DK164442B - Svangerskabsforebyggende middel indeholdende en synergistisk blanding af aktive forbindelser - Google Patents
Svangerskabsforebyggende middel indeholdende en synergistisk blanding af aktive forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK164442B DK164442B DK461485A DK461485A DK164442B DK 164442 B DK164442 B DK 164442B DK 461485 A DK461485 A DK 461485A DK 461485 A DK461485 A DK 461485A DK 164442 B DK164442 B DK 164442B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- contraceptive
- agent according
- active compounds
- contraception
- progestogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 10
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title claims description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 title claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 claims description 13
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical group CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 12
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 8
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 7
- 230000006651 lactation Effects 0.000 claims description 7
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 4
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims 1
- -1 ethanyl estradiol Chemical compound 0.000 claims 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 abstract description 7
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 abstract description 7
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 abstract description 7
- BGRJTUBHPOOWDU-UHFFFAOYSA-N sulpiride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 3
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 3
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 3
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940012028 ethynodiol diacetate Drugs 0.000 description 2
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- BAXPWPBNRAGVGF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxy-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)CC)=CC(C(=O)NCC2N(CCC2)C)=C1OC BAXPWPBNRAGVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241001077885 Gesta Species 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000037416 cystogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940063223 depo-provera Drugs 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001158 estrous effect Effects 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028892 negative regulation of gonadotropin secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001150 spermicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004730 sulfabenzamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Catching Or Destruction (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Investigation Of Foundation Soil And Reinforcement Of Foundation Soil By Compacting Or Drainage (AREA)
- Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i
DK 164442 B
Den foreliggende opfindelse angår et svangerskabsforebyggende middel indeholdende en synergistisk blanding af aktive forbindelser bestående af et benzamidderivat, som hæver prolactin, såsom "SULPIRID" eller N[(l-ethyl-2-pyr-5 rolidinyl)methyl]-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid samt et syntetisk gestagen.
Forbindelsen sulpirid er hovedsagelig kendt for sine psycho trope egenskaber. Man iagttog, at dette lægemiddel 10 havde en svangerskabsforebyggende virkning ved de i psykiatrien sædvanligvis anvendte doseringer (100-1000 mg pr. dag). Det er imidlertid ikke blevet anvendt i større udstrækning som svangerskabsforebyggende middel på grund af den forholdsvis høje dosering, som kræves til opnåelse 15 af tilfredsstillende beskyttelse, og fordi kliniske afprøvninger har vist, at beskyttelsen er ufuldstændig under de første to måneder af anvendelsen af lægemidlet.
(D. Buvat et al., Rev. Fr. Gynecol. Obstect. 71 (1) 53-61).
20
Anvendelsen af psychotrope stoffer til svangerskabsforebyggende formål er hidtil kun blevet anbefalet i form af lokal påføring. Der kan f.eks. henvises til internationale patentansøgninger af CORMIER (offentliggørelsesskrif-25 ter W0 81/03421 og 83/00086), hvori omtales præparater til intravaginal eller intrauterin anvendelse, som består af et psychotropt derivat, såsom et phenothiazinderivat eller benzodiazepinderivat, som er kombineret med et skum, en gel eller et andet konventionelt farmaceutisk 30 bæresystem til ekstern anvendelse.
Princippet involverer en udskiftning eller en kombination af den sædvanlige spermicide forbindelse med et psychotropt stof, som penetrerer spermatozomembranen og inhibe-35 rer spermatozo-calmodulin-aktiveringen af spermatozoen, hvorved man blokerer dens befrugtende virkning. Det er kendt at anvende syntetiske gestagener til svangerskabs- 2
DK 164442 B
forebyggende formål. Men skelner mellem tre typer anvendelser deraf: (1) Daglig anvendelse ved meget lave doseringer 5
Gestagener modificerer ved lave doseringer den cervicale mucus og forhindrer således spermatozoer i at træde ind i cervix. Anvendelsen af gestagener i disse doseringer interfererer imidlertid ligeledes med sekretionen af gona-10 dotrophin (FSH og LH), hvilket foranlediger følgende ulemper: - ufuldstændig svangerskabsforebyggende virkning, især ved begyndelsen af behandlingen 15 - intermitterende gennembrudsblødninger - undertrykkelse af blødning ved standsning af medikamentet, som opnås ved en intermitterende udført behandling 20 for at opretholde den psykologisk gunstige virkning af tilbagevendende " menstruations " -cykler.
Man kan som eksempler på gestagenterapi med daglige lave doseringer nævne "Norgestrel" (i en mængde på 30 ug pr.
25 dag) eller "Norethindron" (i en mængde på 300 ug pr. dag).
(2) Anvendelse ved høje doseringer i 21 dage pr. cyklus 30 Den svangerskabsforebyggende virkning, som opnås gennem gestagener, der indgives i overensstemmelse med dette behandlingsmønster, er resultatet af en inhibering af gona-drotropinsekretionen, således som for eksempel under anvendelse af 2 mg ethynodioldiacetat daglig i 21 dage. En 35 sådan behandling har ulemper og vil kunne fremkalde: 3
DK 164442 B
- alvorlig atrofi af endometrium, med remitterende metrorrhagia eller udeblivelse af "menstruation" mellem hver behandling 5 - den kliniske tolerance af metoden bedømmes som værende for usikker.
(3) Anvendelse i "depot"-form 10 Svangerskabsforebyggelsen opnås ved månedlige indsprøjt ninger af medroxyprogesteronacetat (som f.eks. kendes under handelsmærket "DEPO-PROVERA"®). Gestagen, der er indgives på denne måde, udviser følgende ulemper, som er ik-ke-reversible, så længe virkningen af injektionen stadig 15 er til stede: - bortfald af "menstruations"-cyklus - uregelmæssig eller forlænget blødning 20 - usikkerhed med hensyn til det tidspunkt, ved hvilket fertiliteten genetableres, efter at behandlingen er afbrudt .
25 Det er ligeledes velkendt, at man i et antal svangerskabsforebyggende præparater kombinerer et gestagen og et østrogen (i almindelighed ethinyl-østradiol). De østrogener, som er indeholdt i sådanne kombinationspræparater, antages imidlertid at forårsage visse metaboliske uregel-30 mæssigheder og tilfælde af hepatiske eller thromboembo-liske sygdomstilfælde, og som følge deraf er denne type af svangerskabsforebyggelse ikke mulig i alle situationer på grund af de risici, der er knyttet til østrogenterapi, eller på grund af kontraindikation hos visse patienter.
Man har derfor ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebragt en synergistisk blanding af aktive forbindel- 35 4
DK 164442 B
ser, som tilvejebringer effektiv svangerskabsforebyggelse fra begyndelsen af behandlingen ved lave doseringsniveauer, hvorved man kan opnå en betydelig reduktion med hensyn til bivirkninger. Dette terapeutiske præparat be-5 står af: (1) Et benzamidderivat, som er udvalgt på grund af dets svage indvirkning på centralnervesystemet og på grund af dets stærke perifere 10 virkning og især endokrine virkninger; sådanne benzamid-derivater udvalgt blandt de derivater, som ikke udviser nogen katatonisk virkning, er kendetegnet ved deres styrke ved lave doseringer til inhibering af Østrus, hvilket som følge heraf afspejler deres kraftige indvirkning på 15 hypothalamus-hypophyse-aksen.
Her skal henvises f.eks. til "Sulpirid" (1), som i en dosis på 1 mg/kg medfører en forøgelse af antallet af di-østrusdage hos rotter med mere end 200%. Andre benzamid-20 derivater er nævnt nedenfor: (2) N-(l-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfa-moylbenzamid 25 (3) N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5- ethylsulfonylbenzamid (4) N-(l-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid 30 (5) N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid.
(2) Et gestagen, 35 som fortrinsvis er valgt blandt "Norgestrel". Ethynodiol- diacetat, Medroxyprogesteron og Norethindron.
5
DK 164442 B
Hos diegivende mødre bevirker laktationen en periode af manglende fertilitet med total ovarieinaktivitet, som er særdeles udpræget i begyndelsen. Derpå nedsættes hyppigheden af diegivning (med en deraf følgende reduktion i de 5 ved diegivningen fremkaldte stimuli), hvilket resulterer i en periode med relativ infertilitet, idet genoptagelsen af ovarieaktiviteten er karakteriseret ved en anormal luteal fase. Mekanismen ved denne infertilitet er stadig genstand for diskussion; men stigningen i prolactin som 10 en sekundær virkning af diegivningen er blevet foreslået som værende en af årsagerne.
Prolactin kan muligvis indvirke på hypothalamus ved at undertrykke det positive feedback af østrogener, som er 15 ansvarlig for ovulationen, og omvendt ved at lette det negative feedback på grund af gonadotropinsekretionen. Prolactin kan muligvis virke direkte på ovarierne og in-hibere virkningen af gonadotropiner på den follikulære vækst resulterende i påfølgende unormale luteale faser, 20 som er kendetegnet ved dårlig follikulær udvikling (McNeilly et al., J. Reprod. Fert. (1982) 6J5, 559-569).
Den hypofertilitet, som forårsages af visse benzamidderi-vater, skyldes sandsynligvis deres hyperprolactinæmiske 25 virkning. Det er imidlertid muligt, at deres østrusbloke-rende virkning ikke alene afhænger af serumkoncentration af prolactin, men ligeledes på inhiberingen af LH-RH sekretionen. En sådan mekanisme er blevet foreslået af Hermand et coll. (L'Encéphale 1975 - I, 375-382).
30
Disse iagttagelser og den kendte inhiberende virkning af gestagener på gonadotropinsekretionen førte til den tanke, at man kunne kombinere et prolactinhævende benzamid-derivat i lave doseringer med et gestagen.
Man har ved kliniske resultater påvist den synergistiske virkning af en sådan kombination, som gør det muligt at 35 6
DK 164442 B
anvende mindre doseringer af hver af bestanddelene.
Således har man udført en række forsøg med en kombination af 250 ug norethisteron og 10 mg sulpirld. Disse forsøg 5 har vist, at denne kombination fremprovokerer den kontra-ceptive virkning, der søges, i hvert tilfælde, og at der ikke forekom nogen tilfælde af follikelcystedannelse.
Ifølge andre prøver har man fundet, at sulpiridet i doser 10 varierende fra 3 mg til 50 mg ganske vist har næsten samme virkning på prolaktinmængden, men at virkningen svækkes med en vedvarende sulpiriddosis på 3 mg. Denne sulpi-riddosis på 3 mg må således betragtes som den nedre grænse for dosiseffektivitet.
15
Ved en dosis på 50 mg har sulpirid en sand kontraceptiv virkning, som forbedres ved kombination med et gestagen, men fremkalder uønskede sekundære virkninger, såsom døsighed.
20
De effektive doser sulpirid fremkalder ikke uønskede sekundære virkninger, som kan forekomme i midlet ifølge opfindelsen, som er begrænset til at indeholde mellem 5 og 25 mg pr. dosis.
25
En dosis på 250 ug gestagen er blevet regnet for den øvre grænse for dosiseffektiviteten, der kun fremkalder få sekundære virkninger.
30 Det svangerskabsforebyggende middel ifølge opfindelsen er derfor ejendommeligt ved, at det omfatter 5-25 mg af et prolaktinhævende benzamidderivat og 5-250 ug af et gesta- . gen pr. dosisenhed. 1
Den daglige dosis af sulpirid er således fra 5-25 mg (gennemsnitlig 10 mg) i kombination med 5-250 ug nore-thindron (taget som et eksempel på et gestagen), hvilket
DK 164442 B
7 maksimalt er lig med halvdelen af den sædvanlige daglige dosis af begge, og bevirker en fuldstændig svangerskabsforebyggende beskyttelse med en forøget sikkerhedsmargin.
En sådan kombination ville være af særlig interesse som 5 en "startpille" indgivet i 1 til 3 måneder i begyndelsen af den svangerskabsforebyggende behandling, hvorved man kunne overvinde ulemperne ved de tidligere beskrevne svangerskabsforebyggende midler (især sikre umiddelbar svangerskabsforebyggelse og undgå hyppige gennembruds-10 blødninger). Derpå kunne man anvende konventionel svangerskabsforebyggelse på ren gestagen-basis, når først ovulationen var blevet fuldstændig inhiberet.
Den foreliggende opfindelse er ligeledes af interesse på 15 grund af muligheden af at anvende den i befolkninger, hvor ammeperioden er forlænget, således som det er tilfældet blandt kvinder i udviklingslandene. Det er bemærkelsesværdigt, at den svangerskabsforebyggelse baseret på østro-gestagen, som for tiden anbefales, gradvis reduce-20 rer lactationen, og således paradoksalt fremkalder for tidlig genopbygning af fertiliteten, hvilket sammen med den hyppigt dårlige disciplin udvist af de patienter, som anvender svangerskabsforebyggelse baseret på østro-gestagen, resulterer i en forøget fødselshyppighed.
25 I denne sammenhæng ville en kombination, som tilvejebringer såvel pålidelig svangerskabsforebyggelse som opretholdelse af lactationen, synes at være af ganske særlig interesse, især eftersom amning og forøgede intervaller 30 mellem fødslerne udgør to hovedfaktorer i bekæmpelsen af spædbørnsdødeligheden i udviklingslandene.
En udførelsesform for opfindelsen medfører yderligere fordele. Tilsætningen af en ganske lille mængde østrogen 35 til præparatet ifølge den foreliggende opfindelse resulterer i en "fysiologisk pille", dvs. en pille, som bevarer indtrykket af en normal menstruationscyklus, hvorved
DK 164442 B
8 der indtræder adskillige dage af "menstruations"-blødning i det ugelange interval mellem behandlingscykler på tre uger. Som følge heraf har patienten foruden den fuldstændige svangerskabsforebyggelse, som udvises af en sådan 5 kombination ved meget tydeligt reduceret dosis af de indgående forbindelser (ikke mere end 15 ug ethinyl-østradi-ol i sammenligning med 30 ug, som man finder i de kommercielt tilgængelige svangerskabsforebyggende midler, som har den laveste dosis), fordelene af den fysiologiske 10 støtte ved at have regulær "menstruation", hvorved man som resultat får en større sandsynlighed for, at man underkaster sig terapi-disciplinen. Et syntetisk gestagen med indbygget østrogen-aktivitet, såsom "LYNESTROL", kunne anvendes som det gestagene middel, hvorved man fjerner 15 behovet for en østrogen-forbindelse.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere: EKSEMPEL 1 20
Anvendelse af et gestagen
Idet man anvender i sig selv velkendte fremstillingsmå-der, anbringer man i en inert tablet eller kapsel: 25 norethindron 150 ug sulpirid 10 mg excipiens op til 500 mg 30 EKSEMPEL 2
Anvendelse af et gestagen med østrogen-aktivitet lynestrol 250 ug 35 sulpirid 10 mg excipiens op til 500 mg 9
DK 164442 B
EKSEMPEL 3
Anvendelse af et gestagen og et østrogen 5 norgestrel 15 μg sulpirid 10 mg ethinyl-østradiol 15 ug excipiens op til 500 mg 10 Man kan anvende alle de sædvanlige farmaceutiske former, herunder kapsler og tabletter, som er egnede til at indeholde forbindelserne.
Varigheden af anvendelsen vil være afhængig af den be-15 handlende læges forskrifter, men man anbefaler i almindelighed et maksimum på 3 måneder, når midlerne ifølge opfindelsen skal anvendes som en precursor eller forløber for konventionel svangerskabsforebyggelse på ren gestagen-basis, hvad enten denne sidstnævnte indgives daglig 20 (kapsler eller tabletter) eller som en depotinjektion (f.eks. en månedlig injektion).
TABEL I
25 Forbindelse ind- Forøgelse i antal givet med 1 mg/kg dage med diøstrus (1) + 231% (2) + 168% 30 (3) + 251% (4) + 164% (5) + 157% 35
Claims (8)
1. Svangerskabsforebyggende middel indeholdende en syner-5 gistisk blanding af aktive forbindelser, kendetegnet ved, at det omfatter 5-25 mg af et prolactin-hævende benzamidderivat og 5-250 ug af et gestagen pr. dosisenhed.
2. Svangerskabsforebyggende middel ifølge krav 1, ken detegnet ved, at det indgående benzamidderivat er sulpirid.
3. Svangerskabsforebyggende middel ifølge krav 1 eller 2, 15 kendetegnet ved, at gestagenet er norethindron.
4. Svangerskabsforebyggende middel ifølge et vilkårligt af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det indeholder østrogen i en mængde på op til 15 ug pr. enhedsdo- 20 sis.
5. Svangerskabsforebyggende middel ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det indgående østrogen er ethi-nyl-østradiol. 25
6. Svangerskabsforebyggende middel ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det indgående gestagen er lynestrol.
7. Svangerskabsforebyggende middel til anvendelse som en midlertidig præcursor for konventionel svangerskabsfore-byggelse baseret udelukkende på gestagen, kendetegnet ved, at det har en sammensætning ifølge et vilkårligt af kravene 1-6.
8. Svangerskabsforebyggende middel til anvendelse under laktation uden at influere på opretholdelsen af denne, 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP84402033A EP0177654B1 (fr) | 1984-10-10 | 1984-10-10 | Association synergique contraceptive |
| EP84402033 | 1984-10-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK461485D0 DK461485D0 (da) | 1985-10-09 |
| DK461485A DK461485A (da) | 1986-04-11 |
| DK164442B true DK164442B (da) | 1992-06-29 |
| DK164442C DK164442C (da) | 1992-11-16 |
Family
ID=8192919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK461485A DK164442C (da) | 1984-10-10 | 1985-10-09 | Svangerskabsforebyggende middel indeholdende en synergistisk blanding af aktive forbindelser |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639439A (da) |
| EP (1) | EP0177654B1 (da) |
| JP (1) | JPS6193119A (da) |
| AT (1) | ATE43499T1 (da) |
| BE (1) | BE903341A (da) |
| CA (1) | CA1256802A (da) |
| CH (1) | CH665953A5 (da) |
| DD (1) | DD238921A5 (da) |
| DE (2) | DE3478398D1 (da) |
| DK (1) | DK164442C (da) |
| FI (1) | FI83593C (da) |
| FR (1) | FR2571254B1 (da) |
| GB (1) | GB2165750B (da) |
| GR (1) | GR852428B (da) |
| HU (1) | HU194494B (da) |
| IL (1) | IL76470A0 (da) |
| IN (1) | IN162049B (da) |
| IS (1) | IS1393B6 (da) |
| LU (1) | LU86106A1 (da) |
| MA (1) | MA20544A1 (da) |
| NO (1) | NO169322C (da) |
| NZ (1) | NZ213652A (da) |
| OA (1) | OA08115A (da) |
| PH (1) | PH21798A (da) |
| PT (1) | PT81217B (da) |
| ZA (1) | ZA857524B (da) |
| ZM (1) | ZM7385A1 (da) |
| ZW (1) | ZW17785A1 (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2617297B2 (ja) * | 1986-04-28 | 1997-06-04 | 三菱電機株式会社 | 磁気映像再生装置 |
| US5595985A (en) | 1989-03-10 | 1997-01-21 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
| AU5856090A (en) * | 1989-07-07 | 1991-02-06 | Endorecherche Inc. | Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity |
| DE69033020T2 (de) * | 1989-07-07 | 1999-08-05 | Endorecherche Inc., Ste-Foy, Quebec | Kombinationstherapie zur prophylaxe und/oder behandlung benigner prostatahyperplasie |
| ES2189784T3 (es) * | 1989-07-07 | 2003-07-16 | Endorech Inc | Procedimiento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con adrogenos. |
| SK140494A3 (en) * | 1992-05-21 | 1995-07-11 | Endorecherche Inc | Inhibitors of testosterone 5-alpha-reductase activity |
| DE60208180T2 (de) * | 2001-04-20 | 2006-08-17 | Debiopharm S.A. | Modifiziertes, als medikamentvorstufe anwendbares cyclosporin und dessen verwendung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4067975A (en) * | 1975-08-04 | 1978-01-10 | Yu Ruey J | Treatment of psoriasis with 6-aminonicotinamide and thionicotinamide |
| US4512987A (en) * | 1982-07-15 | 1985-04-23 | Ciba-Geigy Corporation | New pharmaceutical preparations |
-
1984
- 1984-10-10 DE DE8484402033T patent/DE3478398D1/de not_active Expired
- 1984-10-10 AT AT84402033T patent/ATE43499T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-10 EP EP84402033A patent/EP0177654B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-09-18 IS IS3043A patent/IS1393B6/is unknown
- 1985-09-23 IL IL76470A patent/IL76470A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-09-23 IN IN739/MAS/85A patent/IN162049B/en unknown
- 1985-09-27 PT PT81217A patent/PT81217B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 ZA ZA857524A patent/ZA857524B/xx unknown
- 1985-09-30 BE BE1/011343A patent/BE903341A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 FR FR858514432A patent/FR2571254B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-30 NZ NZ213652A patent/NZ213652A/xx unknown
- 1985-09-30 FI FI853768A patent/FI83593C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-02 LU LU86106A patent/LU86106A1/fr unknown
- 1985-10-03 DE DE19853535396 patent/DE3535396A1/de not_active Withdrawn
- 1985-10-07 ZW ZW117/85A patent/ZW17785A1/xx unknown
- 1985-10-07 ZM ZM73/85A patent/ZM7385A1/xx unknown
- 1985-10-08 GR GR852428A patent/GR852428B/el unknown
- 1985-10-08 MA MA20768A patent/MA20544A1/fr unknown
- 1985-10-08 JP JP60225948A patent/JPS6193119A/ja active Pending
- 1985-10-08 DD DD85281523A patent/DD238921A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 PH PH32904A patent/PH21798A/en unknown
- 1985-10-09 GB GB8524891A patent/GB2165750B/en not_active Expired
- 1985-10-09 NO NO854009A patent/NO169322C/no unknown
- 1985-10-09 OA OA58697A patent/OA08115A/xx unknown
- 1985-10-09 HU HU853921A patent/HU194494B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 DK DK461485A patent/DK164442C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 CH CH4351/85A patent/CH665953A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 US US06/786,328 patent/US4639439A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-10 CA CA000492672A patent/CA1256802A/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0354921B1 (en) | Use of melatonin for the manufacture of a contraceptive composition | |
| CA2256977C (en) | Methods of extended use oral contraception | |
| CA2079002C (en) | Ovulation-preventing agent for hormonal contraception | |
| CA2450359C (en) | Dosage regimen and pharmaceutical composition for emergency contraception | |
| JP3020880B2 (ja) | 避妊のための多段階調剤 | |
| KR100370908B1 (ko) | 기능부전성자궁출혈치료용약제의제조에유용한프로게스테론길항제 | |
| KR19980703702A (ko) | 호르몬 피임법용 제약학상 복합 제제 | |
| DK164442B (da) | Svangerskabsforebyggende middel indeholdende en synergistisk blanding af aktive forbindelser | |
| NO314437B1 (no) | Anvendelse av minst ±n konkurransedyktig progesteronantagonist for fremstilling av et legemiddel for behovsorientert, kvinneligfertilitetskontroll | |
| US20030018018A1 (en) | Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea | |
| Bergqvist | Current drug therapy recommendations for the treatment of endometriosis | |
| EP1007052B1 (en) | Combinations of endometrial sparing progestins and endometrial atrophizing progestins with estrogens, in oral contraception | |
| CA2056364C (en) | Compositions and methods of effecting contraception | |
| Tyler | Studies of" mini-micro" contraceptive doses of a new progestrogen | |
| Segal | Contraceptives for the Twenty-First Century | |
| Coutinho | The vaginal contraceptive pill | |
| SK122897A3 (en) | Application of 8,9-dehydroestrone as an estrogen with neutral effect on the prolactin level | |
| Kome | The pills: oral contraceptives and other hormones | |
| CA2596416A1 (en) | Methods of extended use oral contraception |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |