PL186339B1 - Wieloskładnikowy hormonalny preparat antykoncepcyjny na bazie naturalnego estrogenu - Google Patents
Wieloskładnikowy hormonalny preparat antykoncepcyjny na bazie naturalnego estrogenuInfo
- Publication number
- PL186339B1 PL186339B1 PL96316608A PL31660896A PL186339B1 PL 186339 B1 PL186339 B1 PL 186339B1 PL 96316608 A PL96316608 A PL 96316608A PL 31660896 A PL31660896 A PL 31660896A PL 186339 B1 PL186339 B1 PL 186339B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- units
- natural
- estrogen
- component
- gestagen
- Prior art date
Links
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 title claims description 15
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 23
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 15
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 10
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 claims description 5
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 claims description 3
- -1 estradiol compound Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 claims description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 33
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 24
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 23
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 11
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 11
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 11
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 9
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 8
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 8
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 8
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 7
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 4
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 4
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 3
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 3
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical class OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 2
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 1
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 231100000551 menstrual abnormality Toxicity 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003217 oral combined contraceptive Substances 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 239000000697 oral hormonal contraceptive Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
- Permanent Magnet Type Synchronous Machine (AREA)
Abstract
1. Wieloskladnikowy hormonalny preparat antykoncepcyjny na bazie naturalnego estro- genu zlozony z kilku zestawów jednostek dawkowanych codziennie w czasie cyklu menstru- acyjnego, przy czym jednostki pierwszego zestawu zawieraja jako substancje czynna natu- ralny skladnik estrogenowy; jednostki drugiego zestawu zawieraja jako substancje czynna naturalny skladnik estrogenowy i skladnik gestagenowy; a jednostki trzeciego zestawu za- wieraja jako substancje czynna naturalny skladnik estrogenowy, znamienny tym, ze sklada sie z czterech zestawów jednostek dawkowanych codziennie w czasie cyklu menstruacyjne- go, z których pierwszy zestaw sklada sie z 2 do 4 jednostek zawierajacych jako substancje czynna wylacznie naturalny estrogen; drugi zestaw sklada sie z 16 do 22 jednostek podzielo- nych na 2 grupy, zlozone odpowiednio z 3 do 5, oraz z 13 do 17 jednostek, z których kazda zawiera przynajmniej jeden naturalny estrogen i przynajmniej jeden syntetyczny, wzglednie naturalny gestagen; trzeci zestaw sklada sie z 2 do 4 jednostek zawierajacych jako substancje czynna wylacznie naturalny estrogen; natomiast czwarty zestaw sklada sie z 2 do 4 jednostek zawierajacych nieaktywne farmakologicznie placebo; przy czym zawartosc naturalnego es- trogenu pozostaje w kazdym zestawie taka sama, oraz zmniejsza sie od pierwszego do trze- ciego zestawu, natomiast zawartosc gestagenu w drugiej grupie drugiego zestawu jest wiek- sza niz w pierwszej grupie tego zestawu. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest wieloskładnikowy hormonalny preparat antykoncepcyjny na bazie naturalnego estrogenu, złożony z kilku zestawów jednostek dawkowanych codziennie w czasie cyklu menstruacyjnego. Jednostki pierwszego zestawu preparatu zawierają jako substancję czynną naturalny składnik estrogenowy; jednostki drugiego zestawu zawierają jako substancję czynną naturalny składnik estrogenowy i składnik gestagenowy; a jednostki trzeciego zestawu zawierająjako substancję czynną naturalny składnik estrogenowy.
Hormonalne doustne preparaty antykoncepcyjne pojawiły się na rynku na początku lat sześćdziesiątych, a dalsze nad nimi badania doprowadziły do zmniejszenia koniecznego dawkowania hormonów. Aktualnie, doustne preparaty antykoncepcyjne składają się głównie ze składnika estrogenowego i składnika gestagenowego, które są przyjmowane w małych dawkach. Hormonalne preparaty antykoncepcyjne są podawane w różnych składach i dawkach, w postaci jedno-, dwu-, lub wieloskładnikowych preparatów doustnych, przez 21 albo 28 dni cyklu menstruacyjnego.
Preparaty jednoskładnikowe, zwane również preparatami kombinowanymi, zawierają w każdej dziennej dawce stałą ilość estrogenu i gestagenu. Równomierne dawkowanie obydwu tych hormonów od pierwszego dnia stosowania zapewnia stosunkowo wysoki stopień zabezpieczenia antykoncepcyjnego.
Preparaty kombinowane we wszystkich postaciach powodują skuteczne wyhamowanie szczytu LH jajeczkowania (czyli wydzielania hormonu lutenizującego, który stymuluje uwolnienie komórki jajowej z jajnika, a więc hamuje owulację), oraz wytwarzania hormonów
186 339 corpus-luteum (M. Elstein i współautorzy: „Studies on Iow dose oral contraceptives: cervical mucus and plasma hormone changes in relation to circulating d-norgestral nad 17-ethinyl estradiol concentrations”, Fertil Steril 27 (1976) str. 892; H. D. Taubert und H. Kuhl, „Kontrazeption mit Hormonen Hrsg.”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York (1995)).
W wyniku działania gestagenu następują wczesne zmiany i wydzielenie słabo rozwiniętej śluzówki macicy, co prowadzi do wczesnego krwawienia, zwłaszcza w pierwszym cyklu dawkowania.
Stosowane aktualnie, znacznie zmodyfikowane kombinowane, lub wieloskładnikowe preparaty antykoncepcyjne, mogą być dawkowane dwu- lub trójfazowo. Preparatami dwufazowymi są te, które w pierwszej fazie przyjmowania zawierają, mniejsze dawki gestagenu (w porównaniu do konwencjonalnych preparatów kombinowanych), zaś w drugiej - większe, przy stałych dawkach estrogenu. W przypadku 21, lub 22 dniowego cyklu przyjmowania pigułek, zmniejszone dawki gestagenu są podawane przez 11 dni.
Pigułki preparatów trójfazowych, przyjmowane w pierwszych dniach cyklu, zawierają małe dawki estrogenu i małe dawki gestagenu, przy czym dawki gestagenu ulegają zwiększeniu w następnych etapach cyklu, osiągając swe maksimum w ostatnich 7-10 dniach cyklu, natomiast dawki estrogenu pozostają na takim samym poziomie, albo wzrastają w środkowej części cyklu w ciągu 5-6 dni, analogicznie do normalnego fizjologicznego cyklu menstruacyjnego. Preparaty trójfazowe, w porównaniu do preparatów dwufazowych, umożliwiają zmniejszenie całkowitej ilości dawkowanego gestagenu (L. Carlborg L., „Comparison of contraceptive acceptability of levonorgestrel and ethinyl oestradiol administered in one threephasic (Trionetta) and one monophasic (Neoletta) version”, Contraception 27 (1983) str. 5).
Preparaty dwufazowe (sekwencyjne) zawierają w pigułkach przyjmowanych w pierwszych 7 do 11 dniach tylko składnik estrogenowy, natomiast w następnych 10 do 14 dniach dodatkowo składnik gestagenowy. Dzięki temu, śluzówka macicy podlega zmianom analogicznym do zmian w normalnym cyklu menstruacyjnym.
Preparaty sekwencyjne obniżają jednak podstawowy poziom gonadotropiny, podobnie jak w przypadku preparatów kombinowanych (K. Aktories i współautorzy, „Die Beeinflussung des Ovarialzyklus durch verschiedene Typen hormonaler Kontrazeptiva”, Geburtshilfe 36 (1976) str. 318).
Większość, znanych dotychczas doustnych kombinowanych preparatów antykoncepcyjnych zawiera jako składnik estrogenowy etynyloestradiol, lub mestranol, lub jego ester 3-metyIowy, przy czym mestranol podlega w organizmie metabolizmowi do etynyloestradiolu. Etynyloestradiol, czyli syntetyczny estrogen, wykazuje jednak szereg skutków ubocznych. Pomimo, że jest dosyć szybko wchłaniany w żołądku i jelitach, to podlega on metabolizmowi juz w błonie śluzowej jelita cienkiego, lub w wątrobie, przy czym proces metabolizmu jest u różnych osób bardzo zróżnicowany, co powoduje zróżnicowanie w biodostępności etynyloestradiolu. Poza tym, etynyloestradiol działa jako inhibitor P-450, przez co hamuje własny metabolizm (F. P. Guengerich, „Oxidation of alpha-ethinylestradiol by human liver cytochrome P-450”, Molec, Pharmacol. 33 (1988) str. 500; R. Bocker i współautorzy, ,Jn vitro interaction of contraceptive steroids with human liver cytochrome P-450 enzymes”, Advances Contraception 7 (1991) str. 140). Przy zażywaniu preparatów antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i gestagen, ten ostatni, podobnie jak szereg innych substancji i leków, które podlegają takiej samej przemianie materii, może doprowadzić do gromadzenia się w organizmie obcych substancji organicznych. Etynyloestradiol jest ponadto potencjalnym czynnikiem rakotwórczym (B. T. Zhu i współautorzy, „The carcinogenic activity of ethinyl estrogens is determined by both their hormonal charasteristics and their conversion to catechol metabolites”, Endocrinol. 132 (1993) str. 577).
Podawanie naturalnego estrogenu zamiast etynyloestradiolu zostało zaproponowane w niemieckich opisach patentowych nr DE 41 04 385 i De 42 24 534.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych A. P. nr US 4 921 843 przedstawiony jest preparat antykoncepcyjny, w którym między ostatnimi dziennymi dawkami drugiego składnika, a początkowymi dziennymi dawkami pierwszego składnika, podawane jest placebo.
186 339
Niedogodnością tego preparatu antykoncepcyjnego jest to, że w czasie podawania placebo rozpoczyna się dojrzewanie komórki jajowej w pęcherzyku.
Podawanie wyłącznie naturalnego estrogenu jako składnika estrogenowego nie znalazło dotychczas praktycznego zastosowania i według opinii Taubert'a i Kuhl'a (Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York (1995)), takie stosowanie byłoby błędne. Składnik gestagenowy samodzielnie pełni funkcję antykoncepcyjną. Natomiast pod wpływem naturalnego estrogenu proliferacja (czyli rozrost) śluzówki macicy jest niewystarczająca, co powoduje anomalie menstruacyjne, jak krwawienie pośrednie i cykle bez krwawień.
Podjęto również szereg prób opracowania tak zwanej naturalnej pigułki antykoncepcyjnej, bazującej na naturalnym estrogenie, takim jak: 17P-estradiol, ester naturalnego Πβ-estradiolu, skoniugowany estrogen, fitoestrogen i estron, oraz estriol i ich pochodne). Przykładem może być preparat zawierający estradiol (walerianian estradiolu, podawany w ilości 1 mg do 2 mg przez 10, lub 11 dni) i octan cyproteronu (podawany w ilości 1 mg do 2 mg przez 10, lub 11 dni), który wywołuje 33% krwawienia pośredniego (E. Hirvonen i współautorzy, „Oral contraceptive containing natural estradiol for premenopausal”, Maturitas 21 (1995) str. 27). Innym przykładem jest podawany przez 21 dni preparat zawierający estradiol (3 mg) i dezogestrel (0,15 mg), który wywołuje 30% krwawienia pośredniego (B. H. Coelingh, „reserach in contracepton”, 10th Congress of Europan Association of Gynaecologists and Obstetricians (1995)).
Przeprowadzono również badania mające na celu uzyskanie akceptowalnej kontroli cyklu menstruacyjnego za pomocą zarówno stałych dawek gestagenu, podawanego przez 24 dni, jak i zróżnicowanych dawek estradiolu (2 mg, 4 mg i 2 mg, podawanych przez 7, 14 i 7 dni) i stałych dawek gestagenu, podawanych przez 21 dni. Uzyskano zaledwie niewielką poprawę, gdyż krwawienie pośrednie wynosiło aż 25% (E. Schleussner, Mitteilungen an die Jenapharm GmbH (1995)), co nie różniło się znacząco od preparatów antykoncepcyjnych opisanych powyżej.
Z przeglądu opisanego powyżej stanu techniki wynika, że stosowane dotychczas preparaty antykoncepcyjne, oraz sposoby ich dawkowania nie zapewniły zadawalającego efektu.
Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych A. P. nr US 4 292 315 znany jest hormonalny preparat antykoncepcyjny, obejmujący 21 albo 28 dawek dziennych podzielonych na 3, 4 albo 5 zestawów. W jednym rozwiązaniu wynalazku, 21 dawek dziennych składa się z 4 zestawów pigułek zawierających małe dawki estrogenu i progestinu (czyli związku o działaniu progesteronu). Pierwszy zestaw obejmuje 7 pigułek zawierających 0,02 mg etynylestradiolu (składnik estrogenowy) i 0,37 mg norethindronu (składnik gestagenowy), drugi zestaw obejmuje 4 pigułki zawierające 0,35 mg norethindronu i 0,02 mg etynylestradiolu, trzeci zestaw obejmuje 7 pigułek zawierających 1 mg octanu norethindronu i 0,05 mg ethinylestradiolu, zaś czwarty zestaw obejmuje 3 pigułki zawierające 0,35 mg norethindronu i 0,02 mg etynylestradiolu. W innym rozwiązaniu wynalazku, 21 dawek dziennych składa się z 4 zestawów pigułek zawierających małe dawki estrogenu i progestinu. Pierwszy zestaw obejmuje 7 pigułek zawierających 0,02 mg etynylestradiolu i 0,35 mg norethindronu, drugi zestaw obejmuje 2 pigułki zawierające 0,35 mg norethindronu i 0,02 mg etynylestradiolu, trzeci zestaw obejmuje 10 pigułek zawierających 1-2,5 mg octanu norethindronu i 0,05 mg etynylestradiolu, zaś czwarty zestaw obejmuje 2 pigułki zawierające 0,35 mg norethindronu i 0,02 mg etynylestradiolu. W jeszcze innym rozwiązaniu wynalazku, 21 dawek dziennych składa się z 3 zestawów pigułek zawierających małe dawki estrogenu i progestinu. Pierwszy zestaw obejmuje 7 pigułek zawierających 0,02 mg etynylestradiolu i 0,35 mg norethindronu, drugi zestaw obejmuje 7 pigułki zawierające 0,35 mg norethindronu i 0,02 mg etynylestradiolu, trzeci zestaw obejmuje 7 pigułek zawierających 1 mg octanu norethindronu i 0,05 mg etynylestradiolu. Każdy z tych preparatów może zawierać dodatkowy zestaw 7 pigułek, zawierających zelazo i nieaktywne farmakologicznie placebo.
Z niemieckiego patentu nr DE 44 29 374, którego właścicielem jest zgłaszający, znany jest hormonalny preparat antykoncepcyjny, obejmujący 28 dawek dziennych podzielonych na trzy zestawy. Pierwszy zestaw, obejmujący 3 albo 4 pigułki, zawiera przynajmniej jeden składnik estrogenowy, drugi zestaw, obejmujący 20 do 22 pigułek, zawiera przynajmniej jeden
186 339 składnik estrogenowy iprzynajmniej jeden składnik gestagenowy, natomiast trzeci zestaw, obejmujący 3 albo 4 pigułki - zawiera przynajmniej jeden składnik estragenowy. Składnik estrogenowy na bazie naturalnego estrogenu zawiera w pierwszym zestawie walerianian estradiolu w ilości od 1,5 do 2,0 mg/dzień, w drugim zestawie - estradiol w ilości od 1,5 do 4 mg/dzień, zaś w trzecim zestawie - walerianian estradiolu w ilości od 1,5 do 2 mg/dzień. Natomiast składnik gestagenowy drugiego zestawu zawiera dienogest w stałej ilości 2 mg/dzień.
Celem wynalazku jest opracowanie takiego wieloskładnikowego hormonalnego preparatu antykoncepcyjnego na bazie naturalnego estrogenu, który poprawi przebieg cyklicznego krwawienia menstruacyjnego, zapewni wysoki stopień antykoncepcji oraz zminimalizuje, bądź wyeliminuje skutki uboczne, w tym rakotwórczość i kumulację obcych substancji organicznych, a tym samym wyeliminuje niedogodności znanych dotychczas hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych.
Istotą wynalazku jest wieloskładnikowy hormonalny preparat antykoncepcyjny na bazie naturalnego estrogenu, który charakteryzuje się tym, że składa się z czterech zestawów jednostek dawkowanych codziennie w czasie cyklu menstruacyjnego, z których pierwszy zestaw składa się z 2 do 4 jednostek zawierających jako substancję czynną wyłącznie naturalny estrogen; drugi zestaw składa się z 16 do 22 jednostek podzielonych na 2 grupy, złożone odpowiednio z 3 do 5, oraz z 13 do 17 jednostek, z których każda zawiera przynajmniej jeden naturalny estrogen i przynajmniej jeden syntetyczny, względnie naturalny gestagen; trzeci zestaw składa się z 2 do 4 jednostek zawierających jako substancję czynną wyłącznie naturalny estrogen; natomiast czwarty zestaw składa się z 2 do 4 jednostek zawierających nieaktywne farmakologicznie placebo. Zawartość naturalnego estrogenu pozostaje w każdym zestawie taka sama, oraz zmniejsza się od pierwszego do trzeciego zestawu, natomiast zawartość gestagenu w drugiej grupie drugiego zestawu jest większa niż w pierwszej grupie tego zestawu.
Estrogenowa substancja czynna ma korzystnie postać estradiolu, związku estradiolu, z którego w organizmie powstaje estradiol, skoniugowanego końskiego estrogenu, względnie fitoestrogenu.
Natomiast gestagenowa substancja czynna ma korzystnie postać naturalnego progesteronu, octanu medroksyprogesteronu, względnie syntetycznego gestagenu.
Zaletą wieloskładnikowego hormonalnego preparatu antykoncepcyjnego na bazie naturalnego estrogenu według wynalazku jest wysoki stopień zabezpieczenia antykoncepcyjnego, brak kumulacji w organizmie obcych substancji organicznych i właściwości rakotwórczych, oraz znaczna poprawa cyklicznego krwawienia oraz wysoki stopień akceptacji preparatu przez organizm.
Wynalazek jest zilustrowany następującymi korzystnymi rozwiązaniami.
Przykład I.
Zastosowano hormonalny preparat antykoncepcyjny złożony z zestawów pigułek o składzie i czasie dawkowania w cyklu menstruacyjnego jak niżej:
dni cyklu skład do 3 3 mg walerianianu estradiolu/dzień do 7 2 mg walerianianu estradiolu/dzień + + 0,075 mg dezogestrelu/dzień 8 do 23 2 mg walerianianu estradiolu/dzień + + 0,15 mg dezogestrelu/dzień
24, 25 1 mg walerianianu estradiolu/dzień do 28 placebo
Badania przeprowadzono na 101 pacjentkach w wieku od 18 do 25 lat. Czas podawania pigułek wynosił w każdym przypadku 6 cykli menstruacyjnych. Przeciętna częstość krwawienia i plamienia menstruacyjnego zmniejszyła się z 20,2% w pierwszym cyklu do 10,7% w szóstym cyklu przyjmowania pigułek. Podczas stosowania pigułek nie odnotowano żadnej ciąży. U 57 spośród 101 pacjentek mierzono w 8, 22 i 24 dniu każdego cyklu radioimmunologiczne stężenie progesteronu w surowicy krwi. Tylko u jednej pacjentki wykryto w czwartym cyklu graniczną wartość progesteronu, która wynosiła 4 ng/ml. We wszystkich pozostałych
186 339 przypadkach, stężenie progesteronu w surowicy było znacznie mniejsze niż 2 ng/ml. Oznacza to, że preparat według wynalazku skutecznie hamuje owulację.
Przykład II
Zastosowano hormonalny preparat antykoncepcyjny złożony z zestawów pigułek o składzie i czasie dawkowania w cyklu menstruacyjnego jak niżej:
dni cyklu skład do 3 3 mg 17β- estradiolu/dzień do 7 2 mg 17β - estradiolu/dzień + + 0,075 mg dezogestrelu/dzień 8 do 23 2 mg 170 - estradiolu/dzień + + 0,15 mg dezogestrelu/dzień
24, 25 1 mg 17β - estradiolu/<Zi:ień do 28 placebo
Badania przeprowadzone na mniejszej liczbie pacjentek wykazały analogiczne wyniki jak w przypadku stosowania preparatu według przykładu I.
Przykład III
Zastosowano hormonalny preparat antykoncepcyjny złożony z zestawów pigułek o składzie i czasie dawkowania w cyklu menstruacyjnego jak niżej:
dni cyklu skład do 3 2,5 mg skoniugowanego estrogenu końskiego/dzień (CEE) do 7 1,25 mg CEE/dzień + 1 mg dezogestrelu/dzień do 23 1,25 mg CEE/dzień + 2 mg dezogestrelu/dzień
24, 25 0,6 mg CEE/dzień do 28 placebo
Badaniom klinicznym poddano 87 pacjentek w wieku 35 do 47 lat. Czas przyjmowania pigułek wynosił 6 cykli menstruacyjnych. Częstość występowania krwawienia i plamienia menstruacyjnego zmniejszała się z 15,7% w pierwszym cyklu do 7% w ostatnim cyklu przyjmowania pigułek.
U 17 kobiet przed rozpoczęciem przyjmowania pigułek i w ostatnim dniu 6 cyklu przeprowadzono ustny test na tolerancję glukozy. W żadnym przypadku nie zaobserwowano odchyleń od normalnego zakresu stężenia insuliny (2 - 25 mU/l). Również wyniki pomiarów stosunku insulina/glukoza u wszystkich kobiet mieściły się więc w zakresie normy. Zaobserwowano natomiast znaczny wzrost koncentracji peptydu C. Oznaczenia poziomów HbA1c nie wykazały jednak znaczących zmian między cyklem kontrolnym, a 6 cyklem przyjmowania pigułek. Zawartość glukozy mierzona na czczo była u czterech pacjentek znacznie podwyższona przy końcowym przyjmowaniu pigułek, w porównaniu do cyklu kontrolnego. W ustnych testach na tolerancję glukozy tylko u trzech kobiet stwierdzono ograniczoną tolerancję na glukozę, przy czym dwie z nich miały nadwagę.
Wyniki testów potwierdzają bardzo dobrą tolerancję preparatu antykoncepcyjnego według wynalazku na przemianę materii.
Przykład IV
Zastosowano hormonalny preparat antykoncepcyjny złożony z zestawów pigułek o składzie i czasie dawkowania w cyklu menstruacyjnym jak niżej:
dni cyklu skład do 3 2,5 mg skoniugowanego estrogenu końskiego/dzień (CEE) do 7 1,25 mg CEE/dzień + 150 mg progesteronu/dzień do 23 1,25 mg CEE/dzień + 300 mg progesteronu/dzień
24, 25 0,6 mg CEE/dzień do 28 placebo
186 339
W przykładzie IV, jako składnik gestagenowy, zamiast dienogestu zastosowano progesteron.
Przykład V
Zastosowano hormonalny preparat antykoncepcyjny złożony z zestawów pigułek o składzie i czasie dawkowania w cyklu menstruacyjnym jak niżej:
dni cyklu skład do 3 3 mg walerianianu estradiolu/dzień do 7 1 mg walerianami estradiolm/d^eń + 0,01 mg etynyloestradiolu/dzień + 1 mg dienogestu/dzień 8 do 23 1 mg walsrionianu estradiolu/dzień + 0,01 mg etynyloestradiolu/dzień + 2 mg dienogestu/dzień
24, 25 1 mg walerianianu estrodiolι.UdzieO do 28 placebo
W 2 i 3 fazie (przykład V) przyjmowanio pigułek podawano 20 dziennych dawek naturalnego estrogenu w ilości 1 mg/dzień, uzupełnionych śladową ilością (0,01 mg) syntetycznego estrogenu.
Badaniom klinicznym poddano 60 kobiet w wieku od 18 do 40 lat, które przyjmowały preparat według przykładu V przez 6 cykli menstruacyjnych. Uzyskane wyniki badań wykazały całkowite wstrzymanie dojrzewania komórki jajowej w pęcherzyku (oznaczenie progesteronu i badania sonograficzne) oraz bardzo dobrą kontrolę cyklu (krwawienie menstruacyjne zmniejszyło się z 12,1% w pierwszym cyklu do 6% w ostatnim cyklu przyjmowania preparatu). Oznacza to, że przyjmowanie preparatu według wynalazku zapewnia wysoki stopień zabezpieczenia antykoncepcyjnego (niski wskaźnik Pearla), nie powoduje skutków ubocznych oraz stabilizuje przebieg cyklu menstruacyjnego.
186 339
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Wieloskładnikowy hormonalny preparat antykoncepcyjny na bazie naturalnego estrogenu złożony z kilku zestawów jednostek dawkowanych codziennie w czasie cyklu menstruacyjnego, przy czym jednostki pierwszego zestawu zawierają jako substancję czynną naturalny składnik estrogenowy; jednostki drugiego zestawu zawierają jako substancję czynną naturalny składnik estrogenowy i składnik gestagenowy; a jednostki trzeciego zestawu zawierają jako substancję czynną naturalny składnik estrogenowy, znamienny tym, że składa się z czterech zestawów jednostek dawkowanych codziennie w czasie cyklu menstruacyjnego, z których pierwszy zestaw składa się z 2 do 4 jednostek zawierających jako substancję czynną wyłącznie naturalny estrogen; drugi zestaw składa się z 16 do 22 jednostek podzielonych na 2 grupy, złożone odpowiednio z 3 do 5, oraz z 13 do 17 jednostek, z których każda zawiera przynajmniej jeden naturalny estrogen i przynajmniej jeden syntetyczny, względnie naturalny gestagen; trzeci zestaw składa się z 2 do 4 jednostek zawierających jako substancję czynną wyłącznie naturalny estrogen; natomiast czwarty zestaw składa się z 2 do 4 jednostek zawierających nieaktywne farmakologicznie placebo; przy czym zawartość naturalnego estrogenu pozostaje w każdym zestawie taka sama, oraz zmniejsza się od pierwszego do trzeciego zestawu, natomiast zawartość gestagenu w drugiej grupie drugiego zestawu jest większa niż w pierwszej grupie tego zestawu.
- 2. Preparat antykoncepcyjny według zastrz. 1, znamienny tym, że estrogenowa substancja czynna ma postać estradiolu, związku estradiolu, z którego w organizmie powstaje estradiol, skoniugowanego końskiego estrogenu, względnie fitoestrogenu.
- 3. Preparat antykoncepcyjny według zastrz. 1, znamienny tym, że gestagenowa substancja czynna ma postać naturalnego progesteronu, octanu medroksyprogesteronu, względnie syntetycznego gestagenu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19540253A DE19540253C2 (de) | 1995-10-28 | 1995-10-28 | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL316608A1 PL316608A1 (en) | 1997-05-12 |
| PL186339B1 true PL186339B1 (pl) | 2003-12-31 |
Family
ID=7776074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96316608A PL186339B1 (pl) | 1995-10-28 | 1996-10-21 | Wieloskładnikowy hormonalny preparat antykoncepcyjny na bazie naturalnego estrogenu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6133251A (pl) |
| EP (1) | EP0770388B1 (pl) |
| JP (1) | JP3020880B2 (pl) |
| CN (1) | CN1137691C (pl) |
| AT (1) | ATE164312T1 (pl) |
| CA (1) | CA2188907C (pl) |
| CZ (1) | CZ290741B6 (pl) |
| DE (3) | DE19540253C2 (pl) |
| DK (1) | DK0770388T3 (pl) |
| ES (1) | ES2116804T3 (pl) |
| FR (1) | FR09C0018I2 (pl) |
| HU (1) | HU223753B1 (pl) |
| LU (1) | LU91643I2 (pl) |
| NL (1) | NL300381I2 (pl) |
| PL (1) | PL186339B1 (pl) |
| RU (1) | RU2113849C1 (pl) |
| SI (1) | SI0770388T1 (pl) |
| SK (1) | SK281709B6 (pl) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050032756A1 (en) * | 1995-10-28 | 2005-02-10 | Michael Dittgen | Multistage preparation for contraception based on natural estrogens |
| FR2754179B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| WO2001030355A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation |
| US6479535B1 (en) * | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| AU2005201151B2 (en) * | 1999-03-30 | 2008-01-10 | Jencap Research Ltd | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
| CA2267743C (en) * | 1999-03-30 | 2011-07-26 | Robert F. Casper | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
| US6787531B1 (en) | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| EP1598069B1 (en) * | 1999-08-31 | 2009-04-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive |
| US7297688B2 (en) | 2000-06-08 | 2007-11-20 | Wyeth | Starter kit for low dose oral contraceptives |
| WO2003049744A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-19 | Barr Laboratories, Inc. | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology |
| TWI252111B (en) * | 2001-12-14 | 2006-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens |
| US20040072814A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-04-15 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method for obtaining a natural mixture of conjugated equine estrogens depleted in non-conjugated lipophilic compounds |
| EP1535618A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions |
| DE102004019743B4 (de) * | 2004-04-20 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis eines natürlichen Estrogens |
| DE502005006837D1 (de) * | 2005-10-13 | 2009-04-23 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von Estradiolvalerat in Kombination mit Dienogest zur oralen Therapie der dysfunktionellen uterinen Blutung in Einheit mit einer oralen Kontrazeption |
| PL1937274T3 (pl) * | 2005-10-13 | 2012-07-31 | Bayer Ip Gmbh | Zastosowanie walerianianu estradiolu w połączeniu z dienogestem do doustnej terapii dysfunkcyjnego krwawienia macicznego wraz z doustną antykoncepcją |
| US8153616B2 (en) | 2005-10-17 | 2012-04-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination preparation for oral contraception and oral therapy of dysfunctional uterine bleeding containing estradiol valerate and dienogest and method of using same |
| SG172654A1 (en) | 2006-03-02 | 2011-07-28 | Warner Chilcott Co Llc | Extended cycle multiphasic oral contraceptive method |
| EP1930010A1 (de) | 2006-10-20 | 2008-06-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Estradiolvalerat oder 17ß-Estradiol in Kombination mit Dienogest zur oralen Therapie für den Erhalt und/oder die Steigerung der weiblichen Libido |
| BR112014012444B1 (pt) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd, Inc | Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| BR112018070199A2 (pt) | 2016-04-01 | 2019-01-29 | Therapeuticsmd Inc | composição farmacêutica de hormônio esteroide |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4292315A (en) * | 1977-12-30 | 1981-09-29 | Nichols Vorys | Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system |
| US4390531A (en) * | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
| US4921843A (en) * | 1988-10-20 | 1990-05-01 | Pasquale Samuel A | Contraception system and method |
| IE62665B1 (en) * | 1990-12-17 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Contraceptive regimen |
| DE4104385C1 (pl) * | 1991-02-09 | 1992-08-13 | Marika Dr.Med. 6509 Framersheim De Ehrlich | |
| DE4224534A1 (de) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Marika Dr Med Ehrlich | Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption |
| DE4308406C1 (de) * | 1993-03-12 | 1994-06-16 | Jenapharm Gmbh | Kombinationspräparat zur Kontrazeption |
| DE4339934C2 (de) * | 1993-05-07 | 1995-05-24 | Klaus Dr Med Umbreit | Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption |
| NL9301562A (nl) * | 1993-09-09 | 1995-04-03 | Saturnus Ag | Preparaat voor substitutietherapie. |
| DE4344462C2 (de) * | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| DE4429374C1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-01 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente |
-
1995
- 1995-10-28 DE DE19540253A patent/DE19540253C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-27 RU RU96119803/14A patent/RU2113849C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-10-17 CZ CZ19963043A patent/CZ290741B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-21 PL PL96316608A patent/PL186339B1/pl unknown
- 1996-10-22 DK DK96116919T patent/DK0770388T3/da active
- 1996-10-22 EP EP96116919A patent/EP0770388B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 DE DE200912000011 patent/DE122009000011I2/de active Active
- 1996-10-22 SI SI9630008T patent/SI0770388T1/xx unknown
- 1996-10-22 SK SK1352-96A patent/SK281709B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 ES ES96116919T patent/ES2116804T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 AT AT96116919T patent/ATE164312T1/de active
- 1996-10-22 DE DE59600128T patent/DE59600128D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 US US08/738,314 patent/US6133251A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 CA CA002188907A patent/CA2188907C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 JP JP8285357A patent/JP3020880B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 HU HU9602982A patent/HU223753B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-10-28 CN CNB961233605A patent/CN1137691C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-12 US US09/950,915 patent/US6884793B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-23 NL NL300381C patent/NL300381I2/nl unknown
- 2009-04-30 FR FR09C0018C patent/FR09C0018I2/fr active Active
-
2010
- 2010-01-27 LU LU91643C patent/LU91643I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186339B1 (pl) | Wieloskładnikowy hormonalny preparat antykoncepcyjny na bazie naturalnego estrogenu | |
| US5898032A (en) | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy | |
| US5552394A (en) | Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy | |
| EP1446128B1 (en) | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy | |
| SK285965B6 (sk) | Použitie orálnej dávkovej formy obsahujúcej estrogén a gestagén na antikoncepciu, kombinovaný prípravok | |
| NZ262657A (en) | Hormone replacement therapy using estrogen and antiprogestin | |
| SK79298A3 (en) | Contraceptive process and kit for female mammals, comprising a combination of gestagen and oestrogen | |
| ZA200404249B (en) | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology | |
| US20030018018A1 (en) | Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea | |
| US6642219B1 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| DE LIA et al. | Clinical pharmacology and common minor side effects of oral contraceptives | |
| WO2005092346A1 (en) | Using combination of estrogen and progestin with ultra low dose for long term oral contraception | |
| US20020177580A1 (en) | Means and method for hormonal contraception | |
| AU2005201151B2 (en) | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy | |
| US20040202713A1 (en) | Means and method for hormonal contraception | |
| Capdevila | Clinical experience with Valette® | |
| CA2596416A1 (en) | Methods of extended use oral contraception | |
| Sribyatta et al. | The effect of daily d-Norgestrel (30 ug) on serum progesterone in Thai women | |
| CZ20001753A3 (cs) | Balení pro antikoncepční účely | |
| JP2007197459A (ja) | 月経の出血を少なくし維持された効力を持つ超低投与量避妊薬 |