HUT75521A - Combined hormonal contraception pharmaceutical preparation - Google Patents

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/01190 A nemzetközi közzététel száma: WO 95/26730

A jelen találmány gyógyászati kombinációs készítményre vonatkozik, amely két, egy csomagolási egységben térbelileg különválasztva kikészített, meghatározott, időben adott sorrendben történő orális alkalmazásra való hormonkomponenseket tartalmaz, amelyek mindig bizonyos számú, térbelileg elválasztott és a csomagolási egységből egyenként kivehetően tárolt napi dózisegységekből állnak, mimellett az első hormonkomponens hormonális hatóanyagként kombinációban egy ösztrogén- és legalább az ovuláció gátlására elegendő dózisban egy gesztagén készítményt tartalmaz egy- vagy többfázisú kialakításban, és a második hormonkomponens hormonális hatóanyagként csupán egy ösztrogénkészitményt tartalmaz, mimellett az első hormonkomponens 23 vagy 24, és a második hormonkomponens 4-8 napi egységet foglal magába, az első hormonkomponens napi egységei nem egy biogén ösztrogén és egy szintetikus ösztrogén kombinációját tartalmazzák, és a napi hormonegységek összes száma azonos a kívánt, de legalább 28 napos ciklus napjainak számával, a találmány tárgyát képezi továbbá a megfelelő, ezt a kombinációs készítményt tartalmazó csomagolás is.

Orális fogamzásgátló szerek kombinációs készítmények formájában, úgynevezett egyfázisú készítményekként 1960 óta ismertek. Ezek a készítmények 21, hatóanyagot tartalmazó dózisegységet, és 7, hatóanyagmentes tablettát vagy drazsét tartalmaznak. A napi dózisegység egy ösztrogénből és egy gesztagénből van összeállítva. Az egyfázisú készítményekben az aktív anyag napi alkalmazási dózisa minden dózisegységben egyforma. Az olyan készítményeket, amelyeknél az aktív • · · · ί

- 3 alkotórész napi alkalmazási dózisa az alkalmazási ciklus egyes szakaszai alatt különböző, többfázisú készítményeknek nevezik. Ezeknek különösen nevezetes képviselője a Triquila^R (DE-A 23 65 103 zámú közzétett német szabadalmi bejelentés).

Az új, az első orális fogamzásgátlókban levő gesztagéneknél hatásosabb gesztagének kifejlesztése által folyamatosan csökkenteni lehetett a napi gesztagéndózist. Csökkenteni lehetett a napi ösztrogéndózist is, bár a hormonális fogamzásgátlók ösztrogénkomponensként épp úgy, mint korábban, legtöbbször etinil-ösztradiolt tartalmaznak.

Az új, javított orális fogamzásgátlók kifejlesztésénél elsősorban a következő három szempontot kellett (és kell) figyelembe venni:

A fogamzásgátlónak biztosítania kell (1) a fogamzásgátlási biztonságot, (2) a jó cikluskontrollt, azaz a köztivérzések csekély előfordulását, (3) a nemkívánatos mellékhatások minimumát.

A fogamzásgátlási biztonságot elsősorban a gesztagénkompones határozza meg. Ennek a napi dózisa mindig legalább annak a határdózisnak felel meg, amely az adott gesztagén esetében az ovuláció gátlásához szükséges.

A kombinációs készítményben ösztrogénként leggyakrabban alkalmazott etinil-ösztradiolnak az a szerepe, hogy növelje a gesztagén ovulációt gátló hatását, és mindenekelőtt biztosítsa a ciklus stabilitását. Az etinil-ösztradiol napi dózisa, amelyet ovuláció gátlására egyedüli alkalmazásnál adagolni kell, 100 mikrogramm.

,

A gesztagének legújabb generációját tartalmazó kombinációs készítmények, például a Femovan (DE-PS 25 46 062) vagy a Marvelon (DE-OS 23 61 120), egyfázisú készítmények. Olyan többfázisú készítményként, amelynek dózisegységeiben egy, a legújabb generációba tartozó gesztagén, nevezetesen gesztodén van, a Milvan^ említhető (EP-A 0 148 724 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés). Ennél a háromfázisú készítménynél az első fázisban legtöbbször 4-6 drazsét kell bevenni; mindegyik drazsé ösztrogént és gesztagént egyaránt alacsony dózisban tartalmaz. A második fázishoz tartozó 4-6 drazsé mindegyik dózisegysége ösztrogént azonos vagy csekély mértékben növelt, maximálisan kétszeresre növelt dózisban, és gesztagént azonos vagy csekély mértékben, de legfeljebb 1,5 - szeresére növelt dózisban tartalmaz. A harmadik fázishoz tartozó 9-11 egységben minden drazsé azonos vagy csekély mértékben, maximálisan a kiindulási értékre csökkentett dózisban tartalmaz ösztrogént, és tovább, maximálisan a kiindulási érték háromszorosára növelt dózisban tartalmaz gesztagént. A tabletták szedése után 7 tablettamentes nap következik.

Újabban javasoltak olyan többfázisú kombinációs készítményeket, amelyek a 28 napos ciklusból hosszabb ideig tartó, akár 24 napi bevételre elegendő, hatóanyagtartalmú dózisegységgel láthatók el. Ennél a napi gesztagéndózis az első fázistól a másodikon át a harmadik fázisig vagy növekszik (EP-A 0 491 415 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés) vagy csökken (EP-A 0 491 438 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés). Ehhez csatlakozik a 28 napos ciklus • ·

I teljessé tételére az első esetben 4 napig vaktabletta, placebo vagy kizárólag gesztagént tartalmazó dózisegység, vagy a második esetben 4-7 napig vaktabletta vagy placebo.

A csökkentett napi hormondózist lehetővé tevő fogamzás gátlók kifejlesztésének az volt a célja, hogy az epidemológiai tanulmányokban leírt mellékhatásokat a minimálisra csökkentsék. Az epidemológiai adatok szerint a csökkentett dózisú készítmények a kardiovaszkuláris mellékhatások tekintetében jobb elviselhetőségi trendet mutatnak [Thorogood Μ., Órai Contraceptives and Cardiovascular Disease: An Epidemiologic OverView; Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2, 3-16 (1993); Gerstman B.B., Piper J. Μ., Tomita D. K., Ferguson W. J., Stadel Β. V., Lundin F. E: Órai Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venous Thromboembolic Disease, Am. J. E. 133(1), 32-36 (1991); Lidegaard 0., Órai contraception and risk of a thromboembolic attack: results of a case-control study, Β. M. J. 306, 956-63 (1993); Vessey Μ., Mant D., Smith A., Yeates D., Β. M. J. 292, (1986); Mishell D. R., Órai contraception: Pást, Present, and Future Perspectives; Int. J. Fertil. 36 Suppl.,

7-18 (1991)] .

Feltételezések szerint a napi ösztrogéndózis és a kardiovaszkuláris szövődmények között összefüggés van.

Az ezidőszerint legalacsonyabb ösztrogéndózist tartalmazó készítmény Mercilon^R néven van kereskedelmi forgalomban, és a 21 napi-dózisegység mindegyike 20 mikrogramm etinil-ösztradiol és 150 mikrogramm dezogesztrel kombinációját tartalmazza; ezt a 21 napot egy 7 napos tablettamentes időszak követi. Ennek a készítménynek a cikluskontrolija azonban, összehasonlítva a nagyobb ösztrogéndózist tartalmazó készítményekével, a várakozásnak megfelelően, valamivel rosszabb. Egy további, klinikailag jelentős problémát jelent az a több tanulmányban egyhangúlag leírt megfigyelés, hogy a 20 mikrogram ösztradiolt tartalmazó készítmények csekélyebb ovuláris szupresszivóval rendelkeznek. Ez az alacsony ösztrogéndózis sok nőnél nyilvánvalóan tüszőérést idéz elő, amit ultrahangos vagy hormonális vizsgálatokkal bizonyítani is tudtak. [Lunell N. 0., Carlström

K., Zador G., Ovulation inhibition with a combined órai contraceptive containing 20 microgram ethinylestradiol and 250 microgram levoneorgestrel; Acta Obstet Gynecol. Scand. Suppl., 88:1721 (1979); Mail-Haeféli Μ., Werner-Zodrow I., Huber P.R., Klinische Erfahrungen mit Mercilon und Marvelon unter besonderer Berücksichtigung dér Ovar-Funktion; Geburtsh. und Frauenheilk, 51, 35-38, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York (1991); Strobel E., Behandlung mit óraién Kontrazeptiva; Fortschr. Med. 110(20). (1992); Letter to Editor, Contraception 45., 519-521 (1992); Teichmann A. T., Brill K., Can Dose Reduction of Ethinylestradiol in OCs jeopardize Ovarian Supression and Cycle Control? Abstract Book, VlIIth World Congress on Humán Reproduction, Báli, Indonesia (1993)] .

A legutóbbi időkig szükségesnek tartották a hatóanyagtartalmú drazsék bevételének többnapos megszakítását, azért, hogy ez a megszakítás elvonási vérzést váltson ki, és ezzel megfelelő cikluskontrollt biztosítson.

• · · ·

Leírtak olyan, ösztrogén és gesztágén hatóanyagot tartalmazó készítményeket is, amelyeknél általában változatlan mennyiségeket tartalmazó dózisegységeket kell szedni 21 napon át, ezeknek az ösztrogént és gesztagént tartalmazó dózisegységeknek a szedését megelőzi a kizárólag ösztrogéntartalmú dózisegységek szedése (Ijzermann, US-A 3 502 772 számú és Pasquale, US-A 4 921 843 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírások; Kuhl et al., EP-A 0 499 348 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés). Ezeknél a készítményeknél az alkalmazás vagy már a ciklus első napján (Kuhl), vagy leghamarabb a ciklus második napján (Pasquale) kezdődik azzal a dózisegységgel, amely csak ösztrogén hatóanyagot tartalmaz, olyan dózisban, amely az ösztrogén komponens azon ovulációt gátló dózisánál kisebb, amelynél tüszőfejlődés alakulhat ki. A tüszőfejlődést teszik felelőssé az áttörési ovulációért. (Chowdhury et al., Escape ovulation in women due to the missing of low dose combination órai contraceptive pilis, Contraception, 22, 241-247, 1980; Molloy B. G. et al., Missed pill conception: fact or fiction? Brit. Med. J. 290, 1474-1475, 1985). Ezért a fogamzásgátló hatás megkérdőjelezhető. A terhesség kockázata ezért különösen a 20 mikrogrammnál kevesebb etinil-ösztradiolt tartalmazó készítmények hibás szedése esetén magas.

A DE-PS 43 08 406 számú német szabadalmi hozták előzetesen nyilvánosságra) már egy ovulációt gátló fogamzásgátló kombinációs leírás (nem olyan, az készítményt ismertet, amely legalább egy ösztrogén- és gesztagéntartalmú hormonkomponenst tartalmaz, mimellett a napi egységek mind biogén ösztrogént, mind szintetikus ösztrogént tartalmaznak. A jelen találmány nem vonatkozik ilyen készítményekre.

A jelen találmány előtt álló feladat, hogy olyan kombinációs készítményt bocsássunk rendelkezésre, amelynél minden dózisegység a lehető legkisebb mennyiségű ösztrogént tartalmazza, de ugyanakkor a teljes szedési ciklushoz tartozó összhormontartalom is alacsony, és amelynél nagy fogamzásgátlási biztonság mellett a tüszőfejlődés lehetőleg csekély előfordulása, kifogástalan cikluskontroll érhető el, a közti vérzések, így az áttörési vérzések és a cseppekben jelentkező kismértékű vérzések, valamint a nemkívánatos mellékhatások megbízhatóan elkerülhetőek.

Ezt a feladatot a leírás elején ismertetett kétfázisú kombinációs készítmény megoldja.

A jelen találmány szerint előnyösek azok a készítmények, amelyeknél az első hormonkomponens 24 és a második hormonkomponens 4-8 napi egységet foglal magába.

Az első fázisban a ciklus első napján kezdve 23 vagy 24 napon át egy-egy dózisegység veendő be, amely ösztrogént egy gesztagén komponenssel kombinálva tartalmaz. Ehhez csatlakozik a második fázis, amelynek során a 28 napos ciklushoz fennmaradó időközben, 4 vagy 5 napon át ösztrogént kell bevenni .

Előnyös esetben 24 napig ösztrogént és gesztagént tartalmazó dózisegységet és 4 napon át kizárólag ösztrogént tartalmazó dózisegységet adagolunk.

Az első, ösztrogént és gesztagént egyaránt tartalmazó • · · · fázist emellett ki lehet alakítani a szakemberek által közismert módon többfázisúként, például háromfázisúként is (ld. például az EP-A 0 148 724 számon közzétett európai szabadalmi bejelentést). Az ilyen készítményt négyfázisúnak nevezzük.

Mégis előnyösebb azonban az első hormonkomponens egyfázisú kialakítása.

A találmány szerinti kombinációs készítmények szedése már az első szedési ciklusban hatásosan elnyomja a domináns follikulumok toborzását, amely a spontán ciklusban a menstruációs ciklus első 6 napján megy végbe. így a találmány szerinti készítmények alkalmazásával már az első szedési ciklusban lehetővé válik tüszőfejlődés visszaszorítása és az áttörési ovuláció elkerülése, miáltal a fogamzásgátlási biztonság megnő. Ez főként akkor fontos, ha hibásan szedik a készítményt, különösen a kisebb napi etinil-ösztradioldózist tartalmazó hormonális fogamzásgátlókat. Mivel ismeretes (Finlay I. G., Scott M. B.G.: Patterns of contraceptive pilltaking in an inner city practice, Br. Med. J. 1986, 293:601-602), hogy a tablettát szedő nők 25%-a követ el hibákat a tabletta szedése során (a dózisegységek kihagyása révén vagy azáltal, hogy a két dózisegység bevétele közötti időtartam 24 óránál hosszabbra nyúlik) , a találmány szerinti kombinációs készítmény megnöveli a fogamzásgátlási biztonságot, ha ovulációt gátló szerként alkalmazzák. Ez kölünösen a kisdózisú készítményekre vonatkozik.

A dózisegységek számának a szokásos 21-ről 23-ra vagy

24-re való emelése hatásosan megrövidíti a tabletta nélküli időszakot, amely alatt a szokásos kombinációs készítményeknél, akárcsak egy normális menstruációs ciklusnál, a tüszők szelekciója következik be, ezáltal tüszőfejlődés jön létre, és sokszoros mennyiségű endogén ösztrogén képződik. Ezek a tüszők okozzák, mint azt fent ismertettük, az áttörési ovulációt. Különösen a tabletta szedése során elkövetett hibák esetén fordulnak elő gyakrabban ezek az áttörési ovulációk.

A csatlakozó fázis, amelyben 4-8 napon át kell bevenni napi egy olyan dózisegységet, amely hormonális hatóanyagként csak ösztrogén komponenst tartalmaz, létrehoz egy áttörési vérzést, és az endometriumban levő progeszteron-receptorokra stimulálólag hat, miáltal az ezt követő szedési ciklusban csökkent köztivérzési arány érhető el a szokásos, alacsony dózisú készítményekhez képest.

A találmány egy előnyös kiviteli formája szerint az első hormonkomponens ösztrogénjét a vegyületek alábbi csoportjából :

17β-ősztrádiói, etinil-ösztradiol és

17S-ősztrádiói-valerát, a gesztagént a vegyületek alábbi csoportjából: gesztodén, levonorgesztrel, dezogesztrel,

3-keto-dezogesztrel, drospironenon, ciproteron-acetát, β · · • · · · · · ·

norgesztimát és noretiszteron, a második hormonkomponens ösztrogénjét pedig a vegyületek alábbi csoportjából választjuk:

17S-ősztrádiói, etinil-ösztradiol és

17S-ösztradiol-valerát.

A találmány egy további előnyös változata szerint az első hormonkomponens egy napi dózisegységében levő ösztrogén mennyisége az alábbi:

1,0-6,0 mg ösztradiol,

0,01-0,04 mg etinil-ösztradiol,

1,0-6,0 mg 17fé-ösztradiol-valerát, és a gesztagén egy napi dózisegységben levő mennyisége az alábbi :

0,04-0,075 mg gesztodén,

0,05-0,125 mg levonorgesztrel,

0,06-0,15 mg dezogesztrel,

0,06-0,15 mg 3-keto-dezogesztrel,

1,0-3,0 mg drospironenon,

1,0-2,0 mg ciproteron-acetát,

0,2-0,3 mg norgesztimát,

0,35-0,75 mg noretiszteron.

Az első hormonkomponens napi egységeiben különösen előnyösen az etinil-ösztradiol mennyisége 0,015-0,025 mg, a 17E-ösztradiol-valerát mennyisége 1,0-4,0 mg, a gesztodén mennyisége 0,05-0,075 mg.

A második hormonkomponens ösztrogénként mindegyik napi dózisegységben előnyösen

1,0-6,0 mg ösztradiolt,

0,002-0,04 mg etinil-ösztradiolt,

1,0-6,0 mg 17E-ösztradiol-valerátot tartalmaz.

A találmány egy különösen előnyös kiviteli alakja szerint a második hormonkomponens minden napi dózisegysége ösztrogénként 0,01-0,025 mg etinil-ösztradiolt, 1,0-3,0 mg 17S-ösztradiolt vagy 1,0-4,0 mg 17S-ösztradiol-valerátot tartalmaz.

Egy találmány szerinti készítmény előnyösen összesen 28 hormonnap-egységet tartalmaz.

Az első és a második hormonkomponensnél is ösztrogénként elsősorban az etinil-ösztradiol vagy a 17E-ösztradiol jön szóba.

A második hormonkomponensnél a felsorolt gesztagének közül a gesztodént részesítjük előnyben; a levonorgesztrel is előnyös.

A 17E-ösztradiol-valerátot, amelyet ösztrogénként éppúgy az első, mint a második hormonkomponens tartalmazhat, csak mint a 17E-ösztradiol-észterek egy lehetséges képviselőjét neveztük meg; a jelen találmány keretei között más hasonló, homológ észterek is alkalmazhatók ösztrogén komponensként.

A következő példa a jelen találmány közelebbi megvilágítását szolgálja.

• · · · • ·

1. példa

Nap

Összetétel

Nap

Összetétel

9 10

CCC

12

C C

14

C C

Nap

Összetétel

16 17 18

C C C C

20 21

CCC

Nap

Összetétel

23 24 25

CCC vagy Ε E

E

E

E

Nap = a menstruációs ciklus napja, az első nap a vérzés első nap j a

C = ösztrogén és gesztagén kombinációja (= első hormonkomponens),

E = ösztrogén (=második hormonkomponens).

A dózisegységek formálása a szokásos módon történik, az ösztrogént/gesztagént illetve a kizárólag ösztrogént tartalmazó tabletták, pirulák, drazsék stb. előállításánál ismert segédanyagok alkalmazása mellett.

Az alábbiakban megadjuk az első hormonkomponensen belül az egyes fázisokban levő napi egységek számát arra az esetre, ha a találmány szerinti készítményt négyfázisú késztítményként alakítjuk ki.

1. fázis 2. fázis 3. fázis 4. fázis

A napi egységek száma 4-9 Cl 4-9 C2 9-13 C3 E=

28-(C1+C2+C3)

Cl, C2, C3 = az ösztrogén és a gesztagén kombinációja az első hormonkomponensen belül.

A találmány szerint az ösztrogén/gesztagén dózisarányoknak az egyes fázisok dózisegységeiben az alábbiakban megadott tartományba kell esniük. Itt az első fázis dózisát 1-nek tekintettük, a következő fázisok dózistartományait pedig az első fázis dózisának többszöröseként adtuk meg.

1. fázis 2. fázis 3. fázis 4. fázis

Ösztrogén

Gesztagén

1-2

1-1,5

0,5-1,5

1,5-3

0,5-1

Egy négy-fázisúként kialakított találmány szerinti kombinációs készítmény összetételét mutatja be az alábbi példa.

1. fázis 2 fázis 3 fázis

4. fázis

A napi egységek

száma	5 Cl	7 C2	12 C3	4 E
Etil-ösztradiol (mg)	0,020	0 , 025	0,020	0,010
vagy
17E-Ösztradiol (mg)	2,000	3 , 000	2,000	1,000

és « · • · ·

- 15 Gesztodén (mg) 0,050 0,060 0,070 ----vagy

Levonorgesztrel (mg) 0,050 0,075 0,100 ----A találmány szerinti kombinációs készítmény a nők fogamzásgátlását szolgálja azáltal, hogy az első hormonkomponens dózisegységeit 23 vagy 24 napon át adagoljuk, a ciklus első napján (a menstruációs vérzés első napján) kezdve, ezt követően 4-8 napig olyan dózisegységet adunk, amely kizárólag ösztrogént (E) tartalmaz, úgy, hogy a szedési ciklus legalább 28 napos legyen. Ezzel a kombinációs készítménnyel gyakori tüszőérés nélkül kifejezett ovariális szupresszió és kiváló cikluskontroll érhető el kis napi ösztrogén, kis összes ösztrogén és a teljes szedési ciklus alatt kis összes hormonmennyiség mellett.

A találmány szerinti, általában 28 napon át beszedhető kombinációs készítmények (ovulációt gátló szerek) előnyei az eddig leírt készítményekkel, különösen azokkal szemben, amelyek napi etinil-ösztradiol dózisa 30 mikrogrammnál kisebb, és azokkal szemben, amelyek szedésénél szünetet kell tartani, az alábbiakban jellemezhetők.

1. Szignifikánsan kisebb tüszőfejlődési gyakoriság. Ez azt jelenti, hogy kisebb az áttörési ovuláció veszélye, és ezáltal nagyobb a fogamzásgátlási biztonság, különösen szedési hiba esetén.

2. A domináns tüszők toborzását a kombináció 23 vagy 24 napra meghosszabbított bevétele már az első ciklusban elnyomj a.

···· ·· • · * · « · · · · • ♦·· · · * ♦ · *

3. Az ösztrogén dózisegységek 4-8 napon át történő szedése, a kombinációs dózis 23-24 napos szedéséhez csatlakozóan, lényegesen jobb cikluskontrollhoz vezet, és ritkábban fordulnak elő a premenstruális szindrómához tartozó mellékhatások, például a fejfájás.

4. Egyéb klinikai tünetek, amelyek erősen változó endogén ösztrogéntükörre vezethetők vissza, mint például a mell feszülése, a lényegesen erősebb ovariális szupprimálás miatt, jelentősen, 0,015-0,025 mg-mal kevesebb.

Ezek az előnyök, különösen a tüszőfejlődés visszaszorítása, és ezzel az endogén ösztrogéntermelés hatásos gátlása, azoknál a találmány szerinti készítményeknél, amelyek az első hormonkomponensből 24 egységet tartalmaznak, még nagyobb mértékben kifejezettek, ezért az ilyen készítmények, amint azt a bevezető részben említettük, előnyösek.

A találmány szerinti kombinációs készítmények formulázása teljes mértékben analóg módon történik a hagyományos, olyan orális fogamzásgátlók formulázásával, amelyeknél a hatóanyag szedése 21 napon át tart, ilyen például a Femovan^R (etinil-ösztradiol) vagy a Microgynon^R (etinil-ösztradiol/levonorgesztrel). A kizárólag ösztrogént tartalmazó dózisegységek formulázását éppen így a már kapható, orális adagolásra készült ösztrogéntartalmú szerek, például a ProgynonC^R formulázásánál alkalmazott eljárással analóg módon lehet végezni.

A találmány szerinti kombinációs készítményt tartalmazó csomagolás hasonlóan analóg a már ismert, a piacon levő orális fogamzásgátlókéval, azzal az eltéréssel, hogy a szokásos 21, aktív alkotórészt tartalmazó dózisegység helyett most 23 vagy 24 ilyen dózisegységet és további 4-8, csak ösztrogént tartalmazó dózisegységet foglal magába. A találmány szerinti kombinációs készítmény csomagolására általában egy hagyományos bliszter-csomagolás szogál, de más, erre a célra ismert csomagolási formák alkalmazása is elképzelhető.

A találmány tárgya továbbá női fogamzásgátlási módszer, amelynél a jelen leírás szerinti kombinációs készítményt a megadott módon adagoljuk.

Egyrészt az etinil-ösztradiol és a 17B-ösztradiol, másrészt a különböző gesztagének, így a gesztodén, levonorgesztrel, dezogesztrel és a 3 keto-dezogesztrel vegyületek hatás szempontjából ekvivalens mennyiségeinek meghatározására az EP-A 0 253 607 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben megadott adatok utalnak. A különböző gesztagén hatóanyagok dózis-ekvivalenseinek meghatározására további részletek találhatók a Probleme dér Dosisfindung: Sexualhormone; F. Neumann és munktársai közleményében [Arzneimittelforschung 27(2a). 296-318 (1977)] továbbá a H. Kuhl: Aktuelle Entwicklungen in dér hormonalen Kontrazeption , Gynákologie, 25 , 231-240 (1992) irodalmi helyen.

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Gyógyászati kombinációs készítmény, amely két, egy csomagolási egységben térbelileg különválasztva kikészített, meghatározott, időben adott sorrendben történő orális alkalmazásra való hormonkomponenseket tartalmaz, amelyek mindig bizonyos számú, térbelileg elválasztott, és a csomagolási egységből egyenként kivehetően tárolt napi dózisegységekből állnak, mimellett az első hormonkomponens hormonális hatóanyagként egy ösztrogén- és legalább az ovuláció gátlására elegendő dózisban egy gesztagén készítményt tartalmaz kombinációban, egy- vagy többfázisú kialakításban, míg a második hormonkomponens hormonális hatóanyagként csupán egy ösztrogénkészítményt tartalmaz, az első hormonkomponens 23 vagy 24, a második hormonkomponens 4-10 napi egységet foglal magába, mimellett az első hormonkomponens napi egységei nem egy biogén ösztrogén és egy szintetikus ösztrogén kombinációját tartalmazzák, és a napi hormonegységek összes száma azonos a kívánt, de legalább 28 napos ciklus napjainak számával .
2. 2. Az 1. igénypont szerinti kombinációs készítmény, azzal jellemezve, hogy az első hormonkomponens ösztrogénjét a következő vegyületcsoportból:

   17β-ősztrádiói, etinil-ösztradiol és

   17β-ösztradiol-valerát, ···· ·«

   - 19 a gesztagént a következő vegyületcsoportból:

   gesztodén, levonorgesztrel, dezogesztrel,
3. 3 -keto-dezogesztrel, drospironenon, ciproterőn-acetát, norgesztimát és noretiszteron, a második hormonkomponens ösztrogénjét pedig a következő vegyületcsoportból választjuk:

   17β-ősztrádiói, etinil-ösztradiol és

   17E-ösztradiol-valerát.

   3. A 2. igénypont szerinti kombinációs készítmény, azzal jellemezve, hogy az első hormonkomponens egy napi dózisegységében levő ösztrogén mennyisége az alábbi:

   1,0-6,0 mg 17E-ösztradiol,

   0,015-0,025 mg etinil-ösztradiol,

   1,0-4,0 mg 17S-ösztradiol-valerát, és a gesztagén egy napi dózisegységben levő mennyisége az alábbi:

   0,05-0,075 mg gesztodén,

   0,05-0,125 mg levonorgesztrel,

   0,06-0,15 mg dezogesztrel,

   0,06-0,15 mg 3-keto-dezogesztrel,

   1,0-3,0 mg drospironenon,

   1,0-2,0 mg ciproteron-acetát, • ·· · ·« ··

   0,2-0,3 mg norgesztimát,

   0,35-0,75 mg noretiszteron.
4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti kombinációs készítmény, azzal jellemezve, hogy a második hormonkomponens ösztrogénként mindegyik napi dózisegységben

   1,0-6,0 mg 17S-ösztradiolt,

   0,002-0,04 mg etinil-ösztradiolt,

   1,0-4,0 mg 17S-ösztradiol-valerátot tartalmaz.
5. 5. A 4. igénypont szerinti kombinációs készítmény, azzal jellemezve, hogy a második hormonkomponens mindegyik napi dózisegységben 0,01-0,025 mg etinil-ösztradiolt tartalmaz .
6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kombinációs készítmény, azzal jellemezve, hogy a hormontartalmú napi egységek összes száma 28.