HU223753B1 - Természetes ösztrogén bázisú többlépcsős fogamzásgátló készítmény - Google Patents
Természetes ösztrogén bázisú többlépcsős fogamzásgátló készítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HU223753B1 HU223753B1 HU9602982A HUP9602982A HU223753B1 HU 223753 B1 HU223753 B1 HU 223753B1 HU 9602982 A HU9602982 A HU 9602982A HU P9602982 A HUP9602982 A HU P9602982A HU 223753 B1 HU223753 B1 HU 223753B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- natural
- day
- estrogen
- estradiol
- dose
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 57
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 33
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 28
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 18
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 11
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 claims description 6
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 4
- -1 estradiol compound Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 11
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 11
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 10
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 10
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 9
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 8
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 6
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 3
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000319 19-nortestosterones Chemical class 0.000 description 1
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 208000031271 Unwanted pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010047998 Withdrawal bleed Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940060591 estradiol valerate 1 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940060626 estradiol valerate 2 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
- Permanent Magnet Type Synchronous Machine (AREA)
Abstract
A találmány tárgya többlépcsős, természetes ösztrogénbázisú kombináltfogamzásgátló készítmény. A készítményre jellemző, hogy 1. többlépcsősfogamzásgátló készítmény, amelynek – első lépcsője 2–4 napidózisegységből áll, és mindegyik napi dózisegység hatóanyagkéntkizárólag természetes ösztrogéneket tartalmaz, – másodiklépcsője legalább egy természetes ösztrogén és legalább egyszintetikus vagy természetes gesztagén kombinációját tartalmazó napidózisegységek két csoportjából áll, ahol az első csoport 5–3dózisegységből és a második csoport 17–13 dózisegységből áll, –harmadik lépcsője 2–4 napi dózisegységből áll, és mindegyik napidózisegység-hatóanyag kizárólag természetes ösztrogéneket tartalmaz, –egy lépcsőn belül a természetes ösztrogén dózisa állandó, de az 1?3.lépcső irányában csökken, – a második lépcső másodikcsoportjabeli dózisegység több szintetikus vagy természetes gesztagénttartalmaz, mint az első csoport dózisegysége, – befejezőlépcsője 2–4 napi dózisegységből áll, és mindegyik napi dózisegységhatóanyagként fiziológiailag elfogadható placebót tartalmaz. ŕ
Description
A találmány tárgya többlépcsős, természetes ösztrogén bázisú kombinált fogamzásgátló készítmény.
Orálisan alkalmazható fogamzásgátlók a hatvanas évek elején kerültek piacra első ízben. Folyamatos kutatómunka eredményeként egyre csökkenteni lehetett a hormonok szükséges dózisát. A mai, alacsony dózisú orális fogamzásgátlók főleg ösztrogénkomponensből és gesztagénkomponensből állnak. A hormonok a legkülönbözőbb kombinációkban és dózisokban, kombinált készítményként (egyfázisú készítmény) vagy lépcsős kombinált készítményként (lépcsős készítmény) vagy szekvenciakészítményként (kétfázisú készítmény) kerülnek beadásra 21, illetve 28 napos időintervallumban.
Az egyfázisú készítményekre (általában kombinált készítménynek nevezik) jellemző, hogy az ösztrogénés gesztagénkomponens minden napi dózisban azonos. A gesztagénkomponens és az első naptól kezdve vele együtt adagolt ösztrogénrész nagy fogamzásgátló biztonságot kölcsönöz a kombinált készítményeknek.
A kombinált készítmények minden formája az ovulációs LH-csúcsot megbízhatóan elnyomja, így mind az ovuláció, mind a sárgatestképződés el lesz nyomva [ELSTEIN, M. és munkatársai: Studies on low dose órai contraceptives: cervial mucus and plasma hormoné changes in relation to circulating d-norgestrel and 17 ethinyl estradiol concentrations. Fertil Steril 27:892 (1976); Kontrazeption mit Hormonén. Kiadva: Taubert, H.-D. és Kuhl, H. Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York (1965)].
Igaz, hogy a gesztagén hatására a még kevéssé fejlett endometrium szekret okozta korai átalakulása következtében - főleg az első ciklusok során - közbenső vérzések léphetnek fel.
A módosított kombinált vagyis lépcsős készítmények jelenleg kétfázisú (2 lépcsős készítmény) és háromfázisú (3 lépcsős készítmény) kivitelben ismertek. Kétfázisú készítmények azok, amelyek az első szedési fázisban a hagyományos kombinált készítményekhez viszonyítva csökkentett gesztagéndózist tartalmaznak, mely dózis a második fázisban (a ciklus második felében) emelkedik. A 21/22 napos alkalmazás esetén az alacsony gesztagéndózis 11 napon át kerül beadásra, míg az ösztrogéndózis az egész szedési időszakon át azonos marad.
A háromlépcsős készítmények a szedés első napjaiban alacsony ösztrogéndózis mellett alacsony gesztagéndózist tartalmaznak, az utóbbi két lépcsőben emelkedik az utolsó 7-10 nap legnagyobb gesztagéndózisáig, míg az ösztrogénrész vagy azonos marad, vagy a ciklus közepén rövid időre, 5 vagy 6 napon át emelkedik, a normális fiziológiai ciklushoz analóg módon. A háromlépcsős készítmények esetén az alkalmazott gesztagén összmennyisége kisebb, mint más fogamzásgátlóknál [CARLBORG, L.: Comparison of contraceptive acceptability of levonorgestrel and ethinyl oestradiol in one three-phasic (Trionetta) and one monophasic (Neoletta) version. Contraception, 27:5 (1983)].
A DE 43 39 934 C2 hormonális kontracepciós, az ovulációt gátló készítményt ír le, amely több ösztrogén és egy gesztagén kombinációjából áll; a napi egységek részint állandó, részint változó ösztrogén- és gesztagéndózisokat tartalmaznak, és a ciklus szedés nélküli intervallumot is magában foglal.
Az EP 0491 415 B1 többfázisú kombinációt és fogamzásgátló készletet ír le, amellyel egy ciklust három fázisra és 4 nap szedés nélküli intervallumra osztva változó ösztrogén- és gesztagénadagolás érhető el.
Kétfázisú (szekvenciás) készítmények az alkalmazás első 7, maximálisan 11 napján tiszta ösztrogénkomponenst, és csak a következő 10, maximálisan 14 napon járulékosan gesztagénkomponenst is tartalmaznak. Ennek köszönhetően az endometrium elváltozásai a fiziológiai ciklus lefolyását igen közelítik, a készítmények tehát igen jó ciklusellenőrzést biztosítanak.
A szekvenciás készítmények a gonadotropin bázisszintjét a kombinált készítményekhez hasonlóan csökkentik, az FSH-szintet nyilván erősebben, mint az LHszintet [AKTORIES, K. és munkatársai: Die Beeinflussung des Ovarialzyklus durch verschiedene Typen hormonaler Kontrazeptiva. Geburtshilfe Frauenheilkunde 36:318(1976)].
A DE 41 04 385 C1 és DE 42 24 534 A1 szabadalmi leírások hormonális kontracepciós szekvenciás készítményt írnak le, amelynek alkalmazásakor szedés nélküli intervallum nincs, és a természetes ösztrogénkomponenst a ciklus teljes idején át adagolják. A megoldás hátránya, hogy a napi egységek viszonylag sok ösztrogént tartalmaznak (akár 4 mg ösztradiol/nap, illetve ösztradiolekvivalens/nap).
Az US 4 921 843 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert olyan kontracepciós rendszer, amely mind szintetikus, mind természetes ösztrogéneket tartalmaz. A második hormonkomponens utolsó napi egységének szedése után legalább egy nap szünetet kell tartani, mielőtt az első hormonkomponens új napi egységére kerülne sor. Ezt a szedés nélküli intervallumot célszerűen placebóval kell áthidalni. A megoldás hátránya, hogy a leírt szekvenciás készítmény a kontracepciós biztonság szempontjából kevésbé megbízható, mert a tiszta ösztrogénfázis alatt például 5 napon keresztül 20-40 pg etinil-ösztradiol vagy ennek a mennyiségnek megfelelő természetes ösztrogén kerül adagolásra, azaz egy mennyiség, amely nem minden nő esetén elnyomja az ovulációt annál is inkább, mert a gesztagén perifériás kontraceptív hatása hiányzik.
A DE 43 08 406 C1 olyan többlépcsős fogamzásgátlót ír le, amely 28 napi egységgel, ugyanakkor hormonmentes intervallummal is rendelkezik, és legalább egy lépcső három elem, mégpedig egy biogén, egy szintetikus és egy gesztagén kombinációját tartalmazza.
A csupán természetes ösztrogénszármazékok adagolása mind ez ideig a gyakorlatban nem vált be. TAUBERT és KUHL szerint [Kontrazeption mit Hormonén. Kiadva: Taubert, H.-D. és Kuhl, H. Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York (1965)] a természetes ösztradiol orális fogamzásgátló ösztogénkomponensekénti felhasználása kudarcot vallott. Míg a gesztagénkomponens egyedül biztosítja a megbízható fogamzásgátló
HU 223 753 Β1 védelmet, a természetes ösztrogén az endometrium proliferációját nem kielégítően stimulálja, amiből vérzési anomáliák, így közbenső vérzések vagy vérzésmentes ciklusok adódnak.
Kísérletek folytak a természetes ösztrogén- (például 17p-ösztradiol mikronizálva, a természetes 17βösztradiol észterei, konjugált ösztrogének, fitoösztrogének és ösztron, ösztriol és származékaik) bázisú, úgynevezett „szemi-természetes pirula” kifejlesztésére is. Erre példák az ösztradiol (ösztradiol-valerát 1 mg, illetve 2 mg 10, illetve 11 napon át) és ciproteron-acetát (1 mg, illetve 2 mg 10, illetve 11 napon át) kombinációja - alkalmazása során 33%-os volt a közbenső vérzések részaránya [HIRVONEN, E. és munkatársai: Órai contraceptive containing natural estradiol fór premenopausal women, Maturitas 21:27 (1995)] - vagy mikronizált ösztradiol (1 mg) és dezogesztrel (0,150 mg) kombinációja 21 napon keresztül, ahol elfogadhatatlan vérzési rendellenességek jelentkeztek [WENZEL R. és munkatársai: Ovulation inhibition with a combined órai contraceptive containing 1 mg micronized 17p-estradiol. Fertility and Sterility 60:4 (1993), 616-619. old.; SERUP, J. és munkatársai: Natural oestrogens fór órai contraception, Láncét (1979.01.09.),471-472. old.].
A jelen találmány előzményeihez vizsgálatok tartoznak, amelyek célja az volt, hogy 28 napos azonos ösztradioladagolással és 24 napos azonos gesztagénadagolással, illetve különböző ösztradioladagolással (2,0 mg, 4,0 mg és 2,0 mg 7, 14, illetve 7 napon át) és 21 napos azonos gesztagénadagolással elfogadható ciklusellenőrzést érjünk el. A vizsgálatok kudarcot vallottak, mert a közbenső vérzések 25%-os részaránya alig volt jobb, mint a HIRVONEN, WENZEL és SERUP már idézett tanulmányai szerinti.
A DE 44 29 374 C1 szabadalmi leírás fogamzásgátló készítményt ismertet, amely biogén ösztrogénkomponenst tartalmaz, és gyógyszermentes intervallum nélkül szedendő. Az első és a harmadik lépcsőben kizárólag természetes ösztrogénkomponensek, a második lépcsőben legalább egy biogén ösztrogénkomponens és legalább egy gesztagénkomponens kerül alkalmazásra. Itt előnyös, hogy az ösztrogénkomponens természetes ösztrogén, hátrányos viszont, hogy az egész ciklust nézve a gesztagén dózisa nagyobb.
Ezért a találmány feladata olyan hormonális, természetes ösztrogénbázisú fogamzásgátló kidolgozása volt, amely a hagyományos ovulációgátló készítményekhez viszonyítva alacsony gesztagéndózis és alacsony ösztrogéndózis mellett az egész ciklus alatt nagy kontracepciós biztonságot nyújt, a ciklusos vérzést javítja, és nemkívánatos mellékhatásokkal (rákkeltő hatás, xenobiotikumok felhalmozódása) alig vagy egyáltalán nem rendelkezik.
A fenti feladatot többfázisú készítménnyel oldottuk meg, amelynek
- első lépcsője 2-4 napi dózisegységből áll, és mindegyik napi dózisegység hatóanyagként kizárólag természetes ösztrogéneket tartalmaz,
- második lépcsője legalább egy természetes ösztrogén és legalább egy szintetikus vagy természetes gesztagén kombinációját tartalmazó napi dózisegységek két csoportjából áll, ahol az első csoport 5-3 dózisegységből és a második csoport 17-13 dózisegységből áll,
- harmadik lépcsője 2-4 napi dózisegységből áll, és mindegyik napi dózisegység-hatóanyag kizárólag természetes ösztrogéneket tartalmaz,
- egy lépcsőn belül a természetes ösztrogén dózisa állandó, de az 1->3. lépcső irányában csökken,
- a második lépcső második csoportjabeli dózisegység több szintetikus vagy természetes gesztagént tartalmaz, mint az első csoport dózisegysége,
- befejező lépcsője 2-4 napi dózisegységből áll, és mindegyik napi dózisegység hatóanyagként fiziológiailag elfogadható placebót tartalmaz.
Előnyös kiviteli alakokat a 2. és 3. igénypont részletezi.
A második lépcső második csoportjabeli dózisegység gesztagéntartalma előnyösen az első csoportbeli dózisegység gesztagéntartalmának 1,5-3-szorosa.
Az adagolt napi dózisegységek száma előnyösen 28. Természetes ösztrogénként főleg ösztradiol jöhet számításba, például 17p-ösztradiol, vagy olyan ösztradiolvegyületek, például 17p-ösztradiol-valerát, amelyekből a testben ösztradiol képződik, vagy konjugált equin ösztrogének, valamint fitoösztrogének. Gesztagénként előnyösen 19-nor-testoszteron-származékok, így deziogesztrel, dienogeszt, gesztodén és levonorgesztrél, továbbá C-21-gesztagének, például medroxi-progeszteron-acetát, klór-madinon-acetát, valamint természetes progeszteron kerül alkalmazásra.
A találmány tárgyát képező kombinált készítmény főleg orális adagolásnak szánt, de adagolási egységként intravaginális, parenterális, topikus, rektális, intranazális, intrabukkális vagy szublingvális alkalmazásra kiszerelt gyógyszerforma is lehetséges.
A találmány szerinti kombinált készítményt a szokásosan alkalmazott, szilárd vagy folyékony halmazállapotú hordozóanyagokkal vagy hígítóanyagokkal és az adagolási módnak megfelelő szokásos gyógyszerészeti-technikai segédanyagokkal állítjuk elő alkalmas dózisokkal. Az orális adagolás céljára főleg tabletták, filmtabletták, drazsék vagy keményzselatin-kapszulák jöhetnek számításba.
A találmány szerinti kombinált készítmény alkalmazása során a ciklus első felében az ösztrogén/gesztagén egyensúly erősen el van tolva az ösztrogénkomponens javára, egy bizonyos fázisban gesztagén egyáltalán nincs jelen.
A vázolt adagolási rend továbbá meglepő módon lehetővé teszi a szélsőségesen nagy ösztragéndózisok (>4g ösztradiol-egyenérték/nap) és gesztagéndózisok mellőzését. Alacsony ösztrogénadagolás mellett az ösztrogén/gesztagén kombináció fogamzásgátló biztonsága valósul meg, ugyanakkor fázisonként a gesztagén perifériás fogamzásgátló hatása minimumra csökken vagy egyáltalán nincs.
HU 223 753 Β1
A beadásmentes időszak 2-4 napra való rövidítése mint a ciklus stabilitását, mint a fogamzásgátlás biztonságát növeli. Az ösztrogénfázis 2-4 napos hosszabbítása (a gesztagénfázis végén) nem befolyásolja az esetleges elvonási vérzés megbízható jelentkezését, 5 de a már kezdő tüszenövekedést - a következő ciklusé - megakadályozza.
Az utóbbit ösztradiol és dienogeszt kombinációjával végzett megfelelő vizsgálatokkal sikerült kimutatni.
A vizsgálatok során a petefészekben lévő tüszők szonográfiásan meghatározott mérete sohasem haladta meg a 10 mm-t. Az 1. táblázat bemutatja a hormonadagolás összegét a teljes cikluson át a 3. és 5. példa kapcsán (konjugált ekvin ösztrogén/dezogesztrél, illetve ösztradiol/dienogesztrél), összehasonlításként a DE 44 29 374 C1 3. példájának (ösztradiol-valerát/dienogesztrél) adagolási rendjét tüntettük fel (a táblázatban 3x jelű).
| Természetes ösztrogén (mg) | Gesztagéntartalom - dienogeszt (mg) | |
| DE 44 29 374 3. példája 3x | 56,0 | 52,0 |
| 3. példa (találmány) | 33,7 | 36,0 |
| I 5. példa (találmány) | 51,0 | 36,0 |
A 2. táblázat a dózisegységekkel egy teljes cikluson át végzett ösztrogén- és gesztagénadagolást mutatja be a 3. és 5. példa kapcsán (konjugált ekvin ösztrogén/dezogesztrél, illetve ösztradiol/dienogesztrél), összehasonlításként a DE 44 29 374 C1 3. példájának (ösztradiol-valerát/dienogesztrél) adagolási rendjét tüntettük fel (a táblázatban 3x jelű).
| Példa | Napok | ||||||
| 1-3. | 4. | 5-7. | 8-11. | 12-23. | 24-25. | 26-28. | |
| 3x példa Ösztrogén (mg) | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 1,5 |
| Gesztagén (mg) | - | - | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | - |
| 3. példa (találmány) Ösztrogén (mg) | 2,5 | 1,25 | 1,25 | 1,25 | 1,25 | 0,6 | |
| Gesztagén (mg) | - | 1,0 | 1,0 | 2,0 | 2,0 | - | - |
| 5. példa (találmány) Ösztrogén (mg) | 3,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 1,0 | |
| Gesztagén (mg) | - | 1,0 | 1,0 | 2,0 | 2,0 | - | - |
Az 1. és 2. táblázat azt mutatja, hogy a találmány szerinti adagolási rend, a hagyományos adagolási 35 rendhez viszonyítva a fogamzásgátlást kisebb mennyiségű hormonnal biztosítja. A biztos fogamzásgátláshoz szükséges gesztagéndózis a hagyományos adagolási rend esetén állandó és eléggé nagy.
Az alábbiakban a találmányt néhány alkalmazási 40 példa segítségével ismertetjük. Ennek során főleg a női test ciklusos vérzési viselkedésének javítását mutatjuk be.
1. alkalmazási példa 45
Az alábbi szedési rend érvényesült:
1-3. nap 3 mg ösztradiol-valerát/nap
4-7. nap 2 mg ösztradiol-valerát/nap+0,075 mg dezogesztrél/nap
8-23. nap 2 mg ösztradiol-valerát/nap+0,150 mg de- 50 zogesztrél/nap
24-25. nap 1 mg ösztradiol-valerát/nap
26-28. nap placebo.
A tanulmányban 101 nő vett részt, életkoruk 18-25 év volt. A vizsgálat 6 cikluson keresztül folyt. 55 A közbenső vérzések (áttörő vérzés és sporting) részaránya az első szedési ciklusban 20,2% volt és a 6. ciklusig 10,7%-ra csökkent. A szedés során nem kívánt terhesség nem következett be. A 101 kísérleti személy közül 57 személynél minden ciklus 8., 22. és 24. napján 60 radioimmunológiás módszerrel mértük a szérum progeszteronszintjét. Egyetlenegy nő esetében a 4. szedési ciklusban 4,0 ng/ml progeszteron határértéket mértünk. Az összes többi mért érték határozottan 2 ng/mlnél kisebb volt. Ezzel a találmány szerinti készítmény biztos ovulációgátló hatását sikerült dokumentálni.
2. alkalmazási példa
1-3. nap 3 mg mikronizált 17p-ösztradiol/nap 4-7. nap 2 mg mikronizált 17p-ösztradiol/nap +0,075 mg dezogesztrél/nap 8-23. nap 2 mg mikronizált 17p-ösztradiol/nap +0,150 mg dezogesztrél/nap 24-25. nap 1 mg mikronizált 17p-ösztradiol/nap 26-28. nap placebo.
A 2. alkalmazási példában az első példához viszonyítva az ösztradiol-valerátot mikronizált 17p-ösztradiollal váltottuk fel. Az 1. példáénál kisebb számú vizsgálati személyen analóg eredményeket kaptunk.
3. alkalmazási példa
1-3. nap 2,5 mg konjugált equin ösztrogének (CEE)/nap
4-7. nap 1,25 mg CEE/nap+1 mg dienogeszt/nap 8-23. nap 1,25 mg CEE/nap+2 mg dienogeszt/nap
24-25. nap 0,60 mg CEE/nap
26-28. nap placebo.
HU 223 753 Β1
Az elvégzett klinikai tanulmányban 87 kísérleti személy (35-47 éves nők) vettek részt. A szedést 6 cikluson keresztül folytatták. A közbenső vérzések (áttörő vérzés és spotting) részaránya az első szedési ciklusban 15,7% volt és a 6. ciklusig folyamatosan 7%-ra csökkent. 17 további nőn a szedés kezdete előtt, majd a 6. tanulmányi ciklus utolsó szedési napján orális glükóztolerancia-tesztet végeztünk. Ennek során az inzulinkoncentráció vonatkozásában a normális tartománytól (2-25 mE/l) való eltérés nem volt megfigyelhető. Az inzulin/glükóz arány az összes kísérleti személy esetén minden méréskor a normáltartományba esett. A C-peptid emelkedése szignifikáns volt. A HbA1c nem mutatott szignifikáns változást a kontrollciklus és a 6. szedési ciklus között. A befejező vizsgálat során az éhgyomorra mért glükózérték 4 személy esetén a kontrollciklushoz viszonyítva szignifikánsan magasabb volt. Az orális glükóztolerancia-tesztben csak 3 nő mutatott csökkent glükóztoleranciát. E három nő közül kettő túlsúlyos volt.
Ezek az eredmények a találmány szerinti, természetes ösztrogénbázisú fogamzásgátló készítmény kiváló anyagcsere-toleranciáját mutatják.
4. alkalmazási példa
1-3. nap 2,5 mg konjugált equin ösztrogének (CEE)/nap
4-7. nap 1,25 mg CEE/nap+150 mg mikronizált progeszteron/nap
8-23. nap 1,25 mg CEE/nap+300 mg mikronizált progeszteron/nap
24-25. nap 0,60 mg CEE/nap
26-28. nap placebo.
A 4. alkalmazási példában dienogeszt helyett mikronizált progeszteront alkalmaztunk gesztagénkomponensként.
5. alkalmazási példa
1-3. nap 3 mg ösztradiol-valerát/nap
4-7. nap 1 mg ösztradiol-valerát/nap+0,010 mg etinil-ösztradiol/nap +1 mg dienogeszt/nap
8-23. nap 1 mg ösztradiol-valerát/nap+0,010 mg etinil-ösztradiol/nap +2 mg dienogeszt/nap
24-25. nap 1 mg ösztradiol-valerát/nap
26-28. nap placebo.
A példákban hivatkozott tanulmányok eredményei a találmány szerinti adagolási rend fogamzásgátló biztonsága mellett az igen jó ciklusstabilitást is bizonyítják.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Többlépcsős fogamzásgátló készítmény, amelynek-első lépcsője 2-4 napi dózisegységből áll, és mindegyik napi dózisegység hatóanyagként kizárólag természetes ösztrogéneket tartalmaz,- második lépcsője legalább egy természetes ösztrogén és legalább egy szintetikus vagy természetes gesztagén kombinációját tartalmazó napi dózisegységek két csoportjából áll, ahol az első csoport 5-3 dózisegységből és a második csoport 17-13 dózisegységből áll,-harmadik lépcsője 2-4 napi dózisegységből áll, és mindegyik napi dózisegység-hatóanyag kizárólag természetes ösztrogéneket tartalmaz,- egy lépcsőn belül a természetes ösztrogén dózisa állandó, de az 1->3. lépcső irányában csökken,- a második lépcső második csoportjabeli dózisegység több szintetikus vagy természetes gesztagént tartalmaz, mint az első csoport dózisegysége,- befejező lépcsője 2-4 napi dózisegységből áll, és mindegyik napi dózisegység hatóanyagként fiziológiailag elfogadható placebót tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti fogamzásgátló készítmény, amelyben az ösztrogén-hatóanyag ösztradiol, szedés után a testben ösztradiolt felszabadító ösztradiolvegyület, konjugált equin ösztrogén vagy fitoösztrogén.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti fogamzásgátló készítmény, amelyben a gesztagén-hatóanyag természetes progeszteron, medroxi-progeszteron-acetát vagy szintetikus gesztagén.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19540253A DE19540253C2 (de) | 1995-10-28 | 1995-10-28 | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602982D0 HU9602982D0 (en) | 1996-12-30 |
| HUP9602982A2 HUP9602982A2 (en) | 1997-05-28 |
| HUP9602982A3 HUP9602982A3 (en) | 1997-10-28 |
| HU223753B1 true HU223753B1 (hu) | 2005-01-28 |
Family
ID=7776074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602982A HU223753B1 (hu) | 1995-10-28 | 1996-10-28 | Természetes ösztrogén bázisú többlépcsős fogamzásgátló készítmény |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6133251A (hu) |
| EP (1) | EP0770388B1 (hu) |
| JP (1) | JP3020880B2 (hu) |
| CN (1) | CN1137691C (hu) |
| AT (1) | ATE164312T1 (hu) |
| CA (1) | CA2188907C (hu) |
| CZ (1) | CZ290741B6 (hu) |
| DE (3) | DE19540253C2 (hu) |
| DK (1) | DK0770388T3 (hu) |
| ES (1) | ES2116804T3 (hu) |
| FR (1) | FR09C0018I2 (hu) |
| HU (1) | HU223753B1 (hu) |
| LU (1) | LU91643I2 (hu) |
| NL (1) | NL300381I2 (hu) |
| PL (1) | PL186339B1 (hu) |
| RU (1) | RU2113849C1 (hu) |
| SI (1) | SI0770388T1 (hu) |
| SK (1) | SK281709B6 (hu) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050032756A1 (en) * | 1995-10-28 | 2005-02-10 | Michael Dittgen | Multistage preparation for contraception based on natural estrogens |
| WO2001030355A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation |
| FR2754179B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| US6479535B1 (en) * | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| CA2267743C (en) * | 1999-03-30 | 2011-07-26 | Robert F. Casper | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
| AU2005201151B2 (en) * | 1999-03-30 | 2008-01-10 | Jencap Research Ltd | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
| JP4354667B2 (ja) * | 1999-08-31 | 2009-10-28 | バイエル・シエーリング・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト | 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ |
| US6787531B1 (en) | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| US7297688B2 (en) | 2000-06-08 | 2007-11-20 | Wyeth | Starter kit for low dose oral contraceptives |
| EP1453521B1 (en) | 2001-12-05 | 2013-09-04 | Teva Women's Health, Inc. | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology |
| TWI252111B (en) * | 2001-12-14 | 2006-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens |
| US20040072814A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-04-15 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method for obtaining a natural mixture of conjugated equine estrogens depleted in non-conjugated lipophilic compounds |
| EP1535618A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions |
| DE102004019743B4 (de) * | 2004-04-20 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis eines natürlichen Estrogens |
| SI1937274T1 (sl) * | 2005-10-13 | 2012-06-29 | Bayer Pharma AG | Uporaba estradiolvalerata v kombinaciji z dienogestom za oralno terapijo disfunkcionalne maternične krvavitve skupaj z oralno kontracepcijo |
| DK1787649T3 (da) * | 2005-10-13 | 2009-06-02 | Bayer Schering Pharma Ag | Anvendelse af estradiovalerat i kombination med dienogest til oral behandling af dysfunktionel uterin blöding i enhed med en oral kontraception |
| US8153616B2 (en) | 2005-10-17 | 2012-04-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination preparation for oral contraception and oral therapy of dysfunctional uterine bleeding containing estradiol valerate and dienogest and method of using same |
| ES2558030T3 (es) * | 2006-03-02 | 2016-02-01 | Warner Chilcott Company, Llc | Método anticonceptivo oral multifásico de ciclo prolongado |
| EP1930010A1 (de) | 2006-10-20 | 2008-06-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Estradiolvalerat oder 17ß-Estradiol in Kombination mit Dienogest zur oralen Therapie für den Erhalt und/oder die Steigerung der weiblichen Libido |
| PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| CA3020153A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4292315A (en) * | 1977-12-30 | 1981-09-29 | Nichols Vorys | Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system |
| US4390531A (en) * | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
| US4921843A (en) * | 1988-10-20 | 1990-05-01 | Pasquale Samuel A | Contraception system and method |
| IE62665B1 (en) * | 1990-12-17 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Contraceptive regimen |
| DE4104385C1 (hu) * | 1991-02-09 | 1992-08-13 | Marika Dr.Med. 6509 Framersheim De Ehrlich | |
| DE4224534A1 (de) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Marika Dr Med Ehrlich | Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption |
| DE4308406C1 (de) * | 1993-03-12 | 1994-06-16 | Jenapharm Gmbh | Kombinationspräparat zur Kontrazeption |
| DE4339934C2 (de) * | 1993-05-07 | 1995-05-24 | Klaus Dr Med Umbreit | Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption |
| NL9301562A (nl) * | 1993-09-09 | 1995-04-03 | Saturnus Ag | Preparaat voor substitutietherapie. |
| DE4344462C2 (de) * | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| DE4429374C1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-01 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente |
-
1995
- 1995-10-28 DE DE19540253A patent/DE19540253C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-27 RU RU96119803/14A patent/RU2113849C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-10-17 CZ CZ19963043A patent/CZ290741B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-21 PL PL96316608A patent/PL186339B1/pl unknown
- 1996-10-22 AT AT96116919T patent/ATE164312T1/de active
- 1996-10-22 SK SK1352-96A patent/SK281709B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 ES ES96116919T patent/ES2116804T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 EP EP96116919A patent/EP0770388B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 SI SI9630008T patent/SI0770388T1/xx unknown
- 1996-10-22 DE DE200912000011 patent/DE122009000011I2/de active Active
- 1996-10-22 DE DE59600128T patent/DE59600128D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 DK DK96116919T patent/DK0770388T3/da active
- 1996-10-25 CA CA002188907A patent/CA2188907C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 US US08/738,314 patent/US6133251A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 JP JP8285357A patent/JP3020880B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 HU HU9602982A patent/HU223753B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-10-28 CN CNB961233605A patent/CN1137691C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-12 US US09/950,915 patent/US6884793B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-23 NL NL300381C patent/NL300381I2/nl unknown
- 2009-04-30 FR FR09C0018C patent/FR09C0018I2/fr active Active
-
2010
- 2010-01-27 LU LU91643C patent/LU91643I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU223753B1 (hu) | Természetes ösztrogén bázisú többlépcsős fogamzásgátló készítmény | |
| US5824667A (en) | Composition for contraception | |
| USRE39861E1 (en) | Methods of extended use oral contraception | |
| US5552394A (en) | Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy | |
| AU716249B2 (en) | Contraceptive process and kit for female mammals that consists of a combination of gestagen and estrogen | |
| HU211931A9 (en) | Two-stage contraception system and method using an estrogen and a progestin | |
| JPH09502733A (ja) | ホルモン避妊及び／又はざ瘡治療のための手段及び方法 | |
| SK178097A3 (en) | Pharmaceutical combined preparation, kit and method for hormonal contraception | |
| ZA200404249B (en) | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology | |
| AU707235B2 (en) | Competitive progesterone antagonists for demand-oriented female birth control | |
| Cedars | Triphasic oral contraceptives: review and comparison of various regimens | |
| AU759925B2 (en) | Oral contraceptive preparation having a first phase comprising progestin/estrogen and a second phase comprising progestin | |
| US6642219B1 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| WO2005092346A1 (en) | Using combination of estrogen and progestin with ultra low dose for long term oral contraception | |
| WO1999009993A1 (en) | Combinations of endometrial sparing progestins and endometrial atrophizing progestins with estrogens, in oral contraception |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20041122 |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, DE |
|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: ESTRADIOL VALERATE AND DIENOGEST; REG. NO/DATE: OGYI-T-20898/01-03 20090522; FIRST REG.: BE BE 327792 20081103 Spc suppl protection certif: S0900010 Filing date: 20090716 Expiry date: 20161028 |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE; JENAPHARM GMBH & CO. KG, DE; JENAPHARM GMBH., DE; SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, DE |
|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: COMBINATION OF ESTRADIOL VALERATE AND DIENOGEST; REG. NO/DATE: OGYI-T-20898/01-03 20090522; FIRST REG. NO: BE 327792 20081103 Spc suppl protection certif: S0900010 Filing date: 20090716 Expiry date: 20161028 Extension date: 20211028 |