CZ291698B6 - Farmaceutický kombinační preparát pro hormonální antikoncepci - Google Patents
Farmaceutický kombinační preparát pro hormonální antikoncepci Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291698B6 CZ291698B6 CZ19962879A CZ287996A CZ291698B6 CZ 291698 B6 CZ291698 B6 CZ 291698B6 CZ 19962879 A CZ19962879 A CZ 19962879A CZ 287996 A CZ287996 A CZ 287996A CZ 291698 B6 CZ291698 B6 CZ 291698B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hormone
- estrogen
- estradiol
- preparation
- units
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 59
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 51
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 33
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 39
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 23
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 22
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 21
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 8
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 5
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 5
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims description 4
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims description 4
- -1 levonogestrel Chemical compound 0.000 claims description 4
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 4
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 claims description 4
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 8
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 8
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 7
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 7
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 7
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 7
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 2
- WNSDZLZVSSOOCA-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WNSDZLZVSSOOCA-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 2
- MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-11-methylidene-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 2
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 150000000307 17β-estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 description 1
- 206010049872 Breast discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940042372 ethinyl estradiol / levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
eÜen se t²k farmaceutick ho kombina n ho prepar tu se dv ma hormonov²mi komponentami, prostorov odd len sestaven²mi v jedn jednotce balen , ur en²mi pro asov sekven n or ln aplikaci, kter sest vaj z prostorov odd len²ch a jednotliv odeb rateln²ch denn ch d vkov²ch jednotek, p°i em prvn z hormonov²ch komponent obsahuje jako hormon ln · innou l tku v kombinaci estrogen a gestagen bu v jednof zov m, nebo v cef zov m proveden a druh hormonov komponenta obsahuje jako hormon ln · innou l tku pouze estrogen, p°i em prvn hormonov komponenta zahrnuje 23 nebo 24 denn ch jednotek a druh hormonov komponenta 4 a 8 denn ch jednotek, denn jednotky prvn hormonov komponenty neobsahuj kombinaci biogenn ho estrogenu a syntetick ho estrogenu a celkov² po et hormonov²ch denn ch jednotek je stejn² jako celkov² po et dn po adovan ho, alespo 28 dn dlouh ho cyklu.\
Description
Farmaceutický kombinační preparát pro hormonální antikoncepci
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického kombinačního preparátu pro hormonální antikoncepci se dvěma určitými hormonovými komponentami, prostorově odděleně sestavenými v jedné jednotce balení pro časově sekvenční orální aplikaci.
Dosavadní stav techniky
Orální antikoncepční prostředky ve formě kombinačních preparátů jsou jako takzvané jednofázové preparáty známé již od roku 1960. Tyto preparáty sestávají ze 21 účinnou látku obsahujících dávkových jednotek a 7 tablet nebo dražé bez účinné látky. Denní dávková jednotka je složená z jednoho estrogenu a gestagenu. V jednofázových preparátech je denně aplikovaná dávka aktivní látky v každé dávkové jednotce stejně vysoká. Když je denně aplikovaná dávka aktivní součásti v jednotlivých dávkových jednotkách v jednotlivých úsecích během aplikačního cyklu rozdílná, jedná se o takzvané vícefázové preparáty. Jako obzvláště významného zástupce je možno uvést Triquilar® (DE-A 23 65 103).
Objevením nových, účinných gestagenů, než takových které byly obsažené v prvních orálních antikoncepcích, bylo možno denní dávku gestagenu kontinuálně snižovat. Také denní dávku estrogenu bylo možno snížit, ačkoliv je jako estrogen v hormonálních antikoncepcích obsažen jako předtím většinou ethinylestradiol.
Při objevení nových, zlepšených antikoncepčních prostředků, byly a jsou přednostní tři následující hlediska:
Má být zaručena:
1) antikoncepční bezpečnost,
2) dobrá kontrola cyklu, to znamená nepatrný dopad na mezikrvácení a
3) minimum nežádoucích vedlejších účinků.
Antikoncepční bezpečnost je způsobována především gestagenovou komponentou. Její denní dávkové množství odpovídá vždy alespoň hraniční dávce, která je považována jako potřebná pro odpovídající gestagen pro inhibici ovulace. Ethinylestradiol, používaný většinou v kombinačních preparátech jako estrogen, má zvýšit ovulaci inhibující efekt gestagenu a především má zaručit stabilitu cyklu. Denní dávka při samotné aplikaci ethinylesteradiolu, která se musí použít pro inhibici ovulace, činí 100 pg.
Kombinační preparáty s mladší generací gestagenů jsou například jednofázové preparáty Femovan® (DE-PS 25 46 062) nebo Marvelon® (DE-OS 23 61 120).
Jako vícefázový preparát, jehož dávková jednotka obsahuje gestagen mladší generace, totiž gestoden, je možno jmenovat například Milvane® (EP-0 148 724). U těchto třífázových preparátů se v první fázi aplikuje nejvíce 4 až 6 dražé, přičemž v každém dražé je obsaženo množství estrogenu v nepatrné dávce a gestagen v nepatrné dávce. Ve druhé fázi 4 až 6 dražé obsahuje každá dávková jednotka estrogen se stejnou nebo mírně zvýšenou, maximálně až na dvojnásobek zvýšenou dávkou a gestagen se stejnou nebo nepatrně zvýšenou, maximálně na l,5násobek zvýšenou denní dávkou. Ve třetí fázi 9 až 11 jednotek obsahuje každý dražé estrogen se stejnou nebo opět sníženou, maximálně na výchozí hodnotu sníženou dávkou a gestagen s opět zvýšenou,
-1 CZ 291698 B6 maximálně na trojnásobek výchozí hodnoty zvýšenou dávkou. Potom následuje 7 dnů bez pilulek.
Nověji byly také navrženy vícefázové kombinační preparáty, které mohou brát v úvahu prodloužené, to znamená až čtyřiadvacetihodinové přijímání účinnou látku obsahujících jednotek ve 28denních cyklu. Při tom buď stoupá denní dávkované množství gestagenu od první přes druhou až do třetí fáze (EP-A 0 491 415), nebo se snižuje (EP-A 0 491 438). Pro doplnění osmadvacetidenního cyklu se tento uzavírá v prvním případě čtyřmi dny se slepými pilulkami, čtyřmi placeby nebo čtyřmi výhradně gestagen obsahujícími dávkovými jednotkami, nebo ve druhém případě 4 až 7 dny se slepými pilulkami nebo 4 až 7 placeby.
Objevení nových orálních antikoncepčních prostředků se sníženou denní dávkou hormonů mělo za cíl minimalizovat vedlejší účinky, popisované v epidemiologických studiích. Novější epidemiologická data poukazují na takovýto trend pro zlepšenou přijatelnou níže dávkovaných preparátů se zřetelem na kardiovaskulární vedlejší účinky' (Thorgood m., Orac Contraceptives and Cardiovascular Disease: Epidemiologie Overview : Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Vol. 2: 3-16 /1993; Gestman Β. B., Piper J. M., Tomita D. K., Ferguson W. I., Stadel Β. V., Lundin F. E.; Oral Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venouš Thromboembolic Diseasem, Am. J. E. Vol. 133, č. 1, 32-36 /1991/; Lidegraad O, Oral contraception and risk of a cerebral thromboembolic attack : results of a case-control study; BMJ Vol. 306, 956-63 /1993; Vessey M. Mant D., Smith A., Yeates D., Oral contraceptives and venous thromboembolism: fmdings in a large prospective study: BMJ, Vol. 292 /1986/; Mishell D. R., Oral Contraception: Past, Present a Future Perspective; Int. J. Fertil. 36 Suppl., 7-18 /1991/).
Předpokládá se souvislost mezi výškou denní dávky estrogenu a častostí kardiovaskulárních komplikací.
Preparát s časem nižším dávkoxým množstvím estrogenu je na trhu jako Mercilon® a obsahuje pg ethinylestradiolu v kombinaci se 150 pg desogestrelu v každé denní dávkové jednotce po dnů s následujícím sedmidenním intervalem bez pilulek. Kontrola cyklu tohoto preparátu je ve srovnání s preparáty s vyšší dávkou estrogenu podle očekávání poněkud horší. Další, klinicky významný problém, představují v mnoha studiích shodně provedená pozorování nepatrných ovariálních supresí preparátů, obsahujících 20 pg ethinylestradiolu. U mnoha žen dochází pravděpodobně za těchto velmi nízkých dávek estrogenu k uzrávání folikul, což může být prokázáno ultrazvukovými, popřípadě hormonálními zkouškami (Lunell N. O., Carlstrom k., Zador g., Ovulation inhibition with a combined oral contraceptive containing 20 pg ethinylestradiol and 250 pg levonorgestreal; Acta Obsted Gynecol Scand Suppl. 88: 17-21 /1979/; Mall-Haefeli M., Wemer-Zodorow, I., Huber P.R., Klinische Erfahrungen mit Mersilon und Marvelon unter besenderer Beriicksichtigung der Ovar-Funktion; Geburtsh. und Frauenhelik. 51, 35-38, Georg Tieme Verlag, Stuttgart-New York /1991/; Strobel E., Behandlung mit oralen Kontrazeptiva; Fortschr. Med. 110 Jg. Nr. 20 /1992/; Letter to Editor, Contraception 45 : 519— 521 /1992/; Teichmann A. T., Brill K., Can Dose Reduction of Ethinylestradiol in OCs jeoparzide Ovarian Suppression and Cycle Control? Abstract Book, VlIIth World Congress on Human Reproduction, Báli, Indonesia /1993/).
Až před krátkou dobou bylo pokládáno za nutné vícedenní přerušení přijímání účinnou látku obsahujících dražé ktomu, aby se vyvolalo zadržované krvácení a aby se zaručila dostatečná kontrola cyklu.
Byly popsány jiné preparáty, které obsahují estrogenní a gestagenní účinnou látku a které se aplikují všeobecně po 21 dnů ve stejném množství v každé jednotlivé dávkové jednotce, u kterých přechází příjmu těchto dávkových jednotek, obsahujících estrogenní a gestagenní účinnou látku, přijímání výhradně estrogen obsahujících dávkových jednotek (Ijzerman, US-A 3 503 772; Pasquela, US-A 4 921 843; Kiihl a kol., EP-A 0 499 348). U těchto preparátů se při začátku přijímání, buď již první den cyklu (Kuhl), nebo nejdříve druhý den cyklu (Pasquale)
-2CZ 291698 B6 začne s přijímáním dávkových jednotek, které obsahují pouze jednu estrogenní účinnou látku, a sice v dávce, která je pod ovulaci inhibující dávkou estrogenu, čímž může dojít k vývinu folikul. Vývin folikul je zodpovědný za propuknutí ovulace (Chowdhury a kol., „Escape“ ovulation in women due to the missing of low dose combination oral contraceptive pills, Contraception, 22 : 241-247, 1980; Molloy B. G. a kol., „Missed pili“ conception: fact or fiction? Brit. Med. J. 290, 1474-1475, 1985). Antikoncepční ochrana je tím uvedena v pochybnost. Riziko otěhotnění je tedy obzvláště při chybách v podávání u preparátů s 20 pg ethinylestradiolu vysoké.
Z DE-PS 43 08 406 je již známý ovulaci inhibující prostředek ve formě kombinačního preparátu pro antikoncepci, u kterého se počítá s alespoň jednou jak estragon, tak také gestagen obsahující hormonovou komponentou a u kterého denní jednotky obsahují jak biogenní estrogen, tak také syntetický estrogen. Předmětem předloženého vynálezu nejsou takovéto preparáty.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu tedy je dát k dispozici kombinační preparát s pokud možno nízkým obsahem estrogenu v každé jednotlivé dávkové jednotce, ale také s nízkým celkovým obsahem hormonů pro aplikační cyklus, přičemž by při vysoké antikoncepční bezpečnosti dosahoval pokud možno nepatrného dopadu na vývin folikul a bezvadné kontroly cyklu za spolehlivého vyloučení mezikrvácení, jako je propuknutí krvácení a „špinění“ a který by měl vyloučit nežádoucí vedlejší účinky.
Uvedený úkol byl vyřešen přípravou farmaceutického kombinačního preparátu se dvěma hormonovými komponentami, prostorově odděleně sestavenými v jedné jednotce balení, určenými pro časově sekvenční orální aplikaci, které sestávají z prostorově oddělených a jednotlivě odebíratelných v jednotce balení přerušených denních dávkových jednotek, přičemž první z hormonových komponent obsahuje jako hormonální účinnou látku v kombinaci preparát estragenu a v dávce, dostatečné alespoň k inhibici ovulace, preparát gestagenu buď v jednofázovém, nebo vícefázovém provedení a druhá hormonová komponenta obsahuje jako hormonální účinnou látku pouze preparát estrogenu, přičemž první hormonová komponenta zahrnuje 23 nebo 24 denní jednotek a druhá hormonová komponenta 4 až 8 denních jednotek, denní jednotky první hormonové komponenty neobsahují kombinaci biogenního estrogenu a syntetického estrogenu a celkový počet hormonových denních jednotek je stejný jako celkový počet dnů požadovaného, alespoň 28 dnů dlouhého cyklu, jakož i přípravou odpovídajícího balení, obsahujícího tento kombinační preparát.
Podle předloženého vynálezu jsou výhodné takové kombinační preparáty, jejichž první hormonová komponenta zahrnuje 24 denních jednotek a jejichž druhá hormonová komponenta zahrnuje 4 až 8 denních jednotek.
V první fázi se počínaje prvním dnem cyklu aplikuje dávková jednotka obsahující estrogen v kombinaci s gestagenní komponentou po 23 nebo 24 dnů. Potom následuje druhá fáze, ve které se po zbylé období do 28 dnů zahrnujícího cyklu aplikuje 5 dnů nebo 4 dny estrogen.
Ve výhodném případě se aplikují 24 dnů dávkové jednotky obsahující preparát estrogenu a gestagenu a nakonec 4 dny dávkové jednotky obsahující preparát estrogenu.
První, jak estrogen, tak také gestagen obsahující fáze, může být vytvořena odborníkům známým způsobem jako vícefázová, například trojfázová (viz například ΕΡ-Α0 148 724). Takovýto preparát se potom označuje jako čtyřfázový preparát.
Jednofázové vytvoření první hormonové komponenty je však výhodné.
-3CZ 291698 B6
Při příjmu kombinačního preparátu podle předloženého vynálezu je již v prvním aplikačním cyklu účinně potlačena rekrutace dominantních folikul, která ve spontánním cyklu probíhá během prvních šesti dnů menstruačního cyklu. Tím se dá s kombinačním preparátem podle předloženého vynálezu již v prvním cyklu podávání potlačit vývin folikul a tím vyloučit propuknutí ovulace, čímž se zvýší antikoncepční bezpečnost.
Toto má eminentní důležitost především při chybách v podávání a sice obzvláště u hormonálních antikoncepčních prostředků s nižší denní dávkou ethinylestradiolu. Vzhledem k tomu, že u 25 % žen, které berou pilulky, jsou známé chyby v podávání (vynechání dávkové jednotky nebo prodloužení intervalu přes 24 hodin mezi denními podáváními dvou dávkových jednotek). (Finlay I. G., Scott, Μ. B. G.: Pattems of contraceptive pilltaking in an inner city practice, Br. Med., J. 1986, 293: 601-602), zvyšuje kombinační preparát podle předloženého vy nálezu, když se použije jako ovulaci potlačující prostředek, antikoncepční bezpečnost. Toto nastává obzvláště u nízkodávkových preparátů.
Zvýšení počtu dávkových jednotek přes obvyklý počet 21 dnů na 23 nebo 24 dnů způsobuje efektivní zkrácení intervalu bez pilulek, ve kterém probíhá u konvenčních kombinačních preparátů, tak také při normálním menstruačním cyklu selekce folikul a tím nastává vývoj folikul a ve zvýšené míře se tvoří endogenní estrogen. Tyto folikuly vedou, jak již bylo výše uvedeno, k propuknutí ovulace. Obzvláště při chybách v podávání nastává ve zvýšené míře toto propuknutí ovulace.
Následující fáze, ve které se podávají během 4 až 8 dnů denně dávkové jednotky, které obsahují pouze estrogenovou komponentu jak hormonální účinnou látku, zaručuje zmenšené krvácení a způsobuje stimulaci progesteronových receptorů v endometriu, čímž se v následujícím aplikačním cyklu dosáhne mezikrvácení ve srovnání s dosavadními, nízkodávkovými preparáty.
Podle výhodné formy provedení podle předloženého vynálezu je estrogen první hoirnonové komponenty zvolený ze skupiny sloučenin, zahrnující β-estradiol, ethinylestradiol a 17|3-estradiolvalerát a gestagen je zvolený ze skupiny sloučenin, zahrnující gestoden, levonogestrel, desogestrel, 3-ketodesogestrel, drospironenon, cyproteronacetát, norgestimát a norethisteron, přičemž estrogen druhé hormonové komponenty je zvolený ze skupiny sloučenin, zahrnující
17p-estradiol, ethinylestradiol a 17|3-estradiolvalerát.
-4CZ 291698 B6
Podle další výhodné varianty předloženého vynálezu je v každé denní dávce dávkové jednotky obsažen estrogen v první hormonové komponentě v množství
1,0 až 6,0 mg 17β—estradiolu,
0,01 až 0,04 mg ethinyiestradiolu a
1,0 až 6,0 mg 17|3-estradiolvalerátu a gestagen je obsažen v každé denní dávkové jednotce v množství
0,04 až 0,075 mg gestodenu,
0,05 až 0,125 mg levonogestrelu,
0,06 až 0,15 mg desogestrelu,
0,06 až 0,15 mg 3-ketodesogestrelu,
1,0 až 3,0 mg drospironenonu,
1,0 až 2,0 mg cyproteronacetátu,
0,2 až 0,3 mg norgestimátu a
0,35 až 0,75 mg norethisteronu.
Jako denní množství v dávkových jednotkách první hormonové komponenty jsou obzvláště výhodné následující hodnoty: pro ethinylestreadiol 0,015 až 0,025 mg, pro 17fJ-estradiolvaleřát 1,0 až 4,0 mg a pro gestoden 0,05 až 0,075 mg.
Druhá hormonová komponenta obsahuje estrogen v denních dávkových jednotkách výhodně v množství
1,0 až 6,0 mg 17[3-estradiolu,
0,002 až 0,04 mg ethinyiestradiolu a
1,0 až 6,0 mg 17|3-estradiolvalerátu.
Podle obzvláště výhodné formy provedení předloženého vynálezu obsahuje druhá hormonová komponenta v každé denní dávkové jednotce jako estrogen ethinylestradiol v množství 0,01 až 0,025 mg, 17β—estradiol v množství 1,0 až 3,0 mg nebo 17[3-estradiolvalerát v množství 1,0 až 4,0 mg.
Preparát podle předloženého vynálezu obsahuje celkem výhodně 28 hormonových denních jednotek.
Jako estrogen pro jak první, tak také druhou hormonovou komponentu, přichází v úvahu v první řadě ethinylestradiol nebo 17β—estradiol.
Z uvedených gestagenů pro druhou hormonovou komponentu je možno vyzdvihnout gestoden, jako výhodný je možno také uvést levonogestrel.
17p-estradiolvalerát, který může být obsažen jak v první, tak také ve druhé hormonové komponentě, je uveden pouze jeden možný zástupce těchto 17p-estradiolesterů; jako estrogenovou komponentu je možno v rámci předloženého vynálezu uvést také jiné takovéto homologní estery.
Kombinační preparát podle předloženého vynálezu slouží k antikoncepci pro ženy podáváním denních dávkových jednotek první hormonové komponenty pro dobu 23 nebo 24 dnů, počínaje dnem menstruačního cyklu (první den menstruačního krvácení), přičemž následuje 4 až 8 denních dávkových jednotek, které obsahují výhradně estrogen, po dobu celkem alespoň 28 dnů v aplikačním cyklu. Pomocí tohoto kombinačního preparátu je možno dosáhnout výrazné ovariální suprese bez častého zrání folikul, jakož i výrazné kontroly cyklu při nízkém denním
-5CZ 291698 B6 'V dávkování a nízkého celkového množství estrogenů, jakož i nízkého celkového množství hormonů pro aplikační cyklus.
Výhody tohoto přes všeobecně 28 dnů aplikovaného kombinačního preparátu podle předloženého vynálezu (prostředek potlačující ovulaci) ve srovnání s dosud popsanými preparáty, obzvláště takovými, které mají denní dávku ethinylestradiolu nižší než 30 pg a takovými, které mají interval bez podávání pilulek, se dají charakterizovat následujícím způsobem:
1. Signifikantně nižší četnost vývinu folikul u ošetřených pacientek. Toto znamená menší nebezpečí propuknutí ovulace a tím vyšší antikoncepční spolehlivost, obzvláště při chybách v podávání.
2. Rekrutace dominantních folikul se prodloužením podávání kombinace na 23 nebo 24 dnů potlačí již v prvním cyklu.
3. Podávání dávkových jednotek estrogenů po dobu 4 až 8 dnů v závislosti na aplikaci 23 nebo 24denních kombinačních dávkových jednotek vede k nepatrné incidenci vede k nepatrné incidenci vedlejších účinků, jako jsou bolesti hlavy v rámci premenstruačního syndromu.
4. Jiné klinické syndromy, které jsou vztahovány na silně fluktující hladinu endogenního estrogenu, jako je například napětí v prsou, jsou rovněž značně sníženy na 0,015 až 0,025 mg na základě výrazně silné ovariální suprimace.
Výše uvedené výhody, obzvláště suprimace vývinu folikul a stím spojená inhibice produkce endogenního estrogenů jsou ještě výraznější u kombinačních preparátů podle předloženého vynálezu, které mají 24 denní jednotek první hormonové komponenty, jak bylo již výše uvažováno jako výhodné.
Formulace estrogenů a gestagenu pro výrobu kombinačního preparátu podle předloženého vynálezu se provádí úplně analogicky jako je známé u dosavadních antikoncepčních přípravků s dobou podávání účinné látky 21 dnů, jako je například Femovan® (ethinylestradiol/gestogen) nebo Microgynon® (ethinylestradiol/levonorgestrel). Formulace dávkových jednotek, obsahujících výhradně estrogen, je možno stejně tak provést zcela analogicky, jako je známé pro již používané, pro orální aplikaci určené estrogen-obsahující prostředky, například Progynon®.
Balení, obsahující kombinační preparát podle předloženého vynálezu, je stejně tak analogicky sestavené, jako balení pro již známé, na trhu se vyskytující antikoncepční přípravky, stím rozdílem, že namísto obvyklých 21 dávkových jednotek, obsahujících aktivní součásti, obsahuje nyní 23 nebo 24 takovýchto dávkových jednotek a dalších 4 až 8 pouze estrogen obsahujících dávkových jednotek. Jako forma balení pro kombinační preparát podle předloženého vynálezu slouží obvykle dosavadní blistrové balení, jsou však možné také jiné, pro tento účel známé formy balení.
Vynález se kromě toho týká také způsobu ženské antikoncepce, při které se uvedeným způsobem podává výše popsaný kombinační preparát.
Pro stanovení účinného ekvivalentního množství ethinylestradiolu a 17(3—estradiolu na jedné straně a různých gestogen, levonogestrel a 3-ketodesogestrel na druhé straně, se poukazuje na údaje, uvedené v EP-A 0 253 607. Další podrobnosti pro stanovení ekvivalentů dávky různých gestagenních účinných látek je možno nalézt například v publikaci „Probléme der Dosisfmdung: Sexualhormone“; F. Neumann a kol. v „Alzneimittelforschung“ (Drug Research) 27, 2a, 296318 /1977/, jakož i v „Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption“, H. Kuhl, „Gynákologie“ 25: 231-240 /1992/.
-6CZ 291698 B6
Příklady provedení vynálezu
Následující příklad slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu
Příklad 1
| Den | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| složení | C | C | C | C | C | C | C |
| den | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| složení | C | C | c | c | C | C | C |
| den | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 |
| složení | C | C | c | C | C | C | C |
| den | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 |
| složení | C | C | C nebo E | E | E | E | E |
Den = den menstruačního cyklu, den 1 je první den krvácení
C - kombinace estrogenu a gestagenu (= první hormonová komponenta)
E = estrogen (= druhá hormonová komponenta).
Formulace dávkových jednotek se provádí konvenčně za použití známých pomocných látek pro výrobu tablet, pilulek, dražé a podobně, obsahujících kombinaci estrogen/gestagen nebo výhodně estrogen.
Počet denních jednotek v jednotlivých fázích uvnitř první hormonové komponenty v případě vytvoření kombinačního preparátu podle předloženého vynálezu jako čtyřfázového preparátu je následující:
| 1. fáze | 2. fáze | 3. fáze | 4. fáze | |
| Počet denních jednotek | 4 až 9 Cl | 4 až 9 C2 | 9ažl3C3 | E = 28(C1+C2+C3) |
C1, C2, C3 = kombinace gestagenu a estrogenu v první hormonové komponentě.
Podle předloženého vynálezu mají být poměry dávek estrogen/gestagen v denních dávkových jednotkách jednotlivých fází uvnitř dále uvedených rozmezí. Dávkování v první fázi je při tom označené jako 1 a dávkovači oblasti v následujících fázích jako násobky dávkování vprvní fázi.
| 1. fáze | 2. fáze | 3. fáze | 4. fáze | |
| estrogen | 1 | 1 až 2 | 0,5 až 1,5 | 0,5 až 1 |
| gestagen | 1 | 1 až 1,5 | 1,5 až 3 | - |
Složení kombinačního preparátu podle předloženého vynálezu ve čtyřfázovém provedení je patrné z následujícího příkladu:
| 1. fáze | 2. fáze | 3. fáze | 4. fáze | |
| Počet denních jednotek | 5 Cl | 7C2 | 12 C3 | 4E |
| ethinylestradiol (mg) | 0,020 | 0,025 | 0,020 | 0,010 |
| 17|3-estradiol (mg) | 2,000 | 3,000 | 2,000 | 1,000 |
| a gestoden (mg) | 0,050 | 0,060 | 0,070 | — |
| levonorgestrel (mg) | 0,050 | 0,075 | 0,100 | - |
-Ί-
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický kombinační preparát pro hormonální antikoncepci, vyznačující se tím, že sestává ze dvou hormonových komponent, prostorově odděleně sestavených v jedné jednotce balení, určených pro časově sekvenční orální aplikaci, které sestávají z prostorově oddělených a jednotlivě odebíratelných v jednotce balení přerušených denních dávkových jednotek přičemž první z hormonových komponent obsahuje jako hormonální účinnou látku v kombinaci preparát estrogenů a v dávce, dostatečné alespoň v inhibici ovulace, preparát gestagenu buď v jednofázovém, nebo vícefázovém provedení a druhá hormonová komponenta obsahuje jako hormonální účinnou látku pouze preparát estrogenů, přičemž první hormonová komponenta zahrnuje 23 nebo 24 denních jednotek a druhá hormonová komponenta 4 až 10 denních jednotek, denní jednotky první hormonové komponenty neobsahují kombinaci biogenního estrogenů a syntetického estrogenů a celkový počet hormonový ch denních jednotek je stejný jako celkový počet dnů požadovaného, alespoň 28 dnů dlouhého cyklu.
- 2. Kombinační preparát podle nároku 1, vyznačující se tím, že estrogen první hormonové komponenty je zvolený ze skupiny sloučenin, zahrnující17β—estradiol, ethinylestradiol a 17p-estradiolvalerát a gestagen je zvolený ze skupiny sloučenin, zahrnující gestoden, levonogestrel, desogestrel, 3-ketodesogestrel, drospironenon, cyproteronacetát, norgestimát a norethisteron, přičemž estrogen druhé hormonové komponenty je zvolený ze skupiny sloučenin, zahrnující17(3-estradiol, ethinylestradiol a 1Ί β-estradiolvalerát.
- 3. Kombinační preparát podle nároku 2, vyznačující se tím, že estrogen v první hormonové komponentě je v každé denní dávkové jednotce obsažen v množství1,0 až 6,0 mg 17|3-estradiolu,0,01 až 0,04 mg ethinylestradiolu a1,0 až 6,0 mg 17|3-estradiolvalerátu a gestagen je obsažen v každé denní dávkové jednotce v množství0,04 až 0,075 mg gestodenu,0,05 až 0,125 mg levonogestrelu,-8CZ 291698 B60,06 až 0,15 mg desogestrelu,0,06 až 0,15 mg 3-ketodesogestrelu,1,0 až 3,0 mg drospironenonu,1,0 až 2,0 mg cyproteronacetátu,0,2 až 0,3 mg norgestimátu a0,35 až 0,75 mg norethisteronu.
- 4. Kombinační preparát podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že ve druhé hormonové komponentě je obsaženo v denních dávkových jednotkách množství1,0 až 6,0 mg 17|3-estradiolu,0,002 až 0,04 mg ethinylestradiolu a1,0 až 6,0 mg 17P~estradiolvalerátu.
- 5. Kombinační preparát podle nároku 4, vyznačující se tím, že druhá hormonová komponenta obsahuje v každé denní dávkové jednotce ethinylestradiol v množství 0,01 až 0,025 mg.
- 6. Kombinační preparát podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že obsahuje celkem 28 hormonových denních dávkových jednotek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4411585A DE4411585A1 (de) | 1994-03-30 | 1994-03-30 | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ287996A3 CZ287996A3 (en) | 1997-02-12 |
| CZ291698B6 true CZ291698B6 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=6514578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962879A CZ291698B6 (cs) | 1994-03-30 | 1995-03-30 | Farmaceutický kombinační preparát pro hormonální antikoncepci |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5756490A (cs) |
| EP (1) | EP0750501B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09511243A (cs) |
| KR (1) | KR100352571B1 (cs) |
| CN (1) | CN1108800C (cs) |
| AT (1) | ATE222494T1 (cs) |
| AU (1) | AU2073595A (cs) |
| BG (1) | BG63192B1 (cs) |
| BR (1) | BR9507251A (cs) |
| CA (1) | CA2186739A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291698B6 (cs) |
| DE (2) | DE4411585A1 (cs) |
| DK (1) | DK0750501T3 (cs) |
| ES (1) | ES2181770T3 (cs) |
| FI (1) | FI963831A7 (cs) |
| HU (1) | HUT75521A (cs) |
| NO (1) | NO964089L (cs) |
| NZ (1) | NZ282824A (cs) |
| PL (1) | PL316569A1 (cs) |
| PT (1) | PT750501E (cs) |
| RO (1) | RO118375B1 (cs) |
| RU (1) | RU2165258C2 (cs) |
| SK (1) | SK124396A3 (cs) |
| UA (1) | UA41401C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995026730A1 (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6407082B1 (en) | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| DE4344462C2 (de) | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| EP0792152B1 (en) * | 1994-11-22 | 2004-04-14 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Methods of contraception |
| DE19513662A1 (de) * | 1995-04-08 | 1996-10-10 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption |
| DE19525017A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinatonspräparat, Kit und Methode zur hormonalen Kontrazeption |
| AU726283B2 (en) * | 1995-06-28 | 2000-11-02 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combined preparations, kit and method for hormonal contraception |
| US5747480A (en) * | 1996-05-08 | 1998-05-05 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| WO1997041868A1 (en) * | 1996-05-08 | 1997-11-13 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| ES2223081T3 (es) * | 1996-07-26 | 2005-02-16 | Wyeth | Metodo anticonceptivo oral monofasico y kit que comprende una combinacion de progestina y estrogeno. |
| US6451778B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-09-17 | Wyeth | Oral contraceptive |
| US6479475B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-11-12 | Wyeth | Oral contraceptive |
| US5888543A (en) * | 1996-07-26 | 1999-03-30 | American Home Products Corporation | Oral contraceptives |
| IL127923A (en) * | 1996-07-26 | 2004-07-25 | Wyeth Corp | Pharmaceutical preparation swallowed to prevent pregnancy |
| WO1998004267A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | American Home Products Corporation | Progestin/estrogen oral contraceptive |
| US5858405A (en) * | 1996-07-26 | 1999-01-12 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US5898032A (en) * | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| PT1380301E (pt) * | 1999-08-31 | 2009-03-30 | Bayer Schering Pharma Ag | Combinação farmacêutica compreendendo etinilestradiol e drospirenona para utilização como contraceptivo |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| EP2305267A3 (en) | 1999-08-31 | 2011-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive |
| MXPA02002043A (es) * | 1999-08-31 | 2003-08-20 | Schering Ag | Composicion farmaceutica de etinilestradiol y drospirenona para el uso como anticonceptivo. |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| CA2655959C (en) | 2001-12-05 | 2013-05-14 | Robert G. Bell | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology |
| BRPI0412493A (pt) * | 2003-07-16 | 2006-10-17 | Duramed Pharmaceuticals Inc | métodos de tratamento hormonal utilizando regimes contraceptivos com administração contìnua de estrogênio |
| EP1673094A1 (en) * | 2003-10-01 | 2006-06-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Extended triphasic contraceptive regimens |
| US20050113350A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-05-26 | Bernd Duesterberg | Extended use combination comprising estrogens and progestins |
| EP1535618A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions |
| US20070111975A1 (en) | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
| US7704984B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-04-27 | Warner Chilcott Company, Llc | Extended estrogen dosing contraceptive regimen |
| EP1993531B1 (en) * | 2006-03-02 | 2015-10-14 | Warner Chilcott Company, LLC | Extended cycle multiphasic oral contraceptive method |
| US11376263B2 (en) | 2020-10-08 | 2022-07-05 | Fortress Biotech, Inc. | Cyproterone acetate compositions and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6615481A (cs) * | 1966-11-02 | 1968-05-03 | ||
| US3639600A (en) * | 1969-08-28 | 1972-02-01 | Upjohn Co | Process of establishing cyclicity in a human female |
| US4921843A (en) * | 1988-10-20 | 1990-05-01 | Pasquale Samuel A | Contraception system and method |
| IE61236B1 (en) * | 1986-07-15 | 1994-10-19 | American Home Prod | Combination dosage form for pre-menopausal women |
| RU2043105C1 (ru) * | 1987-11-04 | 1995-09-10 | Центр по химии лекарственных средств | Контрацептивное средство |
| IE71203B1 (en) * | 1990-12-13 | 1997-02-12 | Akzo Nv | Low estrogen oral contraceptives |
| DE4104385C1 (cs) * | 1991-02-09 | 1992-08-13 | Marika Dr.Med. 6509 Framersheim De Ehrlich |
-
1994
- 1994-03-30 DE DE4411585A patent/DE4411585A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-03-30 NZ NZ282824A patent/NZ282824A/en unknown
- 1995-03-30 UA UA96104081A patent/UA41401C2/uk unknown
- 1995-03-30 SK SK1243-96A patent/SK124396A3/sk unknown
- 1995-03-30 JP JP7525409A patent/JPH09511243A/ja not_active Ceased
- 1995-03-30 CN CN95193056A patent/CN1108800C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-30 DK DK95913171T patent/DK0750501T3/da active
- 1995-03-30 PT PT95913171T patent/PT750501E/pt unknown
- 1995-03-30 ES ES95913171T patent/ES2181770T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-30 BR BR9507251A patent/BR9507251A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-30 RU RU96119957/14A patent/RU2165258C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-30 US US08/718,401 patent/US5756490A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-30 RO RO96-01897A patent/RO118375B1/ro unknown
- 1995-03-30 WO PCT/EP1995/001190 patent/WO1995026730A1/de active IP Right Grant
- 1995-03-30 HU HU9602657A patent/HUT75521A/hu unknown
- 1995-03-30 DE DE59510333T patent/DE59510333D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-30 EP EP95913171A patent/EP0750501B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-30 CZ CZ19962879A patent/CZ291698B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-30 AT AT95913171T patent/ATE222494T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-30 KR KR1019960705421A patent/KR100352571B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-30 AU AU20735/95A patent/AU2073595A/en not_active Abandoned
- 1995-03-30 CA CA002186739A patent/CA2186739A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-30 PL PL95316569A patent/PL316569A1/xx unknown
-
1996
- 1996-09-25 FI FI963831A patent/FI963831A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-09-27 NO NO964089A patent/NO964089L/no unknown
- 1996-10-28 BG BG100940A patent/BG63192B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0750501A1 (de) | 1997-01-02 |
| BG100940A (en) | 1998-03-31 |
| UA41401C2 (uk) | 2001-09-17 |
| MX9604440A (es) | 1997-07-31 |
| HUT75521A (en) | 1997-05-28 |
| HU9602657D0 (en) | 1996-11-28 |
| FI963831A0 (fi) | 1996-09-25 |
| KR100352571B1 (ko) | 2003-01-06 |
| ES2181770T3 (es) | 2003-03-01 |
| US5756490A (en) | 1998-05-26 |
| RU2165258C2 (ru) | 2001-04-20 |
| SK124396A3 (en) | 1997-05-07 |
| DE4411585A1 (de) | 1995-10-05 |
| JPH09511243A (ja) | 1997-11-11 |
| CN1108800C (zh) | 2003-05-21 |
| RO118375B1 (ro) | 2003-05-30 |
| PL316569A1 (en) | 1997-01-20 |
| NZ282824A (en) | 1998-07-28 |
| PT750501E (pt) | 2003-01-31 |
| NO964089D0 (no) | 1996-09-27 |
| WO1995026730A1 (de) | 1995-10-12 |
| CN1159161A (zh) | 1997-09-10 |
| ATE222494T1 (de) | 2002-09-15 |
| EP0750501B1 (de) | 2002-08-21 |
| CA2186739A1 (en) | 1995-10-12 |
| AU2073595A (en) | 1995-10-23 |
| DE59510333D1 (de) | 2002-09-26 |
| FI963831A7 (fi) | 1996-11-29 |
| BR9507251A (pt) | 1997-09-02 |
| DK0750501T3 (da) | 2002-12-23 |
| NO964089L (no) | 1996-11-07 |
| CZ287996A3 (en) | 1997-02-12 |
| BG63192B1 (bg) | 2001-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291698B6 (cs) | Farmaceutický kombinační preparát pro hormonální antikoncepci | |
| US6027749A (en) | Pharmaceutical combined preparation, kit and method for hormonal contraception | |
| USRE43916E1 (en) | Composition for contraception | |
| AU716249B2 (en) | Contraceptive process and kit for female mammals that consists of a combination of gestagen and estrogen | |
| US6506390B2 (en) | Progestogen-anti-progestogen regimens | |
| HU211931A9 (en) | Two-stage contraception system and method using an estrogen and a progestin | |
| CZ290741B6 (cs) | Vícefázový prostředek pro antikoncepci | |
| CZ290697B6 (cs) | Systém pro perorální antikoncepci | |
| IL186656A (en) | Method of contraception and a contraception kit | |
| RU2165259C2 (ru) | Фармацевтический комбинированный препарат для гормональной контрацепции | |
| US6642219B1 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| AU722362B2 (en) | Pharmaceutical combination preparation for hormonal contraception | |
| MXPA96004440A (en) | Preparation of a pharmaceutical combination for oven contraception | |
| MXPA98000026A (en) | Combined pharmaceutical preparation, equipment and method for hormo contraception | |
| HK1077743B (en) | Composition for contraception | |
| AU1485800A (en) | Pharmaceutical combined preparations, kit and method for hormonal contraception |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040330 |