JP3020880B2 - 避妊のための多段階調剤 - Google Patents
避妊のための多段階調剤Info
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Description
を基礎とする避妊のための多段階調剤に関する。
て市場に現れた。研究作業を続けることによって、ホル
モンに必要とされる投与量を段階的に減少させることに
成功した。現在、主にエストロゲン成分およびゲスター
ゲン成分からなる少ない投与量で投与される経口避妊薬
が存在している。この場合、ホルモンの一服は、多種多
様な組合せ物および投与量で組合せ調剤(一段階調剤)
または段階付けされた組合せ調剤(段階調剤)ならびに
連続調剤(二段階調剤)の形で21もしくは28日間に
亘って投与される。
る)は、全ての日用量においてそのつどエストロゲンお
よびゲスターゲンの投与量が不変であることを示す。最
初の適用日にゲスターゲン成分とエストロゲン分とを同
時に服用することによって、組合せ調剤は、避妊の高い
確実さを発揮する。組合せ調剤の全ての形において、L
Hによる排卵のピークは確実に抑制され、したがって排
卵も黄体形成も抑制される(”フェルティール・シュテ
リール(Fertil Steril )”、第27巻、第892頁
(1976年)中のエルシュタイン(M. ELSTEIN)他
著:「低投与量の経口避妊薬に関する研究:循環d−ノ
ルゲストレルおよび17エチニルエストラジオールの濃
度に関連する頚管粘液および血漿ホルモンの変化(Stud
ies on low dose oral contraceptives: cervical mucu
sand plasma hormone changes in relation to circula
ting d-norgestrel and 17 ethinyl estradiol concent
rations. )」;タウベルト(H.-D. Taubert )および
クール(H. Kuhl )著、”コントラツェプション・ミッ
ト・ホルモーネン(Kontrazeption mit Hormonen.
)”、ゲオルクティーメ(Georg Thieme Verlag,Stutt
gart/New York 在)社刊、(1965年)、第125〜
128頁参照)。しかし、ゲスターゲンの影響下でなお
僅かに能力を発揮する子宮内膜の早期の分泌の変化は、
特に最初の周期で中間出血の発生を結果として生じ得
る。
は、これまでに二段階調剤および三段階調剤のものがあ
る。第1の取り込み段階で常用の組合せ調剤と比較して
減少されたゲスターゲン用量を含有し、このゲスターゲ
ン用量が第2の段階(周期の半分)で高められるような
ものが二段階調剤と呼称される。21/22日間の丸薬
療法において、低いゲスターゲン用量は11日間与えら
れ、他方エストロゲン用量は、取り込み時間に亘って均
一のままである。
投与量で投与されるエストロゲンとともに少ない投与量
で投与されるゲスターゲンを含有し、このゲスターゲン
の最大の投与量は、二段階で最後の7〜10日間で上昇
し、他方エストロゲン分は、不変のままであるかまたは
周期の中間で短期間に5〜6日間に亘って通常の生理的
周期と同様に上昇される。三段階調剤は、別の経口避妊
薬の場合よりも投与されるゲスターゲンに対する全投与
量を低くなるように維持する可能性を提供する(”コン
トラセプション(Contraception )”、第27巻、第5
頁(1983年)中のカールボーグ(L. CARLBORG )
著:「三段階変種(Trionetta )および一段階変種(Ne
oletta)で投与されるレボノルゲストレルとエチニルエ
ストラジオールとの避妊受容可能性の比較(Comparison
of contraceptive acceptabilityof levonorgestrel a
nd ethinyl oestradiol administered in one three-ph
asic (Trionetta) and one monophasic (Neoletta) ver
sion.)」参照)。ドイツ国特許第4339934号明
細書(C2)には、多数のエストロゲンと1つのゲスタ
ーゲンとの組合せ物からなる上位概念に記載された排卵
を抑制するホルモン性避妊薬が提示されており、この場
合日用量単位は、不変のエストロゲン投与量およびゲス
ターゲン投与量ならびに段階付けされたエストロゲン投
与量およびゲスターゲン投与量、および摂取のない中間
期を持続された周期に亘って有している。欧州特許第0
491415号明細書(B1)には、1つの周期に亘っ
ての三段階および4日間の摂取のない中間期で段階付け
されたエストロゲン用量およびゲスターゲン用量が投与
されるような多段階組合せ物および避妊用セットが記載
されている。
最初の7日目ないし最大で11日目に純粋なエストロゲ
ン成分を含有しかつまず次の10日目ないし最大で14
日目に付加的にゲスターゲン分を含有する。それによっ
て、子宮内膜は、生理的な周期経過に極めて近い変化を
受ける。従って、二段階調剤は、極めて良好な周期制御
を生じさせる。連続調剤は、組合せ調剤の場合と同様に
塩基性ゴナドトロピン濃度を減少させ、この場合FSH
濃度は、明らかにLH濃度の場合よりも強く抑制されて
いる(”ゲブルトゥスヒルフェ・フラウエンハイルクン
デ(Geburtshilfe Frauenheilkunde)”、第36巻、第
318頁(1976年)中のアクトリース(K. AKTORIE
S )他著:「種々のタイプのホルモン性避妊薬による卵
巣周期の影響(Die Beeinflussung des Ovarialzyklus
durch verschiedene Typen hormonaler Kontrazeptiva
)」参照)。
(C1)およびドイツ国特許出願公開第4224534
号明細書(A1)には、摂取のない中間期なしのホルモ
ン性連続的避妊用調剤が記載されており、この場合天然
のエストロゲン成分は、周期の全体時間に亘って投与さ
れる。この解決法の欠点は、日用量が相対的に高いエス
トロゲン用量(部分的にエストラジオール4mg/日も
しくはエストラジオール当量/日)で投与されることで
ある。米国特許第4921843号明細書の記載から、
合成エストロゲンならびに天然エストロゲンを有する1
つの避妊系が公知であり、この場合には、第2のホルモ
ン成分の最後のホルモン日用量単位と第1のホルモン成
分の最初の日用量単位との間で少なくとも1日の摂取の
ない時間が設けられているが、むしろ、第1のホルモン
成分の新しい日用量単位が投与される。この解決法の欠
点は、この連続的調剤が避妊の安全性に関連してそれで
も殆ど許容することができないことにある。それという
のも、純粋なエストロゲン段階、例えば5日の間に、エ
チニルエストラジオール20〜40μgまたはエチニル
エストラジオールの記載された量に相当する天然エスト
ロゲンの用量が投与されるからである。それによって、
排卵は全ての女性の場合に抑制されず、特にゲスターゲ
ンの末梢性避妊効果は失なわれる。排卵抑制用量には、
1日当たりエチニルエストラジオール100μgが必要
とされることは、公知である。
(C1)には、28個の日用量単位ならびにホルモンの
ない中間期を有する多段階避妊薬が記載されており、こ
の場合少なくとも1つの段階は、三成分、即ち生合成ゲ
スターゲン、合成ゲスターゲンまたは1つのゲスターゲ
ンの組合せ物を含有する。タウバート(H.-D. TAUBERT
)およびクール(H. KUHL )(”コントラツェプツィ
ーオン・ミット・ホルモーネン(Kontrazeption mit Ho
rmonen)”、タウバート(H.-D. TAUBERT )他編、ゲオ
ルクティーメ(Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New Y
ork 在)社刊、(1995年)、第397頁参照)に
は、エストロゲン成分としての天然のエストラジオール
の使用は、経口避妊薬としては失敗したことが提示され
ている。ゲスターゲン成分は、単独では確実に避妊的保
護に役立つけれども、天然のエストロゲンによる子宮内
膜の増殖には、不十分である。出血のない周期にまで出
血異常、例えば中間出血を生じた。タウバート(H.-D.
TAUBERT )およびクール(H. KUHL )は、連続的なエス
トロゲン摂取を有する摂取経路が1つの打開策になるで
あろうことを強調している。
た17β−エストラジオール、天然の17β−エストラ
ジオールのエステル、共役エストロゲン、植物エストロ
ゲンおよびエストロン、エストリオールおよびその誘導
体)を基礎とする所謂“半天然丸薬”を開発し、かつ効
能を試すための試験については、これまで事欠かなかっ
た。このための例は、中間出血33%を伴なうエストラ
ジオール(10日間もしくは11日間エストラジオール
バレレート(Estradiolvalerat)1m
gもしくは2mg)とシプロテロンアセテート(Cyprot
eronacetat)(10日間もしくは11日間1mgもしく
は2mg)との組合せ物(”マツリタス(Maturitas
)”第21:27巻、(1995年)中のヒルボネン
(E. HIRVONEN )他著:「月経閉止期前の女性のための
天然エストラジオールを含有する経口避妊薬(Oral con
traceptive containing natural estradiol for premen
opausal women )」参照)または21日間に亘り認容で
きない出血障害を伴なう微細化されたエストラジオール
(1mg)とデソゲストレル(Desogestrel )(0.1
50mg)との組合せ物の場合である(”ファーティラ
ティ・アンド・ステリラティ(Fertility and Sterilit
y )”第60:4巻、(1993)、第616〜619
頁中のウェンツェル(R. WENZEL )他著:「微細化され
た17β−エストラジオール1mgを含有する組み合わ
された経口避妊薬を用いての排卵抑制(Ovulation inhi
bition with a combined oral contraceptive containi
ng 1 mg micronized 17 β-estradiol)」および”ラン
セット(Lancet)”(1979、1月9日)、第471
〜472頁中のサーアップ(J. SURUP)他著:「経口避
妊のための天然エストロゲン(Natural oestrogens for
oral contraception )」参照)である。
亘る不変のエストラジオール投与および24日間に亘る
不変のゲスターゲン投与ならびに異なるエストラジオー
ル投与(7日間、14日間および7日間に亘って2.0
mg、4.0mgおよび2.0mg)および21日間に
亘る不変のゲスターゲン投与で受け入れ可能な周期制御
を達成する目的をもって試験を実施した。25%の中間
出血率は、ヒルボネン(HIRVONEN)およびウェンツェル
(WENZEL)、およびサーアップ(SURUP )の既に引用さ
れた研究の場合と本質的に区別されない。ドイツ国特許
第4429374号明細書(C1)には、摂取のない中
間期なしの生合成エストロゲン成分を有する避妊および
ホルモン置換のための製薬学的調剤が提示されており、
この場合には、第1段階および第3段階で専ら生合成エ
ストロゲン成分が投与され、かつ第2段階は、少なくと
も1つの生合成エストロゲン成分および少なくとも1つ
のゲスターゲン成分を有している。この解決法は、天然
エストロゲン成分の投与の利点を有するとともに、ゲス
ターゲンの全体的によりいっそう高い用量が投与される
という欠点を有している。
の排卵抑制剤と比較してよりいっそう低いゲスターゲン
投与量およびよりいっそう低いエストロゲン投与量で周
期の全体時間に亘って避妊の高い安全性を実現させ、周
期的な出血挙動を改善し、かつ副作用、例えば癌遺伝子
の潜在能力および生体異物の蓄積を最少化するかもしく
は排除する、天然エストロゲンを基礎とするホルモン性
避妊薬を提示するという課題に基づくものである。
合全ての日用量単位は、専ら天然エストロゲンを作用物
質として含有し、 2)第2段階が、22〜16の日用量単位からなり、さ
らに第2段階が、少なくとも1つの天然エストロゲンお
よび少なくとも1つの合成または天然ゲスターゲンから
の組合せ日用量単位の2群からなり、第1の群は、5〜
3個の日用量単位で形成され、第2の群は17〜13個
の日用量単位で形成され、第2段階における合成または
天然ゲスターゲンの含量は第2の群が第1の群より多
い、 3)第3段階が2〜4の日用量単位からなり、この場合
全ての日用量単位は、専ら天然エストロゲンを作用物質
として含有し、 4)さらなる段階が、2〜4の日用量単位からなり、こ
の場合全ての日用量単位は、製薬学的に懸念のないプラ
セボ(偽薬)を含有する避妊のための多段階調剤を提供
する。
オール、体内への取り込み後にエストラジオールを形成
させるエストラジオール化合物、共役ウマエストロゲン
または植物エストロゲンであり、ゲスターゲン作用物質
が天然プロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセ
テートまたは合成ゲスターゲンである多段階調剤が好ま
しい。
場合第1群は、5〜3個の日用量単位からなり、かつ第
2群は、17〜13個の日用量単位からなる。この場
合、第2群の日用量におけるゲスターゲン含量は、第1
群の日用量の場合よりも高い。有利に、第2群の日用量
におけるゲスターゲン含量は、第1群の日用量における
ゲスターゲン含量の1.5〜3倍である。この場合、投
与される日用量単位の全体数は、特に28個である。天
然エストロゲンとしては、特に例えば17β−エストラ
ジオールのようなエストラジオール、例えば体内への取
り込み後にエストラジオールを形成させる17β−エス
トラジオールバレレートのようなエストラジオール化合
物、共役ウマエストロゲンおよび植物エストロゲンが好
適である。ゲスターゲンとしては、有利に19−ノルテ
ストステロン誘導体、例えばデソゲストレル(Desogest
rel )、ジエノゲスト(Dienogest )、ゲストデン(Ge
stoden)およびレボノルゲストレル(Levonorgestre
l)、C−21−ゲスターゲン、例えばメドロキシプロ
ゲステロンアセテート、クロルマジノンアセテート(Ch
lormadinonacetat)および天然プロゲステロンが使用さ
れる。
に適しているが、しかし、膣内投与、局所的、直腸、鼻
腔内、口腔内または舌下を含む腸管外投与も服用形とし
て可能である。多段階調剤は、常用の固体または液状の
担持剤または希釈剤および常用の製薬工業的助剤と一緒
に望ましい投与形に相応して適当な用量で公知方法で製
造される。経口投与のためには、特に錠剤、フィルム錠
剤、施糖衣剤または硬質ゼラチンカプセル剤が使用され
る。本発明の多段階調剤は、別々の剤、または1日当た
りに服用する作用物質を含有する剤が、例えば1つの容
器に所定の組み合わせで入れられているものであっても
よいし、1つのシートに別々に所定の組み合わせで包
装、密閉されている物であってもよい。この組み合わせ
は通常必要な注意書き又は表示とともに段階順に並べら
れるが必ずしもこれに限定されない。
り、第1の周期の半分でエストロゲン−ゲスターゲン−
バランスはエストロゲン成分のために十分にずれ、かつ
一定の段階でむしろゲスターゲンの使用は完全に断念さ
れることが実現される。意外なことに、この療法によ
り、極端に高いエストロゲン投与量(エストラジオール
当量4mg超/日)およびゲスターゲン投与量を周期の
経過中に断念することが保証される。エストロゲン投与
量が低い場合には、段階的にゲスターゲンの末梢性避妊
効果が最少化されるかもしくは失なわれるとしても、エ
ストロゲン/ゲスターゲン組合せ物の避妊の安全性は、
実現される。摂取のない中間期を2〜4日に短縮するこ
とにより、周期の安定性ならびに避妊の保護は高められ
る。ゲスターゲン段階の終結時にエストロゲン段階を2
〜4日間延長することは、消退出血の規則的な開始には
全く影響を及ぼさないが、しかし、次の周期のための既
に開始されている卵胞成長を付加的に阻害する。この卵
胞成長を付加的に阻害することについては、エストラジ
オールとジエノゲストとの組合せ物を用いる相応する試
験で検出することができた。この場合、ソノグラフィッ
ク(sonographisch )により測定される卵巣の卵胞の大
きさは、10mmを決して超えることはなかった。
号明細書(C1)、符号xを付した実施例3(エストラ
ジオールバレレート/ジエノゲスト)、の記載から認め
られる28日間のホルモン投与に関する投与療法と比較
した、実施例3(共役ウマエストロゲン/ジエノゲス
ト)および実施例5(エストラジオールバレレート/ジ
エノゲスト)についての全周期時間に亘るエストロゲン
投与量およびゲスターゲン投与量の全体量を示す。
号明細書(C1)、符号xを付した実施例3(エストラ
ジオールバレレート/ジエノゲスト)、の記載から認め
られる28日間のホルモン投与に関する投与療法と比較
した、実施例3(共役ウマエストロゲン/ジエノゲス
ト)および実施例5(エストラジオールバレレート/ジ
エノゲスト)についての同様に全周期時間に亘っての日
用量単位によるエストロゲン投与量およびゲスターゲン
投与量を示す。
よる投与療法は、従来の投与療法と比較して、段階付け
された低いエストロゲン投与量および段階付けされた低
いゲスターゲン投与量によって周期の経過において避妊
の安全性を保証していることが判明する。従来の投与療
法の場合には、避妊の安全性を保証するゲスターゲン投
与量は、段階付けされておらず、かつ比較的に高い。
ことなく若干の使用例につき証明する。この場合には、
殊に女性の周期的な出血挙動の改善が検出される。
た。取り込み時間は、それぞれ6回の周期であった。中
間出血(突発的な出血および斑点)の平均的な率は、最
初の取り込み周期での20.2%から6回目の取り込み
周期での10.7%に低下した。取り込みの間、作為の
ない妊娠も起こらなかった。101人の被験者の中、5
7人の被験者についてそれぞれ周期の8日目、22日目
および24日目に放射線免疫学的にプロゲステロンの血
清濃度を測定した。ただ1人の被験者の場合にのみ4回
目の取り込み周期でプロゲステロン4.0ng/mlの
限界値を測定した。別の全ての測定値は、明らかに2n
g/ml以下であった。従って、本発明による調剤形を
使用した場合に、確実な排卵阻止を証明することができ
た。
トラジオールバレレートを微細化された17β−エスト
ラジオールによって代替した。例1と比較して少数の被
験者につき同様の結果が達成された。
性を採用した。取り込み時間は、それぞれ6回の周期で
あった。中間出血(突発的な出血および斑点)の率は、
最初の取り込み周期での15.7%であり、取り込みの
間、連続的で最後の取り込み周期に7%に低下した。付
加的に17人の女性について、取り込みの開始前および
6回目の研究周期の最後の取り込み日に経口グルコース
耐性試験を実施した。この場合には、インシュリン濃度
に関連して標準範囲(2〜25mU/l)の偏差は、観
察することができなかった。インシュリン/グルコース
比は、全ての女性の被験者の場合にそれぞれの測定時点
で標準範囲内にあった。C−ペプチドの上昇は著しかっ
た。HbA1cは、対照周期と6回目の取り込み周期と
の間で著しい変化を示さなかった。空腹時のグルコース
値は、最終試験時に4人の女性の被験者において対照周
期時の場合と比較して著しく高められていた。経口グル
コース耐性試験において、3人の女性の被験者だけが限
定されたグルコース耐性を有していた。この3人の女性
の被験者の中、2人は、体重超過であった。結果は、天
然のエストロゲンに対して本発明による避妊薬の代謝耐
性が卓越したものであることを証明している。
ゲン成分として微細化されたプロゲステロンを使用し
た。
の安全性とともに本発明による投与療法の周期安定性も
極めて良好であることを証明するものである。
Claims (3)
- 【請求項1】避妊のための多段階調剤において、1)第
1段階が、2〜4の日用量単位からなり、 この場合全ての日用量単位は、専ら天然エストロゲンを
作用物質として含有し、 2)第2段階が、22〜16の日用量単位からなり、さ
らに第2段階が、少なくとも1つの天然エストロゲンお
よび少なくとも1つの合成または天然ゲスターゲンから
の組合せ日用量単位の2群からなり、 第1の群は、5〜3個の日用量単位で形成され、第2の
群は17〜13個の日用量単位で形成され、 第2段階における合成または天然ゲスターゲンの含量は
第2の群が第1の群より多い、 3)第3段階が、2〜4の日用量単位からなり、 この場合全ての日用量単位は、専ら天然エストロゲンを
作用物質として含有し、 4)さらなる段階が、2〜4の日用量単位からなり、 この場合全ての日用量単位は、製薬学的に懸念のないプ
ラセボ(偽薬)を含有することを特徴とする、避妊のた
めの多段階調剤。 - 【請求項2】エストロゲン作用物質がエストラジオー
ル、体内への取り込み後にエストラジオールを形成させ
るエストラジオール化合物、共役ウマエストロゲンまた
は植物エストロゲンである、請求項1に記載の多段階調
剤。 - 【請求項3】ゲスターゲン作用物質が天然プロゲステロ
ン、メドロキシプロゲステロンアセテートまたは合成ゲ
スターゲンである、請求項1または2に記載の多段階調
剤。
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