RO118375B1

RO118375B1 - Compozitie farmaceutica contraceptiva

Info

Publication number: RO118375B1
Application number: RO96-01897A
Authority: RO
Inventors: Ursula Lachnit; Bernd Dusterberg; Jurgen Spona
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1994-03-30
Filing date: 1995-03-30
Publication date: 2003-05-30
Also published as: BG100940A; DE59510333D1; RU2165258C2; CN1159161A; HU9602657D0; DE4411585A1; HUT75521A; CZ291698B6; CN1108800C; NO964089D0; BR9507251A; BG63192B1; JPH09511243A; AU2073595A; EP0750501B1; US5756490A; FI963831A0; NZ282824A; KR100352571B1; MX9604440A

Abstract

Inventia de fata se refera la o compozitie farmaceutica contraceptiva. Compozitia farmaceutica contraceptiva, conform inventiei, este constituita dintr-o prima componenta hormonala, reprezentata de un estrogen in cate o unitate de dozare zilnica, ales dintre 1...6 mg 17beta-estradiol, 0,01...0,04 mg etinilestradiol, 1...6 mg 17beta-estradiolvalerat si un gestagen in cate o unitate de dozare zilnica, ales dintre 0,04...0,075 mg gestoden, 0,05...0,125 mg levonorgestrel, 0.,06...0,15 mg desogestrel, 0,06...0,15 mg 3-ketodesogestrel, 1...3 mg drospironenon, 1...2 mg ciproteronacetat, 0,2...0,3 mgnorgesimat, 0,35...0,75 mg noretisteron si o a doua componenta hormonala constituita din estrogen ales dintre 1...6 mg 17beta-estradiol, 0,002...0,04 mg etinilestradiol, 1...6 mg 17beta-estradiolvalerat, prima componenta hormonala contine 23 sau 24 de unitati de dozare zilnice si a doua componenta hormonala contine 4...10 unitati de dozare zilnice, numarul total al unitatilor de dozare zilnice fiind de cel putin 28.

Description

Invenția de față se referă la o compoziție farmaceutică, contraceptivă, utilizată în domeniul medical.

Contraceptivele orale, sub formă de preparate de combinație, sunt cunoscute din anul 1960, sub denumirea de așa-zise preparate într-o singură fază. Aceste preparate constau din 21 unități de dozare cu conținut de substanță activă și 7 tablete sau drageuri, fără substanță activă. Unitatea de dozare zilnică este compusă dintr-un estrogen și un gestagen. în preparatele într-o singură fază, doza de administrare zilnică a substanțelor active este la fel de ridicată, în fiecare unitate de dozare.

Atunci când doza de substanțe active care trebuie administrate zilnic din componentele active este diferită în diferitele perioade care compun ciclul de administrare, este vorba despre așa-numitele preparate în mai multe faze. Un reprezentant deosebit de cunoscut al acestor preparate în mai multe faze este Triquilar” (DE-A 2365103).

Prin dezvoltarea de gestagene noi, mai eficiente decât cele care au fost conținute în primele contraceptive orale, s-a putut reduce dozajul de gestagen, în mod continuu. S-a putut reduce și dozajul zilnic de estrogen, deși drept estrogen este conținut în contraceptivele hormonale, acum și în trecut, de cele mai multe ori, etinilestradiol.

La dezvoltarea de contraceptive orale, noi, îmbunătățite, s-au avut și se au în vedere următoarele criterii:

Trebuie să fie garantate:

(1) sig u ranța contraceptivă, (2) o bună controlare a ciclului, adică o incidență redusă de sângerări intermediare, (3) reducerea, la minimum, a efectelor secundare, nedorite.

Siguranța contraceptivă este realizată mai ales de către componenta de gestagen. Cantitatea zilnică de dozare a acesteia corespunde cel puțin dozei limită, care este considerată ca necesară pentru inhibarea ovulației de către gestagenul respectiv. Etinilestradiolul utilizat de cele mai multe ori drept estrogen în preparatele de combinație are drept scop mărirea efectului de inhibare a ovulației de către gestagen și mai ales garantarea stabilității ciclului. Doza zilnică la administrarea numai a etinilestradiolului care trebuie utilizată pentru inhibarea ovulației, este de 100 ^g.

Preparate de combinație cu generația recentă de gestagene sunt de exemplu preparatele într-o singură fază Femovan (DE-PS 2546062) sau Marvelon (DE-OS 2361120). Ca preparat în mai multe faze, ale cărei unități de dozare conțin un gestagen din generația cea mai recentă, și anume gestoden, este de exemplul Milvane^R (EP-0148724). La aceste preparate în trei faze, se administrează în prima fază de obicei 4 - 6 drageuri, în care fiecare drageu conține o cantitate de estrogen în doză redusă și un gestagen în doză redusă. în faza a doua de 4 - 6 drageuri, fiecare unitate de dozare conține un estrogen cu o doză egală sau cu puțin mai ridicată, o doză de maximum 2 ori mai ridicată decât prima și un gestagen cu o doză egală sau cu puțin mai ridicată, de maximum de 1,5 ori. într-o a treia fază de 9 11 unități, fiecare drageu conține un estrogen cu o doză egală sau din nou mai scăzută, redusă maximum la valoarea inițială și un gestagen cu o doză mai ridicată, maximum de trei ori valoarea inițială. La această fază se adaugă 7 zile lipsite de pilule.

Recent, s-au prevăzut și preparate de combinație în mai multe faze, care pot conține administrarea prelungită, adică până la 24 de zile de luare a unităților de dozare cu conținut de substanță activă, din ciclul de 28 de zile. în acest caz cantitatea zilnică a dozei de gestagen crește de la prima fază la a doua și apoi la a treia (EP-A 0491415) sau scade de la prima fază la a doua și apoi la a treia (EP-A 0491438). Pentru întregirea ciclului de 28 de zile, se atașează, în primul caz, 4 zile cu pilule fără substanță activă, 4 placebo-uri sau 4 unități de dozare cu conținut exclusiv de gestagen sau ,în cel de-al doilea caz, 4 până la 7 zile cu pilule fără substanță activă sau 4 până la 7 placebo-uri.

RO 118375 Β1

Dezvoltarea de contraceptive, noi, orale, cu doză zilnică de hormoni micșorată, a 50 avut drept scop reducerea la minimum a efectelor secundare descrise în studiile epidemiologice. Datele epidemiologice mai noi recomandă o astfel de tendință pentru o suportabilitate mai bună a preparatelor administrate, în doze mai reduse, în ceea ce privește apariția de efecte secundare cardiovasculare. (Thorogood, M.Oral Contraceptives and Cardiovascular Disease: An Epidemiologie Overview; Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Vol.2; 3-16 55 (1993); Gerstman B.B, Piper J.M., Tomita D.K.Ferguson W.J, Sfadei Β V, Lundin FE; Oral Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venuous Thromboembolic Disease, Am.J.E., Vol.133, No.1, 32-36 (1991); Lidegaard O., Oral Contraception and Risk of a Cerebral Thromboembolic Attack; Results of a Case-Control Study; BMJ Voi. 306, 956-63 (1993); Vessey M. Mant D.Smitth A. Yeates D., Oral Contraceptives and Venous 60 Thromboembolism; Findings in a Large Prospertive Study; BMJ, Voi. 292 (1986); Mishell D.R., Oral Contraception; Past, Present and Future Perspectives; lnt.J.fertil.36 Suppl., 7-18 (1991)/.

Legătura dintre cantitatea zilnică a dozei de estrogen și frecvența complicațiilor cardiovasculare este recunoscută. 65

Compoziția cu cantitatea dozată minimă de estrogen, cunoscută în prezent, conține pg de etinilestradiol în combinație cu 150 pg desogestrel, în fiecare unitate de dozare zilnică, timp de 21 de zile, urmată de o perioadă de 7 zile fără pilule. Controlul ciclului cu acest preparat este ceva mai defavorabil în comparație cu preparatele cu doză mai ridicată de estrogen, ceea ce era de așteptat. O altă problemă importantă din punct de vedere clinic 70 este observația făcută în mai multe studii a unei supresiuni ovariene mai reduse, a preparatului cu conținut de 20 pg etinilestradiol. Se ajunge, în mod evident, la această doză foarte scăzută de estrogen la multe femei, la maturizarea foliculilor, care a fost dovedită cu ajutorul cercetărilor cu ultrasunete, respectiv cu ajutorul cercetărilor hormonale/Lune// N.O., Carstrom K. Zador G., Ovulation Inhibitiokn with a Combined Oral Contraceptive containing 75 20#g Etinilestradioland250pg Levonorgestrel; Acta Obstet Gynecol.Scand. Suppl.88; 17- (1979); Mall-Haefeli M, Wemer-Zodrow I, HuberP.R., Klinische Erfahrungen mitMercilon und Marvelon unter besonderer Beriicksichtigung der Ovar-Funktion; Geburtsh., und Frauenheilk., 51 35-38, Georg.Thieme Veriag, Stuttgart-New-York (1991); Strobel E., Behandlung mit oralen Contrazeptiva; Fortschr.Med. 110 Jg.Nr.20(1992); Letter to Editor, 80 Contraception 45; 519-521 (1992); Teichmann A.T., Brill K, Can, Dose Reduction of Ethinylestradiol in OCs jeopardize Ovarian Suppressiokn and Cycle Control ? Abstract Book,

Vlllth World Congress on Human Reproduction, Bali, Indonesia (1993)/.

Până de curând, s-a considerat ca necesară o întrerupere a administrării de drageuri cu conținut de substanță activă, pentru a declanșa o sângerare de retragere și pentru a 85 garanta un control suficient al ciclului.

S-au descris alte preparate care conțin o substanță activă cu estrogen și gestagen și care se administrează, în general, timp de 21 de zile în cantități identice, în fiecare unitate de dozare, la care luarea acestor unități de dozare cu conținut de estrogen și gestagen este precedată de luarea unor unități de dozare cu conținut exclusiv de estrogen (Ijzerman, US-A 90 3,502,772; Pasquale, US-A 4,921,843; Kuhl etal., EP-A 0499348). La aceste preparate, se începe, la începutul administrării ,fie deja în prima zi a ciclului (Kuhl) sau cel mai devreme la a doua zi a ciclului (Pasquale), cu luarea de unități de dozare, care conțin numai o substanță activă estrogenă, și anume într-un dozaj care se află sub doza care inhibă ovulația, a componentei de estrogen, prin care se poate ajunge la dezvoltarea de foliculi, 95 dezvoltarea de foliculi se consideră că ar fi răspunzători pentru ovulațiile de străpungere (Chowdbury etal., Escape Ovulation in Women due to the Missingof Lowdose Combination Oral Contraceptive Pills, Contraception, 22; 241-247, 1980; Molloy B.G. et al., Missedpill

R0118375 Β1 conception; fact or fiction ? Brit.Med.J.290,1474 -1475,1985). Protecția contraceptivă este, prin aceasta, pusă sub semnul întrebării. Riscul unei sarcini este, de aceea, ridicat, mai ales la unități de administrare sub doza de 20 pg de etinilestradiol în preparate.

Din DE-PS 4308406, se cunoaște deja un remediu care inhibă ovulația sub forma unui preparat de combinație pentru contracepție, la care este prevăzută cel puțin o componentă de hormoni atât cu estrogen, cât și conținând gestagen, la care unitățile zilnice conțin atât un estrogen biogen cât și un estrogen sintetic. Invenția de față nu se referă la astfel de preparate.

Scopul invenției de față este să pună la dispoziție un preparat de combinație cu un conținut cât mai redus posibil de estrogen, în fiecare unitate individuală de dozare, dar și cu un conținut redus total de hormoni pe ciclu de administrare, prin care, la o siguranță contraceptivă ridicată, să se atingă o incidență cât mai redusă a dezvoltării foliculilor, la un control ireproșabil al ciclului, cu evitarea sigură a sângerărilor intermediare precum și a sângerărilor de străpungere și “spottings” și să se evite și efectele secundare, nedorite.

Compoziția farmaceutică, conform invenției, este constituită dintr-o primă componentă hormonală, reprezentată de un estrogen, în câte o unitate de dozare zilnică, aleasă dintre 1...6 mg 17p-estradiol, 0,01...0,04 mg etinilestradiol, 1...6 mg 17p-estradiolvalerat și un gestagen în câte o unitate de dozare zilnică, aleasă dintre 0,04...0,075 mg gestoden, 0,05...0,125 mg levonorgestrel, 0,06...0,15 mg desogestrel, 0,06...0,15 mg desogestrel, 0,06...0,15 mg 3-ketodesogestrel, 1...3 mg drospironenon, 1...2 mg ciproteronacetat, 0,2...0,3 mg norgesimat, 0,35...0,75 mg noretisteron și o a doua componentă hormonală constituită din estrogen aleasă dintre 1 ...6 mg 17p-estradiol, 0,002-0,04 mg etinilestradiol, 1 ...6 mg 17p-estradiolvalerat, prima componentă hormonală conține 23 sau 24 de unități de dozare zilnice și a doua componentă hormonală conține 4...10 unități de dozare zilnice, numărul total al unităților de dozare zilnice fiind de cel puțin 28; în a doua componentă hormonală în fiecare unitate de dozare zilnică există o cantitate de 0,01...0,025 mg etinilestradiol; în prima componentă hormonală în fiecare unitate de dozare zilnică există o cantitate de 0,015...0,025 mg etinilestradiol, 1,0...4,0 mg 17p-estradiolvaleratși 0,05...0,075 mg gestoden; cea de-a doua componentă hormonală conține în fiecare unitate de dozare zilnică drept estrogen etinilestradiol într-o cantitate de 0,01...0,025 mg 17p-estradiol într-o cantitate de 1,0...3,0 mg sau 17p-estradiolvalerat într-o cantitate de 1,0...4,0 mg; numărul total de unități hormonale zilnice este 28.

Avantajele acestei invenții, administrată, în total, în 28 de zile, față de preparatele descrise până acum, mai ales față de cele cu o doză zilnică de Etinilestradiol de mai puțin decât 30 pg și față de un mod de administrare cu un interval lipsit de pilule, sunt următoarele:

- o frecvență mult mai mică de dezvoltări de foliculi la pacientă (aceasta înseamnă un pericol mai redus de ovulații de străpungere și cu aceasta o siguranță mai mare contraceptivă mai ales la erori de administrare;

- recrutarea foliculilor dominanți este înnăbușită deja în primul ciclu prin prelungirea administrării combinației, timp de 23 sau 24 zile;

- luarea de câte 4 până la 8 unități de dozare zilnice de estrogen imediat, în continuarea administrării a 23 sau 24 zile de doze de combinație duce la un control mult îmbunătățit al ciclului și la o incidență mai redusă a efectelor secundare cum ar fi dureri de cap în cadrul sindromului premenstrual;

- alte simptome clinice, care se explică prin nivelul puternic fluctuant al estrogenului endogen ca, de exemplu, încordarea sânilor, se micșorează pe baza suprimării ovariene mai puternice prin administrarea a 0,015 până la 0,025 mg de estradiol.

R0118375 Β1

Avantajele menționate mai înainte, mai ales suprimarea dezvoltării foliculilor și, cu aceasta, inhibarea producției endogene de estrogen, sunt mai pregnante la preparatele de combinație conform invenției, care prezintă 24 de unități zilnice din prima componentă de hormoni, de aceea acedste preparate sunt preferate. 150

Cele două componente hormonale sunt plasate separat din punct de vedere spațial într-o unitate de ambalare, destinate pentru administrarea orală secvențială, în timp, care constau respectiv dintr-un număr de unități zilnice de dozare separate din punct de vedere spațial și care se pot scoate, în mod individual, din unitatea de ambalare, prima din componentele hormonale conținând ca substanță activă o combinație dintr-un preparat de estrogen 155 și dintr-un preparat de gestagen într-un dozaj suficient cel puțin pentru inhibarea ovulației, într-o formă fie dintr-o singură fază sau din mai multe faze și cea de-a doua componentă hormonală, conținând drept substanță activă numai un preparat de estrogen, prima componentă hormonală cuprinzând 23 sau 24 de unități zilnice și cea de-a doua componentă hormonală cuprinzând 4 până la 8 unități zilnice, unitățile zilnice ale primei componente 160 hormonale neconținând o combinație dintr-un estrogen biogen și a unui estrogen sintetic și numărul total de unități zilnice hormonale fiind egal cu numărul total al zilelor ciclului dorit, cel puțin însă un ciclu de 28 de zile.

în prima fază, se administrează, începând cu prima zi a ciclului o unitate de dozare conținând un estrogen în combinație cu o componentă de gestagen zilnic, timp de 23 sau 165 24 de zile. După aceasta urmează o a doua fază, în care în perioada de timp rămasă până la ciclul total de 28 de zile se administrează timp de 5 zile sau 4 zile un estrogen.

în cazul preferat, se administrează 24 de unități de dozare zilnice conținând un preparat de estrogen și un preparat de gestogen precum și 4 unități de dozare zilnice conținând în mod exclusiv un preparat de estrogen. 170

Prima fază, conținând atât estrogen, cât și gestagen poate în acest caz să fie formată în modul cunoscut de specialist din mai multe faze, de exemplu din trei faze (vezi pentru aceasta, de exemplu, EP-A 0148724). Un astfel de preparat poate fi și cu patru faze.

Totuși, se preferă o formă într-o singură fază a primei componente de hormoni.

La administrarea compoziției de combinație, conform invenției, se înnăbușe chiar în 175 primul ciclu de administrare formarea foliculilor dominanți, care are loc în ciclul spontan în timpul primelor 6 zile ale ciclului de menstruație. în acest fel, se împiedică, în mod eficient, cu preparatul de combinație din invenția de față dezvoltarea foliculilor și se evită astfel ovulațiile de străpungere, prin care se mărește siguranța contracepției. Acest lucru este mai ales la deficiențe de administrare de o importanță deosebită și anume mai ales la contra- 180 ceptivele hormonale cu o cantitate de dozare zilnică redusă de etinilestradiol. Dat fiind că se cunosc la 25% din femeile care iau pilule, erori de administrare (omiterea de unități de dozare sau prelungirea intervalului la peste 24 ore între administrarea zilnică a două unități de dozare) (Finlay I.G., Scott M.B.G.: Patterns of contraceptive pilltaking in an innercity practice. Br.Med.J.1986,293:601 -602), preparatul de combinație conform invenției mărește 185 siguranța contraceptivă, când el este utilizat ca remediu de inhibiție a ovulației. Acest lucru este valabil mai ales la preparate dozate în cantitatea cea mai mică. Mărirea numărului de unități de dozare peste numărul obișnuit de 21 de zile, la 23 sau 24 de zile are drept efect o scurtătură a intervalului lipsit de pilule, în care la preparatele de combinație convenționale precum și într-un ciclu normal de menstruație are loc o selecție a foliculilor și cu aceasta se 190 formează o dezvoltare a foliculilor și se formează mai mult estrogen endogen. Acești foliculi duc, așa cum s-a arătat mai sus, la ovulații de străpungere. Aceste ovulații de străpungere apar mai ales la erori de administrare, în mare măsură.

Faza următoare, în care se administrează timp de 4 până la 8 zile unități de dozare zilnice, care conțin numai o componentă estrogenă, drept substanță activă hormonală, 195

RO 118375 Β1 realizează o sângerare de întrerupere și au drept efect o stimulare a receptorilor de progesteron în endometru, prin care se ajunge în ciclul următor de administrare la o rată de sângerare intermediară micșorată în comparație cu preparatele de până acum dozate redus.

Conform unei forme preferate de realizare a invenției, estrogenul din prima componentă hormonală se alege din grupa compușilor:

17beta-estradiol,

Etinilestradiol și

17befa-estradiolvalerat și gestagenul este ales din grupa compușilor:

Gestoden,

Levonorgestrel,

Desogestrel,

Drospironenon,

Cyproteronacetat,

Norgestimat și

Norethisteron precum și estrogenul din cea de-a doua componentă de hormoni este ales din grupa compușilor:

17beta-estradiol,

Etinilestradiol și

17beta-Estradiolvalerat.

Conform unei alte variante preferate a invenției de față, estrogenul din prima componentă de hormoni din fiecare unitate zilnică de dozare este într-o doză de

1,0 până la 6,0 mg 17beia-Estradiol,

0,01 până la 0,04 mg Ethinilestradiol,

1,0 până la 6,0 mg 17beta-Estradiolvalerat și Gestagenul din fiecare unitate de dozare zilnică este într-o doză de

0,04 până la 0,075 mg Gestoden,

0,05 până la 0,125 mg Levonorgestrel,

0,06 până la 0,15 mg Desogestrel,

0,06 până la 0,15 mg 3-Ketodesogestrel,

1,0 până la 3,0 mg Drospironenon,

1,0 până LA 2,0 mg Cyproteronacetat,

0,2 mg până la 0,3 mg Norgestimat,

0,35 până la 0,75 mg Norethisteron.

Se preferă, în mod special, drept conținut zilnic în unitățile zilnice ale primei componente de hormoni, 0,015 până la 0,025 mg de Ethinylestradiol, 1,0 până la 4,0 mg 17-betaEstradiolvalerat și 0,05 până la 0,075 mg de gestoden.

Cea de-a doua componentă de hormoni conține estrogenul în fiecare unitate de dozare zilnică de preferință într-o cantitate de

1,0 până la 6,0 mg 17beta-estradiol,

0,002 până la 0,04 mg de Ethinylestradiol,

1,0 până la 6,0 mg 17beta-Estradiolvalerat.

Conform unei forme de realizare, deosebit de preferate, cea de-a doua componentă de hormoni conține în fiecare unitate de dozare zilnică drept estrogen, Ethinylestradiol într-o cantitate de 0,01 până la 0,025 mg 17beta-Estradiol într-o cantitate de 1,0 până la 3,0 mg sau 17beta-estradiolvalerat într-o cantitate de 1,0 până la 4,0 mg.

Un preparat conform invenției de față conține în total de preferință 28 unități zilnice de hormoni.

R0118375 Β1

Drept estrogen atât îentru prima componentă de hormoni cât și pentru cea de-a doua componentă de hormoni se ia în considerație în primul rând Ethinylestradiol sau 17beta- 245

Estradiol.

Dintre gestagenii menționați pentru cea de-a doua componentă de hormoni este de remarcat Gestodenul; se preferă și Lavonorgestrel.

17beta-Estradiolvaleratul, care poate fi conținut atât în prima componentă de hormoni, cât și în a doua componentă de hormoni, se menționează numai ca reprezentant 250 posibil al acestor esteri de 17beia-Estradiol, dar și alți esteri de acest fel, se pot utiliza drept componentă estrogenă în cadrul invenției de față.

Se dă, mai jos, exemplul de realizare al invenției __________________________________________________________________________ 255

Ziua	1	2	3	4	5	6	7
Compoziție	C	C	C	C	C	C	C
Ziua	8	9	10	11	12	12	14
Compoziție	C	C	C	C	C	C	C
Ziua	15	16	17	18	19	20	21
Compoziție	C	C	C	C	C	C	C
Ziua	22	23	24	25	26	27	28
Compoziție	C	C C sau E	E	E	E	E

Ziua = ziua ddului menstruației, ziua 1 este ziua de sângerare

C = combinație de estrogen și gestagen (= prima componentă de hormoni) 265

E = estrogen (= a doua componentă de hormoni).

Formularea unităților de dozare are loc în mod convențional cu utilizarea de tablete, pilule, drageuri etc. conținând estrogen/gestagen precum și estrogen în mod exclusiv plus substanțe ajutătoare cunoscute. 270

Numărul de unități zilnice, în fazele individuale, în cadrul primei componente de hormoni, în cazul preparatului de combinație, conform invenției ,ca preparat în patru faze este indicat mai jos:

275

Numărul de unităti zilnice t

Faza până la 9CI

CI, C2, C3 =

Faza 2 Faza 3 până la 9 până la

9C2 13C3

Faza 4

E =

28-(C1+C2+C3) combinația gestagen și estrogen în interiorul primei componente de hormoni

280

Conform invenției, rapoartele Estrogen/Gestagen, în unitățile de dozare ale fazelor individuale, trebuie să fie în interiorul intervalelor indicate în ceea ce urmează. Dozarea în faza 1 este pusă aici drept 1 și intervalele de dozare în fazele următoare sunt indicate ca multiplu ale dozării în faza 1: 285

	Faza 1	Faza 2	Faza 3	Faza 4
Estrogen	1	1-2	0,5-1,5	0,5-1
Gestagen	1	1-1,5	1,5-3

290

RO 118375 Β1

Compoziția unui preparat de combinație conform invenției sub formă de patru faze poate fi luată din exemplul următor:

	Faza 1	Faza 2	Faza 3	Faza 4
Numărul de unități zilnice	5CI	7C2	12C3	4E
Etinilestradiol/mg/	0,020	0,025	0,020	0,010
sau
17p-estradiol(mg)	2.000	3.000	2.000	1.000
Și Gestoden/mg/	0,050	0,060	0,070
sau
Lewonorgestrel/mg/	0,050	0,075	0,100

Preparatul de combinație, conform invenției, folosește la prevenirea sarcinii, pentru femeie, prin administrarea unităților de dozare zilnice ale primei componente de hormoni timp de 23 sau 24 de zile începând cu ziua întâia al ciclului de menstruație (prima zi a sângerării de menstruație) urmată de 4 până la 8 unități de dozare zilnice, care conțin în mod exclusiv un estrogen (E), în timpul total de cel puțin 28 de zile din ciclul de administrare. Cu acest preparat de combinație se poate ajunge la o suprimare pregnantă ovariană fără o maturizare deasă a foliculilor precum și o controlare excepțională a ciclului la o dozare zilnică scăzută de estrogen, la cantitate totală scăzută de estrogen total precum și la o cantitate scăzută totală de hormoni pe ciclul de administrare.

Compoziția unui Estrogen și Gestagen pentru producerea unui preparat de combinație, conform invenției, are loc pe deplin, în mod analog cu formularea contraceptivelor orale de până acum, cu o durată de administrare a substanței active de 21 de zile ca de exemplu, Femovan^R (Etinil-estradiol/Gestoden) sau Microgynon^R (Etinilestradiol/Levonorgestrel). Formularea unităților de dozare, care conțin, în mod exclusiv Estrogen poate fi efectuată de asemenea în mod analog cu cea cunoscută pentru remediile deja obținute, pentru aplicarea orală, cu conținut de estrogen de exemplu ProgynonC”.

Un ambalaj care conține preparatul de combinație conform invenției este confecționat de asemenea în mod analog cu ambalajele pentru contraceptivele orale deja cunoscute, care se găsesc pe piață, cu deosebirea, că în loc de cele 21 de unități obișnuite, care conțin componentele active, de dozare, acum se vor găsi 23 sau 24 de astfel de unități de dozare și încă 4 până la 8 unități de dozare care conțin numai estrogen. Ca formă de ambalare pentru preparatul de combinație conform invenției se folosește în general un ambalaj Blister (hârtie cu bule de aer), dar se mai pot folosi și alte forme de ambalare cunoscute pentru acest scop.

Invenția se mai referă și la un procedeu pentru contracepția la femei, la care preparatul de combinație descris mai înainte se administrează în modul indicat.

Pentru stabilirea cantităților echivalente active de Ethinyl-estradiol și 17beta-Estradiol pe de-o parte și de diferite gestagene cum ar fi Gestoden, Levonorgestrel, Desogestrel și 3-Ketodesogestrel pe de altă parte se face referire la indicațiile date în EP-A-0253607. Alte amănunte pentru determinarea echivalentelor de dozare a diferitelor substanțe active gestagene se găsesc de exemplu în “Probleme der Dosisfindung:Sexualhormone”; F.Neumann și colab. în “Arzneimittelforschung (Drug Research)” 27, 2a, 296-318(1977) precum și în “Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption”; H.Kuhl “Gynăkologe” 25:231-240 (1992).

Claims

Revendicări 340

1. Compoziție farmaceutică, contraceptivă, caracterizată prin aceea că este constituită dintr-o primă componentă hormonală, reprezentată de un estrogen, în câte o unitate de dozare zilnică, ales dintre 1...6 mg 17p-estradiol, 0,01...0,04 mg etinilestradiol, 1...6 mg 17p-estradiolvalerat și un gestagen în câte o unitate de dozare zilnică, ales dintre 345 0,04...0,075 mg gestoden, 0,05...0,125 mg levonorgestrel, 0,06...0,15 mg desogestrel, 0,06...0,15 mg 3-ketodesogestrel, 1...3 mg drospironenon, 1...2 mg ciproteronacetat, 0,2...0,3 mg norgesimat, 0,35...0,75 mg noretisteron și o a doua componentă hormonală constituită din estrogen ales dintre 1...6 mg 17p-estradiol 0,002...0,04 mg etinilestradiol 1...6 mg 17p-estradiolvalerat, prima componentă hormonală conține 23 sau 24 de unități de 350 dozare zilnice și a doua componentă hormonală conține 4...10 unități de dozare zilnice, numărul total al unităților de dozare zilnice fiind de cel puțin 28.
2. Compoziție farmaceutică, contraceptivă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, în a doua componentă hormonală, în fiecare unitate de dozare zilnică, există o cantitate de 0,01 ...0,025 mg etinilestradiol. 355
3. Compoziție farmaceutică, contraceptivă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, în prima componentă hormonală, în fiecare unitate de dozare zilnică, există o cantitate de 0,015...0,025 mg etinilestradiol, 1,0...4,0 mg 173-estradiolvalerat și 0,05...0,075 mg gestoden.
4. Compoziție farmaceutică, contraceptivă, conform revendicării 1, caracterizată 360 prin aceea că cea de-a doua componentă hormonală conține, în fiecare unitate de dozare zilnică, drept estrogen etinilestradiol, într-o cantitate de 0,01 ...0,025 mg, 173-estradiol într-o cantitate de 1,0...3,0 mg sau 173-estradiolvalerat într-o cantitate de 1,0...4,0 mg.
5. Compoziție farmaceutică contraceptivă conform revendicării 1 și 2, caracterizată prin aceea că numărul total de unități hormonale zilnice este 28. 365