CN1108800C - 用于激素避孕的药物混合制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物混合制剂，它带有两种在一包装单元中空间分开制得的、按时间顺序口服给药的激素组分，各组分分别由一定数量的、在包装单元中空间分开的、可单取的日剂量单位组成，在此，作为激素活性物质第1激素组分混合含有一种雌激素制剂以及至少足以抑制排卵的剂量的孕激素制剂，它可以是不分段或分段结构，以及作为激素活性物质第2激素组分仅含有一种雌激素制剂，其中第1激素组分包含23或24个日剂量单位和第2激素组分包含4至10个日剂量单位，激素日剂量单位的总数等于所需的，但至少为28天的周期的总天数。本混合制剂用于女性避孕，每个单独剂量单位含有尽可能低的雌激素成分，每个给药周期具有低的总激素含量，它具有避孕可靠性好、卵泡发育率低、满意的周期控制，很好地避免经间期出血及副作用的发生等优点。

Description

用于激素避孕的药物混合制剂
本发明涉及一种药物混合制剂，它带有两种在一包装单元中空间分开制得的、按时间顺序口服给药的激素组分，各组分分别由一定数量的、在包装单元中空间分开的、可单取的日剂量单位组成，在此，作为激素活性成分第1激素组分混合含有一种雌激素制剂以及至少足以抑制排卵的剂量的孕激素制剂，它可以是不分段或分段结构，以及作为激素活性成分第2激素组分仅含有一种雌激素制剂，其中第1激素组分包含23或24个日剂量单位和第2激素组分包含4到8个日剂量单位，第1激素组分不包含生物来源的雌激素和合成雌激素的组合物，激素日剂量单位的总数等于所需的、但至少为28天的周期的总天数，以及涉及含有该混合制剂的相应的包装药盒。
早在1960年，混合制剂形式的口服避孕药就已问世，称之为不分段制剂。这些制剂由含有活性成分的21个日剂量单位和7个不含活性成分的片或包衣片组成。每日剂量单位由一种雌激素和一种孕激素组成。在不分段制剂中，活性成分每日给药的剂量在每个剂量单位中是一样高的。如果在整个服药周期中，每日给药的活性成分的剂量在各个不同阶段的各个剂量单位中是不同的，这种制剂就称之为分段制剂。Triquilar就是一种为人们所熟知的有代表性的例子(DE-A23 65 103)。
随着新的，比最早的口服避孕药中的孕激素更有效的孕激素的发现，每日孕激素的剂量也在不断减少。虽然在大多数情况下激素避孕药中的雌激素仍然是炔雌醇，但是，仍有可能减少每日雌激素的剂量。
因为新的发展，改进了的口服避孕药的发展中主要强调以下三点：
(1)、避孕的可靠性
(2)良好的周期控制，即：低的经间期出血发生率。
(3)最少的不良反应。应确保以上三点。
避孕药的可靠性主要是通过孕激素组分实现的。每种情况下孕激素日剂量至少是抑制排卵所需的极限剂量。混合制剂中多数用作雌激素的炔雌醇可能增加孕激素抑制排卵效果并主要确保周期的稳定性。在单独服用炔雌醇的情况下，它抑制排卵的日剂量是100μg。
含有最新一代孕激素的混合制剂是例如不分段制剂Femovan(DE-PS2546062)及Marvelon(DE-OS2361120).Milvane是分段制剂例子(EP-0148724)，它的剂量单位中含有称之为孕二烯酮(Gestoden)的最新一代的孕激素。在这种三阶段制剂中，大多数情况在第一阶段服用4-6个包衣片，此药片含有低剂量的雌激素及低剂量的孕激素。第二阶段有4-6个包衣片，其中每个剂量单位含有相同或稍有增加量的雌激素(最大可增加2倍)和含有相同剂量或稍有增加的孕激素(最大可增大到1.5倍)。第三阶段的9-11个单位中，每个包衣片含有相同或者最大可降低到起始值的较低剂量的雌激素和进一步增大量的孕激素(最大增至初始值的3倍)。然后给7天空白药丸。
近来，有人建议在28天周期的分段混合制剂的使用中，将服用含有活性成分剂量单位的天数延至24天，在这种情况下，孕激素的日剂量从第一阶段经第二阶段到第三段增加(EP-AO491415)或者降低(EP-A0491438)。为了完成28天的周期，接下来第一种情况下服用4天空白药丸、4天安慰剂或者服用4天只含有孕激素的剂量单位，或在第二种情况下给4-7天的空白药丸或4-7天安慰剂.
研制新的降低每日激素剂量的口服避孕药的目的是最大限度地来减小副作用的发生，这些副作用描述于流行病学的研究中，近来流行病学的数据指出这样一个趋势即低剂量制剂可较好地改善心血管方面的副作用。〔Thorogood M，口服避孕药和心血管疾病：流行病学综述；流行病药物学及药物安全第2期：3-16(1993)(Oral Contraceptives andCardiovascular Disease：An Epidemiologic Overview；Pharmacoepidemiology and Drug Safety，Vol.2：3-16(1993))；GerstmanB.B，Piper J.M.，Tomita D.K.，Ferguson W.J.，Stadel B.V.，Lundin F.E.；口服避孕药雌激素剂量及深度静脉血栓栓塞疾病(Oral ContraceptiveEstrogen Dose and the Risk of Deep Venous Thromboembolic Disease，Am J E Vol.133，No.1，32-36(1991))；Lidegaard O，口服避孕药及发生脑血栓栓塞的危险：病例对照研究的结果(Oral Contraception and Risk ofa Cerebral Thromboembolic Attack：Results of a Case-ControlStudy：BMJ Vol.306，956-63(1993))；Vessey M.，Mant D.，Smith A.，YeatesD.，口服避孕药及静脉血栓栓塞：大量预期研究的发现(OralContraceptives and Venous Thromboembolism：Findings in a LargeProspective Study；BMJ.Vol.292(1986))；Mishell D.R.，口服避孕：过去、现状及未来展望，国际生育杂志，36增刊，7-18(1991)(OralContraception：Past Present and Future Perspectives；Int J Fertile，36Suppl.，7-18(1991))〕。
已经证实每日雌激素的剂量和心血管并发症的发病率是相关的。
目前市场上销售的含有最低剂量的雌激素的制剂是Mercilon，每日剂量单位中含有20μg的炔雌醇及150μg的脱氧炔诺酮(Desogestrel)，服用21天，接着停药7天。这种制剂的周期控制一定程度上不如高剂量雌激素制剂。经一些研究证实的观察表明，含有20μg炔雌醇的制剂较底的卵巢抑制现象提出了另外一个临床上的严重问题。很显然，对于服用很低剂量雌激素的许多妇女来说会导致卵泡的成熟，这已得到超声研究及激素研究的证实〔Lunell N.O.，CarlstromK.，Zador G.，用含20μg炔雌醇及250μg左炔诺孕酮的组合避孕药抑制排卵(Ovulation Inhibition with a Combined Oral ContraceptiveContaining 20μg of Ethinylestradiol and 250μg of Levonorgestrel；Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.88：17-21(1979))；Mall-Haefeli M.，Werner-Zodrow I，Huber P.R.，Klinische Erfahrungen mit Mercilon undMarvelon unter besonderer Berucksichtigung der Ovar-Funktion〔用硫柳汞和Marvelon的临床实验同时特别考虑到卵巢功能〕；Geburtsh.und Frauenheilk.〔生育及妇科学〕，51，35-38，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart-New York(1991)；Strobel E.，用口服避孕药的治疗(Behandlung mit oralen KontrazeptiVa)；Fortschr.Med.(医药发展)110 Jg.No.20(1992)；致编辑的信，避孕45：519-521(1992)(Letter to Editor，Contraception 45：519-521(1992))；TeichmannA.T.，Briil k.口服避孕药中炔雌醇的剂量降低会使卵巢抑制和周期控制危险？第八界世界人类繁殖大会文摘(Can Dose Reduction ofEthinylestradiol in OCs Jeopardize Ovarian Suppression and CycleControl？Abstract Book，VIIIth World Congress on HumanReproduction，Bali，Indonesia(1993))〕。
直到目前为止都认为在服用含有有效成份的包衣片时中断几天对于触发撤退性出血以确保足够的周期控制是必须的。
已描述过其它一些制剂，其每个剂量单位中含有雌激素及孕激素有效成分，一般以恒定量连续服药21天，在服用这种含雌激素和孕激素活性成分的剂量单位之前服用只含雌激素的剂量单位。(Ijzerman，US-A3,502,772：Pasquale，US-A4,921,843；Kuhl et al.，EP-A0 499 348)。在服用这些制剂的情况下，病人或者在第一周期日(Kuhl)或最早在第二周期日(Pasquale)开始服用仅含有雌激素有效成份的剂量单位，尤其是服用的剂量单位中的雌激素的量低于抑制排卵的剂量，由此会导致卵泡发育，卵泡的发育被认为是穿破排卵(Durchbruchovulation)的原因(Chowdhury et al.，因漏服低剂量组合口服避孕药丸而造成的“逃逸性”排卵，避孕，22：241-247，1980(“ Escape”Ovulation inWomen Due to the Missing of Low-Dose Combination OralContraceptive Pills，Contraception，22：241-247，1980)；Molloy B.G.等，“漏服药丸”概念：事实或虚构？英国医学杂志，290，1474-1475，1985(“Missed Pill”Conception：Fact or Fiction？Brit.Med.J.290，1474-1475，1985))。这样就危害了避孕药的防护作用，因此增加了怀孕的危险，尤其是在错误服用低于20μg炔雌醇的制剂的时候。
由DE-PS4308406(未在先公开)可知以混合制剂形式用作避孕药的排卵抑制剂，其中含有至少一种激素成份(包括雌激素和孕激素)，而其中每日剂量单位中既有生物来源的雌激素又有合成雌激素。本发明不涉及这类制剂。
本发明的目的是制备在各单个剂量单位中具有尽可能低的雌激素含量，而且每一给药周期中具有低的总激素量的混合制剂，它具有高的避孕可靠性，卵泡发育的发生率尽可能降低并具有满意的周期控制，并可靠避免经间期出血如突破出血(Durchbruch blutung)和“不规则出血”(“Sporttings”)和避免副作用的发生。
通过以上所指出的两阶段混合制剂来实现本发明的目的。
本发明中，优选的是第一激素组分包含24个日剂量单位而第二激素组分包括4-8个日剂量单位的混合制剂。
在第一阶段，从周期第一天开始，给药23或24天，所给剂量单位含有雌激素与孕激素组合物。然后进入第二阶段，在28天周期内所剩的几天里服用只含有雌激素的药物5天或4天。
优选的是，给予24天含有雌激素及孕激素制剂的剂量单位及4天仅含有雌激素制剂的剂量单位。
在此含有雌激素及孕激素的第一阶段也可以以本领域技术人员熟悉的方法再分为多个阶段，例如，三阶段(在这方面可以参考例如EP-A0148724)。这样一种制剂可以称为四阶段制剂。
然而，第一激素组分的不分段结构是优选的。
当服用本发明的混合制剂时，优性卵泡的募集现象在第一个给药周期就被明显地抑制，优性卵泡在自然周期中在月经周期初始6天内出现。因此，采用本发明的复发制剂，卵泡发育现象在第一个服药周期就被及早地抑制，并因此避免了穿破性排卵，也就提高了避孕药的可靠性。
这对于服药过程中发生的服药错误，特别是在服用低炔雌醇日剂量的激素避孕药来说是尤其重要的。因为，据了解服药妇女中25％发生服药错误(漏服或者是两次用药间隔延长超过了24小时)。〔FinlayI.G.，Scott M.B.G.：内城实践中服用避孕药丸的模式，英国医学杂志，1986，293：601-602(Patterns of Contraceptive Pill-taking in anInner City Practice.Br.Med.J.1986，293：601-602)〕。本发明中的混合制剂用作排卵抑制剂时，提高了避孕药的安全性能。尤其是在最低剂量制剂时更是如此。
当剂量单位数由通常的21天增至23天或24天时，停药间隔有效缩短，在服用常规的混合制剂的情况下在停药期间在正常月经周期中发生卵泡的选择，并因此产生卵泡的发育，导致内源性雌激素增加。这些卵泡亦导致穿破性排卵(如上文所述)，尤其是在服药错误时穿破性排卵更易发生。
随后的阶段中，给药4-8天，每日剂量单位仅含有雌激素成份作为激素有效成份，以确保撤退性出血及产生子宫内膜中孕酮受体的刺激作用，由此保证在随后的给药周期中与常规的低剂量制剂相比经间期出血的发生率减小。
本发明优选的实施方案是：第一激素组分的雌激素选自下列化合物：
17β-雌二醇
炔雌醇
17β-雌二醇戊酸酯(17β-Estradiolvalerat)且孕激素选自下列化合物：
孕二烯酮(Gestoden)
左炔诺孕酮(Levonorgestrel)
脱氧炔诺酮(Desogestrel)
3-酮脱氧炔诺酮(3-Ketodesogestrel)
屈螺酮(Drospironenon)
环丙氯地孕酮(Cyproteronacetat)
肟炔诺酯(Norgestimat)
炔诺酮(Norethisteron)
以及第二激素组分的雌激素选自下列化合物：
17β-雌二醇
炔雌醇和
17β-雌二醇戊酸酯。
本发明的另一优选实施方案是：第一激素组分的每日剂量单位中的雌激素剂量为：
1.0-6.0mg 17β-雌二醇
0.01-0.04mg炔雌醇
1.0-6.0mg 17β-雌二醇戊酸酯
且在每日剂量单位中孕激素剂量为
0.04至0.075mg孕二烯酮、
0.05至0.125mg左炔诺孕酮、
0.06至0.15mg脱氧炔诺酮、
0.06至0.15mg 3-酮脱氧炔诺酮、
1.0-3.0mg Drospironenon、
1.0-2.0mg环丙氯地孕酮、
0.2至0.3mg肟炔诺酯和
0.35至0.75mg炔诺酮，
作为第一激素组分的日剂量单位中的日剂量，炔雌醇特别优选0.015-0.025mg，17β-雌二醇戊酸酯特别优选1.0-4.0mg和孕二烯酮特别优选0.05-0.075mg。
第二激素组分在每日剂量单位中包含的雌激素的优选量为
1.0-6.0mg 17β-雌二醇
0.002-0.04mg炔雌醇
1.0-6.0mg 17β-雌二醇戊酸酯
特别优选的方案是：第二激素组分的每一日剂量单位中的雌激素为：炔雌醇0.01-0.025mg，17β-雌二醇1.0-3.0mg或17β-雌二醇戊酸酯1.0-4.0mg。
本发明制剂优选总共包含28个激素日剂量单位。
用于第一激素组分和第二激素组分的雌激素优先考虑炔雌醇或17β-雌二醇。
作为所述的第二激素组分的孕激素，优选孕二烯酮，左炔诺孕酮也是优选的。
17β-雌二醇戊酸酯作为雌激素既可包含于第一激素组分中又可包含于第二激素组分中，它只是作为17β-雌二醇酯的可能代表而被提及，在本发明范围内，其它同系酯亦可用作雌激素成分。
以下实施例更详细解释本发明：
实施例1：日期  1  2  3  4  5  6  7  8  9  10    11  12  13  14成分  C  C  C  C  C  C  C  C  C  C     C   C   C   C日期  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24    25  26  27  28成分  C   C   C   C   C   C   C   C   C   C或E  E   E   E   E日期：指月经周期中的日期，“1”是指出血的第一天。C＝雌激素和孕激素的组合物(即第一激素组分)E＝雌激素(即第二激素组分)。
剂量单位通常用雌激素/孕激素以及单独用雌激素加上生产所需的助剂配制成片剂、丸剂、包衣片等等。
依据本发明，在四阶段制剂中混合制剂的第一激素组分内各阶段的日剂量单位数目如下所示：
      第一阶段  第二阶段  第三阶段    第四阶段日剂量单位4-9C1    4-9C2    9-13C3      E＝28-(C1数目                                       +C2 4C3)
C1，C2，C3＝第一激素组分内的雌激素和孕激素的组合物
根据本发明，各个阶段日剂量单位中雌激素/孕激素的剂量比应在以下所示范围内。将第一阶段中的剂量设置为“1”，后续阶段的剂量范围以第一阶段中剂量的倍数来表示：
      第一阶段  第二阶段  第三阶段  第四阶段雌激素    1         1-2       0.5-1.5   0.5-1孕激素    1         1-1.5     1.5-3     ……
依据本发明，一种四阶段结构的混合制剂组成如下所示：
                第一阶段  第二阶段  第三阶段  第四阶段日剂量单位数目：    5C1      7C2      12C3     4E炔雌醇〔mg〕或      0.020     0.025     0.020     0.01017β-雌二醇〔mg〕   2.000     3.000     2.000     1.000和孕二烯酮〔mg〕或    0.050     0.060     0.070     ……左炔诺孕酮〔mg〕    0.050     0.075     0.100     ……
本发明中的混合制剂用作女性避孕药，从月经周期第一天开始(指月经出血的第一天)，连续服用第一激素组分的日剂量单位23或24天，然后服用4-8个只含有一种雌激素(E)的日剂量单位，服药周期至少是28天.应用本混合制剂，可以在低的日雌激素剂量、低的雌激素总量及每个服药周期中低的激素总量的条件下很好地抑制排卵而不会经常出现卵泡成熟并获得很好的周期控制。
本发明中的混合制剂(排卵抑制剂)一般服药28天以上，它和至今所描述过的，尤其是那些炔雌醇的日剂量低于30μg且伴随停药间隔的制剂相比，其优势描述如下：
1.使用者的卵泡发育的发生率明显降低。这意味着穿破性排卵的危险很低，因此避孕药的可靠性大大提高，尤其是对服药错误者更是如此。
2.通过延长服用组合药时间到23天或24天，在第一周期内就抑制优性卵泡的募集反应。
3.通过服用23天或24天复方剂量后服用4-8天雌激素剂量单位，明显改善了周期控制，并且降低诸如经前期综合症中的头痛等副作用的发生率。
4.由于明显更强地抑制排卵，其它可归因于内源性雌激素水平波动而引起的临床症状例如乳房胀痛等明显减少0.015-0.025mg。
上述优点，尤其是抑制卵泡发育，伴随抑制内源性雌激素的产生的优点在具有第一激素组分的24个日剂量单位组成的混合制剂中尤为突出。因此，如上所述，这种制剂是本发明优选的。
依据本发明，含有雌激素及孕激素的混合制剂的配制可完全类似于已知常规的、其活性成分的服药期为21天的口服避孕药如Femovan(炔雌醇/孕二烯酮)或是Microgynon(炔雌醇/左炔诺孕酮)来进行。只含有雌激素的剂量单位的配制也可以完全类似于已知的对已经获得的含有雌激素的口服剂例如Progynon C进行的方法来进行。
依据本发明，含有混合制剂的包装也可用类似于已知的、市场上有售的口服避孕药的包装方法来进行，所不同的是，不同于原来的21个含有活性成分的剂量单位，现在有23或24个这样的剂量单位和另外4-8个只含有雌激素的剂量单位。本发明混合制剂的包装形式常常是常规的嵌泡包装，但是其它可达到此目的的包装形式也是可行的。
另外，本发明涉及按照所述方法服用如上所述混合制剂的女性避孕方法。
为了一方面测定雌二醇和17β-雌二醇的等效量和另一方面各种孕激素如孕二烯酮、左炔诺孕酮。脱氧炔诺酮和3-酮脱氧炔诺酮的等效量，可参照EP-A-0253607中的说明。其它测定各种孕激素有效成份的等效量的细节可查看例如“确定剂量问题：性激素”；F.Neumam等，药物研究，27，2a，296-318(1977)(“Probleme der Dosisfindung：Sexualhormone”；F.Neumann etal.，in“Arzneimittelforschung”(Drug Research)27，2a，296-318(1977))，也可以看，“激素避孕的当前进展”，K.Kuhl，“妇科学”25：231-240(1992)(“Aktuelle Entwicklungen inder hormonalen Kontrazeption”H.Kuhl in“GynaKologe”25：231-240(1992))。

Claims (6)

1.药物混合制剂，它带有两种在一包装单元中空间分开制得的、按时间顺序口服给药的激素组分，各激素组分分别由一定数量的、在包装单元中空间分开的、可单取的日剂量单位组成，在此，作为激素活性成分第1激素组分混合含有一种雌激素制剂以及至少足以抑制排卵剂量的孕激素制剂，它可以是不分段或分段结构，以及作为激素活性成分第2激素组分仅含有一种雌激素制剂，其中第1激素组分包含24个日剂量单位和第2激素组分包含4至8个日剂量单位，第1激素组分的日剂量单位不包含生物来源的雌激素和合成雌激素的组合物，激素日剂量单位的总数等于所需的、但至少为28天的周期的总天数。
2.权利要求1的混合制剂，其特征在于，第1激素组分的雌激素选自下列化合物：
17β-雌二醇
炔雌醇
17β-雌二醇戊酸酯
且孕激素选自下列化合物
孕二烯酮
左炔诺孕酮
脱氧炔诺酮
3-酮脱氧炔诺酮
屈螺酮
环丙氯地孕酮
肟炔诺酯和
炔诺酮以及
第2激素组分的雌激素选自下列化合物
17β-雌二醇
炔雌醇
17β-雌二醇戊酸酯。
3.按权利要求2的混合制剂，其特征在于，第1激素组分的雌激素在各日剂量单位中的剂量为
1.0-6.0mg 17β-雌二醇
0.015-0.025mg炔雌醇
1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯
以及各日剂量单位中的孕激素的剂量为
0.04至0.075mg孕二烯酮、
0.05至0.125mg左炔诺孕酮、
0.06至0.15mg脱氧炔诺酮、
0.06至0.15mg 3-酮脱氧炔诺酮、
1.0-3.0mg屈螺酮
1.0-2.0mg环丙氯地孕酮、
0.2至0.3mg肟炔诺酯和
0.35至0.75mg炔诺酮。
4.按权利要求2或3的混合制剂，其特征在于，在第2激素组分中在每个日剂量单位中量为
1.0-6.0mg 17β-雌二醇
0.002-0.04mg炔雌醇
1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯。
5.按权利要求4的混合制剂，其特征在于，在第2激素组分在每个日剂量单位中含有0.01-0.025mg的炔雌醇。
6.按前述权利要求中的一项的混合制剂，其特征在于，激素日剂量单位的总数为28。
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