ES2229378T3 - Anticonceptivo oral. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN PROCEDIMIENTO CONTRACEPTIVO, QUE COMPRENDE ADMINISTRAR A UNA MUJER EN EDAD FERTIL, DURANTE 23 - 25 DIAS, UNA COMBINACION EN PRIMERA FASE DE UNA PROGESTINA A LA DOSIS DIARIA DE 40 - 500 MI G DE TRIMEGESTONA, 250 MI G - 4 MG DE DIENOGEST O 250 MI G - 4 MG DE DROSPIRENONA, Y UN ESTROGENO A UNA DOSIS DIARIA EQUIVALENTE EN ACTIVIDAD ESTROGENICA A 10 - 20 MI G DE ETINIL - ESTRADIOL DURANTE 3 8 DIAS, COMENZANDO EL DIA 1 DEL CICLO MENSTRUAL, CARACTERIZADO PORQUE SE ADMINISTRA LA MISMA DOSIS DE LA COMBINACION DE PROGESTINA Y ESTROGENO EN CADA UNO DE LOS 3 - 8 DIAS, UNA COMBINACION EN SEGUNDA FASE DE UNA PROGESTINA, A UNA DOSIS DIARIA DE 40 - 500 MI G DE TRIMEGESTONA, 250 MI G - 4 MG DE DIENOGEST O 250 MI G - 4 MG DE DROSPIRENONA, Y UN ESTROGENO A UNA DOSIS DIARIA EQUIVALENTE, EN ACTIVIDAD ESTROGENICA, A 10 20 MI G DE ETINIL - ESTRADIOL, DURANTE 4 - 15 DIAS, COMENZANDO EL DIA QUE SIGUE DE INMEDIATO AL ULTIMO DIA DE ADMINISTRACION DE LA COMBINACION DE LA PRIMERA FASE, CARACTERIZADA PORQUE LA MISMA DOSIS DE LA COMBINACION DE PROGESTINA Y ESTROGENO SE ADMINISTRAN EN CADA UNO DE LOS 4 - 15 DIAS, Y UNA COMBINACION EN TERCERA FASE DE UNA PROGESTINA, A UNA DOSIS DIARIA DE 40 - 500 MI G DE TRIMEGESTONA, 250 MI G - 4 MG DE DIENOGEST O 250 MI G - 4 MG DE DROSPIRENONA, Y UN ESTROGENO A UNA DOSIS DIARIA EQUIVALENTE EN ACTIVIDAD ESTROGENICA A 10 - 20 MI G DE ETINIL - ESTRADIOL, DURANTE 4 - 15 DIAS, COMENZANDO EL DIA QUE SIGUE DE INMEDIATO AL ULTIMO DIA DE ADMINISTRACION DE LA COMBINACION DE LA SEGUNDA FASE, CARACTERIZADO PORQUE LA MISMA DOSIS DE LA COMBINACION DE PROGESTINA Y ESTROGENO SE ADMINISTRA EN CADA UNO DE LOS 4 - 15 DIAS, A CONDICION DE QUE LA DOSIS DIARIA DE LA COMBINACION ADMINISTRADA EN LA PRIMERA FASE NO SEA IGUAL A LA DOSIS DIARIA DE LA COMBINACION ADMINISTRADA EN LA SEGUNDA FASE, Y DE QUE LA DOSIS DIARIA DE LA COMBINACION ADMINISTRADA EN LA SEGUNDA FASE NO SEA IGUAL A LA DOSIS DIARIA DE LA COMBINACION ADMINISTRADA EN LA TERCERA FASE.

Description

Anticonceptivo oral.

Antecedentes de la invención

La inmensa mayoría de anticonceptivos orales constan de una combinación de una progestina y un estrógeno que se administran concurrentemente durante 21 días seguida de un intervalo de 7 días libre de anticonceptivos orales o de la administración de un placebo durante 7 días en cada ciclo de 28 días. Los aspectos más importantes de un producto anticonceptivo oral con éxito son una anticoncepción eficaz, un buen control del ciclo (ausencia de oligometrorragia y hemorragia intercurrente y aparición de hemorragia de privación), y efectos secundarios mínimos. Los anticonceptivos orales de combinación han actuado tradicionalmente suprimiendo las gonadotropinas. Además, parece que el componente de progestina es principalmente el responsable de la eficacia anticonceptiva mediante la inhibición de la ovulación y de otros efectos periféricos que incluyen cambios en la mucosidad cervicouterina (que aumenta la dificultad para que el esperma entre en el útero) y en el endometrio (lo que reduce la probabilidad de la implantación). El componente estrógeno intensifica el efecto anovulatorio de la progestina, y también es importante para mantener el control del ciclo.

Desde la introducción de los anticonceptivos orales (OC) hace veinticinco años, la investigación se ha dirigido a desarrollar preparaciones que minimicen el potencial de efectos secundarios a la vez que mantengan la eficacia y patrones menstruales normales. La primera generación de OC contenían más progestina y estrógeno que la cantidad necesaria para evitar la concepción. Se asociaron cambios hemostáticos y metabólicos adversos, problemas clínicos, y efectos secundarios, a estas preparaciones de dosis elevadas. En 1978, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el foco de la investigación de OC debía de ser el desarrollo de productos que contuvieran los niveles de dosis más bajos posibles de estrógeno y progestina.

Las primeras reducciones en el contenido de esteroides en un anticonceptivo oral de combinación se centraron en el estrógeno debido a que se pensó que, a diferencia de la progestina, estaba relacionado con los efectos secundarios más graves. Después siguió una reducción en el contenido de progestina, puesto que los datos sugestivos apoyaron que la reducción de la ingesta de progestina puede reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares tales como apoplejía y cardiopatía isquémica [Kay CR, Am J Obstet Gynecol 142:762 (1982)]. Sin embargo, estos datos sugestivos no fueron tan claros como los que implican al estrógeno en trastornos tromboembólicos [Inman WHW, Br Med J 2:203 (1970); Stolley PD, Am J Epidemiol 102:197 (1975)]. También se reconoció la necesidad de un equilibrio entre estrógenos y progestinas para minimizar los efectos adversos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono y sobre los niveles de lípidos y lipoproteínas [Bradley DD, N Engl J Med 299:17 (1978); Wynn V, Lancet 1:1045 (1979)]. Los investigadores encontraron entonces que la acción sinérgica entre la progestina y el estrógeno, en una relación equilibrada, inhibía con éxito la ovulación en cantidades bajas de ambos componentes.

Se avanzó significativamente en la investigación de progestinas de dosis bajas mediante el desarrollo de norgestrel (Ng) y levonorgestrel (LNg). El levonorgestrel es el resto biológicamente activo de norgestrel racémico. Es fuertemente progestágeno, no tiene actividad estrógena inherente, es antiestrógeno, y posee una buena actividad biológica. Los efectos anticonceptivos de levonorgestrel se manifiestan mediante el eje de órganos diana hipotalámico, de la pituitaria y de las gónadas.

El etinilestradiol (EE) es el estrógeno usado más frecuentemente en los OC de combinación. En los intentos para cumplir el objetivo de la OMS, la dosis de EE en formulaciones de OC comercializadas se ha reducido de forma constante desde la encontrada en los OC primitivos. La mortalidad tromboembólica disminuyó cuando la cantidad de estrógeno sintético en las formulaciones de OC se reducía desde 100 \mug hasta 50 \mug. Subsiguientemente, se informó de una reducción significativa en infartos de miocardio mortales para mujeres que usan OC con 30 \mug de EE en lugar de 50 \mug de EE [Meade TW, Br Med J 280:1157 (1980)].

Para mantener la meta de reducir la dosis total de esteroides, mientras se mantiene la eficacia anticonceptiva, un buen control del ciclo, y se minimizan los efectos secundarios, se han desarrollado numerosos regímenes en los que la combinación de progestina/estrógeno se administra bien como una combinación de dosis fija (monofásica) o bien como regímenes bifásicos o trifásicos en los que la dosis de la combinación se varía una vez o dos veces durante el ciclo menstrual. En estos regímenes, la combinación de progestina/estrógeno se administra típicamente durante 21 días tras un período de 7 días libre de anticonceptivos orales o tras la administración de un placebo no anticonceptivo (o suplemento de hierro) durante 7 días. En estos regímenes, como progestina se usan típicamente 3-cetodesogestrel (3-KDSG), desogestrel (DSG), levonorgestrel (LNg), gestodeno (GTD), norgestrel (NG), y noretindrona (NE), mientras que los componentes estrógenos son típicamente el etinilestradiol (EE), el 17\beta-estradiol y el mestranol. Otras progestinas usadas de forma menos frecuente incluyen drospirenona (DRSP) y dienogest (DGST).

En Alemania se comercializa un producto anticonceptivo oral que contiene una combinación de 3 mg de DGST y 30 \mug de EE durante una administración de 21 días por ciclo.

A continuación se proporcionan varios ejemplos de intentos de reducir la dosis total de esteroides.

Spona (publicación PCT WO 95/17194) describe regímenes anticonceptivos que constan de la administración de una combinación de una progestina (50-75 \mug de GTD, 75-125 \mug de LNg, 60-150 \mug de DSG, 60-150 \mug de 3-KDSG, 100-300 \mug de DRSP, 100-200 \mug de acetato de ciproterona, 200-300 \mug de norgestimato, o >350-750 \mug de noretisterona) y un estrógeno (15-20 \mug de EE o 2-6 mg de 17\beta-estradiol) durante 23-24 días por ciclo.

Oettel (documento EP 628.312 A1) describe combinaciones anticonceptivas que contienen la combinación de tres componentes: un estrógeno biogénico (estradiol, estrona, o estriol), un estrógeno sintético (EE o mestranol), y una progestina (LNg, desogestrel, progesterona, acetato de noretisterona, DGST, acetato de clormadinona, gestodeno, o acetato de ciproterona). En una realización, la combinación se administra durante 21 días seguida de la administración de placebo (o libre de anticonceptivos orales) o de un estrógeno en los días 22-28 del ciclo.

Bergink (patente U.S. nº 5.262.408) describe un régimen de combinación trifásico de 24 días, en el que la primera fase de 7-9 días comprende la administración de una progestina a una dosis diaria equivalente a 100 \mug de DSG, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente a 25 \mug de EE; la segunda fase de 7-9 días comprende la administración de una progestina a una dosis diaria equivalente a 125 \mug de DSG, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente a 20 \mug de EE; y la tercera fase de 7-9 días comprende la administración de una progestina a una dosis diaria equivalente a 50 \mug de DSG, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente a 20 \mug de EE. Se prefiere que las tres fases tengan 8 días cada una. Tras la administración de los esteroides anticonceptivos durante 24 días, se puede administrar un placebo durante 4 días, el intervalo de 4 días puede estar libre de anticonceptivos orales, o se puede administrar una progestina a una dosis equivalente a 25-35 \mug de DSG.

Lachnit-Fixson (patente U.S. nº 3.957.982) describe regímenes trifásicos de progestina/estrógeno durante 21 días en los que se administra una combinación de 40-90 \mug de LNg y 20-50 \mug de EE durante 4-6 días en la primera fase, 50-125 \mug de LNg y 30-50 \mug de EE durante 4-6 días en la segunda fase, y 100-250 \mug de LNg y 25-50 \mug de EE durante 9-11 días en la tercera fase. Se prefiere que las fases primera, segunda y tercera tengan 6, 5 y 10 días, respectivamente.

Bennick (patente U.S. nº 5.418.228) describe regímenes trifásicos que comprenden la administración de una combinación de progestina/estrógeno en una fase de 6-8 días, una segunda fase de 6-8 días, y una tercera fase de 6-8 días, prefiriéndose que las tres fases de esteroides anticonceptivos tengan 7 días cada una. Bennick describe que la primera fase de esteroides anticonceptivos comprende una progestina a una dosis diaria equivalente a 75-150 \mug de DSG, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente a 20-25 \mug de EE; la segunda fase de esteroides anticonceptivos comprende una progestina a una dosis diaria equivalente a 75-125 \mug de DSG, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente a 20 \mug de EE; y la tercera fase de esteroides anticonceptivos comprende una progestina a una dosis diaria equivalente a 75-100 \mug de DSG, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente a 20 \mug de EE. El placebo se administra durante 7 días tras el período de esteroides anticonceptivos durante 21 días. Bennick describe que la progestina puede ser 3-KDSG, DSG, LNg o GTD.

Boissonneault (patente U.S. nº 4.962.098) describe combinaciones trifásicas de progestina/estrógeno en las que la cantidad del componente estrógeno se aumenta por etapas a lo largo de las tres fases. Las combinaciones de esteroides anticonceptivos se toman durante 4-7 días durante la primera fase (prefiriéndose 5 días); durante 5-8 días durante la segunda fase (se prefieren 7 días); y durante 7-12 días durante la tercera fase (prefiriéndose 9 días). Tras la administración de 21 días de la combinación de esteroides anticonceptivos, el placebo se toma durante 7 días. Para las tres fases, se usan 0,5-1,5 mg de acetato de noretindrona en la progestina, prefiriéndose 1 mg. En la primera fase se usan 10-30 \mug de EE, en la segunda 20-40 \mug, y en la tercera fase se usan 30-50 \mug.

Pasquale (patente U.S. nº 4.921.843) describe regímenes anticonceptivos de progestina/estrógeno en combinación que contienen 0,5 a 1 mg de progestina y un estrógeno que tiene una dosis equivalente a 10-40 \mug de EE. Como progestinas se describen NE, LNg, la oxima de la D-17\beta-acetoxi-13\beta-etil-17\alpha-etinil-gon-4-en-3-ona, y el éster de la 19-nor-17-hidroxiprogesterona, prefiriéndose la NE. Los regímenes descritos específicamente incluyen un régimen unifásico (2 días de placebo, 5 días de 20 \mug de EE, y 21 días de una combinación de 500 \mug de NE y 35 \mug de EE); un régimen unifásico (2 días de placebo, 5 días de 40 \mug de EE, y 21 días de una combinación de 500 \mug de NE y 35 \mug de EE); y un régimen trifásico (2 días de placebo; 5 días de 20-40 \mug de EE; 7 días de una combinación de 500 \mug de NE y 35 \mug de EE; 7 días de una combinación de 750 \mug de NE y 35 \mug de EE; y 7 días de una combinación de 1 mg de NE y 35 \mug de EE).

Pasquale (patente U.S. nº 4.628.051) describe regímenes de combinación de progestina/estrógeno trifásicos en los que se administra un esteroide anticonceptivo durante 21 días. Las combinaciones de esteroides anticonceptivos se toman durante 5-8 días durante la primera fase (prefiriéndose 7 días); durante 7-11 días durante la segunda fase (se prefieren 7 días); y durante 3-7 días durante la tercera fase (prefiriéndose 7 días). En las tres fases se administra un estrógeno, a una dosis diaria equivalente a 20-50 \mug de EE, en combinación con una progestina que tiene una dosis diaria equivalente a 65-750 \mug de NE en la primera fase, 0,25-1,0 mg de NE en la segunda fase, y 0,35-2,0 mg de NE en la tercera fase. Un régimen trifásico específico describe la administración de 35 \mug de EE en cada una de las tres fases de 7 días, en combinación con 0,5 mg, 0,75 mg y 1,0 mg en las fases primera, segunda y tercera, respectivamente. Un segundo régimen trifásico específico describe la administración de 35 \mug de EE en cada una de las tres fases de 7 días, en combinación con 50 \mug, 75 \mug y 100 \mug en las fases primera, segunda y tercera, respectivamente. Un tercer régimen trifásico específico describe la administración de 35 \mug de EE en cada una de las tres fases de 7 días, en combinación con 25 \mug, 35 \mug y 50 \mug en las fases primera, segunda y tercera, respectivamente.

Lachnit-Fixson (patente U.S. nº 4.621.079) describe regímenes de combinación de progestina/estrógeno de 21 días trifásicos en los que se administra una combinación de 40-70 \mug de GTD y 20-35 \mug de EE durante 4-6 días en la primera fase; 50-100 \mug de GTD y 30-50 \mug de EE durante 4-6 días en la segunda fase; y 80-120 \mug de GTD y 20-50 \mug de EE durante 9-11 días en la tercera fase. El placebo se administra durante 7 días después del régimen de esteroides anticonceptivos de 21 días.

Pasquale (patente U.S. nº 4.530.839) describe regímenes de combinación de progestina/estrógeno de 21 días trifásicos en los que se administra una dosis de 20-50 \mug de EE en las tres fases, en combinación con una dosis diaria anticonceptivamente eficaz de progestina en la primera fase, 1,5-2 veces esa dosis de progestina en la segunda fase, y 2-2,5 veces la dosis de progestina de la primera fase en la tercera fase. Cada una de las tres fases dura 7 días. Un régimen específico describe 20-50 \mug de EE en combinación con 500 \mug de LNg, 750 \mug de LNg, y 1 mg de LNg durante cada una de las tres fases de 7 días, respectivamente.

Edgren (patente U.S. nº 4.390.531) describe regímenes de combinación de progestina/estrógeno de 21 días trifásicos en los que se administra una dosis de 20-40 \mug de EE (u otro estrógeno en una dosis equivalente) en las tres fases, en combinación con 0,3-0,8 mg de NE (u otra progestina en una dosis equivalente) durante 5-8 días en la primera fase, dos veces la dosis de NE durante 7-11 días en la segunda fase, y siendo la dosis de NE la misma que en la primera fase durante 3-7 días en la tercera fase. Se prefiere que cada una de las tres fases tenga 7 días. El placebo se administra durante 6-8 días después de la administración de la combinación de esteroides anticonceptivos. Un régimen específico describe una primera fase de 7 días de 0,5 mg de NE en combinación con 35 \mug de EE, una segunda fase de 7 días de 1,0 mg de NE en combinación con 35 \mug de EE, y una tercera fase de 7 días de 0,5 mg de NE en combinación con 35 \mug de EE.

Upton (documento EP 253.607 B1) enseña el uso de combinaciones de progestina/estrógeno de dosis bajas para la terapia de sustitución hormonal combinada y para la anticoncepción en mujeres en el climaterio. Las mujeres en el climaterio se definen en Upton como mujeres premenopáusicas, de alrededor de 40 años de edad, cuyos niveles hormonales están decayendo. La mujer en el climaterio todavía ovula (aunque puede tener una ovulación irregular), pero aún experimenta muchos de los síntomas de la mujer menopáusica hipoestrogénica, tales como insomnio, sofocos, e irritabilidad. Upton enseña la administración de un régimen monofásico durante 23-26 días de progestina/estrógeno, seguido de un intervalo de 2-5 días con placebo o libre de anticonceptivos orales, prefiriéndose una administración de progestina/estrógeno durante 24 días, seguido de la administración durante 4 días de un placebo o libres de anticonceptivos orales. Upton enseña el uso de una progestina seleccionada de 25-100 \mug de LNg, 10-70 \mug de GTD, 25-100 \mug de DSG, 25-100 \mug de 3-KDSG, y 85-350 \mug de NE, usados en combinación con un estrógeno seleccionado de 500-2000 \mug de 17\beta-estradiol, 8-30 \mug de EE, y 15-60 \mug de mestranol. Basándose en las potencias relativas, Upton enseña que una dosis de 75 \mug de LNg es equivalente a 35 \mug de GTD, 75 \mug de 3-KDSG o DSG, y 250 \mug de NE, y que una dosis de 1000 \mug de 17\beta-estradiol es equivalente a una dosis de 15 \mug de EE y 30 \mug de mestranol. Upton también enseña que el NG se puede sustituir por LNg, pero con el doble de la dosis.

Sartoretto (Clinica e Terapeutica 3: 399 (1974)) describe un régimen anticonceptivo monofásico que consiste en la administración de una combinación de 100 \mug de LNg y 20 \mug de EE durante 21 días.

Oettel (documento EP 696.454 A2) describe un régimen anticonceptivo de tres fases en el que la primera fase comprende la administración, durante 3-4 días, de una composición que contiene al menos un estrógeno biogénico; la segunda fase comprende la administración, durante 20-22 días, de al menos un estrógeno biogénico y al menos una progestina (progesterona, DGST, desogestrel, 3-KDSG, GTD, LNg, norgestimato, noretisterona, acetato de noretisterona, deshidrogestrona, acetato de cloromadinona, acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona, o acetato de megestrol); y la tercera fase comprende la administración, durante 3-4 días, de una composición que contiene al menos un estrógeno biogénico.

Lachnit (Publicación PCT WO 95/26730) describe regímenes en puente que comprenden la administración de una combinación de progestina/estrógeno (50-125 \mug de LNg y 10-40 \mug de EE) durante los primeros 23-24 días del ciclo menstrual, seguido de la administración de un estrógeno (2-40 \mug de EE) durante 4-10 días, durante una administración total de al menos 28 días por ciclo. Se describe el uso de 100-300 \mug de drospirenona y 10-40 \mug de EE como la combinación de progestina/estrógeno del período de 23-24 días. Lachnit también describe un régimen trifásico más un régimen en puente (4-9 días, 4-9 días, 9-13 días, y 28 días para las tres fases y la fase de estrógeno, respectivamente), en el que se administra una combinación de 50 \mug de LNg y 20 \mug de EE en la primera fase, una combinación de 75 \mug de LNg y 25 \mug de EE en la segunda fase, una combinación de 100 \mug de LNg y 20 \mug de EE en la tercera fase, y 10 \mug de EE en la fase de estrógeno. Otras progestinas descritas incluyen GTD, DSG, 3-KDSG, DRSP, acetato de ciproterona, norgestimato y noretisterona.

Moore (documento DE 4313926 A1) describe regímenes trifásicos en puente que comprenden la administración de una combinación de 10-50 \mug de LNg y 5-20 \mug de EE desde los días 1-7 del ciclo menstrual; de 50-75 \mug de LNg y 5-20 \mug de EE desde los días 8-14 del ciclo menstrual; de 75-125 \mug de LNg y 5-20 \mug de EE desde los días 15-21 del ciclo menstrual; y 5-20 \mug de EE desde los días 22-28 del ciclo menstrual.

Erlich (patente alemana DE 4.104.385 C1, y patente U.S. nº 5.280.023) describe regímenes anticonceptivos secuenciales que comprenden la administración de un estrógeno que efectúa una perturbación de la estimulación del folículo, seguida de la administración de una combinación de una progestina/estrógeno en una dosis al menos adecuada para inhibir la ovulación. El régimen se administra durante un total de 28 días por ciclo. Se prefiere que el estrógeno se administre durante 5-14 días por ciclo, y que la combinación de progestina/estrógeno se administre durante 23-14 días por ciclo, de forma que la administración total es durante 28 días por ciclo. Los regímenes específicos incluyen (a) 4 mg de estradiol durante 7 días, seguido de 21 días de la combinación de 1 mg de acetato de noretisterona y 4 mg de estradiol; (b) 2 mg de valerato de estradiol durante 7 días, seguido de 21 días de la combinación de 2 mg de acetato de clormadinona y 4 mg de valerato de estradiol; y (c) 20 \mug de EE seguido de 18 días de la combinación de 150 \mug de LNg y 20 \mug de EE. El régimen (c), en Erlich, proporciona una carga esteroidea total de 2,7 mg de LNg y 560 \mug de EE por ciclo de 28 días.

Lachnit-Fixson (patente U.S. nº 3.969.502) describe regímenes de combinación de progestina/estrógeno bifásicos en los que se administra una combinación de 50-125 \mug de LNg y 25-35 \mug de EE durante 10-12 días en la primera fase, y 100-350 \mug de LNg y 30-50 \mug de EE durante 10-12 días en la segunda fase. El placebo se administra durante 5-7 días tras la administración del régimen anticonceptivo de esteroides.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un régimen anticonceptivo oral de progestina/estrógeno en combinación, trifásico, para mujeres en edad de procrear, que proporciona una anticoncepción efectiva, un buen control del ciclo, y mínimos efectos secundarios, a la vez que reduce enormemente el esteroide anticonceptivo total administrado (particularmente el componente estrógeno) por ciclo de 28 días. Para lograr la reducción sustancial del esteroide anticonceptivo total administrado por ciclo, la combinación de progestina/estrógeno de dosis baja se administra durante 23-25 días por ciclo, según el régimen trifásico que se describe a continuación. La administración de la combinación anticonceptiva de progestina/estrógeno comienza en el primer día del menstruo (día 1), y se continúa durante 23-25 días consecutivos. Tras el período de administración de 23-25 días, se puede proporcionar un placebo no anticonceptivo (desprovisto de progestinas y estrógenos) durante 3-5 días, de forma que el período de administración total por ciclo sea de 28 días por ciclo, para ayudar al cumplimiento del régimen anticonceptivo deseado. Como alternativa, el intervalo de 3-5 días puede estar libre de anticonceptivos orales.

Más particularmente, la invención proporciona un método anticonceptivo que comprende la administración oral, a una mujer en edad de procrear, de una primera fase de una combinación de una progestina, a una dosis diaria de 40-75 \mug de trimegestona y 500-750 \mug de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol, durante 3-8 días, comenzando en el día 1 del ciclo menstrual. La misma dosis diaria de la progestina y del estrógeno se administra en cada uno de los 3-8 días. Durante 4-15 días se administra una segunda fase de una combinación de una progestina, a una dosis diaria de 50-125 \mug de trimegestona y 750 \mug-1 mg de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol, comenzando en el día inmediatamente después del último día de administración de la primera fase. La misma dosis diaria de la progestina y del estrógeno se administra en cada uno de los 4-15 días. Durante 4-15 días se administra una tercera fase de una combinación de una progestina, a una dosis diaria de 75-250 \mug de trimegestona, 1-2 mg de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol, comenzando en el día inmediatamente después del último día de administración de la segunda fase. La misma dosis diaria de la progestina y del estrógeno se administra en cada uno de los 4-15 días. La administración total para las tres fases es de 23-25 días. La dosis diaria de la combinación de progestina/estrógeno, administrada en cualquier fase, es distinta de la dosis de la combinación de progestina/estrógeno administrada en cualquiera de las otras dos fases.

Tras el período de 23-25 días, se puede administrar un placebo no anticonceptivo, que puede contener un suplemento de hierro, tal como 75 mg de fumarato ferroso, durante 3-5 días (hasta el día 28 del ciclo menstrual); o los 3-5 días después de la administración de la combinación anticonceptiva pueden estar libres de anticonceptivos orales.

Se prefiere que la administración total de la combinación de progestina/estrógeno se realice durante 24 días. Las duraciones preferidas de las fases se muestran en la siguiente tabla, siendo los Regímenes A y B de las Fases los más preferidos para los regímenes trifásicos ascendentes que se describen a continuación, y los Regímenes E y F de las Fases son los más preferidos para los regímenes trifásicos de pico en el centro que se describen a continuación.

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Los estrógenos preferidos incluyen etinilestradiol; 17\beta-estradiol; estrógenos conjugados, USP; estrona o una sal de la misma; y mestranol; prefiriéndose mucho el etinilestradiol. Las sales preferidas de estrona incluyen la sal sódica y de piperato. Cuando se usan estrógenos conjugados, USP, como el estrógeno, se prefiere que la dosis diaria sea 0,3-5 mg, siendo una dosis diaria de 1,25 mg de estrógenos conjugados, USP, equivalente a una dosis diaria de 15 \mug de etinilestradiol.

En una realización específica preferida de la invención, denominada un "régimen trifásico ascendente", la dosis de la progestina en la segunda fase es mayor que en la primera fase, y en la tercera fase es mayor que en la segunda fase. Con estos regímenes, la tercera fase tendrá generalmente la mayor duración. En general, la dosis de estrógeno en la segunda fase es mayor que en la primera fase, y la dosis de estrógeno en la tercera fase es mayor que en la segunda fase; se puede elevar desde la primera fase hasta la segunda fase, y después puede ser la misma para la tercera fase; o puede ser la misma para las tres fases.

Se prefieren para la anticoncepción las siguientes dosis diarias de una combinación de trimegestona y etinilestradiol, cuando se administran según un régimen trifásico ascendente, durante 23-25 días consecutivos comenzando en el primer día del menstruo, prefiriéndose 24 días. Las duraciones preferidas de las fases se proporcionan a continuación. De los regímenes proporcionados más abajo, el más preferido es el régimen B. En la tabla siguiente, la trimegestona se abrevia como TMG, y el etinilestradiol se abrevia como EE.

Dosis diarias preferidas (en \mug)

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Se prefieren para la anticoncepción las siguientes dosis diarias de una combinación de dienogest y etinilestradiol, cuando se administran según un régimen trifásico ascendente, durante 23-25 días consecutivos comenzando en el primer día del menstruo, prefiriéndose 24 días. Las duraciones preferidas de las fases se proporcionan a continuación. De los regímenes proporcionados más abajo, el más preferido es el régimen B. En la tabla siguiente, el dienogest se abrevia como DGST, y el etinilestradiol se abrevia como EE.

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Dosis diarias preferidas

3

En otra realización específica preferida de la invención, denominada un "régimen trifásico de pico en el centro", la dosis de progestina en la segunda fase es típicamente la más alta. La dosis de progestina en la tercera fase es generalmente, aunque no necesariamente, mayor que en la primera fase. Con estos regímenes, la segunda fase tendrá generalmente la mayor duración. En general, el estrógeno se puede elevar de forma que la dosis en la segunda fase sea mayor que en la primera fase, y la dosis en la tercera fase sea mayor que en la segunda fase; se puede elevar desde la primera fase hasta la segunda fase, y después puede ser la misma para la tercera fase; puede ser la misma para las tres fases; o puede ser de "pico en el centro", de forma que la dosis en la segunda fase sea la más alta, siendo la dosis en la tercera fase generalmente mayor que en la primera fase.

Se prefieren para la anticoncepción las siguientes dosis diarias de una combinación de trimegestona y etinilestradiol, cuando se administran según un régimen trifásico de pico en el centro, durante 23-25 días consecutivos comenzando en el primer día del menstruo, prefiriéndose 24 días. Las duraciones preferidas de las fases se proporcionan a continuación. De los regímenes indicados a continuación, el más preferido es el régimen B. En la tabla siguiente, la trimegestona se abrevia como TMG, y el etinilestradiol se abrevia como EE.

Dosis diarias preferidas (en \mug)

4

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Se prefieren para la anticoncepción las siguientes dosis diarias de una combinación de dienogest y etinilestradiol, cuando se administran según un régimen trifásico de pico en el centro, durante 23-25 días consecutivos comenzando en el primer día del menstruo, prefiriéndose 24 días. Las duraciones preferidas de las fases se proporcionan a continuación. De los regímenes proporcionados más abajo, el más preferido es el régimen B. En la tabla siguiente, el dienogest se abrevia como DGST, y el etinilestradiol se abrevia como EE.

Dosis diarias preferidas

5

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Se prefiere que la combinación anticonceptiva de progestina/estrógeno se administre en forma de dosificación unitaria, es decir, comprimido o pastilla, proporcionando cada unidad la dosis diaria completa. Se prefiere que la progestina y el estrógeno se mezclen juntos en la misma unidad de dosificación. Tales unidades de dosificación se pueden preparar mediante metodología convencional que es bien conocida por el experto en la técnica. En cada unidad de dosificación, la progestina y el estrógeno anticonceptivamente activos se combinan con excipientes, vehículos, portadores farmacéuticamente aceptables, y colorantes. Por ejemplo, lo siguiente ilustra una composición aceptable de una combinación anticonceptiva de progestina/estrógeno de esta invención.

Ejemplo 1

Trimegestona, 125 \mug

Etinilestradiol, 15 \mug

Celulosa microcristalina

Lactosa, NF, secada por pulverización

Poliacrilina potásica, NF

Estearato de magnesio

Rosa Opadry

Polietilenglicol 1500, copos

Agua pura, USP

Cera E (Pharma)

La presente invención proporciona asimismo un kit anticonceptivo adaptado para la administración oral diaria, que consta de 3-8 unidades de dosificación para la primera fase, conteniendo, cada una, una dosis fija de una combinación de una progestina, a una dosis diaria de 40-75 \mug de trimegestona y 500-750 \mug de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol; 4-15 unidades de dosificación para la segunda fase, conteniendo, cada una, una dosis fija de una combinación de una progestina, a una dosis diaria de 50-125 \mug de trimegestona y 750 \mug-1 mg de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol; y 4-15 unidades de dosificación para la tercera fase, conteniendo, cada una, una dosis fija de una combinación de una progestina, a una dosis diaria de 75-250 \mug de trimegestona y 1-2 mg de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol, de forma que el número total de unidades de dosificación de progestina/estrógeno en combinación es 23-25, preferiblemente 24 unidades de dosificación. En otra realización, el kit anticonceptivo contiene 28 unidades de dosificación diaria, siendo 3-5 de ellas, preferiblemente 4 de ellas, un placebo no anticonceptivo que puede contener un suplemento de hierro, tal como 75 mg de fumarato ferroso. Las dosis diarias se colocan preferiblemente en un paquete de blister o en un dispensador de comprimidos de tipo botón. Las progestinas y estrógenos específicos preferidos, y las dosis específicamente preferidas de cada unidad de dosificación de la combinación, se han descrito anteriormente.

Claims (18)

1. Método anticonceptivo que comprende la administración oral, a una mujer en edad de procrear, durante 23-25 días consecutivos,

de una combinación, durante una primera fase, de una progestina, a una dosis diaria seleccionada de 40-75 \mug de trimegestona y 500-750 \mug de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol, durante 3-8 días, comenzando en el día 1 del ciclo menstrual, en el que la misma dosis diaria de la combinación de progestina y de estrógeno se administra en cada uno de los 3-8 días,

de una combinación, durante una segunda fase, de una progestina, a una dosis diaria seleccionada de 50-125 \mug de trimegestona y 750 \mug-1 mg de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol, durante 4-15 días, comenzando en el día inmediatamente después del último día de la administración de la combinación de la primera fase, en el que la misma dosis de la combinación de progestina y de estrógeno se administra en cada uno de los 4-15 días,

de una combinación, durante una tercera fase, de una progestina, a una dosis diaria seleccionada de 75-250 \mug de trimegestona y 1-2 mg de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol, durante 4-15 días, comenzando en el día inmediatamente después del último día de la administración de la combinación de la segunda fase, en el que la misma dosis de la combinación de progestina y de estrógeno se administra en cada uno de los 4-15 días,

con la condición de que la dosis diaria de la combinación administrada en la primera fase sea distinta de la dosis de la combinación administrada en la segunda fase y que la dosis diaria de la combinación administrada en la segunda fase sea distinta de la dosis diaria de la combinación administrada en la tercera fase.

2. Método según la reivindicación 1, en el que el estrógeno se selecciona de entre etinilestradiol, 17\beta-estradiol, estrógenos conjugados USP, estrona o una sal de la misma, y mestranol.

3. Método según la reivindicación 2, en el que el estrógeno es etinilestradiol.

4. Método según la reivindicación 2, en el que el número total de días de administración de la combinación de la primera fase más la combinación de la segunda fase más la combinación de la tercera fase es 24.

5. Método según la reivindicación 1, en el que la combinación de la primera fase se administra durante 7 días, la combinación de la segunda fase se administra durante 7 días y la combinación de la tercera fase se administra durante 10 días.

6. Método según la reivindicación 1, en el que la combinación de la primera fase se administra durante 5 días, la combinación de la segunda fase se administra durante 5 días y la combinación de la tercera fase se administra durante 14 días.

7. Método según la reivindicación 1, en el que la combinación de la primera fase se administra durante 7 días, la combinación de la segunda fase se administra durante 10 días y la combinación de la tercera fase se administra durante 7 días.

8. Método según la reivindicación 1, en el que la combinación de la primera fase se administra durante 6 días, la combinación de la segunda fase se administra durante 12 días y la combinación de la tercera fase se administra durante 6 días.

9. Método según la reivindicación 1, en el que la dosis diaria de trimegestona administrada en la combinación de la primera fase es 50 \mug, la dosis diaria de trimegestona administrada en la combinación de la segunda fase es 75 \mug, la dosis diaria de trimegestona administrada en la combinación de la tercera fase es 125 \mug, la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la primera fase es 10 \mug, la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la segunda fase es 15 \mug, y la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la tercera fase es 20 \mug.

10. Método según la reivindicación 1, en el que la dosis diaria de trimegestona administrada en la combinación de la primera fase es 50 \mug, la dosis diaria de trimegestona administrada en la combinación de la segunda fase es 125 \mug, la dosis diaria de trimegestona administrada en la combinación de la tercera fase es 75 \mug, la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la primera fase es 10 \mug, la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la segunda fase es 20 \mug, y la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la tercera fase es 15 \mug.

11. Método según la reivindicación 1, en el que la dosis diaria de dienogest administrada en la combinación de la primera fase es 500 \mug, la dosis diaria de dienogest administrada en la combinación de la segunda fase es 750 \mug, la dosis diaria de dienogest administrada en la combinación de la tercera fase es 1 mg, la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la primera fase es 10 \mug, la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la segunda fase es 15 \mug, y la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la tercera fase es 20 \mug.

12. Método según la reivindicación 1, en el que la dosis diaria de dienogest administrada en la combinación de la primera fase es 500 \mug, la dosis diaria de dienogest administrada en la combinación de la segunda fase es 1 mg, la dosis diaria de dienogest administrada en la combinación de la tercera fase es 750 \mug, la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la primera fase es 10 \mug, la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la segunda fase es 20 \mug, y la dosis diaria de etinilestradiol administrada en la combinación de la tercera fase es 15 \mug.

13. Método según la reivindicación 1, que comprende además administrar un placebo no anticonceptivo durante 3-5 días consecutivos, comenzando en el día inmediatamente después al último día de la administración de la combinación de la tercera fase, de forma que el número total de días de administración de la combinación de la primera fase más la combinación de la segunda fase más la combinación de la tercera fase más el placebo no anticonceptivo sea igual a 28 días.

14. Método según la reivindicación 13, en el que el placebo no anticonceptivo contiene un suplemento de hierro.

15. Kit anticonceptivo de tres fases, adaptado para la administración oral diaria, que comprende:

3-8 unidades de dosificación para la primera fase, conteniendo cada una una combinación de una progestina, a una dosis diaria seleccionada de 40-75 \mug de trimegestona y 500-750 \mug de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contengan la misma dosis de progestina y de estrógeno;

4-15 unidades de dosificación para la segunda fase, conteniendo, cada una, una combinación de una progestina, a una dosis diaria seleccionada de 50-125 \mug de trimegestona y 750 \mug-1 mg de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contengan la misma dosis de progestina y de estrógeno; y

4-15 unidades de dosificación para la tercera fase, conteniendo, cada una, una combinación de una progestina, a una dosis diaria seleccionada de 75-250 \mug de trimegestona y 1-2 mg de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contengan la misma dosis de progestina y de estrógeno;

con la condición de que la dosis diaria de las unidades de dosificación de la primera fase no sea la misma que la dosis diaria de las unidades de dosificación de la segunda fase, y de que la dosis diaria de las unidades de dosificación de la segunda fase no sea la misma que la dosis diaria de las unidades de dosificación de la tercera fase,

de tal modo que el número total de unidades de dosificación en el kit sea igual a 23-25.

16. Kit anticonceptivo según la reivindicación 15, en el que el estrógeno se selecciona de etinilestradiol, 17\beta-estradiol, estrógenos conjugados USP, estrona o una sal de la misma, y mestranol.

17. Kit anticonceptivo según la reivindicación 16, en el que el número total de unidades de dosificación es igual a 24.

18. Kit anticonceptivo, adaptado para la administración oral diaria, que comprende:

3-8 unidades de dosificación para la primera fase, conteniendo, cada una, una combinación de una progestina, a una dosis diaria seleccionada de 40-75 \mug de trimegestona y 500-750 \mug de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contengan la misma dosis de progestina y de estrógeno;

4-15 unidades de dosificación para la segunda fase, conteniendo, cada una, una combinación de una progestina, a una dosis diaria seleccionada de 50-125 \mug de trimegestona y 750 \mug-1 mg de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contengan la misma dosis de progestina y de estrógeno;

4-15 unidades de dosificación para la tercera fase, conteniendo, cada una, una combinación de una progestina, a una dosis diaria seleccionada de 75-250 \mug de trimegestona y 1-2 mg de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a 10-20 \mug de etinilestradiol, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contengan la misma dosis de progestina y de estrógeno; y

3-5 unidades de dosificación, conteniendo, cada una, un placebo no anticonceptivo;

con la condición de que la dosis diaria de las unidades de dosificación de la primera fase no sea la misma que la dosis diaria de las unidades de dosificación de la segunda fase, y de que la dosis diaria de las unidades de dosificación de la segunda fase no sea la misma que la dosis diaria de las unidades de dosificación de la tercera fase,

de tal modo que el número total de unidades de dosificación en el kit sea igual a 28.