RU2113849C1 - Комбинированный препарат для контрацепции на базе природных эстрогенов - Google Patents
Комбинированный препарат для контрацепции на базе природных эстрогенов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2113849C1 RU2113849C1 RU96119803/14A RU96119803A RU2113849C1 RU 2113849 C1 RU2113849 C1 RU 2113849C1 RU 96119803/14 A RU96119803/14 A RU 96119803/14A RU 96119803 A RU96119803 A RU 96119803A RU 2113849 C1 RU2113849 C1 RU 2113849C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- natural
- daily doses
- estrogen
- days
- estrogens
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
- Permanent Magnet Type Synchronous Machine (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицинским препаратам, в частности к препаратам для контрацепции. Комбинированный препарат для контрацепции состоит из многих ступеней: первая ступень из 2-4 ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза как активное вещество состоит исключительно из природных экстрогенов; вторая ступень - из 22-16 ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза как активное вещество содержит комбинацию из по крайней мере одного природного экстрогена и по крайней мере одного синтетического или природного гестагена; третья ступень - из 2-4 ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза как активное вещество содержит исключительно природные экстрогены; четвертая ступень - из 2-4 ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза содержит в фармацевтическом отношении чистое плацебо. Препарат значительно улучшает протекание циклических кровотечений, а побочные явления при применении сводятся к минимуму или полностью исключается. 3 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к медицинским препаратам, в частности к препаратам для контрацепции.
Оральные контрацептивы появились на рынке в начале 60-ых годов. Благодаря продолжающимся исследовательским работам удалось шаг за шагом сократить необходимую дозировку гормонов. Ныне имеются в наличии оральные контрацептивы с низкой дозировкой, которые в основном состоят из одного эстрогенного компонента и одного гестагенного компонента.
При этом гормональные дозы предлагаются в самых различных комбинациях и дозировке в форме комбинированных препаратов (однофазовых препаратов) или поступенчатых (многоступенчатых) комбинированных препаратов (поступенчатые препараты) или же секвентированных препаратов (двухфазовых препаратов) на срок от 21 до 28 дней.
Однофазовые препараты (как правило носящие обозначение комбинированных препаратов) характеризуются равномерной дозой соответствующего эстрогена или гестагена в каждой ежедневной дозе.
Благодаря одновременному приему гестагенного компонента вместе с эстрогеновой долей, с первого дня применения комбинированные препараты имеют высокую контрацептивную надежность.
Известно, что все формы комбинированных препаратов надежно супримируют овуляторную фазу LH, так что подавляется как овуляция, так и образование corpus luteum (ELSTEN, V. et al.: Studies on low dose oral contraceptives: cervical mucus and plasma hormone echanges in relation to circulating d-norgestrel and 17 ethinyl estradiol contraceptlons.Fertil Steril 27: 892 (1976); Kontrazeption mil Hormonen. Hrsg.Taubert, H.-D. und Kuhl, H.Georg Thieme Verlag Stuttart/New York, (1965)) [l].
Однако под влиянием гестагена раннее секреториальное преобразование еще недостаточно развитого эндометрия может повлечь за собой появление промежуточных кровотечений прежде всего во время первого цикла.
Модифицированные комбинированные и поступенчатые препараты изготавливают до настоящего времени в двухфазовом (двухступенчатые препараты) и трехфазовом (трехступенчатые препараты) исполнении. Двухступенчатыми препаратами называются такие препараты, которые в первой фазе приема содержат по сравнению с обычными комбинированными препаратами уменьшенную дозу гестагена, которая повышается во второй фазе (половине цикла). При 21/22-дневном пилюльном режиме более низкая доза гестагена дается 11 дней, в то время как доза эстрогена остается одинаковой на весь период приема препарата.
Известно, что трехступенчатые препараты содержат в первые дни их приема наряду с низкодозированными эстрогенами низкодозированные гестагены, которые за две ступени повышаются до наивысшего дозирования гестагена в последние 7 - 10 дней, в то время как доля эстрогена или остается неизменной или же повышается среднециклично и краткосрочно в течении 5 - 6 дней по аналогии с нормальным физиологическим циклом, при этом трехступенчатые препараты позволяют держать общую дозу применяемых гестагенов на более низком уровне чем при других оральных контрацептивах (CARLBORG, L. : Comparison of contraceptive acceptability of levonorgestrel and ethinyl oestradiol administrated In one three-phaslc(Trlonetta) and one monophasic (Neoletta) version. Contraception, 27: 5 (1983)) [2].
Указанный препарат [2] является наиболее близким к предложенному, также как и предложенный комбинированный препарат для контрацепции, состоит из многих ступеней.
Двухфазовые препараты (секвентивные препараты) содержат в первые 7 - максимально 11 дней применения чистый эстрогеновый компонент и только в последующие 10 -максимально 14 дней к нему добавляется гестагеновая доля. Тем самым эндометрий подвергается изменениям, которые соответствуют протеканию физиологического цикла. Поэтому они обеспечивают осуществление весьма хорошего контроля цикла.
Известно, что секвентивные препараты снижают базальный гонадотропный уровень тем же способом, как и комбинированные препараты, причем уровень FSH по всей вероятности подавляется больше, чем уровень LH (AKTORIES.K. et al.: Die Beeinflussung des Ovarlalzykius durch verschledene Typen hormonaler Kontrazeptiva. Geburtshlife Frauenhellkunde 36: 318 (1976)) [3].
Все до сих пор известные комбинированные препараты для оральной контрацепции содержат в качестве эстрагонного компонента этинилэстрадиол или его трех-метилефировый местранол. Последний является продругом и метаболизируется в организме в этинилэстрадиол. Этинилэстрадиол однако имеет ряд недостатков и побочных действий. Этот синтетический эстроген хотя и быстро ресорбируется в кишечно- желудочном тракте, однако на основании сильной метаболизации уже в слизистой оболочке тонких кишок или же затем в печени изменяется химически. Этот процесс имеет также сильные индивидуальные различия. Из этого вытекает недостаточное и индивидуально сильно разнящееся биологическое наличие этинилэстрадиола.
Известно, что этинилэстрадиол действует далее как суицидальный тормоз на цитохромную систему Р450 (GUENGERICH, F.P.: Oxidation of.alpha-ethinylestradlol of human liver cytochrome Р450. Moleo. Pliarmacol 33:500 (1988); BOECKER, R. et al.: In vitro interaction of contraceptive steroids with human liver cytochrome P-450 enzymes. Advances Contraception 7: 140 (1991)) [4] и тормозит тем самым свой собственный метаболизм.
Поскольку гестагены и ряд других чужеродных тел/медикаментов по большей части идут по такому же пути разрушения в ходе обмена веществ, повторное применение этинилэстрадиолосодержащих контрацептивов может привести к кумуляции определенных ксенобиотиков в организме. Кроме того, этинилэстрадиол имеет склонность к канцерогенции (ZHU.B.T. et al.: The carcinogenic activity ofethinyl estrogens 1st determined by both their hormonal characteristics and their conversion to catechol metabolltes. Endocrinol. i32: 577 (i993)) [5].
B качестве альтернативы к этинилэстрадиолу, описанному в патентах ФРГ N 4104385 [6] и N 4224534 [7], предлагается сквозное применение природных эстрогенов.
Известна из патента США N 4.921.843 [8] контрацептивная система, при которой между последней гормональной ежедневной дозой второго компонента и первой ежедневной дозой первого компонента дается плацебо. Эта контрацептивная система имеет тот недостаток, что во время введения плацебо начинается созревание фоликул.
Простое употребление натуральных эстрогенов не нашло до сих пор никакого применения на практике. Так, например, согласно ТАУБЕРТУ И КУЛЮ (Kontrazeption mi t Hormonen.Hrsg.Taubert.H.-D. und Kuhl, H.Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, (1995)') [9] применение природного эстрадиола в качестве эстрагенного компонента в оральных контрацептивах потерпело провал. В то время как применение одного только гестагенного компонента дает надежную контрацептивную защиту. Пролиферация эндометрия с помощью эстрогена оказывается недостаточной. Она ведет к аномалиям в области кровотечения, например, к промежуточным кровотечениям вплоть до бескровных циклов.
Имелись многочисленные попытки разработки так называемых "полунатуральных пилюль" на основе природных эстрогенов (например микронизированного эстрадиола 17-в, эфира природного эстрадиола 17-в, коньюгированного эстрогена, фитоэстрогена и эстрона, эстриола и его дериватов). Примером этого может стать комбинация эстрадиола (эстрадиолвалерата 1 мг до 2 мг на 10 -11 дней) с 33% промежуточных кровотечений (Hirvonen.E. et al.: Oral contracepive containing natural estradlol for premenopausal women. Maturitas 21: 27, (1995) [10] или комбинация эстрадиол (3 мг) и дезогестрел (0,150 мг) через 21 день с 30% промежуточных кровотечений (COELINGHBENNINK, Н.: Reserch in contraception, 10th congress of european association of gynaecologists and obsetricians, (1995)) [11].
В преддверии этого изобретения были проведены исследования, цель которых состояла в том, чтобы добиться с помощью равного дозирования эстрадиола в период 28 дней и равного дозирования гестрагена на 21 день равно как и с помощью различного дозирования эстрадиола (2,0 мг, 4,0 мг и 2,0 мг на 7,14 и 7 дней) и стабильного дозирования гестагена в период 21 дня приемлемого контроля за циклом. Эти исследования не достигли успеха, потому что срок промежуточных кровотечений в 25% несущественно отличался от тех, которые были упомянуты в уже названных исследованиях ХИРВОНЕНА и КЕЛИНКА БЕЛИНКА.Х. (SCHLEUSSNER.E.: Mitteilungen an die Jenapharm GmbH, (1995)) [12].
Подводя итоги, можно сказать, что при всех испытанных до сих пор режимах не удалось достигнуть удовлетворительной картины кровотечения.
Поэтому изобретение ставит перед собой задачу предложить гормональный контрацептив, чей режим применения значительно улучшает протекание циклических кровотечений, причем концтрацептивная надежность комбинации между эстрогеном и гестагеном остается, а побочные явления (вероятность канцерогенности, кумуляция ксенобиотиков) сводится к минимуму или же полностью исключается.
Эта задача решается с помощью многоступенчатого комбинированного препарата,
- чья первая ступень состоит из 2-4 ежедневных доз и каждая ежедневная доза содержит в качестве активного вещества исключительно натуральные эстрогены;
- чья вторая ступень состоит из 22-16 ежедневных доз и каждая ежедневная доза содержит в качестве активного вещества комбинацию из по крайней мере одного натурального эстрогена и по крайней мере одного природного или синтетического гестагена;
- чья третья ступень состоит из 2-4 ежедневных доз и каждая доза имеет в качестве активного вещества исключительно природные эстрогены и
- чья заключительная ступень состоит из 2-4 доз и каждая ежедневная доза содержит в качестве активного вещества в фармацевтическом отношении чистое плацебо.
- чья первая ступень состоит из 2-4 ежедневных доз и каждая ежедневная доза содержит в качестве активного вещества исключительно натуральные эстрогены;
- чья вторая ступень состоит из 22-16 ежедневных доз и каждая ежедневная доза содержит в качестве активного вещества комбинацию из по крайней мере одного натурального эстрогена и по крайней мере одного природного или синтетического гестагена;
- чья третья ступень состоит из 2-4 ежедневных доз и каждая доза имеет в качестве активного вещества исключительно природные эстрогены и
- чья заключительная ступень состоит из 2-4 доз и каждая ежедневная доза содержит в качестве активного вещества в фармацевтическом отношении чистое плацебо.
Предпочтительность исполнения состоит в том, что вторая ступень делится на две группы, причем первая группа состоит из 5-3 ежедневных доз, а вторая группа из 17-13 доз. При этом содержание гестагена в ежедневных дозах второй группы выше, чем в ежедневных дозах первой группы. Содержание гестагена в ежедневных дозах второй группы составляет величину в полтора - три раза большую, чем содержание гестагена в ежедневных дозах первой группы.
Общее число принятых ежедневных доз составляет при этом преимущественно 28. В качестве природного эстрогена годится прежде всего эстрадиол, например, 17в, соединения эстрадиола типа, например, эстрадиолвалерата 17в, из которого после приема в организме образуется эстрадиол, коньюгированные конские эстрогены, а также фитоэстрогены. В качестве гестагена применяются главным образом дериваты нортестостерона 19 как, например, дезогестрел, диэногест, гестоден и левоноргестрел гестагены С-21 как, например, медроксипрогестеронацетат, хлормадинонацетат равно как и природный прогестерон.
Предметом настоящего изобретения является комбинированный препарат для контрацепции, состоящий из многих ступеней. Его отличие от известного препарата [2] заключается в том, что первая ступень состоит из 2-4 ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза как активное вещество состоит исключительно из природных эстрогенов, вторая ступень состоит из 22-16 ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза как активное вещество содержит комбинацию из по крайней мере одного природного эстрогена и по крайней мере одного синтетического или природного гестагена, третья ступень состоит из 2-4 ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза как активное вещество содержит исключительно природные эстрогены и каждая последующая ступень состоит из 2-4. ежедневных доз, причем каждая ежедневная доза содержит в фармацевтическом отношении чистое плацебо, при этом вторая ступень может состоят из 2 групп ежедневных доз, причем первая группа состоит из 5-3 ежедневных доз, а вторая группа - из 17-13 ежедневных доз и доля синтетических и природных гестагенов во второй группе превышает долю в первой группе, кроме того, эстрогенное активное вещество эстрадиол, которое после приема эстрадиола образует соединение эстардиола в организме, может являться коньюгированным конским эстрогеном или фитоэстрогеном или природным прогестероном, медроксипрогестиронацетатом или другим синтетическим гестагеном.
Изобретенный комбинированный препарат может применяться вместе с обычными твердыми или жидкими веществами-носителями или вместе с разбавителями и обычно применяемыми в фармацевтике техническими вспомогательными веществами в соответствии с нужным методом применения в соответствующей дозировке, обычно принятым путем.
Для орального применения используются преимущественно таблетки, пилюли, драже или капсулы из твердого желатина.
Комбинированный препарат, созданный на основе изобретения, направлен на то, чтобы в первой половине цикла эстрогенно-гестагенный баланс был намного сдвинут в пользу эстрогенного компонента, а в определенной фазе даже был осуществлен полный отказ от гестагенной субстанции. Этот режим позволяет далее отказаться от чрезмерной дозировки эстрогена (более 4 мг эстрадиол-эквивалента в день). Сокращения интервала без приема до 2-4. дней повышает стабильность цикла в качестве контрацептивной защиты. Продление эстрогенной фазы в конце гестагеновой фазы на 2 -4 дня не оказывает никакого влияния на регулярное наступление разряжающего кровотечения, однако оказывает дополнительное сдерживающее влияние на уже начинающийся рост фоликул последующего цикла. Последнее было доказано в ходе соответствующих исследований на основе комбинации эстрадиола и диэногеста. При этом величина овариальных фоликул, замеряемая сонографически, никогда не превышала 10 мм.
Изобретенный комбинированный препарат препятствует в начале цикла активности энзимов эстрадиола-17сс-дегидрогеназа и сульфотрансферазы, стимулированной гестагеном, так что превращение естественных эстрогенов - таких, как эстрадиол 17сс - в менее эффективный эстрон вероятно в меньшей степени. Таким образом можно обеспечить достаточное эстрогенное воздействие на эндометрий и при натуральных эстрогенах.
Изобретенный комбинированный препарат имеет высокую контрацептивную надежность. Благодаря применению естественных эстрогенов в значительной степени исключена кумуляция ксенобиотиков в организме как следствие применения контрацептивов. У естественных эстрогенов канцерогенная тенденция неизвестна.
Польза изобретения была в широкой степени продемонстрирована на некоторых примерах. При этом было особенно доказано улучшение прохождения циклических кровотечений у женщин.
Пример применения 1. Был применен следующий режим:
дни 1-3 - 3 мг эстрадиолвалерата/д;
дни 4-7 - 2 мг эстрадиолвалерата/д + 0,075 мг дезогестрела/д;
дни 8-23 - 2 мг эстрадиолвалерата/д + 0,150 мг дезогестрела/д;
дни 24-25 - 1 мг эстрадиолвалерата/д;
дни 26-28 - плацебо.
дни 1-3 - 3 мг эстрадиолвалерата/д;
дни 4-7 - 2 мг эстрадиолвалерата/д + 0,075 мг дезогестрела/д;
дни 8-23 - 2 мг эстрадиолвалерата/д + 0,150 мг дезогестрела/д;
дни 24-25 - 1 мг эстрадиолвалерата/д;
дни 26-28 - плацебо.
Исследование проводилось на 101 испытуемой в возрасте от 18 до 25 лет. Срок приема препарата составил соответственно 6 циклов. Средний уровень промежуточных кровотечений упал (прорывные кровотечения и споттинг) с 20,2 процента в первом цикле приема до 10,7 процентов в 6-ом цикле приема. Во время приема препарата не наступило ни одной нежелательной беременности. Из 101 испытуемой 57 были проведены на 8-ом, 22-ом и 24-ом дне цикла радиоиммунологические измерения концентрации сыворотки прогестерона. Только у одной единственной пациентки в 4-ом цикле приема замерены пограничные данные в 4,0 ng/ml прогестерона. Все другие данные замеров находились явно ниже 2 ng/ml. Это свидетельствовало о проведенном торможении овуляции при применении изобретенной формулы приготовления.
Пример применения 2.
дни 1-3 - 3 мг микронизированного эстрадиола 17сс/д;
дни 4-7 - 2 мг микронизированного эстрадиола 17сс/д + 0,075 мг дезогестрела/д;
дни 8-23 - 2 мг микронизированного эстрадиола 17сс/д + 0,150 мг дезогестрела/д;
дни 24-2 - 1 мг микронизированного эстрадиола 17сс/д;,
дни 26- 28 - плацебо.
дни 4-7 - 2 мг микронизированного эстрадиола 17сс/д + 0,075 мг дезогестрела/д;
дни 8-23 - 2 мг микронизированного эстрадиола 17сс/д + 0,150 мг дезогестрела/д;
дни 24-2 - 1 мг микронизированного эстрадиола 17сс/д;,
дни 26- 28 - плацебо.
Во втором примере применения в отличие от первого эстрадиолвалерат был заменен микронизированным эстрадиолом 17 сс. На меньшем, чем в первом случае числе испытуемых были достигнуты аналогичные результаты.
Пример применения 3.
дни 1-3 - 2,50 мг коньюгированного конского эстрогена (СЕЕ)/д;
дни 4-7 - 1,25 мг СЕЕ/д + 1 мг диэногеста/д;
дни 8-23 - 1,25 мг СЕЕ/д + 2 мг диэногеста/д;
дни 24-25 - 0,60 мг СЕЕ/д;
дни 26-28 - плацебо.
дни 4-7 - 1,25 мг СЕЕ/д + 1 мг диэногеста/д;
дни 8-23 - 1,25 мг СЕЕ/д + 2 мг диэногеста/д;
дни 24-25 - 0,60 мг СЕЕ/д;
дни 26-28 - плацебо.
В соответствующее клиническое исследование были вовлечены 87 женщин в возрасте от 35 до 47 лет. Продолжительность приема составила 6 циклов. Доля промежуточных кровотечений (прорывные кровотечение и споттинг) составила 15,7 процентов в первом цикле приема, она упала во время последующих приемов соответственно каждый раз на 7 процентов. Дополнительно у 17 женщин перед началом приема препарата и в последний день приема 6-го цикла исследования был проведен оральный тест на толерантность к глюкозе. При этом никаких отклонений в концентрации инсулина от нормы (2-25 mU/l) не наблюдалось. Соотношение между инсулином и глюкозой у всех испытуемых во всех этапах измерения было в норме. Характерно повышение пепсида "С". HbA 1с не претерпел никаких значительных изменений между контрольным и 6-ым циклом. Показатели глюкозы на тощий желудок были у 4 испытуемых значительно повышены по сравнению с контрольным циклом. В ходе орального теста на толерантность к глюкозе только 3 испытуемых показали ограниченную толерантность к глюкозе.
Две из этих испытуемых обладали избыточным весом. Результаты свидетельствуют об отличной толерантности обмена веществ изобретенного контрацептива на основе естественных эстрогенов.
Пример применения 4.
дни 1-3 - 2,50 мг коньюгированного конского эстрогена СЕЕ/д;
дни 4-7 - 1,25 мг СЕЕ/д + 150 мг микронизированного прогестерона/д;
дни 8-23 - 1,25 мг/ СЕЕ/д + 300 мг микронизированного прогестрона/д;
дни 24-25 - 0,60 мг СЕЕ/д;
дни 26-2 - плацебо.
дни 4-7 - 1,25 мг СЕЕ/д + 150 мг микронизированного прогестерона/д;
дни 8-23 - 1,25 мг/ СЕЕ/д + 300 мг микронизированного прогестрона/д;
дни 24-25 - 0,60 мг СЕЕ/д;
дни 26-2 - плацебо.
Вместо диэногеста в примере 4 был применен в качестве гестагенового компонента микронизированный прогестерон.
Пример применения 5.
дни 1-3 - 3 мг эстрадиолвалерата/д;
дни 4-7 - 1 мг эстрадиолвалерата/д + 0,010 этинилэстрадиола/д + 1 мг диэногеста/д;
дни 8-23 - 1 мг эстрадиолвалерата/д + 0,010 этинилэстрадиола/д + 2мг диэногеста/д;
дни 24-25 - 1 мг эстрадиолвалерата/д;
дни 26-28 - плацебо.
дни 4-7 - 1 мг эстрадиолвалерата/д + 0,010 этинилэстрадиола/д + 1 мг диэногеста/д;
дни 8-23 - 1 мг эстрадиолвалерата/д + 0,010 этинилэстрадиола/д + 2мг диэногеста/д;
дни 24-25 - 1 мг эстрадиолвалерата/д;
дни 26-28 - плацебо.
В пятом примере по сравнению с предстоящими примерами на ступенях 2 и 3 имелись 20 ежедневных доз по 1 мг природного эстрогена, дополненного 0,010 мг синтетического эстрогена. В ходе соответствующего клинического исследования 60 женщин в возрасте от 18 до 40 лет принимали этот многоступенчатый препарат 6 циклов подряд. Целевыми параметрами были контрацептивная надежность (Pearl- Index), поведение во время цикла и совместимость. Результаты свидетельствуют о полной супрессии созревания фоликул (определение уровня прогестерона в крови, сонография) и отличном контроле цикла (число промежуточных кровотечений снизилось с 12,1% в первом цикле до менее 6% в последнем цикле приема препарата).
Таким образом, результат этого исследования свидетельствует прежде всего о чрезвычайно хорошей цикличной стабильности препарата.
Claims (4)
1. Контрацептивный комбинированный препарат для многоступенчатого введения, содержащий эстрогены и гестагены, отличающийся тем, что он содержит в качестве эстрогенов природные эстрогены, а в качестве гестагенов - по крайней мере один синтетический и один природный гестаген при следующем содержании компонентов: первая ступень - 2 - 4 ежедневные дозы эстрогенов; вторая ступень - 22 - 16 ежедневные дозы комбинации эстрогенов и гестагенов; третья ступень - 2 - 4 ежедневные дозы эстрогенов; четвертая ступень - 2 - 4 ежедневные дозы плацебо.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит 2 группы ежедневные доз комбинации эстрогенов и гестагенов, причем первая группа состоит из 5 - 3 ежедневных доз, а вторая группа - из 17 - 13 ежедневных доз и доля синтетических и природных гестагенов во второй группе превышает долю в первой группе.
3. Препарат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что эстрогенное активное вещество, которое после приема эстрадиола образует соединение эстрадиола в организме, является конъюгированным конским эстрогеном или фитоэстрагеном.
4. Препарат по п. 1, или 2, или 3, отличающийся тем, что эстрогенное активное вещество является природным прогестероном, медроксипрогестиронацетатом или другим синтетическим гестагеном.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19540253.7-41 | 1995-10-28 | ||
| DE19540253A DE19540253C2 (de) | 1995-10-28 | 1995-10-28 | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2113849C1 true RU2113849C1 (ru) | 1998-06-27 |
| RU96119803A RU96119803A (ru) | 1998-12-20 |
Family
ID=7776074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96119803/14A RU2113849C1 (ru) | 1995-10-28 | 1996-09-27 | Комбинированный препарат для контрацепции на базе природных эстрогенов |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6133251A (ru) |
| EP (1) | EP0770388B1 (ru) |
| JP (1) | JP3020880B2 (ru) |
| CN (1) | CN1137691C (ru) |
| AT (1) | ATE164312T1 (ru) |
| CA (1) | CA2188907C (ru) |
| CZ (1) | CZ290741B6 (ru) |
| DE (3) | DE19540253C2 (ru) |
| DK (1) | DK0770388T3 (ru) |
| ES (1) | ES2116804T3 (ru) |
| FR (1) | FR09C0018I2 (ru) |
| HU (1) | HU223753B1 (ru) |
| LU (1) | LU91643I2 (ru) |
| NL (1) | NL300381I2 (ru) |
| PL (1) | PL186339B1 (ru) |
| RU (1) | RU2113849C1 (ru) |
| SI (1) | SI0770388T1 (ru) |
| SK (1) | SK281709B6 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8815299B2 (en) | 2002-10-11 | 2014-08-26 | Abbott Products Gmbh | Method for obtaining a natural mixture of conjugated equine estrogens depleted in non-conjugated lipophilic compounds |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050032756A1 (en) * | 1995-10-28 | 2005-02-10 | Michael Dittgen | Multistage preparation for contraception based on natural estrogens |
| FR2754179B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| WO2001030355A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation |
| US6479535B1 (en) * | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| CA2267743C (en) | 1999-03-30 | 2011-07-26 | Robert F. Casper | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
| AU2005201151B2 (en) * | 1999-03-30 | 2008-01-10 | Jencap Research Ltd | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
| US6787531B1 (en) | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| EP2044941A1 (en) * | 1999-08-31 | 2009-04-08 | Bayer Schering Pharma AG | Multiple-phase formulation of drospirenone and estradiol as a contraceptive |
| US7297688B2 (en) | 2000-06-08 | 2007-11-20 | Wyeth | Starter kit for low dose oral contraceptives |
| WO2003049744A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-19 | Barr Laboratories, Inc. | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology |
| TWI252111B (en) * | 2001-12-14 | 2006-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens |
| EP1535618A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions |
| DE102004019743B4 (de) * | 2004-04-20 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis eines natürlichen Estrogens |
| EP1787649B1 (de) * | 2005-10-13 | 2009-03-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Estradiolvalerat in Kombination mit Dienogest zur oralen Therapie der dysfunktionellen uterinen Blutung in Einheit mit einer oralen Kontrazeption |
| EP1937274B1 (de) * | 2005-10-13 | 2012-02-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von estradiolvalerat in kombination mit dienogest zur oralen therapie der dysf unktionellen uterinen blutung in einheit mit einer oralen kontrazeption |
| US8153616B2 (en) | 2005-10-17 | 2012-04-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination preparation for oral contraception and oral therapy of dysfunctional uterine bleeding containing estradiol valerate and dienogest and method of using same |
| MX2008011074A (es) * | 2006-03-02 | 2008-09-10 | Warner Chilcott Co Inc | Metodo anticonceptivo oral multifasico de ciclo prolongado. |
| EP1930010A1 (de) | 2006-10-20 | 2008-06-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Estradiolvalerat oder 17ß-Estradiol in Kombination mit Dienogest zur oralen Therapie für den Erhalt und/oder die Steigerung der weiblichen Libido |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| CA2856520C (en) | 2011-11-23 | 2021-04-06 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| CA3020153A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4292315A (en) * | 1977-12-30 | 1981-09-29 | Nichols Vorys | Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system |
| US4390531A (en) * | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
| US4921843A (en) * | 1988-10-20 | 1990-05-01 | Pasquale Samuel A | Contraception system and method |
| IE62665B1 (en) * | 1990-12-17 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Contraceptive regimen |
| DE4104385C1 (ru) * | 1991-02-09 | 1992-08-13 | Marika Dr.Med. 6509 Framersheim De Ehrlich | |
| DE4224534A1 (de) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Marika Dr Med Ehrlich | Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption |
| DE4308406C1 (de) * | 1993-03-12 | 1994-06-16 | Jenapharm Gmbh | Kombinationspräparat zur Kontrazeption |
| DE4339934C2 (de) * | 1993-05-07 | 1995-05-24 | Klaus Dr Med Umbreit | Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption |
| NL9301562A (nl) * | 1993-09-09 | 1995-04-03 | Saturnus Ag | Preparaat voor substitutietherapie. |
| DE4344462C2 (de) * | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| DE4429374C1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-01 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente |
-
1995
- 1995-10-28 DE DE19540253A patent/DE19540253C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-27 RU RU96119803/14A patent/RU2113849C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-10-17 CZ CZ19963043A patent/CZ290741B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-21 PL PL96316608A patent/PL186339B1/pl unknown
- 1996-10-22 SI SI9630008T patent/SI0770388T1/xx unknown
- 1996-10-22 EP EP96116919A patent/EP0770388B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 DE DE200912000011 patent/DE122009000011I2/de active Active
- 1996-10-22 SK SK1352-96A patent/SK281709B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 AT AT96116919T patent/ATE164312T1/de active
- 1996-10-22 DE DE59600128T patent/DE59600128D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 DK DK96116919T patent/DK0770388T3/da active
- 1996-10-22 ES ES96116919T patent/ES2116804T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 CA CA002188907A patent/CA2188907C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 US US08/738,314 patent/US6133251A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 HU HU9602982A patent/HU223753B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-10-28 CN CNB961233605A patent/CN1137691C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 JP JP8285357A patent/JP3020880B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-12 US US09/950,915 patent/US6884793B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-23 NL NL300381C patent/NL300381I2/nl unknown
- 2009-04-30 FR FR09C0018C patent/FR09C0018I2/fr active Active
-
2010
- 2010-01-27 LU LU91643C patent/LU91643I2/fr unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 1. Carlborg L. Comparison of contraceptive acceptability of levonorgestre l and ethinyl oestradiol administrated in one three - phasic (Trionetta) a nd one monophasic (Neoletta) version. Contraception. 27:5(1983). 2. * |
| 3. RU 20 43105 C1 (Центр по химии лекарственных средств и др.), 10.09.95, A 61 K 31 /56. 4. EP, 0491415 A1 (Akzo N. V.), 24.06.92, A 61 K 31/565. 5. EP, 14972 4 A1 (Shering Aktiegesellschopt), 17.07.85, A 61 K 31/565. 6. Машковский М .Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т. I, с. 699 и 700. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8815299B2 (en) | 2002-10-11 | 2014-08-26 | Abbott Products Gmbh | Method for obtaining a natural mixture of conjugated equine estrogens depleted in non-conjugated lipophilic compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2113849C1 (ru) | Комбинированный препарат для контрацепции на базе природных эстрогенов | |
| US4628051A (en) | Triphasic oral contraceptive | |
| US4921843A (en) | Contraception system and method | |
| USRE37564E1 (en) | Composition for contraception | |
| RU2122854C1 (ru) | Комбинированный препарат для контрацепции, фармацевтическая упаковка для контрацепции | |
| US4544554A (en) | Triphasic oral contraceptive | |
| KR100352571B1 (ko) | 배합호르몬피임약제 | |
| SK8872001A3 (en) | Triphasic oral contraceptive | |
| JP2000502108A (ja) | ゲストゲンとエストロゲン併用によるほ乳動物の避妊法とキット | |
| JPH11508538A (ja) | ホルモン避妊用薬剤の複合調剤、キット及び避妊方法 | |
| RU2215540C2 (ru) | Схемы приема гестаген-антигестагена | |
| USRE35724E (en) | Contraception system and method | |
| WO1999009993A1 (en) | Combinations of endometrial sparing progestins and endometrial atrophizing progestins with estrogens, in oral contraception |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20060511 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| ND4A | Extension of patent duration |
Free format text: CLAIMS: 1, 2 Extension date: 20210927 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20140115 |