CZ290741B6

CZ290741B6 - Vícefázový prostředek pro antikoncepci

Info

Publication number: CZ290741B6
Application number: CZ19963043A
Authority: CZ
Inventors: Michael Prof. Dr. Dittgen; Sabine Dr. Fricke; Herbert Prof. Dr. Hoffmann; Claudia Dr. Moore; Michael Prof. Dr. Oettel; Monika Ostertag
Original assignee: Jenapharm Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1995-10-28
Filing date: 1996-10-17
Publication date: 2002-10-16
Also published as: NL300381I1; HU223753B1; RU2113849C1; DE122009000011I1; SK281709B6; US6133251A; US20020107229A1; EP0770388A1; DE122009000011I2; US6884793B2; CZ9603043A3; NL300381I2; ES2116804T3; CA2188907C; JP3020880B2; DE19540253A1; CN1159917A; DK0770388T3; LU91643I2; EP0770388B1

Abstract

Popisuje se v cef zov² prost°edek pro antikoncepci, u n ho prvn f ze sest v ze dvou a ty° jednotkov²ch denn ch d vek, p°i em ka d jednotkov d vka obsahuje jako · innou l tku v²lu n p° rodn estrogen, druh f ze sest v ze dvou skupin jednotkov²ch denn ch d vek kombinace tvo°en alespo jedn m p° rodn m estrogenem a alespo jedn m syntetick²m nebo p° rodn m gestagenem, p°i em prvn skupina je tvo°ena p ti a t°emi jednotkov²mi denn mi d vkami a druh skupina sedmn cti a t°in cti jednotkov²mi denn mi d vkami, t°et f ze sest v ze dvou a ty° jednotkov²ch denn ch d vek, p°i em ka d jednotkov denn d vka obsahuje jako · innou l tku p° rodn estrogeny, p°i em jednotkov denn d vka p° rodn ho estrogenu z st v b hem b z konstantn , ale od prvn f ze ke t°et f zi se sni uje a pod l syntetick²ch nebo p° rodn ch gestragen ve druh skupin je vy ne pod l v prvn skupin a dal f ze sest v ze dvou a ty° jednotliv²ch denn ch d vek, p°i em ka d jednotkov denn d vka obsahuje nez vadn placebo.\

Description

Vícefázový prostředek pro antikoncepci

Oblast techniky

Vynález se týká vícefázového prostředku pro antikoncepci na bázi přírodních estrogenů.

Dosavadní stav techniky

Orální antikoncepční prostředky se poprvé objevily na trhu počátkem šedesátých let. Pokračováním vědeckých prací se podařilo postupně snížit dávky hormonů. Dnes existují nízko dávkované orální antikoncepční prostředky, které se skládají hlavně ze složky estrogenů a ze složky gestagenu. Přitom se podávají dávky hormonů v nejrůznějších kombinacích a dávkováních ve formě kombinovaných preparátů (jednorázové preparáty) nebo odstupňované kombinované preparáty (odstupňované preparáty) stejně tak jako sekvenční preparáty (dvoufázové preparáty) po časový interval 21 popřípadě 28 dnů.

Jednofázové preparáty (obvykle označované jako kombinované preparáty) jsou charakterizovány konstantní dávkou estrogenů a gestagenu v každé denní dávce. Pomocí současné dávky složky gestagenu s podílem estrogenů od prvního dne aplikace rozvíjí kombinované preparáty vysokou antikoncepční jistotu.

U všech forem kombinovaných preparátů se ovulační LH-vrchol spolehlivě suprimuje, takže se potlačí jak ovulace, tak i tvorba žlutého tělíska (corpus luteus) (ELSTEIN M. et al.: Studies on low doe oral contraceptive; cervical mucus and plasma hormone changes ni relation to circulating d-norgestrol and 17 ethinyl estradiol concentrations. Fertil Steril 27 : 892 (1976); Kontrazeption mit Hormonen, Hrsg. Taburet, H.-D und Kul, H. Geolog Thema Verlag Autokrat (New York) (1965).

Ovšem vlivem gestagenu může mít ranná sekreční přeměna ještě málo vyvinutého neodmítla za následek výskyt krvácení v meziobdobí, především během prvních cyklů.

Modifikované kombinační preparáty nebo stupňované preparáty existují posud jako dvoufázové (2-stupňové preparáty) a trojfázové (3-stupňované preparáty). Jako 2-stupňové preparáty se označují ty preparáty, které v první fázi užívání obsahují oproti konvenčním kombinovaným preparátům sníženou dávku gestagenu, která se ve fázi (polovině cyklu) zvyšuje. Při 21/22 denním režimu užívání pilulek se nízká dávka gestagenu vydává 13 dní, zatím co dávka estrogenů zůstává po celou dobu užívání stejná.

3-stupňové preparáty obsahují v prvních dnech užívání vedle nízkých dávek estrogenů nízké dávky gestagenu, které se zvyšují ve dvou stupních až k nejvyšším dávkám gestagenu v posledních 7 až 10 dnech, zatím co podíl estrogenů zůstává buď stejný nebo se uprostřed cyklu krátkodobě zvyšuje po dobu trvání 5 až 6 dnů v analogii s normálním fyziologickým cyklem. 3-stupňové preparáty nabízejí možnosti udržet celkovou dávku aplikovaného gestagenu nižší než u jiných orálních antikoncepčních prostředků. (CARLBORG, L.: Comparison of contraceptive acceptability of levonorgestrel and ethinyl oestradiol administrated in one three-phasic (Trionetta) And monophasic (Neoletta) version, Contraceptive, 27:5 (1983)).

Dvoufázové preparáty (sekvenční preparáty) obsahují v prvních 7 až maximálně 11 dnech užívání čistou estrogenovou složku a teprve v následujících 10 až maximálně 14 dnech další podíl gestagenu. V důsledku toho podléhá endometrium změnám, které se velice blíží fyziologickému průběhu cyklu. Vyvolávají tedy velmi dobrou kontrolu cyklu.

Sekvenční preparáty snižují bazální hladinu gonadotropinu podobně jako kombinované preparáty. přičemž hladiny FSH jsou zřejmě silněji potlačeny než hladina SH (AKTORIES, K. et al.: Die BeeinfluBung des Ovarialzyklus durch verschiedene Typen hormonaler Kontrazeptiva. Geburtshilfe Frauenheilkunde 36, 318 (1976).

Všechny až dosud známé kombinační preparáty pro orální antikoncepci obsahují jako složku estrogenu ethinylestradiol nebo jeho 3-methylester mestranol. Poslední je prodrug a metabolizuje se v těle na ethinylestradiol. Ethinylestradiol má ovšem celou řadu nedostatků a vedlejších účinků. Tento syntetický estrogen se sice rychle absorbuje v žaludečně-střevním traktu, avšak na základě silné metabolizace se mění chemicky již ve sliznici tenkého střeva popřípadě následně v játrech. Tento pochod vykazuje ještě vedle toho silné individuální rozdíly. Z toho vyplývá nedostatečná a individuálně silně diferencovaná biopoužitelnost ethinylestradiolu. Ethinylestradiol působí dále jako suicidální zábrana na cytochrom-P 450-systém (GUENGERICH, F. P.: Oxidation of alfa-ethinylestradiol by human liver cytochroms P 450-Molec). Pharmacol 33:500 (1988): BÓCKER, R. et al.: In vitro interaction of contraceptive steroids wih human liver cytochrome P. 450enzymes. Advance Contraception 7:140 (1991) a brzdí tím také svůj vlastní metabolismus. Vzhledem ktomu, že gestageny a řada jiných cizích látek (léčiv) se z velké části odbourává při výměně látek stejně, může opakovaná aplikace antikoncepčních prostředků, obsahujících ethinylestradiol vést ke kumulaci určitých xenobiotik v těle. Dále má ethinylestradiol kancerogenní účinek (ZHU, Β. T. et al.: The carcinogenic activity of ethinylestrogens is determinated and their hormonal characteristics and their conversion to catechol metabolites. Endocrinol. 132, 577 (1993)).

Jako alternativa gestagenu se v DE 4 104 385 a DE 4 224 534 navrhuje vesměs užívat přírodní estrogeny.

Z US 4 921 543 je znám antikoncepční systém u něhož se mezi poslední hormonální denní dávkovači druhé složky a první dávkovači jednotku první složky zařazuje placebo.Tento antikoncepční systém má ten nedostatek, že během dávky placeba začíná zrát folikul.

Samotné užívání přírodních estrogenů se ale zatím v praxi nevžilo. Tak je podle TAUBERT und K.UHL (Kontrazeption mít Hormonen Hrsg, Taubert, H - D a Kuhl, R. Geolog). Thema Verlag Stuttgart/New York, (1995) použití přírodního estradiolu jako složky estrogenu při orální antikoncepci neúspěšné. Zatím co složka gestagenu samotná poskytuje spolehlivou antikoncepční ochranu, je proliferace endometria přírodním estrogenem nedostačující. Dochází k anomáliím krvácení jako například k mezikrvácení až k cyklům bez krvácení.

Nechyběly pokusy vývoje tak zvané „mezipřírodní pilulky“ na bázi přírodních estragenů (například 17-|3-estradiol mikronizovaný, ester přírodního 17-p-estradiolu, konjugované estrogeny, íytoestrogeny a estron, estriol a jeho deriváty). Příklady toho jsou kombinace estadiolu (estradiolvalerátu 1 mg popřípadě 2 mg na 10 případě 11 dní) a cyproteronacetátu (1 mg popřípadě 2 mg na 10 popřípadě 11 dnů) s 33% mezikrvácení (HIRVONEN, E. et al.: Oral contraceptive containing natural estradiol for premenopausal women. Naturitas21 : 27, (1995) nebo kombinace estradiolu (3 mg) a desogestrelu (0,150 mg) po dobu 21 dnů se 30% mezikrvácení (COELINGH BENNINH, H., : Eserech ni contraception, 10^th et europen association of gynaecologits and obstetricians (1995)). Souhmě je nutné zůstat věrný závěru, že u všech až dosud zkoušených režimech se nepodařilo dosáhnout vzor krvácení.

Podstata vynálezu

Proto je úlohou vynálezu navrhnout hormonální antikoncepční prostředek jehož aplikační režimy podstatně zlepší cyklické chování krvácení, přičemž se zachová antikoncepční jistota kombinace estrogen/gestagenu a zmírní se, popřípadě se vyloučí nežádoucí vedlejší účinky (kancerogenní účinek, kumulace antibiotik).

-2CZ 290741 B6

Tato úloha je vyřešena vícefázovým prostředkem pro antikoncepci u něhož první fáze sestává ze dvou až čtyř jednotkových denních dávek, přičemž každá jednotková dávka obsahuje jako účinnou látku výlučně přírodní estrogeny, druhá fáze sestává ze dvou skupin jednotkových denních dávek kombinace tvořené alespoň jedním přírodním estrogenem a alespoň jedním syntetickým nebo přírodním estrogenem, přičemž první skupina je tvořena pěti až třemi jednotkovými denními dávkami a druhá skupina sedmnácti jednotkovými denními dávkami, třetí fáze sestává ze dvou až čtyř jednotkových denních dávek, přičemž každá jednotková denní dávka obsahuje jako účinnou látku přírodní estrogeny, přičemž jednotková denní dávka přírodního estrogenu zůstává během fází konstantní, ale od první fáze ke třetí fázi se snižuje a podíl syntetických nebo přírodních gestagenů ve druhé skupině je vyšší než podíl v první skupině a další fáze sestává ze dvou až čtyř jednotkových denních dávek, přičemž každá jednotková denní dávka obsahuje nezávadné placebo.

Podle výhodného provedení vynálezu přírodní estrogen, sloučenina estrogenu, ze které se vytvoří po užití v těle přírodní estrogen, je konjugovaný koňský estrogen nebo fytoestrogen.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je syntetický nebo přírodní gestagen přírodní progesteron, desogestrol, dienogest, gestoden, levomorgestrel, hydroxyprogesteronacetát a chlormadinacetát.

Při výhodném provedení je obsah gestagenů v jednotkových denních dávkách druhé skupiny vyšší než v jednotkových denních dávkách první skupiny. S výhodou je obsah gestagenů v jednotkových denních dávkách druhé skupiny 1,5 až 3násobkem gestagenů v jednotkových denních dávkách první skupiny. Celkový počet užitých jednotkových denních dávek je přitom s výhodou 28. Jako přírodní estrogeny se hodí především estradiol, jako například 17 β-estradiol, sloučeniny estradiolu, jako například 17 β-estradiolvalerát, z nichž se po užití v těle vytvoří estrogen, konjugované koňské estrogeny stejně tak jako fytoestrogeny. Jako gestageny se používají s výhodou deriváty 19-nortetosteronu jako například deogestrel, dienogest, gestogen a levonostrel, C-21 gestageny jako například medroxyprogesteronacetát, chlormadinonacetát, stejně tak jako přírodní progesteron.

Předmětem vynálezu je kombinovaný preparát, zejména pro orální aplikaci, ale i intravaginální, parenterální, včetně topické, rektální, intranasální, intrabukální nebo sublinguální aplikace jsou jako podávači formy možné.

Kombinovaný preparát podle vynálezu se vyrábí známým způsobem běžnými pevnými nebo kapalnými nosiči nebo zřeďovadly a obvykle používanými farmaceutickými pomocnými látkami, v souladu s požadovaným druhem aplikace a ve vhodném dávkování.

Pro orální aplikaci se používají s výhodou tablety, tablety potažené filmem, dražé nebo tvrdé želatinové kapsle.

Kombinovaný preparát podle vynálezu dbá na to, aby v první polovině cyklu se balance mezi estrogenem a gestageny posunula ve prospěch složky estrogenu a při určité fázi se dokonce upustilo úplně od použití gestagenů. Dále dovoluje tento režim i upustit od extrémně vysokých dávek estrogenu (více než 4 mg ekvivalentů estrogenu/den). Zkrácení intervalu bez užívání na 2 až 4 dny zvyšuje jak stabilitu cyklu, tak i antikoncepční ochranu. Prodloužení fáze estrogenu na konci fáze gestagenů o 2 až 4 dny nemá žádný vliv na pravidelné dostavení se měsíčních krvácení, zabraňuje ale dodatečně již počínajícímu růstu folikulu pro následující cyklus. Toto bylo možné prokázat pomocí odpovídajících zkoušek s kombinací estrogenu a dienogestu. Přitom velikost sonograficky měřených ovariálních folikulů nepřekročila nikdy 10 mm.

Kombinovaný preparát podle vynálezu zabraňuje nyní na počátku cyklu aktivitě enzymů estradiol-17β-dehydrogenázy a sulfosterázy, indukující gestagenin, takže přeměna přírodních

-3 CZ 290741 B6 estrogenů jako například 17p-estradiolu v méně účinný estron se objevuje zřídka. Tím se může u přírodních estrogenů zaručit dostatečný účinek estrogenů na endometrium (děložní sliznici).

Kombinovaný preparát podle vynálezu vykazuje antikoncepční bezpečnost. Použitím přírodních estrogenů je dalekosáhle vyloučena kumulace xenobiotik v těle v důsledku aplikace antikoncepčních prostředků. Kancerogenní vliv přírodních estrogenů není znám.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je neomezujícím způsobem demonstrován na několika příkladech použití. Přitom se prokazuje zejména zlepšení cyklických měsíčních krvácení žen.

Příklad 1

Používaly se následující režimy:

dni dni	1 4	až až	3 7	3 mg estradiolvalerátu/d 2 mg estradiolvalerátu/d 0,075 mg desogestrelu/d
dni	8	až	23	2 mg estradiolvalerátu/d 0,150 mg desogestrelu/d
dni	24	až	25	1 mg estradiolvalerátu/d
dni	26	až	28	placebo

Studie byla provedena na 101 vyšetřovaných ženách ve stáří 18 až 25 let. Doba užívání byla nyní šest cyklů. Průměrný počet krvácení v mezidobí (krvácení endometria a spotting) klesl ze 20,2 % v prvním cyklu užívání na 10,7% v šestém cyklu užívání. Během užívání nedošlo k žádnému nechtěnému otěhotnění. Ze 101 vyšetřovaných žen byla u 57 vyšetřovaných žen měřena nyní 8., 22. a 24. den cyklu radioimunologicky koncentrace séra progesteronu. Pouze u jediné pacientky byla při 4. cyklu užívání naměřena mezní hodnota 0,4 ng/ml progesteronu. Všechny ostatní naměřené hodnoty byly jasně pod 2 ng/ml. Tím mohla být dokázána zábrana ovulace při užívání formy přípravku podle vynálezu.

Příklad použití 2

dni	1	až	3	3 mg mikronizovaného 17 β-estrogenu/d
dni	4	až	7	2 mg mikronizovaného 17 β-estrogenu/d + 0,075 mg desogestrelu/d
dni	8	až	23	2 mg mikronizovaného 17 β-estrogenu/d + 0,150 mg desogestrelu/d
dni	24	až	25	1 mg mikronizovaného 17 β-estrogenu/d
dni	26	až	28	placebo
U druhého	příkladu	použití byl oproti prvnímu příkladu použití estradiolvalerát nahrazen

β-estrogenem. U počtu vyšetřovaných pacientek, který byl ve srovnání s prvním příkladem menší, bylo dosaženo stejných výsledků.

Příklad použití 3

dni	1	až	3	2,5 mg konjugovaného koňského estrogenů (CEE/d)
dni	4	až	7	1,25 CEE/d + 1 mg dienogestu/d
dni	8	až	23	1,25 mg CEE/d + 2 mg dienogestu

-4CZ 290741 B6 dni 24 až 25 0,60 mg CEE/d dni 26 až 28 placebo

Do odpovídající klinické studie bylo zahrnuto 87 žen ve stáří 35 až 47 let. Doba užívání byla nyní 6 cyklů. Počet mezikrvácení (krvácení endometria a spotting) se pohyboval okolo 15,7% při prvním cyklu užívání a snižoval se během užívání kontinuálně až na 7 % při posledním cyklu užívání.

U dalších 17 žen byl před počátkem užívání a v poslední den užívání 6. cyklu studie proveden orální test tolerance glukózy. Přitom nebyly pozorovány s ohledem na koncentraci inzulínu žádné odchylky od normálního rozmezí (2 až 25 mU/1). Poměr inzulinu/glukózy byl u všech vyšetřovaných žen ve všech okamžicích měření normální. Vzestup C-peptidu byl výrazný. HbAlc nevykazoval žádné výrazné změny mezi kontrolním cyklem a 6. cyklem užívání. Střízlivé hodnoty glukózy byly na konci vyšetřování u 4 vyšetřovaných žen výrazně zvýšeny ve srovnání s kontrolním cyklem. Při orálním testu snášenlivosti glukózy projevovaly pouze 3 pacientky omezenou snášenlivost glukózy. Dvě z těchto 3 vyšetřovaných žen měly nadváhu.

Výsledky dokládají vynikající toleranci výměny látek antikoncepčního prostředku podle vynálezu na bázi přírodních estrogenů.

Příklad použití 4

dni	1 až	3	2,5 mg konjugovaných koňských estrogenů (CEE/d)
dni	4 až	7	1,25 mg CEE/d + 150 mg mikronizovaného progesteronu/d
dni	8 až	23	1,25 CEE + 300 mg mikronizovaného progesteronu/d
dni	24 až	25	0,60 mg CEE/d
dni	26 až	28	placebo
Místo	dienogestu	se v příkladu použití 4 použije jako gestagenní složka mikronizovaný
progesteron.

Příklad použití 5

dni	1	až	3	3 mg estradiolvalerátu/d
dni	4	až	1	1 mg estradiolvalerátu/d + 0,010 mg ethinylestradiolu/d + 1 mg dienogestu/d
dni	8	až	23	1 mg estradiolvalerátu/d + 0,010 mg ethinylestradiolu/d + 2 mg dienogestu/d
dni	24	až	25	1 mg estradiolvalerátu/d
dni	26	až	28	placebo

U pátého příkladu použití se oproti předcházejícím příkladům ve stupních 2 až 3 rozdělilo celkem 20 jednotkových denních dávek estrogenů a sice na 1 mg přírodního estrogenů, doplněného 0,010 mg syntetického estrogenů.

Při odpovídajících klinických studiích užívalo tento vícesložkový vícefázový preparát 60 žen ve stáří 18 až 40 let po celou dobu 6 cyklů. Cílenými parametry byla antikoncepční bezpečnost (pearl-index), chování cyklů a snášenlivost. Výsledky dokázaly úplnou supresi zrání folikulu (stanovení progesteronu v hladině krve, sonografíe) a vynikající kontrolu cyklů (mezikrvácení klelo ze 12,1 % při prvním cyklu na méně než 6 % v posledním cyklu užívání).

Tím dokládají výsledky této studie především mimořádně dobrou stálost cyklů režimu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vícefázový prostředek pro antikoncepci, vy z n a č u j í c í se t í m , že první fáze sestává ze dvou a čtyř jednotkových denních dávek, přičemž každá jednotková dávka obsahuje jako účinnou látku výlučně přírodní estrogeny, druhá fáze sestává ze dvou skupin jednotkových denních dávek kombinace tvořené alespoň jedním přírodním estrogenem a alespoň jedním syntetickým nebo přírodním gestagenem, přičemž první skupina je tvořena pěti až třemi jednotkovými denními dávkami a druhá skupina sedmnácti až třinácti jednotkovými denními dávkami, třetí fáze sestává ze dvou až čty ř jednotkových denních dávek, přičemž každá jednotková denní dávka obsahuje jako účinnou látku přírodní estrogeny, přičemž jednotková denní dávka přírodního estrogenu zůstává během fází konstantní, ale od první fáze ke třetí fázi se snižuje a podíl syntetických nebo přírodních gestagenů ve druhé skupině je vyšší než podíl v první skupině a další fáze sestává ze dvou až čtyř jednotkových denních dávek, přičemž každá jednotková denní dávka obsahuje nezávadné placebo.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že přírodní estrogen, sloučenina estrogenu, ze které se tvoří po užití v těle přírodní estrogen, je konjugovaný koňský estrogen nebo fytoestrogen.
3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že syntetický nebo přírodní gestagen je přírodní progesteron, desogestrol, dienogest, gestoden, levomorgestrel, hydroxyprogesteronacetát a chlormadinoacetát.