CZ9603043A3 - Kombinovaný preparát pro antikoncepci na bázi přírodních estrogenů - Google Patents

Kombinovaný preparát pro antikoncepci na bázi přírodních estrogenů Download PDF

Info

Publication number
CZ9603043A3
CZ9603043A3 CZ19963043A CZ304396A CZ9603043A3 CZ 9603043 A3 CZ9603043 A3 CZ 9603043A3 CZ 19963043 A CZ19963043 A CZ 19963043A CZ 304396 A CZ304396 A CZ 304396A CZ 9603043 A3 CZ9603043 A3 CZ 9603043A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
daily dosage
natural
days
estradiol
gestagen
Prior art date
Application number
CZ19963043A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290741B6 (cs
Inventor
Michael Prof. Dr. Dittgen
Sabine Dr. Fricke
Herbert Prof. Dr. Hoffmann
Claudia Dr. Moore
Michael Prof. Dr. Oettel
Monika Ostertag
Original Assignee
Jenapharm Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7776074&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ9603043(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Jenapharm Gmbh & Co. Kg filed Critical Jenapharm Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ9603043A3 publication Critical patent/CZ9603043A3/cs
Publication of CZ290741B6 publication Critical patent/CZ290741B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18Feminine contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30Oestrogens
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34Gestagens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Permanent Magnet Type Synchronous Machine (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Gyroscopes (AREA)

Description

Kombinovaný preparát pro antikoncepci na bázi přírodních estrogenú
Oblast techniky
Vynález se týká vícestupňového kombinbvaného preparátu pro antikoncepci na bázi přírodních estrogenů.
Dosavadní stav techniky
Orální antikoncepční prostředky se poprvé objevily na trhu počátkem šedesátých let. Pokračováním vědeckých prací se podařilo postupně snížit dávky hormonů . Dnes existují nízko dávkované orální antikoncepční prostředky, které se skládají hlavně ze složky estrogenú a ze složky gestagenu.
Při tom se podávají dávky hormonů v nejrůznějších kombinacích a dávkováních ve formě kombinovaných preparátů / jednofázové preparáty / nebo odstupňované kombinované preparáty / odstupňované preparáty / stejně tak jako sekvenční preparáty / dvoufázové preparáty / po časový interval 21 popřípadě 28 dnů.
Jednofázové preparáty / obvykle označované jako kombinované preparáty/ jsou charakterizovány konstantní dávkou estrogenú a gestagenu v každé denní dávce. Pomocí současné dávky složky gestagenu s podílem estrogenú od prvního dne aplikace , rozvíjí kombinované preparáty vysokou antikoncepční jistotu.
-2U všech forem kombinovaných preparátů se ovulační LH-vrchol spolehlivě suprimuje, takže se potlačí jak ovulace, tai i tvorba žlutého tělíska /corpus luteum / / E1STSIN ,11. et al. : Studies on low dose oral contraceptive : cervical mucus and plasma hormone changes ín relation to circulating d-norgestrol and 17 ethinyl estradiol concentrations . Tertil Steril 27 : 892 /1976/ ; Kontrazeption mít Hormonen, Hrsg . Taubert ,H.-D und KuhJ., H. Georg Thieme Verlag Stuttgart /New York /1965/.
Ovšem vlivem gestagenu může mít ranná sekreční přeměna ještě málo vyvinutého endometria za následek výskyt krvácení v mezidobě , především během prvních cyklů.
Modifikované kombinační preparáty nebo stupňované preparáty exétují posud jako dvoufázové / 2-stupňové preparáty / a trojfázové /3-stupňové preparáty./. Jako 2-stupňové preparáty se označují ty preparáty,které v první fázi užívání obsahují oproti konvenčním kombinovaným preparátům sníženou dávku gestagenu , která se ve druhé fázi / polovině cyklu / zvyšuje . Při 21/22 denním režimu užívání pilulek se níská dávka gestagenu vydává 11 dní , zatím co dávka estrogenu zůstává po celou dobu užívání stejná.
3-stupňové preparáty obsahují v prvních dnech užívání vedle nízkých dávek estrogenu nízké dávky gestegenu, které se zvyšují ve dvou stupních až k nejvyšším dávkám gestagenu v posledních 7 až 10
-3dnech, zatím co podíl estragenu zůstává bud stejný nebo se uprostřed cyklu krátkodobě zvyšuje po dobu trvání 5 až 6 dnů v analogii s normálním fyziologickým cyklem. 3-stupňové preparáty nabízejí možnost, udržet celkovou dávku aplikovaného gestagenu nižší, než u jiných orálních antikoncepčních prostředků /CAR1B0RG, 1. : Comparison of contraceptive acceptability of levonorgestrel and ethinyl oestradiol admi nistrated in one three-phasic / Trionetta/ and monophasic / Eeoletta /version , Contraception , 27 : 5 /1983//.
Dvoufázové preparáty / sekvenční preparáty / obsahují v prvních 7 až maximálně 11 dnech užívání čistou estrogenovou složku a teprve v následujících 10 až maximálně 14 dnech další podíl gestagenu. V dů sledku toho podléhá endometrium změnám, které se velioe blíží fyziologickému průběhu cyklu. Vyvolávají tedy velmi dobrou kontrolu cyklu.
Sekvenční preparáty snižují bazální hladinu gonadotropinu podobně jako kombinované preparátyjpřiČemž hladiny ESH jsou zřejmě, silněji potlačeny než hladina SH / AKTORXES,K. et al.: Die Beeinflussung des Ovarialzyklus durch verschiedene Typen hormonaler Kontrazeptiva .Geburtshilfe Frauenheilkunde 36,318 /1976/.
Všechny až dosu známé kombinační.preparáty pro orální antikoncepci obsahují jako složku estrogenu ethinylestradiol -nebo jeho 3-methylester mestranol. Fosledni je prodrug a metabolizuje se. v těle na ethinylestradiol.Ethinylestradiol má ovšem ce-4lou řadu nedostatků a vedlejších účinků. Tento syn tetický estrogen se sice rychle resorbuje v žalu dečně-střevním traktu, avšak.na základě silné meta bolizace se mění chemicky již ve sliznici tenkého střeva popřípadě následně v játrech. Tento pochod vykazuje ještě vedle toho silné individuelní rozdíly. Z toho vyplývá nedostatečná a individuelně silně diferencovaná biopoužitelnost ethinylestradiolu. Ethinylestradiol působí dále jako suicidál· ní zábrana na. cytochrom-P450-system / G-UENGERICH , Ρ.Γ.: Oxidation of dpha-ethylnylestradiol by human liver cytochrome P450- Molec. Pharmacol 33:500 /1988/i BOCKER, R. et al.í In vitro interaction of contraceptive steroids with human liver cytoohrome P-450 enzymes.Advances Contraception 7: 140 /1991/ ...a-w brzdí tím také svůj vlastní metabolismus . Vzhl-edem k tomu, že gestageny a řada jiných cizích látek/léčiv se z velké části odbourávají při výměně látek stejně, může opakovaná aplikace antikoncepčních prostředků, obsahujících ethinylestradiol vést ke kumulaci určitých xenobiotik v těle- Bále má ethinylestradiol kancerogenní účinek / ΖΗσ,Β.Τ. et al.: The carcinogenic activity of ethinyl estrogens is determinated by both their hormonal characteristics and their conversion to catechol metabolites.Endocrinol. 132, 577 /1993//.
··=·<*·
Jako alternativa ethinylestřadiolu se v DE 41 04 385 a DE 42 24 534 navrhuje vesměs užívat přírodní estrogeny.
Z VS 4 921 843 je znám antikoncepční systém, u něhož se poslední hormonální denní dávkovači
-5jednotku druhé složky a první dávkovači jednotku první složky zařazuje placebo, xento antikoncepční systém má ten nedostatek, že během dávky placeba začíná zrát folikul
Samotné užívání přírodních estrogenů se ale zatím v praxi nevžilo. Tak je podle TAUBERT und KTJHL / Kontrazeption mit Hormonen Hrsg ,Taubert , H.-D a Kuhl ,H, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New Kork ,/1995/ použití estradiol jako složky estrogenu při orální antikoncepci neúspěšné. Zatím co složka gestagenu samotná poskytuje spolehlivou antikoncepční ochranu,je proliferace endometria přírodním estrogenem nedostačující. Dochází k anomáliím krvácení jako například k meziknáeení až k cyklům bez krvácení.
Nechyběly pokusy vývoje tak zvané semipřírodní. pilulky ’’ na bázi přísrodních estragenů /například 17 -estradiol mikronizovaný, ester přírodního 17^) -estradiolu , konjugované estrogeny,fytoestrogeny a estron, estriol a jeho deriváty/, Příklady toho jsou kombinace estradiolu-/ estradiolvalerátu 1 mg popřípadě 2 mg na 10 popřípadě 11 dní / a cyproteronacetátu / lmg popřípadě 2 mg na 10 popřípadě 11 dnů / s- 33 $ mezikrvácení /fílEVONEN ,E, «et al.: Oral contraceptive containung natural estradiol for premenopausal women.Maturitas 21:27,/1995// nebo kombinace estradiolu / 3 mg/ a desogestrelu / 0,150 mg/ po dobu 21 dnů se 30 mezikrvácení ./C0E1INGH-BENNINK ,H, : Research in contraceptíon . lOth congess of european associa-6tion of gynaecologists and obstetricians /1995//.
V předpolí tohoto vynálezu byly provedeny výzkumy, které měly za cíl, dosáhnout pomocí konstantního dávkování estradiolu po dobu 28 dní a konstantním dávkováním gestagenu po dobu 24 dní , jakož i pomocí různého dávkování estradiolu /2,0 mg, 4,0 mg a 2,0 mg po ΐ , 14 a 7 dní / a konstantního dávkování gestagenu po dobu 21 dnů přijatelnou kontrolu cyklu. Tyto výzkumy selhaly do té míry, že se počet mezíkrvácení 25 7° neliší podstatně od již citovaných studií HIEVONEN a C0E1INGH BENDÍ INK H / SGHIiSUSSNERjE. Mitteilungen an die Jenapharm GmbH / 1995//·
Souhrnně je nutné zůstat věrný závěru, že u všech až dosud zkoušených režimech se nepodařilo dosáhnout uspokojivý vzor krvácení.
Podstata vynálezu
Proto je.úlohou vynálezu navrhnout hormonální antikoncepční prostředek, jehož aplikační režimy podstatně zlepší cyklické chování krvácení, přičemž se zachová antikoncepční jistota kombinace estrogen/gestagenu a zmírní se popřípadě se vyloučí nežádoucí vedlejší účinky / kaneerogenní účinek, kumulace xenobiotik/.
Tato úloha je vyřešena vícestupňovým kombinovaným preparátem, jehož první stupeň sestává ze 2 a 4 denních dávkových jednotek a každá jednotka denní dávky obsahuje jako účinnou látku výlučně přírodní estrogeny, jehož druhý stupeň
-Ίsestává z 22 až 16tidenních jednotek dávek a každá denní jednotka dávky obsahuje jako účinnou látku kombinaci nejméně jednoho přírodního estrogenu a nejméně jednoho přírodního nebo syntetického gestagenu, jehož třetí stupen sestává ze 2 až 4 denních jednotek dávek a každá denní jednotka dávky obsahuje jako účinnou látku výlučně přírodní estrogeny a jehož ukončující stupen sestává ze 2 až 4 denních jednotek dávek a každá denní jednotka dávky obsahuje jako účinnou látku farmaceuticky nezávadné placebo.
Při výhodném provedení se druhý stupeň rozdělí na dvě skupiny, přičemž první skupina sestává z 5 až 3 denních jednotek dávek a druhá skupina ze 17 až 13denních jednotek dávek. Při tom je obsah gestagenu v denních dávkách druhé skupiny vyšší než v denních dávkách první skupiny. S výhodou je obsah gestagenu v denních dávkách druhé skupiny
1,5 až 3násobkem obsahu gestagenu v denních dáv kách první skupiny. Celkový počet užitých denních jednotek dávek je při tom s výhodou 28. Jako přírodní estrogeny se hodí především estradiol, jako například 17 ft>-estradiol, sloučeniny estradiolu, jako například 17 p -estradiolvalerát, z nichž se po užití v těle vytvoří estradiol, konjugované koňské·., estrogeny stejně tak jako phytoestrogeny.
'·' -4¾.
Jako gestageny se používají s výhodou deriváty 19-nortestosteronu jako například desogestrel,dienogest, gestoden a levonorstrel, C-21 gestageny jako například medroxyprogesteronacetát,chlormadinonacetát stejně tak jako přírodní progesteron.
-8Předmětem předloženého vynálezu je kombinovaný preparát, zejména pro orální aplikaci, ale i intravaginální, parenterální, včetně topické, rektální, intranazální, intrabukální nebo sublinguální aplikace jsou jako podávači formy možné.
Kombinovaný preparát podle vynálezu se vyrábí známým způsobem s běžnými pevnými nebo kapalnými nosiči nebo zředovadly a obvykle používanými farmaceutickými pomocnými látkami, v souladu s požadovaným druhem aplikace a ve vhodném dávkování.
Pro orální aplikací se používají s výhodou tablety, tablety potažené filmem, dražé nebo tvrdé želatinové kapsle.
Kombinovaný preparát podle vynálezu dbá na to, aby v první polovině cyklu se balance mezi estrogenem a gestageny posunule ve prospěch složky estrogenu a při určité fázi se dokonce upustilo úplně od použití gestagenu. Dále dovoluje tento režim i upustit od extrémně vysokých dávek estrogenu / více než 4 mg ekvivalentů estradiolu/den. Zkrácení intervalu bez užívání na 2 až 4 dny zvyšuje jak stabilitu cyklu tak i antikoncepční ochranu. xrodloužení fáze estrogenu na konci fáze gestagenu o 2 až 4 dny nemá žádný vliv na pravidelné dos.tgyení se měsíčního krvácení, zabraňuje ale dodatečně již počínající růst folikulu pro následující cyklus. Toto bylo možno prokázat pomocí odpovídajících zkoušek s kombinací estradiolu a dienogestu. -¾ tom velikost sonograficky měřených ovaríálních folikul nepřekročila nikdy 10 mm.
-9Kombinovaný preparát podle vynálezu zabraňuje nyní na počátku cyklu aktivitě enzymů estra diol-17 (> -dehydrogenázy a sulfosterázy , indukují cí gestagenin, takže přeměna přírodních estrogenů, jako například 17 β -estradiolu v méně účinný estron se objevuje zřídka. Tím se může u přírodních estrogenů zaručit dostatečný účinek estrogenu na endometrium / děložní sliznici/.
Kombinovaný preparát podle vynálezu vykazuje vysokou antikoncepční bezpečnost. Použitím přírodních estrogenů je dalekosáhle vyloučena kumulace xenobiotik v těle v důsledku aplikace antikoncepčních prostředků. Kancerogenní vliv pří· rodních estrogenů není znám.
Příklady provedeni vynálezu
Vynález je neomezujícím způsobem demonstrován na několika příkladech použití. Při tom se prokazuje zejména zlepšení cyklických měsíčních krvácení žen.
Příklad použití 1 Používaly se následující režimy :
dni 1 3 3 mg estradiolvalerátu/d
dni 4 7 2 mg estradiolvalerátu/d + 0,075 mg desogestrelu/d
dni 8 23 2 mg estradiolvalerátu/d + 0,150 mg desogestrelu/d
dni 24 25 1 mg estradiolvalerátu/d
dni 26 28 plaoebo
-10Studá,© byla provedena na 101 vyšetřovaných ženách ve stáří 18 až 25 let. Boba užívání byla nyní šest cyklů. Průměrný počet krvácení v mezidobě / krvácení endometria a spottíng / klesl ze 20,2 % v prvním cyklu užívání na 1θ,7 3° v šestém cyklu užívání. Během užívání nedošlo k žádnému nechtěnému otěhotnění. Ze 101 vyšetřovaných žen byla u 57 vyšetřovaných žen měřena nyní 8., 22. a 24. den cyklu radioimunologicky koncentrace sera progesteronu. Pouze u jediné pacientky byla při 4. cyklu užívání naměřena mezní hodnota 4,0 ng/ral progesteronu. Všechny ostatní naměře né hodnoty byly jasně pod 2 ng/ml. Tím mohla být dokázána zábrana ovulace při užívání formy pří pravku podle vynálezu.
Příklad použití 2
dni 1 až 3 3mg mikronizováného diolu/d 17β -estra-
dni 4 až 7 2 mg mikronizováného diolu/d + 0,075 ®g 17p -estradě sogestrelu/d
dni 8 až 23 2 mg mikronizováného diolu /d + 0,150 mg 17 ^>-estradě sogestrelu/d
dni 24 až 25 1 mg mikronizováného diolu/d 17 -estra-
dni 26 až 28 placebo
U druhého příkladu použití byl oproti prvnímu příkladu použití es^radiolvalerát nahrazen 17 -estradiolem. U počtu vyštřovaných pacientek, který byl ve srovnání s prvním příkladem menší bylo dosaženo stejných výsledků.
-11^říklad použití 3
dni 1 až 3 2,5 mg konjugovaného estrogenu /CEE/d / koňského
dni 4 až 7 1,25 mg CSE/d + 1 mg dienogestu/d
dni 8 až 23 1,25 mg CEE/d + 2 mg dienogestu/d
dni 24 až 25 0,60 mg CEE/d
dni 26 až 28 placebo
Do odpovídající klinické studie bylo zahrnuto 87 žen ve stáří 35 až 47 let. Doba užívání byla nyní 6 cyklů. Počet mezikrvácení / krvácení endometria a spotting / se pohyboval okolo 15,7 $ při prvním cyklu užívání a snižoval se během užívání kontinuálně až na 7 $ při posledním cyklu užívání.
U dalších 17 žen byl před počátkem užívání a v poslední den užívání 6. cyklu studie proveden- orální test tolerance glukózy. Při tom nebyly pozorovány s ohledem na koncentraci inzulínu žádné odchylky od normálního rozmezí /2 až 25 mU/l/. Poměr inzulínu/glukózy byl u všech vyšetřovaných žen ve všech okamžicích měření normální. Vzestup C-peptidu byl výrazný. HbAlc nevykazoval žádné výrazné změny mezi kontrolním cyklem a 6. cyklem užívání. Střízlivé hodnoty glukosy byly na konci vyšetřování u 4 vyšetřovaných žen výrazně zvýšeny ve srovnání s kon trolním cyklem. Při orálním testu snášenlivosti glukózy projevovaly pouze 3 pacientky omezenou snášenlivost glukózy. Dvě z těchto 3 vyšetřova-12ných žen měly nadváhu.
Výsledky dokládají vynikající toleranci výměny látek antikoncepčního prostředku podle vyná lezu na bázi přírodních estrogenů.
Příklad použití 4
dni 1 3 2,5 mg konjugovaných koňských estrogenů /CEE/d//
dni 4 V az 7 1,25 mg CEB/d + 150 mg mikronizováného progesteronu/d
dni 8 23 1,25 mg CEE/d + 300 mg mikronizovaného progesteronu /d
dni 24 25 0,60 mg CEE/d
dni 26 28 placebo
Místo dienogestu se v příkladě použití 4 použije jako gestagenní složka mikronizovaný pro gesteron.
Příklad použití 5
dni 1 až 3 3 mg estradiolvalerátu/d
dni 4 až 7 1 mg estradiolvalerátu/d + 0,010 mg ethinylestradiolu/d + 1 mg dienogestu/d
dni 8 až 23 1 mg estradiolvalerátu/d + 0,010 mg ethinylestradiolu/d + 2 mg dienogestu/d
dni 24 až 25 1 mg estradiolvalerátu/d
dni 26 až 28 placebo
U pátého příkladu použití se oproti předcházejícím příkladům ve stupních 2 a 3 rozdělilo celkem 20 denních jednotek dávkování es-13trogenu a sice na 1 mg přírodního estrogenu , doplněného 0,010 mg syntetického estrogenu.
Při odpovídajících klinických studiích užívalo tento vícestupňový preparát 60 žen ve stáří 18 až 40 let po celou dobu 6 cyklů. Cílenými parametry byla antikoncepční bezpečnost / pearl-index/, chování cyklů a snášenlivost. Výsledky dokázaly úplnou supresi zrání folikulu / stanovení progesteronu v hla dině krve, sonografie / a vynikající kontrolu cyklů / mezikrvácení kleslo ze 12,1 při prvním cyklu na méně než 6 v posledním cyklu užívání /.
Tím dokládají výsledky této studie především mimořádně dobrou stálost cyklů režimu.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kombinovaný preparát pro antikoncepci , na bázi přírodních estrogenú, sestávající z více stupňů, vyznačující se tím, že první stupeň sestává ze 2 až 4 denních jednotek dávek,přičemž každá denní jednotka dávky obsahuje jako účin nou látku výlučně přírodní estrogeny,druhý stupen sestává z 22 až 16 denních jednotek dávek , přičemž každá denní jednotka dávky obsahuje jako účinnou látku kombinaci sestávající z nejméně jednoho přírod ního estrogenú a nejméně jednoho syntetického nebo přírodního gestagenu, třetí stupen sestává ze 2 až 4 denních jednotek dávek, přičemž každá denní jednotka dávky obsahuje jako účinnou látku výlučně přírodní estrogeny a další stupen sestává ze 2 až 4 denních jednotek dávek , přičemž každá denní jednotka dávky obsahuje farmaceuticky nezávadné placebo,
  2. 2. Kombinovaný preparát podle nároku 1 , v y značující se tím, že druhý stupen sestává ze dvou skupin denních jednotek dávek,přičemž první skupina je vytvořena z 5 až 3 denních jednotek dávek a druhá skupina ze 17 až 13 denních jednotek dávek a podíl syntetického mnebo přírodního gestagenu ve druhé skupině je vyšší než jeho podíl v první skupině.
  3. 3. Kombinovaný preparát podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že estrogenní
    -15účinná látka estradiol, sloučenina estradiolu ze které se po užití v těle vytvoří estradiol, je konjugovaný koňský estrogen nebo fytoestrogen.
  4. 4. Kombinovaný preparát podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že gestagenní účinná látka je přírodní progesteron,medroxyprogesteronacetát nebo jiný syntetický gestagen.
CZ19963043A 1995-10-28 1996-10-17 Vícefázový prostředek pro antikoncepci CZ290741B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19540253A DE19540253C2 (de) 1995-10-28 1995-10-28 Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9603043A3 true CZ9603043A3 (cs) 2002-01-16
CZ290741B6 CZ290741B6 (cs) 2002-10-16

Family

ID=7776074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963043A CZ290741B6 (cs) 1995-10-28 1996-10-17 Vícefázový prostředek pro antikoncepci

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6133251A (cs)
EP (1) EP0770388B1 (cs)
JP (1) JP3020880B2 (cs)
CN (1) CN1137691C (cs)
AT (1) ATE164312T1 (cs)
CA (1) CA2188907C (cs)
CZ (1) CZ290741B6 (cs)
DE (3) DE19540253C2 (cs)
DK (1) DK0770388T3 (cs)
ES (1) ES2116804T3 (cs)
FR (1) FR09C0018I2 (cs)
HU (1) HU223753B1 (cs)
LU (1) LU91643I2 (cs)
NL (1) NL300381I2 (cs)
PL (1) PL186339B1 (cs)
RU (1) RU2113849C1 (cs)
SI (1) SI0770388T1 (cs)
SK (1) SK281709B6 (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050032756A1 (en) * 1995-10-28 2005-02-10 Michael Dittgen Multistage preparation for contraception based on natural estrogens
FR2754179B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-24 Theramex Nouvelle composition hormononale et son utilisation
WO2001030355A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation
US6479535B1 (en) * 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
AU2005201151B2 (en) * 1999-03-30 2008-01-10 Jencap Research Ltd Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy
CA2267743C (en) 1999-03-30 2011-07-26 Robert F. Casper Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy
US6787531B1 (en) 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
PT1380301E (pt) * 1999-08-31 2009-03-30 Bayer Schering Pharma Ag Combinação farmacêutica compreendendo etinilestradiol e drospirenona para utilização como contraceptivo
US7297688B2 (en) 2000-06-08 2007-11-20 Wyeth Starter kit for low dose oral contraceptives
CA2655959C (en) 2001-12-05 2013-05-14 Robert G. Bell Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology
TWI252111B (en) * 2001-12-14 2006-04-01 Solvay Pharm Gmbh Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens
TW200403065A (en) * 2002-05-30 2004-03-01 Akzo Nobel Nv New etonogestrel esters
US20040072814A1 (en) 2002-10-11 2004-04-15 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Method for obtaining a natural mixture of conjugated equine estrogens depleted in non-conjugated lipophilic compounds
AR041121A1 (es) * 2002-10-11 2005-05-04 Solvay Pharm Gmbh Procedimiento para la obtencion de una mezcla natural de estrogenos conjugados
EP1535618A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-01 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions
DE102004019743B4 (de) * 2004-04-20 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis eines natürlichen Estrogens
ATE424828T1 (de) * 2005-10-13 2009-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Verwendung von estradiolvalerat in kombination mit dienogest zur oralen therapie der dysfunktionellen uterinen blutung in einheit mit einer oralen kontrazeption
WO2007042111A2 (de) * 2005-10-13 2007-04-19 Schering Ag Verwendung von estradiolvalerat in kombination mit dienogest zur oralen therapie der dysf unktionellen uterinen blutung in einheit mit einer oralen kontrazeption
US8153616B2 (en) 2005-10-17 2012-04-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination preparation for oral contraception and oral therapy of dysfunctional uterine bleeding containing estradiol valerate and dienogest and method of using same
EP1993531B1 (en) * 2006-03-02 2015-10-14 Warner Chilcott Company, LLC Extended cycle multiphasic oral contraceptive method
EP1930010A1 (de) 2006-10-20 2008-06-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Estradiolvalerat oder 17ß-Estradiol in Kombination mit Dienogest zur oralen Therapie für den Erhalt und/oder die Steigerung der weiblichen Libido
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
JP2019513709A (ja) 2016-04-01 2019-05-30 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. ステロイドホルモン薬学的組成物
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4292315A (en) * 1977-12-30 1981-09-29 Nichols Vorys Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system
US4390531A (en) * 1981-08-10 1983-06-28 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Method of contraception using peak progestogen dosage
US4921843A (en) * 1988-10-20 1990-05-01 Pasquale Samuel A Contraception system and method
IE62665B1 (en) * 1990-12-17 1995-02-22 Akzo Nv Contraceptive regimen
DE4104385C1 (cs) * 1991-02-09 1992-08-13 Marika Dr.Med. 6509 Framersheim De Ehrlich
DE4224534A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Marika Dr Med Ehrlich Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption
DE4308406C1 (de) * 1993-03-12 1994-06-16 Jenapharm Gmbh Kombinationspräparat zur Kontrazeption
DE4339934C2 (de) * 1993-05-07 1995-05-24 Klaus Dr Med Umbreit Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption
NL9301562A (nl) * 1993-09-09 1995-04-03 Saturnus Ag Preparaat voor substitutietherapie.
DE4344462C2 (de) * 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
DE4429374C1 (de) * 1994-08-12 1996-02-01 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente

Also Published As

Publication number Publication date
LU91643I2 (fr) 2010-03-29
DE122009000011I2 (de) 2011-07-21
CZ290741B6 (cs) 2002-10-16
NL300381I2 (nl) 2017-05-22
HU223753B1 (hu) 2005-01-28
CN1159917A (zh) 1997-09-24
FR09C0018I1 (cs) 2009-09-25
US6884793B2 (en) 2005-04-26
PL316608A1 (en) 1997-05-12
ES2116804T3 (es) 1998-07-16
PL186339B1 (pl) 2003-12-31
CN1137691C (zh) 2004-02-11
SK135296A3 (en) 1997-06-04
EP0770388A1 (de) 1997-05-02
JPH09169649A (ja) 1997-06-30
FR09C0018I2 (fr) 2015-05-22
CA2188907A1 (en) 1997-04-29
JP3020880B2 (ja) 2000-03-15
DE59600128D1 (de) 1998-04-30
CA2188907C (en) 2001-02-27
DK0770388T3 (da) 1999-01-11
US6133251A (en) 2000-10-17
HU9602982D0 (en) 1996-12-30
HUP9602982A2 (en) 1997-05-28
HUP9602982A3 (en) 1997-10-28
EP0770388B1 (de) 1998-03-25
NL300381I1 (nl) 2009-06-02
DE19540253A1 (de) 1997-04-30
DE122009000011I1 (de) 2009-05-20
SI0770388T1 (en) 1998-08-31
SK281709B6 (sk) 2001-07-10
RU2113849C1 (ru) 1998-06-27
DE19540253C2 (de) 1998-06-04
US20020107229A1 (en) 2002-08-08
ATE164312T1 (de) 1998-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ9603043A3 (cs) Kombinovaný preparát pro antikoncepci na bázi přírodních estrogenů
EP0911029B1 (en) Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy
EP0397823B1 (en) Contraception system and method
US6995149B1 (en) Contraceptive process and kit for female mammals, comprising a combination of gestagen and oestrogen
AU710819B2 (en) Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
CZ296387B6 (cs) Antikoncepcní prípravek
JPH04290828A (ja) 低エストロゲン経口避妊薬
CZ420597A3 (cs) Farmaceutický kombinovaný preparát, souprava a způsob pro hormonální antikoncepci
ZA200404249B (en) Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology
JP2000515888A (ja) 経口避妊薬
RU2215540C2 (ru) Схемы приема гестаген-антигестагена
JP2000515889A (ja) プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤からなる二相性避妊法およびキット
USRE35724E (en) Contraception system and method
WO1999009993A1 (en) Combinations of endometrial sparing progestins and endometrial atrophizing progestins with estrogens, in oral contraception
WO1999051214A2 (en) Progestogen-only contraceptive kit
WO2000009136A1 (en) Progestogen-only contraceptive kit providing good cycle control
IE84449B1 (en) Contraceptive packages containing oestrogen and progestin

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20161017

MK4A Patent expired

Effective date: 20211017