MXPA99000883A - Contraceptivo oral - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona un método de contracepción que comprende administrar a una mujer de edad de dar a luz a un niño durante los 23-25 días consecutivos, una combinación de primera fase de una progestina en una dosificación diaria de 40-500æg de trimegestona, 250æg - 4 mg de dienogest o 250æg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en actividad estrogénica a 10-20æg de estradiol de etinilo durante 3-8 días comenzando en el día 1 del ciclo menstrual, en donde la misma dosificación de la progestina y el estrógeno se administra en cada uno de los 3-8 días, una combinación de segunda fase de una progestina en una dosificación diaria de 40-500æg de trimegestona, 250æg - 4 mg de dienogest o 250æg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria en actividad estrogénica a 10-20æg de estradiol de etinilo, durante4-15 días, comenzando en el día inmediatamente siguiendo elúltimo día de administración de la combinación de la primera fase, en donde la misma dosificación de la progestina y la combinación de estrógeno se administra en cada uno de los 4-15 días, y una combinación de tercera fase de una progestina en una dosificación diaria de 450-500æg de trimegestona, 250æg - 4 mg de dienogest o 250æg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en actividad estrogénica a 10-20æg de estradiol de etinilo, durante 4-15 días comenzando en el día inmediatamente siguiendo elúltimo día de la administración de la combinación de la segunda fase, en donde la misma dosificación de la combinación de la progestina y el estrógeno se administra en cada uno de los 4-15 días con la condición de que la dosificación diaria de la combinación administrada en la primera fase no sea la misma que la dosificación diaria de la combinación administrada en la segunda fase y que la dosificación diaria de la combinación administrada en la segunda fase no sea la misma que la dosificación diaria de la combinación. administrada en la tercera fase.

Description

CONTRACEPTIVO ORA-- ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La gran mayoría de los contraceptivos orales consisten de una combinación de progestina y estrógeno que se administran al mismo tiempo durante 21 días seguido ya sea por un intervalo libre de pastillas durante 7 días o mediante la administración de un placebo durante 7 días en cada ciclo de 28 días. Los aspectos más importantes de un producto contraceptivo oral exitoso son la contracepción efectiva, buen control del ciclo (ausencia de manchas y avance de la hemorragia y aparición de la ausencia de hemorragia), y mínimos efectos colaterales. La combinación de los contraceptivos orales ha actuado tradicionalmente por la supresión de gonadotropinas . Además, parece que el componente de la progestirta es principalmente el responsable para la eficiencia contraceptiva a través de la inhibición de la ovulación, y otros efectos periféricos que incluyen cambios en la mucosa cervical (lo cual aumenta la dificultad de la entrada del esperma en el útero) y el endometrio (lo cual reduce la probabilidad de implantación). El componente REF.: 29281 estrogénico intensifica el efecto anovulatorio de la progestina, y también es importante para mantener el control del ciclo.

Debido a la introducción de los contraceptivos orales (OCs) hace un cuarto de siglo, la investigación se ha dirigido hacia el desarrollo de preparaciones que minimicen el potencial para los efectos colaterales mientras que se mantiene la eficiencia y los patrones de menstruación normales. La primer generación de OCs contuvo más progestina y estrógeno que el que fue necesario para evitar la concepción. Los cambios hemostáticos y metabólicos, los problemas clínicos, y los efectos colaterales fueron asociados con estas preparaciones de alta dosificación. En 1978, la Organización Mundial de la Salud (WHO) recomendó que el enfoque de la investigación en OC debería ser el desarrollo de productos que contienen los niveles de dosificación más bajos posibles de estrógeno y progestina .

Las primeras reducciones en el contenido esteroide en una pastilla de combinación fueron enfocados sobre el estrógeno debido a que, en lugar de la progestina, se pensó que era relacionado con los efectos colaterales más serios. La reducción en el contenido de progestina seguido, como la evidencia observada de que la disminución de la entrada progestina podría disminuir el riesgo de complicaciones cardiovasculares tales como ataque y enfermedad isquémica del corazón. [Kay CR, Am J Obstet Gynecol 142:762 (1982)]. Sin embargo, esta evidencia no fue tan clara como lo fue la implicación de estrógeno en los desórdenes tromboembólicos. [Inman WHW, Br Med J 2:203 (1970); Stoley PD, Am J Epidemiol 102:197 (1975)]. La necesidad para un balance entre los estrógenos y las progestinas para minimizar los efectos adversos sobre el metabolismo de carbohidratos y también se reconoció sobre los niveles de lípido y lipoproteínas. [Bradley DD, N Engl J Med 299:17 (1978); Wynn V, Lancet 1:1045 (1979)]. Los investigadores después encontraron que la acción sinergística entre la progestina y el estrógeno en una relación balanceada inhibió exitosamente la ovulación a bajos niveles de ambos componentes.

La investigación en progestinas de baja dosis se avanzó significativamente por el desarrolló de norgestrel (Ng) y levonorgestrel (LNg) . El levonorgestrel es el radical biológicamente activo del norgestrel racémico. Es fuertemente progestacional , no tiene actividad estrogénica inherente, es antiestrogénico, y posee buena actividad biológica. Los efectos contraceptivos del levonorgestrel se manifiestan a través de todo el órgano blanco del eje hipotalámico-pituitario-gonodal .

El estradiol de etinilo (EE) es el estrógeno más frecuentemente usado en la combinación de OCs. En un intento para satisfacer el objetivo de la WHO, la dosificación de EE en marcadas formulaciones de OC se ha reducido firmemente del encontrado en los OCs al comienzo. La mortalidad tromboembólica disminuyó cuando la cantidad de estrógeno sintético en las formulaciones OC se redujo de 100 µg a 50 µg. Subsecuentemente, una reducción significante en los infartos del miocardio fatales se reportó para las mujeres usando OCs con 30 µg de EE en lugar de 50 µg de EE. [Meade TW, Br Med J 280:1157 (1980) ] .

De acuerdo con el objetivo de reducir la dosificación esteroidal total, mientras que se mantiene la eficiencia contraceptiva, buen control del ciclo, y minimización de los efectos colaterales, se han desarrollado numerosos regímenes en los cuales la combinación de progestina/estrógeno se administra como una dosificación fija (monofásica) o como regímenes bifásicos o trifásicos en los cuales la dosificación de la combinación se varía una o dos veces a través de todo el ciclo menstrual. En estos regímenes, la combinación de progestina/estrógeno se administra típicamente durante 21 días seguido de un período libre de pastillas de 7 días o la administración de un placebo no contraceptivo (o suplemento de hierro) durante 7 días. En estos regímenes, se usan típicamente como la progestina 3-cetodesogestrel (3-KDSG), desogestrel (DSG), levonorgestrel (LNg), gestodeno (GTD), norgestrel (NG¡ , y noretmdrona (NE) mientras que se usan típicamente como componentes estrogénicos estradiol de etinilo (EE); 17ß-estradiol , y mestranol. Otras progestinas menos frecuentemente usadas incluyen drospirenoiía (DRSP) y dienogest (DGST).

Un producto contraceptivo oral que contiene una combinación de 3 mg de DGST y 30 µg de EE durante una administración de 21 días por ciclo se marca en Alemania .

Se proporcionan posteriormente varios ejemplos de intentos para reducir la dosificación esferoidal total.

Spona (Publicación PCT WO 95/17194) expone regímenes contraceptivos que consisten de la administración de una combinación de una progestma (50 - 75 µg de GTD, 75 - 125 µg de LNg, 60 - 150 µg de DGS, 60 - 150 µg de 3-KDSG, 100 - 300 µg de DRSP, 100 - 200 µg de acetato de ciproterona, 200 - 300 µg de norgestimato, o > 350 - 750 µg de noretisterona) y un estrógeno (15 - 20 µg de EE o 2 - 6 mg de 17 ß-estradiol ) durante 23-24 días por ciclo.

Oettel (EP 628,312 Al) expone la combinación de combinaciones contraceptivas que contienen la combinación de tres componentes: un estrógeno biogénico (estradiol, estrona o estriol), un estrógeno sintético (EE o mestranol), y una progestina (LNg, desogestrel o acetato de ciproterona). En una modalidad, la combinación se administra durante 21 días seguido de la administración de placebo (o sin pildora) o un estrógeno en los días 22-28 del ciclo.

Bergink (Patente U.S. 5,262,408) expone un régimen de combinación trifásica de 24 días en el cual la primer fase de 7-9 días consiste de la administración de una progestina en una dosificación diaria equivalente a 100 µg de DSG y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente a 25 µg de EE, la segunda fase de 7-9 días consiste de la administración de una progestina en una dosificación diarla equivalente a 125 µg de DSG y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente a 20 µg de EE, y la tercera fase de 7-9 días consiste de la administración de una progestina en una dosificación diaria equivalente a 50 µg de DSG y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente a 20 µg de EE. Se prefiere que las tres fases sean de 8 días cada una. Siguiendo la administración esteroide del contraceptivo de 24 días, podría administrarse un placebo durante 4 días, el intervalo de 4 días podría ser libre de pildora, o podría administrarse una progestina en una dosificación equivalente a 25-35 µg de DSG.

Lachnit-Fixson (Patente U.S. 3,957,982) expone regímenes trifásicos de progestina/estrógeno de 21 días en los cuales una combinación de 40-90 µg de LNg y 20-50 µg _ de EE se administra durante 4-6 días en la primera fase, 50-125 µg de LNg y 30-50 µg de EE se administra durante 4-6 días en la segunda fase, y 100-250 µg de LNg y 25-50 µg de EE se administra durante 9-11 días en la tercera fase. Se prefiere que la primera, segunda y tercera fases sean 6, 5 y 10 días, respectivamente .

Bennick (Patente U.S. 5,418,228) expone regímenes trifásicos que consisten de la administración de una combinación de progestina/estrógeno en una fase de 6-8 días, una segunda fase de 6-8 días y una tercera fase de 6-8 días, siendo preferida las tres fases esteroides contraceptivas que sean de 7 días cada una. Bennick expone que la primera fase esteroide contraceptiva consista de una progestina en una dosificación diaria equivalente a 75 - 150 µg de DSG y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente a 20 - 25 µg de EE; la segunda fase esteroide contraceptiva consista de una progestina en una dosificación diaria equivalente a 75 - 125 µg de DSG en un estrógeno en una dosificación diaria equivalente a 20 µg de EE; y la tercera fase esteroide contraceptiva consista de una progestina en una dosificación diaria equivalente a 75 - 100 µg de DSG y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente a 20 µg de EE. El placebo se administra durante 7 días siguiendo el período esteroide contraceptivo de 21 días. Bennick expone que la progestina podría ser 3-KDSG, DSG, LNg, o GTD.

Boissonneault (Patente U.S. 4,962,098) expone combinaciones trifásicas de progestina/estrógeno en las cuales la cantidad del componente estrogénico se aumenta paso a paso durante los tres fases. As combinaciones esteroides contraceptivas se toman durante 4-7 dias durante la primera fase {siendo preferido de 5 días); por 5-8 días durante la segunda fase (preferido de 7 días); y por 7-12 días durante la tercera fase (siendo preferido de 9 días). Siguiendo la administración de 21 días de la combinación esteroide contraceptiva, el placebo se toma durante 7 días. Para las tres fases, 0.5-1.5 mg de acetato de noretindrona se usa en la progestina, siendo preferido 1 mg . 10-30 µg de EE se usa en la primer fase, 20-40 µg en la segunda, y 30-50 µg en la tercera fase.

Pasquale (Patente U.S. 4,921,843) expone la combinación de regímenes contraceptivos de progestina/estrógeno que contienen 0.5 a 1 mg de progestina y una estrógeno que tiene ana dosificación equivalente a 10-40 µg de EE . NE, LNg, oxima de D-17ß-acetoxi-13ß-etil-17a-etinil-gon-4-en-3-ona, y éster de 19-nor-17-hidroxi progestina se exponen como progestinas, siendo preferido NE. Específicamente los regímenes expuestos incluyen un régimen unifásico (2 días de placebo, 5 días de 20 µg de EE, y 21 días de una combinación de 500 µg de NE y 35 µg de EE) ; un régimen unifásico (2 días de placebo, 5 días de 40 µg de EE, y 21 días de una combinación de 500 µg de NE y 35 µg de EE) ; y un régimen trifásico (2 días de placebo; 5 días de 20-40 µg de EE; 7 días de una combinación de 500 µg de NE y 35 µg de EE; 7 días de una combinación de 750 µg de NE y 35 µg de EE; y 7 días de una combinación de 1 mg de NE y 35 µg de EE) .

Pasquale (Patente U.S. 4,628,051) expone los regímenes de combinación trifásicos de progestina/estrógeno en los cuales el esteroide contraceptivo se administra durante 21 días. Las combinaciones de esteroides contraceptivos se toman durante 5-8 días durante la primera fase (siendo preferido 7 días); durante 7-11 días durante la segunda fase (preferido 7 días); y 3-7 dias durante la tercera fase (siendo preferido 7 días). En todas las tres fases, un estrógeno en una dosificación diaria equivalente a 20-50 µg de EE se administra en combinación con una progestina que tiene una dosificación diaria equivalente a 65-750 µg de NE en la primera fase, 0.25-1.0 mg de NE en la segunda fase, y 0.35-2.0 mg de NE en la tercera fase. Un régimen trifásico específico expone la administración de 35 µg de EE en cada en cada una de las tres fases de 7 días con 0.5 mg, 0.75 mg, y 1.0 mg en la primera, segunda y tercera fases, respectivamente. Un segundo régimen trifásico especifico expone la administración de 35 µg de EE en cada una de las tres fases de 7 días en combinación con 50 µg, 75 µg y 100 µg en la primera, segunda y tercera fases, respectivamente. Y un tercer régimen trifásico específico expone -la administración de 35 µg de EE en cada una de las fases de 7 días en combinación con 25 µg, 35 µg y 50 µg en la primera, segunda y tercera fases, respectivamente.

Lachnit-Fixson (Patente U.S. 4,621,079) expone los regímenes de combinación trifásicos de progestina/estrógeno de 21 días en los cuales una combinación de 40-70 µg de GTD y 20-35 µg de EE se administra durante 4-6 días en la primera fase; 50-100 µg de GTD y 30-50 µg de EE se administra durante 4-6 días en la segunda fase; y 80-120 µg de GTD y 20-50 µg de EE se administra durante 9-11 días en la tercera fase. El placebo se administra durante 7 días siguiendo el régimen esteroide contraceptivo de 21 días.

Pasquale (Patente U.S. 4,530,839) expone regímenes de combinación trifásicos de progestina/estrdgeno de 21 días en los cuales una dosis de 20-50 µg de EE se administra en todas las tres fases en combinación con una dosificación diariamente de contraceptivamente efectiva de progestina en la primera fase, 1.5-2 veces la dosificación de la progestina en la segunda fase, y 2-2.5 veces la primera dosis de la progestina en la tercera fase. Cada una de las tres fases es de 7 días de duración. Un régimen específico expone 20-50 µg de EE en combinación con 500 µg de LNg, 750 µg de LNg, y 1 mg de LNg, durante cada una de las tres fases de 7 días, respectivamente.

Edgren (Patente U.S. 4,390,531) expone regímenes de combinación trifásicos de progestina/estrógeno de 21 días en los cuales una dosis de 20-40 LNg de EE (u otro estrógeno en una dosificación equivalente) se administra en todas las tres fases en combinación con 0.3-0.8 mg de NE (u otra progestina en una dosificación equivalente) durante 5-8 días en la primera fase, dos veces la dosificación de NE durante 7-11 días en la segunda fase, y la dosificación de NE que es la misma como en la primera fase durante 3-7 días en la tercera fase. Se prefiere que cada una de las tres fases sea de 7 días. El placebo se administra durante 6-8 días siguiendo la administración de la combinación de esteroide contraceptivo. Un régimen específico expone una primera fase de 7 dias de 0.5 mg de NE en combinación con 35 µg de EE, una segunda fase de 7 días de 1.0 mg de NE en combinación con 35 µg de EE, y una tercera fase de 7 días de 0.5 mg de NE en combinación con 35 µg de EE.

Upton (Especificación de Patente EP 253,607 Bl) muestra el uso de combinaciones de progestina/estrógeno de ba^a dosificación para la terapia de reemplazamiento de hormona combinada y la contracepción en mujeres climatéricas. Las mujeres climatéricas se definen en Upton como mujeres premenstruales alrededor de 40 años de edad cuyos niveles hormonales se disminuyen. Las mujeres climatéricas aún ovulan (aunque podría haber ovulación irregular) , pero aún experimenta muchos de los síntomas de los mujeres menopáusicas hipoestrogénicas , tales como insomnio, sofocación e irritabilidad. Upton muestra la administración de un régimen monofásico de 23-26 días de progestina/estrógeno seguido de un intervalo de placebo libre de pastillas de 2-5 dias; con 24 días de administración de progestina/estrógeno seguido de una administración preferida de la administración libre de placebo y pastillas de 4 días. Upton indica el uso de una progestina seleccionada de 25 - 100 µg de LNg, 10-70 µg de GTD, 25 - 100 µg de DSG, 25 - 100 µg de 3-KDSG y 85 - 350 µg de NE usado en combinación con un estrógeno seleccionado de 500 - 2000 µg de 17ß-estradiol, 8 - 30 µg de EE, y 15 - 60 µg de mestranol. Basado en las potencias relativas, üpton muestra que una dosis de 75 µg de LNg es equivalente a 35 µg de GTD, 75 µg de 3-KDSG o DSG, y 250 µg de NE y que una dosificación de 1000 µg de 17ß-estradiol es equivalente a una dosificación de 15 µg de EE y 30 µg de mestranol. Upton también indica que NG podría sustituirse por LNg, pero en dos veces la dosificación.

Sartoretto (Clínica e Terapéutica 3: 399 (1974)) expone un régimen contraceptivo monofásico que consiste de la administración de una combinación de 100 µg de LNg y 20 µg de EE durante 21 días.

Oettel (EP 696,454 A2 ) expone un régimen contraceptivo de tres fases en el cual la primera fase consiste de la administración durante 3-4 días de una composición que contiene al menos un estrógeno biogénico; la segunda fase consiste de la administración durante 20-22 días de al menos un estrógeno biogénico y al menos una progestina (progesterona, DGST, desogestrel, 3-KDSG, GTD, LNg, norgestimato, notetisterona, acetato de noretisterona, deshidrogestrona, acetato de cloromadinona, acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona o acetato de megestrol); y la tercera fase consiste de la administración durante 3-4 días de una composición que contiene al menos un estrógeno biogénico.

Lachnit (Publicación PCT WO 95/26730) expone regímenes enlazados que consisten de la administración de una combinación de progestina/estrógeno (50 - 125 µg de LNg y 10 - 40 µg de EE) durante los primeros 23-24 días del ciclo menstrual seguido de la administración de un estrógeno (2 - 40 µg de EE) durante 4-10 días para una administración total de al menos 28 días por ciclo. Se expone el uso de 100 - 300 µg de drospirenona y 10 -40 µg de EE como la combinación de progestina/estrógeno de 23-24 días. Lachnit también expone un régimen de conexión trifásica (4-9 días, 4-9 días, 9-13 dias, y 28 días para las tres fases y la fase de estrógeno, respectivamente) en el cual una combinación de 50 µg de LNg y 20 µg de EE se administran en la primera fase, una combinación de 75 µg de LNg y 25 µg de EE se administran en la segunda fase, una combinación de 100 µg de LNg y 20 µg de EE se administran en la tercera fase, y 10 µg de EE se administra en la fase de estrógeno. Otras progestinas expuestas incluyen GTD, DSG, 3-KDSG, DRSP, aaccetato de ciproterona, norgestimato y noretisterona.

Moore (DE 4313926 Al) expone regímenes trifásicos conectados que consisten de la administración de una combinación de 10 - 50 µg de LNg y 5 - 20 µg de EE de 1-7 días del ciclo menstrual; de 50 - 75 µg de LNg y 5 -20 µg de EE de 8-14 días del ciclo menstrual; de 75 -125 µg de LNg y 5 - 20 µg de EE de 15-21 días del ciclo menstrual; y 5 - 20 µg de EE de 22-28 días del ciclo menstrual .

Erlich (Patente Alemana DE 4,104,385 Cl y Patente U.S. 5,280,023) expone regímenes contraceptivos secuenciales que consisten de la administración de un estrógeno que afecta un disturbio de la estimulación del folículo, seguido de la administración de una combinación de una progestina/estrógeno en una dosificación al menos adecuada para inhibir la ovulación. El régimen se administra durante un total de 28 días por ciclo. Se prefiere que el estrógeno se administre durante 5-14 días por ciclo y la combinación de progestina/estrógeno se administre durante 23-14 días por ciclo, para que la administración total sea durante 28 días por ciclo. Los regímenes específicos incluyen (a) 4 mg de estradiol durante 7 días seguido de 21 días de la combinación de 1 mg de acetato de noretisterona y 4 mg de estradiol; (b) 2 mg de valerato de estradiol durante 7 días seguido de 21 días de la combinación de 2 mg de acetato de clo madinona y 4 mg de valerato de estradiol; y (c) 20 µg de EE seguido por 18 días de la combinación de 150 µg de LNg y 20 µg de EE. El régimen (c) en Erlich proporciona una carga esteroidal total de 2.7 mg de LNg y 560 µg de EE por el ciclo de 28 días.

Lachnit-Fixson (Patente U.S. 3,969,502) expone regímenes de combinación bifásicos de progestina/estrógeno en los cuales una combinación de 50-125 µg de LNg y 25-35 µg de EE se administran durante 10-12 días en la primera fase y 100-350 µg de LNg y 30-50 µg de EE se administran durante 10-12 días en la segunda fase. El placebo se administra durante 5-7 días siguiendo la administración del régimen esteroide contraceptivo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona una combinación trifásica de régimen contraceptivo oral de progestina/estrógeno para femeninas de edad de dar a luz a un niño que proporciona contracepción efectiva, buen control del ciclo, y mínimos efectos colaterales mientras que se reduce ampliamente el total de esteroide contraceptivo administrado (particularmente el componente estrogénico) por el ciclo de 28 días. Para lograr la reducción sustancial en el esteroide contraceptivo total administrado por ciclo, la combinación de baja dosificación de progestina/estrógeno se administra durante 23-25 días por ciclo de acuerdo a un régimen trifásico que se describe posteriormente. La administración de la combinación de progestina contraceptiva/estrógeno se comienza en los primeros días de la menstruación (día 1), y continua durante los 23-25 días consecutivos. Siguiendo el período de administración de 23-25 días, un placebo no contraceptivo (desprovisto de progestinas y estrógenos! pueden proporcionarse durante 3-5 días, un placebo no contraceptivo (desprovisto de progestinas y estrógenos) pueden proporcionarse durante 3-5 días, para que el período de administración "total por ciclo sea de 28 días por ciclo para ayudar conforme al régimen contraceptivo deseado. Alternativamente, el intervalo de 3-5 días puede ser libre de pastillas.

Más particularmente, esta invención proporciona un método de contracepción que comprende la administración a una femenina de edad de dar a luz a un niño de una primera fase de una combinación de progestina de una dosificación diaria de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest, o 250 µg - 4 mg de drospirenona, y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en la actividad estrogénica de 10-20. µg de estradiol de etinilo durante 3-8 días comenzando en el día 1 del ciclo menstrual. La misma dosificación diaria de la progestina y el estrógeno se administra para cada uno de los 3-8 dias. Una segunda fase de una combinación de una progestina en una dosificación diaria de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest, o 250 µg -4 mg de drospirenona, y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en la actividad estrogénica de 10-20 µg de estradiol de etinilo se administra durante 4-15 días comenzando en el día inmediatamente siguiendo el último día de la administración de la primera fase. La misma" dosificación diaria de la progestina y el estrógeno se administra para cada uno de los 4-15 días. Una tercera fase de una combinación de una progestina en una dosificación diaria de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest, o 250 µg - 4 mg de drospirenona, y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en la actividad estrogénica a 10-20 µg de estradiol de etinilo en una dosificación diaria equivalente en la actividad estrogénica a 10-20 µg de estradiol de etinilo se administra durante 4-15 días comenzando en el día inmediatamente siguiendo el último día de la administración de la segunda fase. La misma dosificación diaria ae la progestina y el estrógeno se administra para cada uno de los 14-15 días. La administración total para todas las tres fases es de 23-25 días. La dosificación diaria de la combinación de progestma/estrógeno administrada en cualquier fase es distinta de la dosificación de la combinación de progestina/estrógeno administrado en las otras dos fases.

Siguiendo el período de 23-25 días, un placebo no contraceptivo, que podría contener un suplemento de hierro, tal como 75 mg de fumarato ferroso, podría administrarse durante 3-5 días (a través de los 28 días del ciclo menstrual) o los 3-5 días siguiendo la administración de la combinación contraceptiva podría ser libre del pastillas.

Se prefiere que la administración total de la combinación de progestina/estrógeno sea de 24 días. La duraciones de las fases preferidas se muestras en la siguiente tabla, con los Regímenes de la Fase A y B siendo más preferidos para los regímenes ascendentes trifásicos que se describen posteriormente, y los Regímenes de la Fase E y F son más preferidos para los regímenes del valor máximo medio que se describen posteriormente.

Régimen de Fase 1 Fase 2 Fase 3 F_a_s_e_ (dis?) (días) (días) A 7 7 10 B 5 5 14 C 5 8 11 D 6 6 12 E 7 10 7 F 6 12 6 G 6 8 10 H 4 8 12 I 5 14 5 J 6 10 8 Los estrógenos preferidos incluyen, pero no se limitan a estradiol de etinilo; 17ß-estradiol; estrógenos conjugados, USP; estrona o una sal de la misma; y mestranol; siendo más preferido estradiol de etinilo. Las sales preferidas de estrona incluyen, pero no se limitan a la sal de sodio y piperato. Cuando se usan estrógenos conjugados, USP como el estrógeno, se prefiere que la dosificación diaria sea de 0.3-5 mg, con una dosificación diaria de 1.25 mg de estrógenos conjugados, siendo USP equivalente a una dosificación diaria de 15 µg de estradiol de etinilo.

En una modalidad preferida específica de esta invención llamada un "régimen ascendente trifásico", la dosificación de progestina es mayor en la segunda fase que en la primera fase y es mayor en la tercera fase que en la segunda fase. Con estos regímenes, la tercera fase tendrá en general la duración más larga. En general, la dosificación de estrógeno en la segunda fase es mayor que la primera fase, y la dosificación de estrógeno en la tercera fase es mayor que en la segunda fase; puede aumentar de la primera fase a la segunda fase, y después permanece lo mismo para la tercera fase; o puede permanecer lo mismo para todas las tres fases.

Las siguientes dosificaciones diarias de una combinación de trimegestona y estradiol de etinilo se prefieren para la contracepción cundo se administra de acuerdo a un régimen ascendente trifásico durante 23-25 días consecutivos comenzando en el primer día de la menstruación, siendo preferido 24 días. Las duraciones de las fase preferidas se proporcionan posteriormente. De los regímenes proporcionados posteriormente, el Régimen B es más preferido. En la tabla posterior, la trimegestona se abrevia como TMG y el estradiol de etinilo se abrevia como EE.

DOSIFICACIONES DIARIAS PREFERIDAS (en µg) Régi e Fase 1 Fase 2 Fase 3 n TMG SR TMG EE TMG EE A 75 10 125 15 250 20 B 50 10 75 15 125 20 C 40 10 50 15 75 20 D 50 10 75 15 125 15 E 50 10 75 10 125 15 Las siguientes dosificaciones diarias de una combinación de dienogest y estradiol de etilo se prefieren para la contracepción cuando se administra de acuerdo a un régimen de ascendencia trifásico durante los 23-25 días consecutivos comenzando en el primer día de la menstruación, siendo preferido con 24 días. Se proporcionan posteriormente las duraciones de las fases preferidas. De los regímenes proporcionados posteriormente, el Régimen B es más preferido. En la tabla posterior, el dienogest se abrevia como DGST y el estradiol de etinilo se abrevia como EE.

DOSIFICACIONES DIARIAS PREFERIDAS Régimen Fase 1 Fase 2 Fase 3, PGST EE PGST £E PSST ££_ A 750 µg 10 µg 1 mg 15 µg 2 mg 20 µg B 500 µg 10 µg 750 µg 15 µg 1 mg 20 µg C 750 µg 10 µg 1 mg 15 µg 2 mg 15 µg D 500 µg 10 µg 750 µg 15 µg 1 mg 15 µg Las siguientes dosificaciones diarias de una combinación de drospirenona y estradiol de etilo se prefieren para la contracepción cuando se administra de acuerdo a un régimen de ascendencia trifásico durante los 23-25 días consecutivos comenzando en el primer día de la menstruación, siendo preferido con los 24 días. Las duraciones de las fases preferidas se proporcionan anteriormente. De los regímenes proporcionados posteriormente, el Régimen B es el más preferido. En la tabla posterior, la drospirenona se abrevia como DRSP y estradiol de etinilo se abrevia como EE.

DOSIFICACIONES DIARIAS PREFERIDAS Régimen Fase 1 Fase 2 Fase 3 PRSP ££ P.RSP EE DRSP EE A 2 mg 10 µg 3 mg 15 µg 4 mg 20 µg B 1 mg 10 µg 2 mg 15 µg 3 mg 20 µg C 500 µg 10 µg 1 mg 15 µg 2 mg 20 µg D 2 mg 10 µg 3 mg 15 µg 4 mg 15 µg E 1 mg 10 µg 2 mg 15 µg 3 mg 15 µg F 500 µg 10 µg 1 mg 15 µg 2 mg 15 µg En otra modalidad específica de esta invención llamada "régimen del valor máximo medio trifásico." La dosificación de progestma es típicamente la mayor en la segunda fase. La dosificación de la progestina en la tercera fase es en general, aunque no necesariamente, mayor que en la primera fase. Con estos regímenes, la segunda fase tendrá en general la mayor duración. En general, el estrógeno puede aumentar para que la dosificación en la segunda fase sea mayor que en la primera fase y la dosificación en la tercera fase sea mayor que en la segunda fase; puede aumentar desde la primera fase a la segunda fase, y después permanecer lo mismo para la tercera fase; puede permanecer lo mismo para todas las otras tres fases; o puede ser el valor "máximo medio" para que la dosificación en la segunda fase sea la más alta, con la dosificación en la tercera fase en general siendo mayor que en la primera fase.

Las siguientes dosificaciones diarias de una combinación de trimegestona y estradiol de etinilo se prefieren para la contracepción cuando se administra de acuerdo a un régimen de valor de punto medio trifásico durante 23-25 días consecutivos comenzando en el primer día de la menstruación, siendo preferido con 24 días. Las duraciones preferidas de las fases se proporcionan posteriormente. De los regímenes proporcionados posteriormente, el Régimen B es el más preferido. En la tabla posterior, la trimegestona se abrevia como TMG y el estradiol de etinilo se abrevia como EE.

DOSIFICACIONES DIARIAS PREFERIDAS (en µg) Régimen Fase 1 F.age 2, Fase 3 TMG EE. TMG SS. TMG EE A 75 10 250 20 125 15 B 50 10 125 20 75 15 C 40 10 75 20 50 15 D 50 10 125 15 75 15 E 50 10 125 15 75 10 Las siguientes dosificaciones diarias de una combinación de dienogest y estradiol de etinilo se prefieren para la contracepción cuando se administra de acuerdo a un régimen de valor de punto medio trifásico durante 23-25 días consecutivos comenzando en el primer día de la menstruación, siendo preferido con 24 días. Las duraciones preferidas de las fases se proporcionan posteriormente. De los regímenes proporcionados posteriormente, el Régimen B es el más preferido. En la tabla posterior, el dienogest se abrevia como DGST y el estradiol de etinilo se abrevia como EE .

DOSIFICACIONES DIARIAS PREFERIDAS Régimen Fase 1 Fase 2 Fase 3 GST EE DGST EE fi------- SS.

A 750 µg 10 µg 2 mg 20 µg 1 mg 15 µg B 500 µg 10 µg 1 mg 20 µg ~ 750 mg 15 µg C 750 µg 10 µg 2 mg 15 µg 1 mg 15 µg D 500 µg 10 µg 1 mg 15 µg 750 mg 15 µg Las siguientes dosificaciones diarias de una combinación de drospirenona y estradiol de etinilo se prefieren para la contracepción cuando se administra de acuerdo a un régimen de valor de punto medio trifásico durante 23-25 días consecutivos comenzando en el primer dia de la menstruación, siendo preferido con 24 días. Las duraciones preferidas de las fases se proporcionan posteriormente. De los regímenes proporcionados posteriormente, el Régimen C es el más preferido. En la tabla posterior, la drospirenona se abrevia como DRSP y el estradiol de etinilo se abrevia como EE .

DOSIFICACIONES DIARIAS PREFERIDAS Régimen Fase 1 Fase 2 Fase 3 DRSP SS. fiESl? £E PRSP EE A 2 mg 10 µg 4 mg 20 µg 3 mg 15 µg B 1 mg 10 ug 3 mg 20 µg 2 mg 15 µg C 500 mg 10 µg 2 mg 20 µg 1 mg 15 µg D 2 mg 10 µg 4 mg 15 µg 3 mg 15 µg E 1 mg 10 µg 3 mg 15 µg 2 mg 15 µg F 500 mg 10 µg 2 mg 15 µg 1 mg 15 µg Se prefiere que la combinación del contraceptivo de progestina/estrógeno se administre en una forma de dosificación unitaria p. ej . , tableta o pastilla, con cada unidad proporcionando la forma de dosificación total. Se prefiere que la progestina y el estrógeno se mezclen juntos en la misma dosificación unitaria. Tales unidades de dosificación pueden prepararse mediante la metodología convencional que es bien conocida para un experto en el arte. En cada unidad de dosificación, la progestina contraceptivamente activa y el estrógeno se combinan con excipientes, vehículos, transportadores farmacéuticamente aceptables y colorantes. Por ejemplo, lo siguiente ilustra una composición aceptable de una combinación contraceptiva de progestina/estrógeno de esta invención.

EJEMPLO 1 Trimegestona, 125 µg Estradiol de etinilo, 15 µg Celulosa microcristalina Lactosa, NF, Secada por atomi zado Polacrilina de Potasio, NF Estearato de Magnesio Opadry Pink Polietilen Glicol, 1500, Hojuelas Agua, Purificada, USP Cera E (Pharma) Esta invención también proporciona un estuche contraceptivo adaptado para la administración diaria oral el cual comprende, 3-8 unidades de dosificación de primera fase que contiene dosificación fija de una combinación de una progestina en una dosificación diaria de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest, o 250 µg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en la actividad estrógenica de 10-20 µg de estradiol de etinilo; 4-15 unidades de dosificación de la segunda fase conteniendo cada una la dosificación fijada de una combinación de una progestina en una dosificación diaria de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest, o 250 µg - 4 mg de drospirenona, y un estrógeno es una dosificación diaria equivalente en la actividad estrogénica a 10 - 20 µg de estradiol de etinilo, y 4-15 unidades de dosificación en la tercera fase conteniendo cada una la dosificación fija de una combinación de progestina en una dosificación diaria de 40 - 500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest o 250 µg - 4 mg de drospirenona, y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en actividad estrogénica a 10 - 20 µg de estradiol de etinilo, tal que el número total de combinación de unidades de progestina/estrógeno es de 23-25. En otra modalidad, el estuche contraceptivo contiene unidades de dosificación de 28 días con 4 siendo un placebo no contraceptivo, que podria contener un suplemento de hierro, tal como 75 mg de fumarato ferroso. Los arreglos de dosificaciones diarias se arreglan preferentemente en un repartidor de tableta de tipo paquete ampolla o de tipo ampolleta. Las progestinas y los estrógenos específicos referidos y las dosificaciones específicamente preferidas de cada unidad de dosificación de combinación se describen posteriormente .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (23)

REIVINDICACIONES

1. Un método de contracepción, caracterizado porque comprende administrar a una mujer de edad de dar a luz a un niño, durante 23-25 días consecutivos, una combinación de primera fase de una progestina en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 440-550 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest, y 250 µg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en actividad estrogénica a 10-20 µg de estradiol de etinilo durante 3-8 días comenzando en el día 1 del ciclo menstrual, en donde la misma dosificación de la combinación de progestina y el estrógeno se administra en cada uno de los 3-8 días, una combinación de segunda fase de una progestina en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest, y 250 µg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en actividad estrogénica a 10-20 µg de estradiol de etinilo durante 4-15 días comenzando en el día inmediatamente siguiendo el último día de la administración de la combinación de la primera fase, en donde se administra en cada uno de los 4-15 días, y una combinación de tercera fase de una progestina en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest, y 250 µg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en actividad estrogénica a 10-20 µg de estradiol de etinilo durante 4-15 días comenzando en el día inmediatamente siguiendo el último día de la administración de la combinación de la segunda fase, en donde la misma dosificación de la combinación de progestina y el estrógeno se administra en cada uno de los 4-15 días con la condición de que la dosificación diaria de la combinación que se administra en la primera fase no sea la misma que la dosificación de la combinación administrada en la segunda fase y que la dosificación diaria de la combinación administrada en la segunda fase no sea la misma que la dosificación diaria de la combinación administrada en la tercera fase.

2. El método de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque el estrógeno se selecciona del grupo que consiste de estradiol de etinilo; 17ß-estradiol; estrógenos conjugados, USP; estrona o una sal de la misma; y mestranol.

3. El método de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizado porque el estrógeno es" estradiol de etimlo.

4. El método de acuerdo a la reivindisación 3, caracterizado porque la progestina de la combinación de la primera fase se administra en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 40-75 µg de trimegestona, 500-750 µg de dienogest, y 500 µg - 2 mg de drospirenona, la progestina de la combinación de la segunda fase se administra en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 50-125 µg de trimegestona, 750 µg - 1 mg de dienogest, y 1-3 mg de drospirenona, y la progestina de la combinación de la tercera fase se administra en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 75-250 µg de trimegestona, 1-2 mg de dienogest, y 2-4 mg de drospirenona.

5. El método de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizado porque el total de días de administración de la combinación de la primera fase más la combinación de la segunda fase más la combinación de la tercera fase es de 24.

6. El método de acuerdo a la reivindicación 5, caracterizado porque la combinación de la primera fase más la combinación de la segunda fase se administra durante 7 días, y la combinación de la tercera se administra durante 10 días.

7. El método de acuerdo a la reivindicación 5, caracterizado porque la combinación de la primera fase se administra durante 5 días, la combinación de la segunda se administra durante 5 días, y la combinación de la tercera fase se administra durante 14 días.

8. El método de acuerdo a la reivindicación 5, caracterizado porque la dosificación diaria de trimegestona administrada en la combinación de la primera fase es de 50 µg, la dosificación diaria de trimegestona administrada en la combinación de la segunda fase es de 75 µg, la dosificación diaria de tpmegestona administrada en la combinación de la tercera fase es de 125 µg, la dosificación diaria es estradiol de etinilo administrada en la combinación de la primera fase es de 10 µg, la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la combinación de la segunda fase es de 15 µg, y la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la tercera fase es de 20 µg.

9. El método de acuerdo a la reivindicación 5, caracterizado porque la dosificación diaria de dienogest administrada en la combinación de la primera fase es de 500 µg, la dosificación diaria de dienogest administrada en la combinación de la segunda fase es de 750 µg, la dosificación diaria de dienogest administrada en la combinación de la tercera fase es de 1 mg, la dosificación diaria es estradiol de etinilo administrada en la combinación de la primera fase es de 10 µg, la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la com.binación de la segunda fase es de 15 µg, y la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la tercera fase es de 20 µg .

10. El método de acuerdo a la reivindicación 5, caracterizado porque la dosificación diaria de drospirenona administrada en la combinación de la primera fase es de 1 mg, la dosificación diaria de drospirenona administrada en la combinación de la segunda fase es de 2 mg, la dosificación diaria de drospirenona administrada en la combinación de la tercera fase es de 3 mg, la dosificación diaria es estradiol de etinilo administrada en la combinación de la primera fase es de 10 µg, la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la combinación de la segunda fase es de 15 µg, y la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la tercera fase es de 20 µg.

11. El método de acuerdo a la reivindicación 3, caracterizado porque la progestina de la combinación de la primera fase se administra en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 40-75 µg de trimegestona, 500-750 µg de dienogest y 500 µg - 2 mg de drospirenona, la progestina de la combinación de la segunda fase se administra en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 50-125 µg de trimegestona, 750 µg -1 mg de dienogest y 1 - 3 mg de drospirenona y la progestina de la combinación de la tercera fase se administra en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 75-250 µg de trimegestona, 1-2 mg de dienogest y 2-4 . mg de drospirenona.

12. El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el total de días de la administración de la combinación de la primera fase más la segunda fase más la combinación de la tercera fase es 24.

13. El método de la reivindicación 12, caracterizado porque la combinación de la primera fase se administra durante 7 días, la combinación de la segunda fase se administra durante 10 días y la combinación de la tercera fase se administra durante 7 dias .

14. El método de la reivindicación 12, caracterizado porque la combinación de la primera fase se administra durante 6 días, la combinación de la segunda fase se administra durante 12 días y la combinación de la tercera fase se administra durante 6 dias .

15. El método de la reivindicación 12, caracterizado porque la dosificación diaria de trimegestona administrada en la combinación de la primera fase es de 50 µg, la dosificación diaria de trimegestona administrada en la combinación de la segunda fase es de 125 µg, la dosificación diaria de trimegestona administrada en la combinación de la tercera fase es de 75 µg, la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la combinación de la primera fase es de 10 µg, la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la combinación de la segunda fase es de 20 µg, la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la combinación de la tercera fase es de 15 µg.

16. El método de la reivindicación 12, caracterizado porque la dosificación diaria de dienogest administrada en la combinación de la primera fase es de 500 µg, la dosificación diaria de dienogest administrada en la combinación de la segunda fase es de 1 mg, la dosificación diaria de trimegestona administrada en la combinación de la tercera fase es de 750 µg, la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la combinación de la primera fase es de 10 µg, la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la combinación de la segunda fase es de 20 µg, la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la combinación de la tercera fase es de 15 µg.

17. El método de la reivindicación 12, caracterizado porque la dosificación diaria de drospirenona administrada en la combinación de la primera fase es de 500 µg, la dosificación diaria de Drospirenona administrada en la combinación de la segunda fase es de 2 mg, la dosificación diaria de drospirenona administrada en la combinación de la tercera fase es de 1 mg, la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la combinación de la primera fase es de 10 µg, la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la combinación de la segunda fase es de 20 µg, la dosificación diaria de estradiol de etinilo administrada en la combinación de la tercera fase es de 15 µg.

18. El método de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además administrar un placebo no contraceptivo durante 3-5 días consecutivos comenzando en el día inmediatamente siguiendo el último día de la administración de la combinación de la segunda fase, tal que el total de días de la administración de la primera fase más la combinación de la segunda fase más la combinación de la tercera fase más el placebo no contraceptivo es igual a 28 días.

19. El método de acuerdo a la reivindicación 22, caracterizado porque el placebo no contraceptivo contiene un suplemento de hierro.

20. Un estuche contraceptivo de tercera fase adaptado para la administración oral diaria, caracterizado porque comprende; 3-8 unidades de dosificación de la primera fase cada una conteniendo una combinación de una progestina en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest, y 250 µg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en actividad estrogénica a 10-20 µg de estradiol de etinilo, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contenga la misma dosificación de progestina y estrógeno; -15 unidades de dosificación de la segunda fase cada una conteniendo una combinación de una progestina en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest, y 250 µg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en actividad estrogénica a 10-20 µg de estradiol de etinilo, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contenga la misma dosificación de progestina y estrógeno, y -15 unidades de dosificación de la primera fase cada una conteniendo una combinación de una progestma en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest, y 250 µg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en actividad estrogénica a 10-20 µg de estradiol de etinilo, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contenga la misma dosificación de progestina y estrógeno. y con la condición de que la dosificación diaria de las unidades de dosificación de la primera fase no sea la misma que la dosificación diaria de las unidades de dosificación de la segunda fase y que la dosificación diaria de las unidades de dosificación segunda fase no sea la misma que las unidades de dosificación de la tercera fase, tal que el número total de unidades de dosificación en el estuche sea igual a 23-25.

21. El estuche contraceptivo de acuerdo a la reivindicación 20, caracterizado porque el estrógeno es el mismo para las tres fases y se selecciona del grupo que consiste de estradiol de etinilo; 17ß-estradiol , estrógenos conjugados, USP; estrona o una sal de la misma; y mestranol.

22. El estuche contraceptivo de acuerdo a la reivindicación 21, caracterizado porque el número total de unidades de dosificación es igual a 24.

23. Un estuche contraceptivo adaptado para la administración oral diaria, caracterizado porque comprende : 3-8 unidades de dosificación de la primera fase cada una conteniendo una combinación de una progestina en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de díenogest, y 250 µg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en actividad estrogénica a 10-20 µg de estradiol de etinilo, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contenga la misma dosificación de progestina y estrógeno; 4-15 unidades de dosificación de la segunda fase cada una conteniendo una combinación de una progestina en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest, y 250 µg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en actividad estrogénica a 10-20 µg de estradiol de etimlo, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contenga la misma dosificación de progestina y estrógeno, y 4-15 unidades de dosificación de la primera fase cada una conteniendo una combinación de una progestina en una dosificación diaria seleccionada del grupo que consiste de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest, y 250 µg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en actividad estrogénica a 10-20 µg de estradiol de etinilo, con la condición de que cada una de las unidades de dosificación contenga la misma dosificación de progestina y estrógeno, y 3-5 unidades de dosificación que contienen cada una un placebo no contraceptivo, y con la condición de que la dosificación diaria de las unidades de dosificación de la primera fase no sea la misma que la dosificación diaria de las unidades de dosificación de la segunda fase y que la dosificación diaria de las unidades de dosificación segunda fase no sea la misma que las unidades de dosificación de la tercera fase, tal que el número total de unidades de dosificación estuche sea igual a 28. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método de contracepción que comprende administrar a una mujer de edad de dar a luz a un niño durante los 23-25 días consecutivos, una combinación de primera fase de una progestina en una dosificación diaria de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest o 250 µg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en actividad estrogénica a 10-20 µg de estradiol de etinilo durante 3-8 días comenzando en el día 1 del ciclo menstrual, en donde la misma dosificación de la progestina y el estrógeno se administra en cada uno de los 3-8 días, una combinación de segunda fase de una progestina en una dosificación diaria de 40-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest o 250 µg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria en actividad estrogénica a 10-20 µg de estradiol de etinilo, durante 4-15 días, comenzando en el día inmediatamente siguiendo el último día de administración de la combinación de la primera fase, en donde la misma dosificación de la progestina y la combinación de estrógeno se administra en cada uno de los 4-15 días, y una combinación de tercera fase de una progestina en una dosificación diaria de 450-500 µg de trimegestona, 250 µg - 4 mg de dienogest o 250 µg - 4 mg de drospirenona y un estrógeno en una dosificación diaria equivalente en actividad estrógenica a 10-20 µg de estradiol de etinilo, durante 4-15 días comenzando en el día inmediatamente siguiendo el último día de la administración de la combinación de la segunda fase, en donde la misma dosificación de la combinación de la progestma y el estrógeno se administra en cada uno de los 4-15 días con la condición de que la dosificación diaria de la combinación administrada en la primera fase on sea la misma que la dosificación diaria de la combinación administrada en la segunda fase y que la dosificación diaria de la combinación administrada en la segunda fase no sea la misma que la dosificación diaria de la combinación administrada en la tercera fase.