FI83593C - Antikonceptionssammansaettning. - Google Patents

Description

1 83593

Hedelmöittymisen ehkäisykoostumus

Keksintö koskee hedelmöittymistä ehkäisevää syner-gististä koostumusta, joka koostuu prolaktiinia kohotta-5 vasta bentsamidista, kuten Sulpiridista eli N-[(1-etyyli- 2-pyrrolidinyyli)-metyyli]-2-metoksi-5-sulfamoyylibentsa-midista, sekä synteettisestä progestogeenistä.

Sulpiridi tunnetaan oleellisesti psykotrooppisista ominaisuuksistaan. Tällä aineella havaittiin olevan he-10 delmöittymistä ehkäisevä vaikutus tavallisilla psykiatriassa käytetyillä annostuksilla (100 - 1 000 mg päivässä). Sitä ei ole kuitenkaan käytetty laajalti hedelmöittymisen ehkäisijänä suhteellisen korkean annostuksen takia, joka vaaditaan tyydyttävään suojaukseen ja koska kliiniset ko-15 keet ovat osoittaneet, että suoja on epätäydellinen aineen annostuksen kahden ensimmäisen kuukauden aikana (D.Duvat at ai., Rev. Fr. Gynecol. Obstet. 71(1)53-51).

Psykotrooppisten aineiden käyttöä ehkäisytarkoituksiin on tähän asti suositeltu vain paikallisen käytön 20 muodossa. Voidaan viitata esimerkiksi Cormier'in kansainvälisiin patenttihakemuksiin (PCT-julkaisut 81/03421 ja 83/00086), joissa kuvataan valmisteita vaginansisäi-seen ja kohdunsisäiseen käyttöön, ja jotka valmisteet käsittävät psykotrooppisen johdannaisen, kuten fenotiatsii-25 nin tai bentsodiatsepiinin, joka on yhdistetty vaahtoon, hyytelöön tai muuhun tavanomaiseen farmaseuttiseen apuaineeseen ulkoista käyttöä varten.

Periaate käsittää tavallisen spermisidisen yhdisteen korvaamisen (tai yhdistämisen) psykotrooppisella yh-30 disteellä, joka tunkeutuu siittiön kalvon läpi ja ehkäisee siittiön toiminnan kalmoduliinilla tukahduttamalla näin olleen siittiön hedelmöitysvaikutuksen.

Tunnetaan synteettisten progestogeenien käyttö ehkäisy tarkoituksiin. Sen käyttötyypit jaetaan kolmeksi eri-35 laiseksi: 2 83593 1) Päivittäinen käyttö hyvin alhaisilla annostuksilla

Alhaisilla annoksilla progestogeenit modifioivat kohdunkaulan limakalvoa ja näin ollen estävät siittiöitä 5 pääsemästä kohdunkaulaan. Progestogeenien käyttö näinä annoksina vaikuttaa kuitenkin myös gonadotropiinin eritykseen (FSH ja LH) ja aiheuttaa seuraavia terapeuttisia haittatekijöitä: - epätäydellinen ehkäisyvaikutus, erityisesti kä- 10 sittelyn alussa - vuotoja - sellaisen vuodon tukahtuminen, joka saadaan katkohoidolla ja joka vaaditaan kuukautiskiertojen psykologisen tunteen säilyttämiseksi.

15 Norgestreellä™ (30 pg päivässä) tai Norethindronia™ (300 pg päivässä) voidaan pitää esimerkkeinä päivittäisestä progestageenihoidosta alhaisin annoksin.

2) Käyttö 21 päivän sykleinä suurin annoksin

Ehkäisyvaikutus, joka saavutetaan progestogeeneil- 20 la, joita annostetaan tämän hoitoaikataulun mukaisesti, johtuu gonadotropiinierityksen ehkäisystä, kuten esimerkiksi 2 mg:11a etyynodiolidiasetaattia päivittäin 21 päivän ajan. Tällaisella hoidolla on haittoja, ja ne voivat aiheuttaa: 25 - vakavaa endometristä atropiaa ja vaihtelevaa koh- tuverenvuotoa tai kuukautisten puuttumisen käsittelyjak-sojen välillä - menetelmän kliininen toleranssi katsotaan myös liian epävarmaksi.

30 3) Käyttö 11 varasto11-muodossa

Ehkäisy saavutetaan antamalla kuukausittain injektiot medroksiprogesteroniasetaattia (tunnetaan esimerkiksi kauppanimellä DEP0-PR0VERA™). Tällä tavalla annettu progesteroni aiheuttaa seuraavia haittoja, jotka ovat palau- 35 tumattomia injektion vaikutusajan: 3 83593 - kuukautiskierron katoaminen - epäsäännöllinen tai pitkittynyt vuoto - epävarmuus sen ajan suhteen, jonka jälkeen hedel-möittyvyys palautuu, kun hoito on keskeytetty.

5 Tiedetään myös hyvin, että jotkut ehkäisyvalmisteet yhdistävät progestogeenin ja estrogeenin (yleensä etinyy-li-estradioli). Tällaisissa yhdistelmissä olevien estrogeenien katsotaan kuitenkin aiheuttavan metabolisia häiriöitä tai maksan tai veritulppavahinkoja, ja sen seurauk-10 sena tämän tyyppinen ehkäisy ei ole suosiollista kaikissa tilanteissa, estrogeeniterapian riskien takia tai sen kontraindikaation takia tietyillä potilailla.

Siksi keksinnön mukaisesti esitetään synergistinen koostumus, joka antaa tehokkaan ehkäisyn käsittelyn alusta 15 lähtien alhaisilla annostustasoilla, ja näin ollen mahdollistetaan sivuvaikutuksien huomattava vähentyminen. Tämä terapeuttinen koostumus koostuu: 1) bentsamldista, joka valitaan heikon vaikutuksensa takia keskushermosto-20 systeemiin ja voimakkaiden perifeeristen ja erityisesti endokriinisten vaikutustensa takia; tällaisille bentsami-deille, jotka valitaan niiden joukosta,joilla ei ole kata-tonista vaikutusta, on luonteenomainen niiden kyky ehkäistä estrusta alhaisina annoksina, mikä sen seurauksena hei-25 jastaa niiden voimakasta vaikutusta hypotalamus-hypofyysi- akseliin.

Voidaan verrata esimerkiksi sulpiridiin (1), joka 1 mg/kg annostuksena kasvattaa diestrus-päivien lukumäärää yli 200 %:lla. Muita bentsamideja kuvataan taulukossa 30 I: (2) N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-dime-toksi-5-sulfamoyylibentsamidi, (3) N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi- 4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi, •35 (4) N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi- 4-amino-5-metyy1i-su1famoyy1ibentsamidi, 4 83593 (5) N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi- 4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi 2) Progestogeenlsta, joka valitaan edullisesti norgestrelistä, etyynodiolidi-5 asetaatista, medroksiprogestoronista ja noretindronista.

Imettävillä äideillä imetys määrittää hedelmättö-myysajan, jolloin vallitsee totaalinen munasarjojen inak-tiivisuus, joka on aluksi hyvin merkittävä. Sen jälkeen imetystaajuus laskee (ja sen seurauksena vähenee imetyk-10 sen aiheuttama stimulanssi), mikä johtaa suhteellisen hedelmättömyyden aikaan, jolloin munasarjojen aktiivisuus palautuu, mille on luonteenomaista epänormaali keltarau-hasvaihe. Tällaisen hedelmättömyyden mekanismi on vielä keskustelunaiheena, mutta prolaktiinin kohoamista imetyk-15 sen aiheuttamana on ehdotettu yhdeksi syyksi.

Prolaktiini voi vaikuttaa hypotalamukseen tukahduttamalla estrogeenien positiivisen palautteen, joka on syynä ovulaatioon, ja kääntäen edistämällä negatiivista palautetta gonadotropiinineritykseen. Prolaktiini voi vai-20 kuttaa suoraan munasarjoihin ja ehkäistä gonadotropiinien vaikutusta follikulaariseen kasvuun, joka johtaa sen jälkeen epänormaaleihin keltarauhasvaiheisiin, joille on luonteenomaista heikko follikkelin kehitys (McNeilly et ai., J. Reprod. Fert, (1982) 65, 559-569).

25 Tämä tiettyjen bentsamidien aiheuttama hypofertii- lisyys johtuu luultavasti osittain niiden hyperproiakti-neemisestä vaikutuksesta. Voi kuitenkin olla niin, että niiden estrusta ehkäisevä vaikutus ei riipu vain prolaktiinin seerumikonsentraatiosta vaan myös LH-RH-erityksen 30 ehkäisystä. Tällaista mekanismia on esittänyt Hermand et. coll. (L'Enc6phale 1975 - I 375-382).

Nämä havainnot ja progestogeenien tunnettu ehkäisevä vaikutus gonadotropiinin eritykseen antoi alun ajatukselle yhdistää prolaktiinia kohottava bentsamidi al-35 heisissä annoksissa progestogeeniin.

s 83593

Kliiniset tulokset osoittivat tällaisen yhdistelmän synergistä vaikutusta ja tekivät mahdolliseksi käyttää pienempiä annoksia kumpaakin aineosaa. Sulpiridin päivittäinen annos on 5 - 25 mg (keskimäärin 10 mg) yhdessä 5 5 - 250 pg:n kanssa noretisteronia (joka on esimerkkinä progestogeenista), joka maksimissaan on puolet tavallisista päiväannoksista, ja tämä antaa täydellisen ehkäisy-suojan ja kasvaneen turvamarginaalin. Tällainen yhdistelmä olisi erityisen kiinnostava "alkupillerinä", jota annetaan 10 1-3 kuukautta ehkäisyn alussa, jolloin lievitetään aiem min kuvattujen ehkäisyaineiden haittoja (erityisesti varmistetaan välitön ehkäisy ja vältetään toistuvaa vuotoa). Sen seurauksena tavanomaista puhtaasti progestogeenista ehkäisyä käytettäisiin, kun ovulaatio olisi täysin ehkäis-15 ty.

Tämä keksintö on kiinnostava myös mahdollisuutensa takia käyttää sitä äideillä, joilla imetysjakso on pitkit-tynut, kuten on laita kehitysmaiden naisväestöillä. On huomattavaa, että estro-progestogeeninen ehkäisy, jota nyt 20 suositellaan, vähentää asteittain imetystä ja paradoksaa lisesti aiheuttaa ennenaikaisen hedelmällisyyden palautumisen joka yhdessä estro-progestogeenistä ehkäisyä saavien potilaiden heikon mukautumisen kanssa johtaa syntyvyyden kasvuun.

25 Tässä yhteydessä koostumus, joka antaa sekä luo tettavan ehkäisyn että ylläpitää imetystä, olisi erityisen kiinnostava, erityisesti koska rintaruokinta ja kasvaneet välit synnytyksen välillä muodostavat kaksi päätekijää taistelussa lapsikuolleisuutta vastaan kehitysmais-30 sa.

Keksinnön kehittäminen edelleen antaa lisäedun. Lisäämällä hyvin pieni määrä estrogeenia keksinnön mukainen koostumus johtaa "fysiologisen pillerin" muodostumiseen, so. pillerin, joka säilyttää normaalin kuukautiskierron 35 vaikutelman, jolloin useita päiviä "kuukautis"- vuotoa ta- 6 83593 pahtuu viikon mittaisella jaksolla 3-viikon hoitosyklien välillä. Sen seurauksena, totaalisen ehkäisysuojan lisäksi, jonka tällainen yhdistelmä tarjoaa mukana olevien yhdisteiden huomattavasti alentuneilla annoksilla (vain 5 15 pg etinyyli-estradiolia verrattuna 30/pg:aan, joka on alhaisimmin annostetussa kaupallisesti saatavassa ehkäisy-aineessa) potilaalla on etuna psykologinen tunne säännöllisistä "kuukautisista", ja tuloksena on todennäköisempi mukautuminen terapiaan. Vaihtoehtoisesti voitaisiin syn-10 teettistä progestogeenia kuten lynestrolia, jolla on luontaista estrogeenista aktiivisuutta, käyttää progestogeeni-sena aineena, jolloin poistuu estrogeeniyhdisteen käyttötarve .

Seuraavat esimerkit esitetään kuvaamaan keksintöä, 15 mutta ei rajoittamaan sitä.

Esimerkki 1 : progestogeenin käyttö

Seuraavat aineet lisätään inerttiin tablettiin tai kapseliin käyttäen sinänsä tunnettua valmistusmenetelmää: noretisteroni 150 pg 20 sulpiridi 10 mg täyteaine qs. 500 mg

Esimerkki 2: progestogeenin käyttö,jolla on estrogeenista aktiivisuutta lynestroli 250 pg 25 sulpiridi 10 mg täyteaine qs. 500 mg

Esimerkki 3: progestogeenin ja estrogeenin käyttö norgestreli 15/pg sulpiridi 10 mg 30 etinyyli-est- 5 pg radioi! täyteaine qs. 500 mg

Kalkkia tavallisia farmaseuttisia muotoja, mukaanlukien kapselit ja tabletit, jotka ovat sopivia sisältä-35 mään keksinnön mukaisia aineita, voidaan käyttää.

7 83593 Käyttöaika riippuu lääkärin määräyksestä, mutta yleensä suositellaan maksimaalisesti 3 kuukauden aikaa, jolloin keksintöä käytetään tavanomaisen puhtaasti pro-gestogeenisen ehkäisyn prekursorina, annostetaan jälkim-5 mäinen päivittäin (kapselit tai tabletit) tai pitkäaikaisena varastoinjektiona (esim. kuukausittainen injektio).

Taulukko I

Yhdiste, jota annos- Diestrus-päivien luku- 10 tetaan 1 mg/kg_ määrän kasvu_ 1 + 231 % 2 + 168 % 3 + 251 % 15 4 + 164 % 5 + 157 %

Claims (5)

8 83593

1. Hedelmöittymisen ehkäisykoostumus, tunnettu siitä, että se sisältää yksikköannosta kohden 5 5 - 25 mg prolaktiinia lisäävää bentsamidia, 15 - 250 pg progestogeeniä ja mahdollisesti alle 30 yg estrogeeniä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että bentsamidi on N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidi.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että progestogeeni on 17-hydrok-xi-19-nor-17a-pregn-4-eeni-20-yyni-3-oni.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että estrogeeni on etinyy- 15 liestradioli.

5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että progestogeeni on 19-nor-17a-pregn-4-eeni-20-yyni-17-oli. 9 83593