JPH09169649A - 避妊のための多段階調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】従来の排卵抑制剤と比較して低いエストロゲン
投与量および低いゲスターゲン投与量の場合に周期の経
過において避妊の安全性を実現させ、かつ周期的な出血
挙動を改善させる、天然のエストロゲンを基礎とするホ
ルモン性避妊薬の提供。 【解決手段】避妊のための多段階調剤において、第１段
階が２〜４個の日用量単位からなり、この場合全ての日
用量単位は、専ら天然エストロゲンを作用物質として含
有し、第２段階が２２〜１６個の日用量単位からなり、
この場合全ての日用量単位は、少なくとも１つの天然エ
ストロゲンおよび少なくとも１つの合成または天然ゲス
ターゲンからの組合せ物を作用物質として含有し、第３
段階が２〜４個の日用量単位からなり、この場合全ての
日用量単位は、専ら天然エストロゲンを作用物質として
含有し、かつもう１つの段階が２〜４個の日用量単位か
らなり、この場合全ての日用量単位は、製薬学的に懸念
のない偽薬を含有することを特徴とする、避妊のための
多段階調剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、天然エストロゲン
を基礎とする避妊のための多段階調剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】経口避妊薬は、１９６０年代初頭に初め
て市場に現れた。研究作業を続けることによって、ホル
モンに必要とされる投与量を段階的に減少させることに
成功した。現在、主にエストロゲン成分およびゲスター
ゲン成分からなる少ない投与量で投与される経口避妊薬
が存在している。この場合、ホルモンの一服は、多種多
様な組合せ物および投与量で組合せ調剤（一段階調剤）
または段階付けされた組合せ調剤（段階調剤）ならびに
連続調剤（二段階調剤）の形で２１もしくは２８日間に
亘って投与される。

【０００３】一段階調剤（通常、組合せ調剤と呼称され
る）は、全ての日用量においてそのつどエストロゲンお
よびゲスターゲンの投与量が不変であることを示す。最
初の適用日にゲスターゲン成分とエストロゲン分とを同
時に服用することによって、組合せ調剤は、避妊の高い
確実さを発揮する。組合せ調剤の全ての形において、Ｌ
Ｈによる排卵のピークは確実に抑制され、したがって排
卵も黄体形成も抑制される（”フェルティール・シュテ
リール（Fertil Steril ）”、第２７巻、第８９２頁
（１９７６年）中のエルシュタイン（M. ELSTEIN）他
著：「低投与量の経口避妊薬に関する研究：循環ｄ−ノ
ルゲストレルおよび１７エチニルエストラジオールの濃
度に関連する頚管粘液および血漿ホルモンの変化（Stud
ies on low dose oral contraceptives: cervical mucu
sand plasma hormone changes in relation to circula
ting d-norgestrel and 17 ethinyl estradiol concent
rations. ）」；タウベルト（H.-D. Taubert ）および
クール（H. Kuhl ）著、”コントラツェプション・ミッ
ト・ホルモーネン（Kontrazeption mit Hormonen.
）”、ゲオルクティーメ（Georg Thieme Verlag,Stutt
gart/New York 在）社刊、（１９６５年）、第１２５〜
１２８頁参照）。しかし、ゲスターゲンの影響下でなお
僅かに能力を発揮する子宮内膜の早期の分泌の変化は、
特に最初の周期で中間出血の発生を結果として生じ得
る。

【０００４】変性された組合せ調剤または段階調剤に
は、これまでに二段階調剤および三段階調剤のものがあ
る。第１の取り込み段階で常用の組合せ調剤と比較して
減少されたゲスターゲン用量を含有し、このゲスターゲ
ン用量が第２の段階（周期の半分）で高められるような
ものが二段階調剤と呼称される。２１／２２日間の丸薬
療法において、低いゲスターゲン用量は１１日間与えら
れ、他方エストロゲン用量は、取り込み時間に亘って均
一のままである。

【０００５】三段階調剤は、第１の取り込み日に少ない
投与量で投与されるエストロゲンとともに少ない投与量
で投与されるゲスターゲンを含有し、このゲスターゲン
の最大の投与量は、二段階で最後の７〜１０日間で上昇
し、他方エストロゲン分は、不変のままであるかまたは
周期の中間で短期間に５〜６日間に亘って通常の生理的
周期と同様に上昇される。三段階調剤は、別の経口避妊
薬の場合よりも投与されるゲスターゲンに対する全投与
量を低くなるように維持する可能性を提供する（”コン
トラセプション（Contraception ）”、第２７巻、第５
頁（１９８３年）中のカールボーグ（L. CARLBORG ）
著：「三段階変種（Trionetta ）および一段階変種（Ne
oletta）で投与されるレボノルゲストレルとエチニルエ
ストラジオールとの避妊受容可能性の比較（Comparison
of contraceptive acceptabilityof levonorgestrel a
nd ethinyl oestradiol administered in one three-ph
asic (Trionetta) and one monophasic (Neoletta) ver
sion.）」参照）。ドイツ国特許第４３３９９３４号明
細書（Ｃ２）には、多数のエストロゲンと１つのゲスタ
ーゲンとの組合せ物からなる上位概念に記載された排卵
を抑制するホルモン性避妊薬が提示されており、この場
合日用量単位は、不変のエストロゲン投与量およびゲス
ターゲン投与量ならびに段階付けされたエストロゲン投
与量およびゲスターゲン投与量、および摂取のない中間
期を持続された周期に亘って有している。欧州特許第０
４９１４１５号明細書（Ｂ１）には、１つの周期に亘っ
ての三段階および４日間の摂取のない中間期で段階付け
されたエストロゲン用量およびゲスターゲン用量が投与
されるような多段階組合せ物および避妊用セットが記載
されている。

【０００６】二段階調剤（連続調剤）は、使用してから
最初の７日目ないし最大で１１日目に純粋なエストロゲ
ン成分を含有しかつまず次の１０日目ないし最大で１４
日目に付加的にゲスターゲン分を含有する。それによっ
て、子宮内膜は、生理的な周期経過に極めて近い変化を
受ける。従って、二段階調剤は、極めて良好な周期制御
を生じさせる。連続調剤は、組合せ調剤の場合と同様に
塩基性ゴナドトロピン濃度を減少させ、この場合ＦＳＨ
濃度は、明らかにＬＨ濃度の場合よりも強く抑制されて
いる（”ゲブルトゥスヒルフェ・フラウエンハイルクン
デ（Geburtshilfe Frauenheilkunde）”、第３６巻、第
３１８頁（１９７６年）中のアクトリース（K. AKTORIE
S ）他著：「種々のタイプのホルモン性避妊薬による卵
巣周期の影響（Die Beeinflussung des Ovarialzyklus
durch verschiedene Typen hormonaler Kontrazeptiva
）」参照）。

【０００７】ドイツ国特許第４１０４３８５号明細書
（Ｃ１）およびドイツ国特許出願公開第４２２４５３４
号明細書（Ａ１）には、摂取のない中間期なしのホルモ
ン性連続的避妊用調剤が記載されており、この場合天然
のエストロゲン成分は、周期の全体時間に亘って投与さ
れる。この解決法の欠点は、日用量が相対的に高いエス
トロゲン用量（部分的にエストラジオール４ｍｇ／日も
しくはエストラジオール当量／日）で投与されることで
ある。米国特許第４９２１８４３号明細書の記載から、
合成エストロゲンならびに天然エストロゲンを有する１
つの避妊系が公知であり、この場合には、第２のホルモ
ン成分の最後のホルモン日用量単位と第１のホルモン成
分の最初の日用量単位との間で少なくとも１日の摂取の
ない時間が設けられているが、むしろ、第１のホルモン
成分の新しい日用量単位が投与される。この解決法の欠
点は、この連続的調剤が避妊の安全性に関連してそれで
も殆ど許容することができないことにある。それという
のも、純粋なエストロゲン段階、例えば５日の間に、エ
チニルエストラジオール２０〜４０μｇまたはエチニル
エストラジオールの記載された量に相当する天然エスト
ロゲンの用量が投与されるからである。それによって、
排卵は全ての女性の場合に抑制されず、特にゲスターゲ
ンの末梢性避妊効果は失なわれる。排卵抑制用量には、
１日当たりエチニルエストラジオール１００μｇが必要
とされることは、公知である。

【０００８】ドイツ国特許第４３０８４０６号明細書
（Ｃ１）には、２８個の日用量単位ならびにホルモンの
ない中間期を有する多段階避妊薬が記載されており、こ
の場合少なくとも１つの段階は、三成分、即ち生合成ゲ
スターゲン、合成ゲスターゲンまたは１つのゲスターゲ
ンの組合せ物を含有する。タウバート（H.-D. TAUBERT
）およびクール（H. KUHL ）（”コントラツェプツィ
ーオン・ミット・ホルモーネン（Kontrazeption mit Ho
rmonen）”、タウバート（H.-D. TAUBERT ）他編、ゲオ
ルクティーメ（Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New Y
ork 在）社刊、（１９９５年）、第３９７頁参照）に
は、エストロゲン成分としての天然のエストラジオール
の使用は、経口避妊薬としては失敗したことが提示され
ている。ゲスターゲン成分は、単独では確実に避妊的保
護に役立つけれども、天然のエストロゲンによる子宮内
膜の増殖には、不十分である。出血のない周期にまで出
血異常、例えば中間出血を生じた。タウバート（H.-D.
TAUBERT ）およびクール（H. KUHL ）は、連続的なエス
トロゲン摂取を有する摂取経路が１つの打開策になるで
あろうことを強調している。

【０００９】天然のエストロゲン（例えば、微細化され
た１７β−エストラジオール、天然の１７β−エストラ
ジオールのエステル、共役エストロゲン、植物エストロ
ゲンおよびエストロン、エストリオールおよびその誘導
体）を基礎とする所謂“半天然丸薬”を開発し、かつ効
能を試すための試験については、これまで事欠かなかっ
た。このための例は、中間出血３３％を伴なうエストラ
ジオール（１０日間もしくは１１日間エストラジオール
バレレート（Ｅｓｔｒａｄｉｏｌｖａｌｅｒａｔ）１ｍ
ｇもしくは２ｍｇ）とシプロテロンアセテート（Cyprot
eronacetat）（１０日間もしくは１１日間１ｍｇもしく
は２ｍｇ）との組合せ物（”マツリタス（Maturitas
）”第２１：２７巻、（１９９５年）中のヒルボネン
（E. HIRVONEN ）他著：「月経閉止期前の女性のための
天然エストラジオールを含有する経口避妊薬（Oral con
traceptive containing natural estradiol for premen
opausal women ）」参照）または２１日間に亘り認容で
きない出血障害を伴なう微細化されたエストラジオール
（１ｍｇ）とデソゲストレル（Desogestrel ）（０．１
５０ｍｇ）との組合せ物の場合である（”ファーティラ
ティ・アンド・ステリラティ（Fertility and Sterilit
y ）”第６０：４巻、（１９９３）、第６１６〜６１９
頁中のウェンツェル（R. WENZEL ）他著：「微細化され
た１７β−エストラジオール１ｍｇを含有する組み合わ
された経口避妊薬を用いての排卵抑制（Ovulation inhi
bition with a combined oral contraceptive containi
ng 1 mg micronized 17 β-estradiol）」および”ラン
セット（Lancet）”（１９７９、１月９日）、第４７１
〜４７２頁中のサーアップ（J. SURUP）他著：「経口避
妊のための天然エストロゲン（Natural oestrogens for
oral contraception ）」参照）である。

【００１０】本発明の従来技術水準として、２８日間に
亘る不変のエストラジオール投与および２４日間に亘る
不変のゲスターゲン投与ならびに異なるエストラジオー
ル投与（７日間、１４日間および７日間に亘って２．０
ｍｇ、４．０ｍｇおよび２．０ｍｇ）および２１日間に
亘る不変のゲスターゲン投与で受け入れ可能な周期制御
を達成する目的をもって試験を実施した。２５％の中間
出血率は、ヒルボネン（HIRVONEN）およびウェンツェル
（WENZEL）、およびサーアップ（SURUP ）の既に引用さ
れた研究の場合と本質的に区別されない。ドイツ国特許
第４４２９３７４号明細書（Ｃ１）には、摂取のない中
間期なしの生合成エストロゲン成分を有する避妊および
ホルモン置換のための製薬学的調剤が提示されており、
この場合には、第１段階および第３段階で専ら生合成エ
ストロゲン成分が投与され、かつ第２段階は、少なくと
も１つの生合成エストロゲン成分および少なくとも１つ
のゲスターゲン成分を有している。この解決法は、天然
エストロゲン成分の投与の利点を有するとともに、ゲス
ターゲンの全体的によりいっそう高い用量が投与される
という欠点を有している。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の従来
の排卵抑制剤と比較してよりいっそう低いゲスターゲン
投与量およびよりいっそう低いエストロゲン投与量で周
期の全体時間に亘って避妊の高い安全性を実現させ、周
期的な出血挙動を改善し、かつ副作用、例えば癌遺伝子
の潜在能力および生体異物の蓄積を最少化するかもしく
は排除する、天然エストロゲンを基礎とするホルモン性
避妊薬を提示するという課題に基づくものである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、第
１段階が２〜４個の日用量単位からなり、かつ全ての日
用量単位が専ら天然エストロゲンを作用物質として含有
し、第２段階が２２〜１６個の日用量単位からなり、か
つ全ての日用量単位が少なくとも１つの天然エストロゲ
ンおよび少なくとも１つの天然または合成ゲスターゲン
からの組合せ物を作用物質として含有し、第３段階が２
〜４個の日用量単位からなり、かつ全ての日用量単位が
専ら天然エストロゲンを作用物質として含有し、かつ最
後の段階が２〜４個の日用量単位からなり、かつ全ての
日用量単位が製薬学的に懸念のない偽薬を作用物質とし
て含有する避妊のための多段階調剤を提供する。

【００１３】好ましくは、第２段階が日用量単位の２群
からなり、この場合第１群は、５〜３個の日用量単位か
ら形成されており、第２群は、１７〜１３個の日用量単
位から形成されており、かつ第２群中の合成または天然
ゲスターゲンの含量は、第１群中の場合の含量を超えて
おり、特に、エストロゲン作用物質がエストラジオー
ル、体内への取り込み後にエストラジオールを形成させ
るエストラジオール化合物、共役ウマエストロゲンまた
は植物エストロゲンであり、ゲスターゲン作用物質が天
然プロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテー
トまたは合成ゲスターゲンである多段階調剤が好まし
い。本発明の好ましい実施態様は、請求項２から４まで
のいずれか１項に記載されている。

【００１４】

【発明の実施の形態】第２段階は２群に区分され、この
場合第１群は、５〜３個の日用量単位からなり、かつ第
２群は、１７〜１３個の日用量単位からなる。この場
合、第２群の日用量におけるゲスターゲン含量は、第１
群の日用量の場合よりも高い。有利に、第２群の日用量
におけるゲスターゲン含量は、第１群の日用量における
ゲスターゲン含量の１．５〜３倍である。この場合、投
与される日用量単位の全体数は、特に２８個である。天
然エストロゲンとしては、特に例えば１７β−エストラ
ジオールのようなエストラジオール、例えば体内への取
り込み後にエストラジオールを形成させる１７β−エス
トラジオールバレレートのようなエストラジオール化合
物、共役ウマエストロゲンおよび植物エストロゲンが好
適である。ゲスターゲンとしては、有利に１９−ノルテ
ストステロン誘導体、例えばデソゲストレル（Desogest
rel ）、ジエノゲスト（Dienogest ）、ゲストデン（Ge
stoden）およびレボノルゲストレル（Levonorgestre
l）、Ｃ−２１−ゲスターゲン、例えばメドロキシプロ
ゲステロンアセテート、クロルマジノンアセテート（Ch
lormadinonacetat）および天然プロゲステロンが使用さ
れる。

【００１５】本発明による多段階調剤は、特に経口投与
に適しているが、しかし、膣内投与、局所的、直腸、鼻
腔内、口腔内または舌下を含む腸管外投与も服用形とし
て可能である。多段階調剤は、常用の固体または液状の
担持剤または希釈剤および常用の製薬工業的助剤と一緒
に望ましい投与形に相応して適当な用量で公知方法で製
造される。経口投与のためには、特に錠剤、フィルム錠
剤、施糖衣剤または硬質ゼラチンカプセル剤が使用され
る。本発明の多段階調剤は、別々の剤、または１日当た
りに服用する作用物質を含有する剤が、例えば１つの容
器に所定の組み合わせで入れられているものであっても
よいし、１つのシートに別々に所定の組み合わせで包
装、密閉されている物であってもよい。この組み合わせ
は通常必要な注意書き又は表示とともに段階順に並べら
れるが必ずしもこれに限定されない。

【００１６】避妊のための本発明による多段階調剤によ
り、第１の周期の半分でエストロゲン−ゲスターゲン−
バランスはエストロゲン成分のために十分にずれ、かつ
一定の段階でむしろゲスターゲンの使用は完全に断念さ
れることが実現される。意外なことに、この療法によ
り、極端に高いエストロゲン投与量（エストラジオール
当量４ｍｇ超／日）およびゲスターゲン投与量を周期の
経過中に断念することが保証される。エストロゲン投与
量が低い場合には、段階的にゲスターゲンの末梢性避妊
効果が最少化されるかもしくは失なわれるとしても、エ
ストロゲン／ゲスターゲン組合せ物の避妊の安全性は、
実現される。摂取のない中間期を２〜４日に短縮するこ
とにより、周期の安定性ならびに避妊の保護は高められ
る。ゲスターゲン段階の終結時にエストロゲン段階を２
〜４日間延長することは、消退出血の規則的な開始には
全く影響を及ぼさないが、しかし、次の周期のための既
に開始されている卵胞成長を付加的に阻害する。この卵
胞成長を付加的に阻害することについては、エストラジ
オールとジエノゲストとの組合せ物を用いる相応する試
験で検出することができた。この場合、ソノグラフィッ
ク（sonographisch ）により測定される卵巣の卵胞の大
きさは、１０ｍｍを決して超えることはなかった。

【００１７】第１表は、ドイツ国特許第４４２９３７４
号明細書（Ｃ１）、符号ｘを付した実施例３（エストラ
ジオールバレレート／ジエノゲスト）、の記載から認め
られる２８日間のホルモン投与に関する投与療法と比較
した、実施例３（共役ウマエストロゲン／ジエノゲス
ト）および実施例５（エストラジオールバレレート／ジ
エノゲスト）についての全周期時間に亘るエストロゲン
投与量およびゲスターゲン投与量の全体量を示す。

【００１８】 天然エストロゲンの ゲスターゲン含量 エストロゲン含量 ジエノゲスト ［ｍｇ］ ［ｍｇ］ 実施例３（ｘ） ５６．０ ５２．０ 実施例３ ３３．７ ３６．０ 実施例５ ５１．０ ３６．０

【００１９】第２表は、ドイツ国特許第４４２９３７４
号明細書（Ｃ１）、符号ｘを付した実施例３（エストラ
ジオールバレレート／ジエノゲスト）、の記載から認め
られる２８日間のホルモン投与に関する投与療法と比較
した、実施例３（共役ウマエストロゲン／ジエノゲス
ト）および実施例５（エストラジオールバレレート／ジ
エノゲスト）についての同様に全周期時間に亘っての日
用量単位によるエストロゲン投与量およびゲスターゲン
投与量を示す。

【００２０】 日 数 1〜3 4 5〜7 8 〜11 12〜23 24 〜25 26〜28 実施例３（ｘ） エストロゲン含量 Ｅ［ｍｇ］ 1.5 1.5 1.5 2.5 2.5 2.5 1.5 ゲスターゲン含量 Ｇ［ｍｇ］ − − 2.0 2.0 2.0 2.0 − 実施例３ Ｅ［ｍｇ］ 2.5 1.25 1.25 1.25 1.25 0.6 − Ｇ［ｍｇ］ − 1.0 1.0 2.0 2.0 − − 実施例５ Ｅ［ｍｇ］ 3.0 2.0 2.0 2.0 2.0 1.0 − Ｇ［ｍｇ］ − 1.0 1.0 2.0 2.0 − −

【００２１】第１表および第２表の記載から、本発明に
よる投与療法は、従来の投与療法と比較して、段階付け
された低いエストロゲン投与量および段階付けされた低
いゲスターゲン投与量によって周期の経過において避妊
の安全性を保証していることが判明する。従来の投与療
法の場合には、避妊の安全性を保証するゲスターゲン投
与量は、段階付けされておらず、かつ比較的に高い。

【００２２】次に、本発明の実施例をこれに限定される
ことなく若干の使用例につき証明する。この場合には、
殊に女性の周期的な出血挙動の改善が検出される。

【００２３】

【実施例】

使用例１ 次の療法を使用した： １〜３日目 エストラジオールバレレート３ｍｇ／日 ４〜７日目 エストラジオールバレレート２ｍｇ／日＋ デソゲストレル０．０７５ｍｇ／日 ８〜２３日 エストラジオールバレレート２ｍｇ／日＋ デソゲストレル０．１５０ｍｇ／日 ２４〜２５日 エストラジオールバレレート１ｍｇ／日 ２６〜２８日 偽薬 研究を１８〜２５歳の１０１人の被験者につき実施し
た。取り込み時間は、それぞれ６回の周期であった。中
間出血（突発的な出血および斑点）の平均的な率は、最
初の取り込み周期での２０．２％から６回目の取り込み
周期での１０．７％に低下した。取り込みの間、作為の
ない妊娠も起こらなかった。１０１人の被験者の中、５
７人の被験者についてそれぞれ周期の８日目、２２日目
および２４日目に放射線免疫学的にプロゲステロンの血
清濃度を測定した。ただ１人の被験者の場合にのみ４回
目の取り込み周期でプロゲステロン４．０ｎｇ／ｍｌの
限界値を測定した。別の全ての測定値は、明らかに２ｎ
ｇ／ｍｌ以下であった。従って、本発明による調剤形を
使用した場合に、確実な排卵阻止を証明することができ
た。

【００２４】使用例２ １〜３日目 微細化された１７β−エストラジオール３ｍｇ／日 ４〜７日目 微細化された１７β−エストラジオール２ｍｇ／日＋ デソゲストレル０．０７５ｍｇ／日 ８〜２３日 微細化された１７β−エストラジオール２ｍｇ／日＋ デソゲストレル０．１５０ｍｇ／日 ２４〜２５日 微細化された１７β−エストラジオール１ｍｇ／日 ２６〜２８日 偽薬 第２の使用例の場合には、第１の使用例とは異なりエス
トラジオールバレレートを微細化された１７β−エスト
ラジオールによって代替した。例１と比較して少数の被
験者につき同様の結果が達成された。

【００２５】使用例３ １〜３日目 共役ウマエストロゲン２．５ｍｇ（ＣＥＥ）／日 ４〜７日目 ＣＥＥ１．２５ｍｇ／日＋デソゲストレル１ｍｇ／日 ８〜２３日 ＣＥＥ１．２５ｍｇ／日＋デソゲストレル２ｍｇ／日 ２４〜２５日 ＣＥＥ０．６０ｍｇ／日 ２６〜２８日 偽薬 相応する臨床研究において、３５〜４７歳の８７人の女
性を採用した。取り込み時間は、それぞれ６回の周期で
あった。中間出血（突発的な出血および斑点）の率は、
最初の取り込み周期での１５．７％であり、取り込みの
間、連続的で最後の取り込み周期に７％に低下した。付
加的に１７人の女性について、取り込みの開始前および
６回目の研究周期の最後の取り込み日に経口グルコース
耐性試験を実施した。この場合には、インシュリン濃度
に関連して標準範囲（２〜２５ｍＵ／ｌ）の偏差は、観
察することができなかった。インシュリン／グルコース
比は、全ての女性の被験者の場合にそれぞれの測定時点
で標準範囲内にあった。Ｃ−ペプチドの上昇は著しかっ
た。ＨｂＡ１ｃは、対照周期と６回目の取り込み周期と
の間で著しい変化を示さなかった。空腹時のグルコース
値は、最終試験時に４人の女性の被験者において対照周
期時の場合と比較して著しく高められていた。経口グル
コース耐性試験において、３人の女性の被験者だけが限
定されたグルコース耐性を有していた。この３人の女性
の被験者の中、２人は、体重超過であった。結果は、天
然のエストロゲンに対して本発明による避妊薬の代謝耐
性が卓越したものであることを証明している。

【００２６】使用例４ １〜３日目 共役ウマエストロゲン２．５ｍｇ（ＣＥＥ）／日 ４〜７日目 ＣＥＥ１．２５ｍｇ／日＋ 微細化されたプロゲステロン１５０ｍｇ／日 ８〜２３日 ＣＥＥ１．２５ｍｇ／日＋ 微細化されたプロゲステロン３００ｍｇ／日 ２４〜２５日 ＣＥＥ０．６０ｍｇ／日 ２６〜２８日 偽薬 使用例４の場合には、ジエノゲストの代わりにゲスター
ゲン成分として微細化されたプロゲステロンを使用し
た。

【００２７】使用例５ １〜３日目 エストラジオールバレレート３ｍｇ／日 ４〜７日目 エストラジオールバレレート２ｍｇ／日＋ ジエノゲスト１ｍｇ／日 ８〜２３日 エストラジオールバレレート２ｍｇ／日＋ ジエノゲスト２ｍｇ／日 ２４〜２５日 エストラジオールバレレート１ｍｇ／日 ２６〜２８日 偽薬

【００２８】

【発明の効果】実施例中に記載した研究の結果は、避妊
の安全性とともに本発明による投与療法の周期安定性も
極めて良好であることを証明するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31:57） (72)発明者 ヘルベルト ホフマン ドイツ国 07749 イエナ トラネルシュ トラーセ 12 (72)発明者 クラウディア モーレ ドイツ国 07747 イエナ ノヴァリスシ ュトラーセ 23 (72)発明者 ミヒャエル オエテル ドイツ国 07743 イエナ ベートーベン シュトラーセ 30 (72)発明者 モニカ オステルタグ ドイツ国 37073 ゲッチンゲン ハウゼ ンシュトラーセ 14

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】避妊のための多段階調剤において、 第１段階が２〜４個の日用量単位からなり、この場合全
   ての日用量単位は、専ら天然エストロゲンを作用物質と
   して含有し、 第２段階が２２〜１６個の日用量単位からなり、この場
   合全ての日用量単位は、少なくとも１つの天然エストロ
   ゲンおよび少なくとも１つの合成または天然ゲスターゲ
   ンからの組合せ物を作用物質として含有し、 第３段階が２〜４個の日用量単位からなり、この場合全
   ての日用量単位は、専ら天然エストロゲンを作用物質と
   して含有し、かつもう１つの段階が２〜４個の日用量単
   位からなり、この場合全ての日用量単位は、製薬学的に
   懸念のない偽薬を含有することを特徴とする、避妊のた
   めの多段階調剤。
2. 【請求項２】第２段階が日用量単位の２群からなり、 この場合第１群は、５〜３個の日用量単位から形成され
   ており、第２群は、１７〜１３個の日用量単位から形成
   されており、 かつ第２群中の合成または天然ゲスターゲンの含量は、
   第１群中の場合の含量を超えている、請求項１に記載の
   多段階調剤。
3. 【請求項３】エストロゲン作用物質がエストラジオー
   ル、体内への取り込み後にエストラジオールを形成させ
   るエストラジオール化合物、共役ウマエストロゲンまた
   は植物エストロゲンである、請求項１または２に記載の
   多段階調剤。
4. 【請求項４】ゲスターゲン作用物質が天然プロゲステロ
   ン、メドロキシプロゲステロンアセテートまたは合成ゲ
   スターゲンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載
   の多段階調剤。