CZ290741B6 - Vícefázový prostředek pro antikoncepci - Google Patents
Vícefázový prostředek pro antikoncepci Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290741B6 CZ290741B6 CZ19963043A CZ304396A CZ290741B6 CZ 290741 B6 CZ290741 B6 CZ 290741B6 CZ 19963043 A CZ19963043 A CZ 19963043A CZ 304396 A CZ304396 A CZ 304396A CZ 290741 B6 CZ290741 B6 CZ 290741B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- natural
- estrogen
- daily doses
- unit
- phase
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 30
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 59
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 58
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 27
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 19
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 16
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims description 9
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 6
- -1 desogestrol Chemical compound 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 claims description 3
- VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 17-hydroxyprogesterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 claims description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims description 2
- 229940065346 hydroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 21
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 17
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 13
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 12
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 12
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 11
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 10
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 7
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 6
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 5
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000009522 Estradiol Dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108010073922 Estradiol Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 229940060591 estradiol valerate 1 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940060626 estradiol valerate 2 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
- Permanent Magnet Type Synchronous Machine (AREA)
Abstract
Popisuje se v cef zov² prost°edek pro antikoncepci, u n ho prvn f ze sest v ze dvou a ty° jednotkov²ch denn ch d vek, p°i em ka d jednotkov d vka obsahuje jako · innou l tku v²lu n p° rodn estrogen, druh f ze sest v ze dvou skupin jednotkov²ch denn ch d vek kombinace tvo°en alespo jedn m p° rodn m estrogenem a alespo jedn m syntetick²m nebo p° rodn m gestagenem, p°i em prvn skupina je tvo°ena p ti a t°emi jednotkov²mi denn mi d vkami a druh skupina sedmn cti a t°in cti jednotkov²mi denn mi d vkami, t°et f ze sest v ze dvou a ty° jednotkov²ch denn ch d vek, p°i em ka d jednotkov denn d vka obsahuje jako · innou l tku p° rodn estrogeny, p°i em jednotkov denn d vka p° rodn ho estrogenu z st v b hem b z konstantn , ale od prvn f ze ke t°et f zi se sni uje a pod l syntetick²ch nebo p° rodn ch gestragen ve druh skupin je vy ne pod l v prvn skupin a dal f ze sest v ze dvou a ty° jednotliv²ch denn ch d vek, p°i em ka d jednotkov denn d vka obsahuje nez vadn placebo.\
Description
Vícefázový prostředek pro antikoncepci
Oblast techniky
Vynález se týká vícefázového prostředku pro antikoncepci na bázi přírodních estrogenů.
Dosavadní stav techniky
Orální antikoncepční prostředky se poprvé objevily na trhu počátkem šedesátých let. Pokračováním vědeckých prací se podařilo postupně snížit dávky hormonů. Dnes existují nízko dávkované orální antikoncepční prostředky, které se skládají hlavně ze složky estrogenů a ze složky gestagenu. Přitom se podávají dávky hormonů v nejrůznějších kombinacích a dávkováních ve formě kombinovaných preparátů (jednorázové preparáty) nebo odstupňované kombinované preparáty (odstupňované preparáty) stejně tak jako sekvenční preparáty (dvoufázové preparáty) po časový interval 21 popřípadě 28 dnů.
Jednofázové preparáty (obvykle označované jako kombinované preparáty) jsou charakterizovány konstantní dávkou estrogenů a gestagenu v každé denní dávce. Pomocí současné dávky složky gestagenu s podílem estrogenů od prvního dne aplikace rozvíjí kombinované preparáty vysokou antikoncepční jistotu.
U všech forem kombinovaných preparátů se ovulační LH-vrchol spolehlivě suprimuje, takže se potlačí jak ovulace, tak i tvorba žlutého tělíska (corpus luteus) (ELSTEIN M. et al.: Studies on low doe oral contraceptive; cervical mucus and plasma hormone changes ni relation to circulating d-norgestrol and 17 ethinyl estradiol concentrations. Fertil Steril 27 : 892 (1976); Kontrazeption mit Hormonen, Hrsg. Taburet, H.-D und Kul, H. Geolog Thema Verlag Autokrat (New York) (1965).
Ovšem vlivem gestagenu může mít ranná sekreční přeměna ještě málo vyvinutého neodmítla za následek výskyt krvácení v meziobdobí, především během prvních cyklů.
Modifikované kombinační preparáty nebo stupňované preparáty existují posud jako dvoufázové (2-stupňové preparáty) a trojfázové (3-stupňované preparáty). Jako 2-stupňové preparáty se označují ty preparáty, které v první fázi užívání obsahují oproti konvenčním kombinovaným preparátům sníženou dávku gestagenu, která se ve fázi (polovině cyklu) zvyšuje. Při 21/22 denním režimu užívání pilulek se nízká dávka gestagenu vydává 13 dní, zatím co dávka estrogenů zůstává po celou dobu užívání stejná.
3-stupňové preparáty obsahují v prvních dnech užívání vedle nízkých dávek estrogenů nízké dávky gestagenu, které se zvyšují ve dvou stupních až k nejvyšším dávkám gestagenu v posledních 7 až 10 dnech, zatím co podíl estrogenů zůstává buď stejný nebo se uprostřed cyklu krátkodobě zvyšuje po dobu trvání 5 až 6 dnů v analogii s normálním fyziologickým cyklem. 3-stupňové preparáty nabízejí možnosti udržet celkovou dávku aplikovaného gestagenu nižší než u jiných orálních antikoncepčních prostředků. (CARLBORG, L.: Comparison of contraceptive acceptability of levonorgestrel and ethinyl oestradiol administrated in one three-phasic (Trionetta) And monophasic (Neoletta) version, Contraceptive, 27:5 (1983)).
Dvoufázové preparáty (sekvenční preparáty) obsahují v prvních 7 až maximálně 11 dnech užívání čistou estrogenovou složku a teprve v následujících 10 až maximálně 14 dnech další podíl gestagenu. V důsledku toho podléhá endometrium změnám, které se velice blíží fyziologickému průběhu cyklu. Vyvolávají tedy velmi dobrou kontrolu cyklu.
Sekvenční preparáty snižují bazální hladinu gonadotropinu podobně jako kombinované preparáty. přičemž hladiny FSH jsou zřejmě silněji potlačeny než hladina SH (AKTORIES, K. et al.: Die BeeinfluBung des Ovarialzyklus durch verschiedene Typen hormonaler Kontrazeptiva. Geburtshilfe Frauenheilkunde 36, 318 (1976).
Všechny až dosud známé kombinační preparáty pro orální antikoncepci obsahují jako složku estrogenu ethinylestradiol nebo jeho 3-methylester mestranol. Poslední je prodrug a metabolizuje se v těle na ethinylestradiol. Ethinylestradiol má ovšem celou řadu nedostatků a vedlejších účinků. Tento syntetický estrogen se sice rychle absorbuje v žaludečně-střevním traktu, avšak na základě silné metabolizace se mění chemicky již ve sliznici tenkého střeva popřípadě následně v játrech. Tento pochod vykazuje ještě vedle toho silné individuální rozdíly. Z toho vyplývá nedostatečná a individuálně silně diferencovaná biopoužitelnost ethinylestradiolu. Ethinylestradiol působí dále jako suicidální zábrana na cytochrom-P 450-systém (GUENGERICH, F. P.: Oxidation of alfa-ethinylestradiol by human liver cytochroms P 450-Molec). Pharmacol 33:500 (1988): BÓCKER, R. et al.: In vitro interaction of contraceptive steroids wih human liver cytochrome P. 450enzymes. Advance Contraception 7:140 (1991) a brzdí tím také svůj vlastní metabolismus. Vzhledem ktomu, že gestageny a řada jiných cizích látek (léčiv) se z velké části odbourává při výměně látek stejně, může opakovaná aplikace antikoncepčních prostředků, obsahujících ethinylestradiol vést ke kumulaci určitých xenobiotik v těle. Dále má ethinylestradiol kancerogenní účinek (ZHU, Β. T. et al.: The carcinogenic activity of ethinylestrogens is determinated and their hormonal characteristics and their conversion to catechol metabolites. Endocrinol. 132, 577 (1993)).
Jako alternativa gestagenu se v DE 4 104 385 a DE 4 224 534 navrhuje vesměs užívat přírodní estrogeny.
Z US 4 921 543 je znám antikoncepční systém u něhož se mezi poslední hormonální denní dávkovači druhé složky a první dávkovači jednotku první složky zařazuje placebo.Tento antikoncepční systém má ten nedostatek, že během dávky placeba začíná zrát folikul.
Samotné užívání přírodních estrogenů se ale zatím v praxi nevžilo. Tak je podle TAUBERT und K.UHL (Kontrazeption mít Hormonen Hrsg, Taubert, H - D a Kuhl, R. Geolog). Thema Verlag Stuttgart/New York, (1995) použití přírodního estradiolu jako složky estrogenu při orální antikoncepci neúspěšné. Zatím co složka gestagenu samotná poskytuje spolehlivou antikoncepční ochranu, je proliferace endometria přírodním estrogenem nedostačující. Dochází k anomáliím krvácení jako například k mezikrvácení až k cyklům bez krvácení.
Nechyběly pokusy vývoje tak zvané „mezipřírodní pilulky“ na bázi přírodních estragenů (například 17-|3-estradiol mikronizovaný, ester přírodního 17-p-estradiolu, konjugované estrogeny, íytoestrogeny a estron, estriol a jeho deriváty). Příklady toho jsou kombinace estadiolu (estradiolvalerátu 1 mg popřípadě 2 mg na 10 případě 11 dní) a cyproteronacetátu (1 mg popřípadě 2 mg na 10 popřípadě 11 dnů) s 33% mezikrvácení (HIRVONEN, E. et al.: Oral contraceptive containing natural estradiol for premenopausal women. Naturitas21 : 27, (1995) nebo kombinace estradiolu (3 mg) a desogestrelu (0,150 mg) po dobu 21 dnů se 30% mezikrvácení (COELINGH BENNINH, H., : Eserech ni contraception, 10th et europen association of gynaecologits and obstetricians (1995)). Souhmě je nutné zůstat věrný závěru, že u všech až dosud zkoušených režimech se nepodařilo dosáhnout vzor krvácení.
Podstata vynálezu
Proto je úlohou vynálezu navrhnout hormonální antikoncepční prostředek jehož aplikační režimy podstatně zlepší cyklické chování krvácení, přičemž se zachová antikoncepční jistota kombinace estrogen/gestagenu a zmírní se, popřípadě se vyloučí nežádoucí vedlejší účinky (kancerogenní účinek, kumulace antibiotik).
-2CZ 290741 B6
Tato úloha je vyřešena vícefázovým prostředkem pro antikoncepci u něhož první fáze sestává ze dvou až čtyř jednotkových denních dávek, přičemž každá jednotková dávka obsahuje jako účinnou látku výlučně přírodní estrogeny, druhá fáze sestává ze dvou skupin jednotkových denních dávek kombinace tvořené alespoň jedním přírodním estrogenem a alespoň jedním syntetickým nebo přírodním estrogenem, přičemž první skupina je tvořena pěti až třemi jednotkovými denními dávkami a druhá skupina sedmnácti jednotkovými denními dávkami, třetí fáze sestává ze dvou až čtyř jednotkových denních dávek, přičemž každá jednotková denní dávka obsahuje jako účinnou látku přírodní estrogeny, přičemž jednotková denní dávka přírodního estrogenu zůstává během fází konstantní, ale od první fáze ke třetí fázi se snižuje a podíl syntetických nebo přírodních gestagenů ve druhé skupině je vyšší než podíl v první skupině a další fáze sestává ze dvou až čtyř jednotkových denních dávek, přičemž každá jednotková denní dávka obsahuje nezávadné placebo.
Podle výhodného provedení vynálezu přírodní estrogen, sloučenina estrogenu, ze které se vytvoří po užití v těle přírodní estrogen, je konjugovaný koňský estrogen nebo fytoestrogen.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je syntetický nebo přírodní gestagen přírodní progesteron, desogestrol, dienogest, gestoden, levomorgestrel, hydroxyprogesteronacetát a chlormadinacetát.
Při výhodném provedení je obsah gestagenů v jednotkových denních dávkách druhé skupiny vyšší než v jednotkových denních dávkách první skupiny. S výhodou je obsah gestagenů v jednotkových denních dávkách druhé skupiny 1,5 až 3násobkem gestagenů v jednotkových denních dávkách první skupiny. Celkový počet užitých jednotkových denních dávek je přitom s výhodou 28. Jako přírodní estrogeny se hodí především estradiol, jako například 17 β-estradiol, sloučeniny estradiolu, jako například 17 β-estradiolvalerát, z nichž se po užití v těle vytvoří estrogen, konjugované koňské estrogeny stejně tak jako fytoestrogeny. Jako gestageny se používají s výhodou deriváty 19-nortetosteronu jako například deogestrel, dienogest, gestogen a levonostrel, C-21 gestageny jako například medroxyprogesteronacetát, chlormadinonacetát, stejně tak jako přírodní progesteron.
Předmětem vynálezu je kombinovaný preparát, zejména pro orální aplikaci, ale i intravaginální, parenterální, včetně topické, rektální, intranasální, intrabukální nebo sublinguální aplikace jsou jako podávači formy možné.
Kombinovaný preparát podle vynálezu se vyrábí známým způsobem běžnými pevnými nebo kapalnými nosiči nebo zřeďovadly a obvykle používanými farmaceutickými pomocnými látkami, v souladu s požadovaným druhem aplikace a ve vhodném dávkování.
Pro orální aplikaci se používají s výhodou tablety, tablety potažené filmem, dražé nebo tvrdé želatinové kapsle.
Kombinovaný preparát podle vynálezu dbá na to, aby v první polovině cyklu se balance mezi estrogenem a gestageny posunula ve prospěch složky estrogenu a při určité fázi se dokonce upustilo úplně od použití gestagenů. Dále dovoluje tento režim i upustit od extrémně vysokých dávek estrogenu (více než 4 mg ekvivalentů estrogenu/den). Zkrácení intervalu bez užívání na 2 až 4 dny zvyšuje jak stabilitu cyklu, tak i antikoncepční ochranu. Prodloužení fáze estrogenu na konci fáze gestagenů o 2 až 4 dny nemá žádný vliv na pravidelné dostavení se měsíčních krvácení, zabraňuje ale dodatečně již počínajícímu růstu folikulu pro následující cyklus. Toto bylo možné prokázat pomocí odpovídajících zkoušek s kombinací estrogenu a dienogestu. Přitom velikost sonograficky měřených ovariálních folikulů nepřekročila nikdy 10 mm.
Kombinovaný preparát podle vynálezu zabraňuje nyní na počátku cyklu aktivitě enzymů estradiol-17β-dehydrogenázy a sulfosterázy, indukující gestagenin, takže přeměna přírodních
-3 CZ 290741 B6 estrogenů jako například 17p-estradiolu v méně účinný estron se objevuje zřídka. Tím se může u přírodních estrogenů zaručit dostatečný účinek estrogenů na endometrium (děložní sliznici).
Kombinovaný preparát podle vynálezu vykazuje antikoncepční bezpečnost. Použitím přírodních estrogenů je dalekosáhle vyloučena kumulace xenobiotik v těle v důsledku aplikace antikoncepčních prostředků. Kancerogenní vliv přírodních estrogenů není znám.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je neomezujícím způsobem demonstrován na několika příkladech použití. Přitom se prokazuje zejména zlepšení cyklických měsíčních krvácení žen.
Příklad 1
Používaly se následující režimy:
| dni dni | 1 4 | až až | 3 7 | 3 mg estradiolvalerátu/d 2 mg estradiolvalerátu/d 0,075 mg desogestrelu/d |
| dni | 8 | až | 23 | 2 mg estradiolvalerátu/d 0,150 mg desogestrelu/d |
| dni | 24 | až | 25 | 1 mg estradiolvalerátu/d |
| dni | 26 | až | 28 | placebo |
Studie byla provedena na 101 vyšetřovaných ženách ve stáří 18 až 25 let. Doba užívání byla nyní šest cyklů. Průměrný počet krvácení v mezidobí (krvácení endometria a spotting) klesl ze 20,2 % v prvním cyklu užívání na 10,7% v šestém cyklu užívání. Během užívání nedošlo k žádnému nechtěnému otěhotnění. Ze 101 vyšetřovaných žen byla u 57 vyšetřovaných žen měřena nyní 8., 22. a 24. den cyklu radioimunologicky koncentrace séra progesteronu. Pouze u jediné pacientky byla při 4. cyklu užívání naměřena mezní hodnota 0,4 ng/ml progesteronu. Všechny ostatní naměřené hodnoty byly jasně pod 2 ng/ml. Tím mohla být dokázána zábrana ovulace při užívání formy přípravku podle vynálezu.
Příklad použití 2
| dni | 1 | až | 3 | 3 mg mikronizovaného 17 β-estrogenu/d |
| dni | 4 | až | 7 | 2 mg mikronizovaného 17 β-estrogenu/d + 0,075 mg desogestrelu/d |
| dni | 8 | až | 23 | 2 mg mikronizovaného 17 β-estrogenu/d + 0,150 mg desogestrelu/d |
| dni | 24 | až | 25 | 1 mg mikronizovaného 17 β-estrogenu/d |
| dni | 26 | až | 28 | placebo |
| U druhého | příkladu | použití byl oproti prvnímu příkladu použití estradiolvalerát nahrazen |
β-estrogenem. U počtu vyšetřovaných pacientek, který byl ve srovnání s prvním příkladem menší, bylo dosaženo stejných výsledků.
Příklad použití 3
| dni | 1 | až | 3 | 2,5 mg konjugovaného koňského estrogenů (CEE/d) |
| dni | 4 | až | 7 | 1,25 CEE/d + 1 mg dienogestu/d |
| dni | 8 | až | 23 | 1,25 mg CEE/d + 2 mg dienogestu |
-4CZ 290741 B6 dni 24 až 25 0,60 mg CEE/d dni 26 až 28 placebo
Do odpovídající klinické studie bylo zahrnuto 87 žen ve stáří 35 až 47 let. Doba užívání byla nyní 6 cyklů. Počet mezikrvácení (krvácení endometria a spotting) se pohyboval okolo 15,7% při prvním cyklu užívání a snižoval se během užívání kontinuálně až na 7 % při posledním cyklu užívání.
U dalších 17 žen byl před počátkem užívání a v poslední den užívání 6. cyklu studie proveden orální test tolerance glukózy. Přitom nebyly pozorovány s ohledem na koncentraci inzulínu žádné odchylky od normálního rozmezí (2 až 25 mU/1). Poměr inzulinu/glukózy byl u všech vyšetřovaných žen ve všech okamžicích měření normální. Vzestup C-peptidu byl výrazný. HbAlc nevykazoval žádné výrazné změny mezi kontrolním cyklem a 6. cyklem užívání. Střízlivé hodnoty glukózy byly na konci vyšetřování u 4 vyšetřovaných žen výrazně zvýšeny ve srovnání s kontrolním cyklem. Při orálním testu snášenlivosti glukózy projevovaly pouze 3 pacientky omezenou snášenlivost glukózy. Dvě z těchto 3 vyšetřovaných žen měly nadváhu.
Výsledky dokládají vynikající toleranci výměny látek antikoncepčního prostředku podle vynálezu na bázi přírodních estrogenů.
Příklad použití 4
| dni | 1 až | 3 | 2,5 mg konjugovaných koňských estrogenů (CEE/d) |
| dni | 4 až | 7 | 1,25 mg CEE/d + 150 mg mikronizovaného progesteronu/d |
| dni | 8 až | 23 | 1,25 CEE + 300 mg mikronizovaného progesteronu/d |
| dni | 24 až | 25 | 0,60 mg CEE/d |
| dni | 26 až | 28 | placebo |
| Místo | dienogestu | se v příkladu použití 4 použije jako gestagenní složka mikronizovaný | |
| progesteron. |
Příklad použití 5
| dni | 1 | až | 3 | 3 mg estradiolvalerátu/d |
| dni | 4 | až | 1 | 1 mg estradiolvalerátu/d + 0,010 mg ethinylestradiolu/d + 1 mg dienogestu/d |
| dni | 8 | až | 23 | 1 mg estradiolvalerátu/d + 0,010 mg ethinylestradiolu/d + 2 mg dienogestu/d |
| dni | 24 | až | 25 | 1 mg estradiolvalerátu/d |
| dni | 26 | až | 28 | placebo |
U pátého příkladu použití se oproti předcházejícím příkladům ve stupních 2 až 3 rozdělilo celkem 20 jednotkových denních dávek estrogenů a sice na 1 mg přírodního estrogenů, doplněného 0,010 mg syntetického estrogenů.
Při odpovídajících klinických studiích užívalo tento vícesložkový vícefázový preparát 60 žen ve stáří 18 až 40 let po celou dobu 6 cyklů. Cílenými parametry byla antikoncepční bezpečnost (pearl-index), chování cyklů a snášenlivost. Výsledky dokázaly úplnou supresi zrání folikulu (stanovení progesteronu v hladině krve, sonografíe) a vynikající kontrolu cyklů (mezikrvácení klelo ze 12,1 % při prvním cyklu na méně než 6 % v posledním cyklu užívání).
Tím dokládají výsledky této studie především mimořádně dobrou stálost cyklů režimu.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vícefázový prostředek pro antikoncepci, vy z n a č u j í c í se t í m , že první fáze sestává ze dvou a čtyř jednotkových denních dávek, přičemž každá jednotková dávka obsahuje jako účinnou látku výlučně přírodní estrogeny, druhá fáze sestává ze dvou skupin jednotkových denních dávek kombinace tvořené alespoň jedním přírodním estrogenem a alespoň jedním syntetickým nebo přírodním gestagenem, přičemž první skupina je tvořena pěti až třemi jednotkovými denními dávkami a druhá skupina sedmnácti až třinácti jednotkovými denními dávkami, třetí fáze sestává ze dvou až čty ř jednotkových denních dávek, přičemž každá jednotková denní dávka obsahuje jako účinnou látku přírodní estrogeny, přičemž jednotková denní dávka přírodního estrogenu zůstává během fází konstantní, ale od první fáze ke třetí fázi se snižuje a podíl syntetických nebo přírodních gestagenů ve druhé skupině je vyšší než podíl v první skupině a další fáze sestává ze dvou až čtyř jednotkových denních dávek, přičemž každá jednotková denní dávka obsahuje nezávadné placebo.
- 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že přírodní estrogen, sloučenina estrogenu, ze které se tvoří po užití v těle přírodní estrogen, je konjugovaný koňský estrogen nebo fytoestrogen.
- 3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že syntetický nebo přírodní gestagen je přírodní progesteron, desogestrol, dienogest, gestoden, levomorgestrel, hydroxyprogesteronacetát a chlormadinoacetát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19540253A DE19540253C2 (de) | 1995-10-28 | 1995-10-28 | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9603043A3 CZ9603043A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ290741B6 true CZ290741B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=7776074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963043A CZ290741B6 (cs) | 1995-10-28 | 1996-10-17 | Vícefázový prostředek pro antikoncepci |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6133251A (cs) |
| EP (1) | EP0770388B1 (cs) |
| JP (1) | JP3020880B2 (cs) |
| CN (1) | CN1137691C (cs) |
| AT (1) | ATE164312T1 (cs) |
| CA (1) | CA2188907C (cs) |
| CZ (1) | CZ290741B6 (cs) |
| DE (3) | DE19540253C2 (cs) |
| DK (1) | DK0770388T3 (cs) |
| ES (1) | ES2116804T3 (cs) |
| FR (1) | FR09C0018I2 (cs) |
| HU (1) | HU223753B1 (cs) |
| LU (1) | LU91643I2 (cs) |
| NL (1) | NL300381I2 (cs) |
| PL (1) | PL186339B1 (cs) |
| RU (1) | RU2113849C1 (cs) |
| SI (1) | SI0770388T1 (cs) |
| SK (1) | SK281709B6 (cs) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050032756A1 (en) * | 1995-10-28 | 2005-02-10 | Michael Dittgen | Multistage preparation for contraception based on natural estrogens |
| WO2001030355A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation |
| FR2754179B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| US6479535B1 (en) * | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| AU2005201151B2 (en) * | 1999-03-30 | 2008-01-10 | Jencap Research Ltd | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
| CA2267743C (en) | 1999-03-30 | 2011-07-26 | Robert F. Casper | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
| US6787531B1 (en) | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| ES2211580T3 (es) * | 1999-08-31 | 2004-07-16 | Schering Aktiengesellschaft | Combinacion farmaceutica de etinilestradiol y drospirenona para uso como anticonceptivo. |
| US7297688B2 (en) | 2000-06-08 | 2007-11-20 | Wyeth | Starter kit for low dose oral contraceptives |
| CN100581550C (zh) | 2001-12-05 | 2010-01-20 | 杜拉美德药物有限公司 | 预防怀孕和减少经期前症状的口服避孕药 |
| TWI252111B (en) * | 2001-12-14 | 2006-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens |
| TW200403065A (en) * | 2002-05-30 | 2004-03-01 | Akzo Nobel Nv | New etonogestrel esters |
| AR041121A1 (es) * | 2002-10-11 | 2005-05-04 | Solvay Pharm Gmbh | Procedimiento para la obtencion de una mezcla natural de estrogenos conjugados |
| US20040072814A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-04-15 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method for obtaining a natural mixture of conjugated equine estrogens depleted in non-conjugated lipophilic compounds |
| EP1535618A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions |
| DE102004019743B4 (de) * | 2004-04-20 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis eines natürlichen Estrogens |
| SI1937274T1 (sl) * | 2005-10-13 | 2012-06-29 | Bayer Pharma AG | Uporaba estradiolvalerata v kombinaciji z dienogestom za oralno terapijo disfunkcionalne maternične krvavitve skupaj z oralno kontracepcijo |
| DK1787649T3 (da) * | 2005-10-13 | 2009-06-02 | Bayer Schering Pharma Ag | Anvendelse af estradiovalerat i kombination med dienogest til oral behandling af dysfunktionel uterin blöding i enhed med en oral kontraception |
| US8153616B2 (en) | 2005-10-17 | 2012-04-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination preparation for oral contraception and oral therapy of dysfunctional uterine bleeding containing estradiol valerate and dienogest and method of using same |
| CA2640520C (en) | 2006-03-02 | 2014-04-22 | Warner Chilcott Company, Inc. | Extended cycle multiphasic oral contraceptive method |
| EP1930010A1 (de) | 2006-10-20 | 2008-06-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Estradiolvalerat oder 17ß-Estradiol in Kombination mit Dienogest zur oralen Therapie für den Erhalt und/oder die Steigerung der weiblichen Libido |
| LT2782584T (lt) | 2011-11-23 | 2021-09-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Natūralios kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos kompozicijos ir gydymas |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| JP2017516768A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法 |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| CA3020153A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4292315A (en) * | 1977-12-30 | 1981-09-29 | Nichols Vorys | Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system |
| US4390531A (en) * | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
| US4921843A (en) * | 1988-10-20 | 1990-05-01 | Pasquale Samuel A | Contraception system and method |
| IE62665B1 (en) * | 1990-12-17 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Contraceptive regimen |
| DE4104385C1 (cs) * | 1991-02-09 | 1992-08-13 | Marika Dr.Med. 6509 Framersheim De Ehrlich | |
| DE4224534A1 (de) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Marika Dr Med Ehrlich | Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption |
| DE4308406C1 (de) * | 1993-03-12 | 1994-06-16 | Jenapharm Gmbh | Kombinationspräparat zur Kontrazeption |
| DE4339934C2 (de) * | 1993-05-07 | 1995-05-24 | Klaus Dr Med Umbreit | Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption |
| NL9301562A (nl) * | 1993-09-09 | 1995-04-03 | Saturnus Ag | Preparaat voor substitutietherapie. |
| DE4344462C2 (de) * | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| DE4429374C1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-01 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente |
-
1995
- 1995-10-28 DE DE19540253A patent/DE19540253C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-27 RU RU96119803/14A patent/RU2113849C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-10-17 CZ CZ19963043A patent/CZ290741B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-21 PL PL96316608A patent/PL186339B1/pl unknown
- 1996-10-22 DE DE59600128T patent/DE59600128D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 EP EP96116919A patent/EP0770388B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 SI SI9630008T patent/SI0770388T1/xx unknown
- 1996-10-22 DE DE200912000011 patent/DE122009000011I2/de active Active
- 1996-10-22 DK DK96116919T patent/DK0770388T3/da active
- 1996-10-22 ES ES96116919T patent/ES2116804T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 SK SK1352-96A patent/SK281709B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 AT AT96116919T patent/ATE164312T1/de active
- 1996-10-25 CA CA002188907A patent/CA2188907C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 US US08/738,314 patent/US6133251A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 CN CNB961233605A patent/CN1137691C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 JP JP8285357A patent/JP3020880B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 HU HU9602982A patent/HU223753B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
-
2001
- 2001-09-12 US US09/950,915 patent/US6884793B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-23 NL NL300381C patent/NL300381I2/nl unknown
- 2009-04-30 FR FR09C0018C patent/FR09C0018I2/fr active Active
-
2010
- 2010-01-27 LU LU91643C patent/LU91643I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290741B6 (cs) | Vícefázový prostředek pro antikoncepci | |
| KR0182283B1 (ko) | 경구 투약하는 최소한 25개의 개별1일 투약단위를 포함하는 피임약 | |
| US4628051A (en) | Triphasic oral contraceptive | |
| US4888331A (en) | Coadministration of antigestagen and antiestrogen for gynecological disorders, abortion and labor induction | |
| AU710819B2 (en) | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception | |
| US6995149B1 (en) | Contraceptive process and kit for female mammals, comprising a combination of gestagen and oestrogen | |
| US20070004690A1 (en) | Quadraphasis continuous graduated estrogen contraceptive | |
| JPH04290828A (ja) | 低エストロゲン経口避妊薬 | |
| CZ420597A3 (cs) | Farmaceutický kombinovaný preparát, souprava a způsob pro hormonální antikoncepci | |
| CZ296387B6 (cs) | Antikoncepcní prípravek | |
| US6506390B2 (en) | Progestogen-anti-progestogen regimens | |
| JPH1129481A (ja) | 月経の出血を少なくし維持された効力を持つ超低投与量避妊薬 | |
| CZ291698B6 (cs) | Farmaceutický kombinační preparát pro hormonální antikoncepci | |
| IL186656A (en) | Method of contraception and a contraception kit | |
| ZA200404249B (en) | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology | |
| Cedars | Triphasic oral contraceptives: review and comparison of various regimens | |
| US20050064031A1 (en) | Combination contraceptive, kits that contain the latter, and a method that uses the latter | |
| RU2215540C2 (ru) | Схемы приема гестаген-антигестагена | |
| WO1999009993A1 (en) | Combinations of endometrial sparing progestins and endometrial atrophizing progestins with estrogens, in oral contraception | |
| US20020177580A1 (en) | Means and method for hormonal contraception | |
| WO2000009136A1 (en) | Progestogen-only contraceptive kit providing good cycle control | |
| JP2007197459A (ja) | 月経の出血を少なくし維持された効力を持つ超低投与量避妊薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20161017 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20211017 |