CZ9603043A3 - Kombinovaný preparát pro antikoncepci na bázi přírodních estrogenů - Google Patents
Kombinovaný preparát pro antikoncepci na bázi přírodních estrogenů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9603043A3 CZ9603043A3 CZ19963043A CZ304396A CZ9603043A3 CZ 9603043 A3 CZ9603043 A3 CZ 9603043A3 CZ 19963043 A CZ19963043 A CZ 19963043A CZ 304396 A CZ304396 A CZ 304396A CZ 9603043 A3 CZ9603043 A3 CZ 9603043A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- daily dosage
- natural
- days
- estradiol
- gestagen
- Prior art date
Links
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims abstract description 9
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 24
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 23
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 21
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 5
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 claims description 2
- -1 estradiol compound Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 15
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 abstract description 12
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 15
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 13
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 13
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 13
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 11
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 11
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 7
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 7
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 7
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 4
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-UHFFFAOYSA-N 13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000000319 19-nortestosterones Chemical class 0.000 description 1
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 1
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940083543 estradiol 1 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 229940060591 estradiol valerate 1 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
- Permanent Magnet Type Synchronous Machine (AREA)
Description
Kombinovaný preparát pro antikoncepci na bázi přírodních estrogenú
Oblast techniky
Vynález se týká vícestupňového kombinbvaného preparátu pro antikoncepci na bázi přírodních estrogenů.
Dosavadní stav techniky
Orální antikoncepční prostředky se poprvé objevily na trhu počátkem šedesátých let. Pokračováním vědeckých prací se podařilo postupně snížit dávky hormonů . Dnes existují nízko dávkované orální antikoncepční prostředky, které se skládají hlavně ze složky estrogenú a ze složky gestagenu.
Při tom se podávají dávky hormonů v nejrůznějších kombinacích a dávkováních ve formě kombinovaných preparátů / jednofázové preparáty / nebo odstupňované kombinované preparáty / odstupňované preparáty / stejně tak jako sekvenční preparáty / dvoufázové preparáty / po časový interval 21 popřípadě 28 dnů.
Jednofázové preparáty / obvykle označované jako kombinované preparáty/ jsou charakterizovány konstantní dávkou estrogenú a gestagenu v každé denní dávce. Pomocí současné dávky složky gestagenu s podílem estrogenú od prvního dne aplikace , rozvíjí kombinované preparáty vysokou antikoncepční jistotu.
-2U všech forem kombinovaných preparátů se ovulační LH-vrchol spolehlivě suprimuje, takže se potlačí jak ovulace, tai i tvorba žlutého tělíska /corpus luteum / / E1STSIN ,11. et al. : Studies on low dose oral contraceptive : cervical mucus and plasma hormone changes ín relation to circulating d-norgestrol and 17 ethinyl estradiol concentrations . Tertil Steril 27 : 892 /1976/ ; Kontrazeption mít Hormonen, Hrsg . Taubert ,H.-D und KuhJ., H. Georg Thieme Verlag Stuttgart /New York /1965/.
Ovšem vlivem gestagenu může mít ranná sekreční přeměna ještě málo vyvinutého endometria za následek výskyt krvácení v mezidobě , především během prvních cyklů.
Modifikované kombinační preparáty nebo stupňované preparáty exétují posud jako dvoufázové / 2-stupňové preparáty / a trojfázové /3-stupňové preparáty./. Jako 2-stupňové preparáty se označují ty preparáty,které v první fázi užívání obsahují oproti konvenčním kombinovaným preparátům sníženou dávku gestagenu , která se ve druhé fázi / polovině cyklu / zvyšuje . Při 21/22 denním režimu užívání pilulek se níská dávka gestagenu vydává 11 dní , zatím co dávka estrogenu zůstává po celou dobu užívání stejná.
3-stupňové preparáty obsahují v prvních dnech užívání vedle nízkých dávek estrogenu nízké dávky gestegenu, které se zvyšují ve dvou stupních až k nejvyšším dávkám gestagenu v posledních 7 až 10
-3dnech, zatím co podíl estragenu zůstává bud stejný nebo se uprostřed cyklu krátkodobě zvyšuje po dobu trvání 5 až 6 dnů v analogii s normálním fyziologickým cyklem. 3-stupňové preparáty nabízejí možnost, udržet celkovou dávku aplikovaného gestagenu nižší, než u jiných orálních antikoncepčních prostředků /CAR1B0RG, 1. : Comparison of contraceptive acceptability of levonorgestrel and ethinyl oestradiol admi nistrated in one three-phasic / Trionetta/ and monophasic / Eeoletta /version , Contraception , 27 : 5 /1983//.
Dvoufázové preparáty / sekvenční preparáty / obsahují v prvních 7 až maximálně 11 dnech užívání čistou estrogenovou složku a teprve v následujících 10 až maximálně 14 dnech další podíl gestagenu. V dů sledku toho podléhá endometrium změnám, které se velioe blíží fyziologickému průběhu cyklu. Vyvolávají tedy velmi dobrou kontrolu cyklu.
Sekvenční preparáty snižují bazální hladinu gonadotropinu podobně jako kombinované preparátyjpřiČemž hladiny ESH jsou zřejmě, silněji potlačeny než hladina SH / AKTORXES,K. et al.: Die Beeinflussung des Ovarialzyklus durch verschiedene Typen hormonaler Kontrazeptiva .Geburtshilfe Frauenheilkunde 36,318 /1976/.
Všechny až dosu známé kombinační.preparáty pro orální antikoncepci obsahují jako složku estrogenu ethinylestradiol -nebo jeho 3-methylester mestranol. Fosledni je prodrug a metabolizuje se. v těle na ethinylestradiol.Ethinylestradiol má ovšem ce-4lou řadu nedostatků a vedlejších účinků. Tento syn tetický estrogen se sice rychle resorbuje v žalu dečně-střevním traktu, avšak.na základě silné meta bolizace se mění chemicky již ve sliznici tenkého střeva popřípadě následně v játrech. Tento pochod vykazuje ještě vedle toho silné individuelní rozdíly. Z toho vyplývá nedostatečná a individuelně silně diferencovaná biopoužitelnost ethinylestradiolu. Ethinylestradiol působí dále jako suicidál· ní zábrana na. cytochrom-P450-system / G-UENGERICH , Ρ.Γ.: Oxidation of dpha-ethylnylestradiol by human liver cytochrome P450- Molec. Pharmacol 33:500 /1988/i BOCKER, R. et al.í In vitro interaction of contraceptive steroids with human liver cytoohrome P-450 enzymes.Advances Contraception 7: 140 /1991/ ...a-w brzdí tím také svůj vlastní metabolismus . Vzhl-edem k tomu, že gestageny a řada jiných cizích látek/léčiv se z velké části odbourávají při výměně látek stejně, může opakovaná aplikace antikoncepčních prostředků, obsahujících ethinylestradiol vést ke kumulaci určitých xenobiotik v těle- Bále má ethinylestradiol kancerogenní účinek / ΖΗσ,Β.Τ. et al.: The carcinogenic activity of ethinyl estrogens is determinated by both their hormonal characteristics and their conversion to catechol metabolites.Endocrinol. 132, 577 /1993//.
··=·<*·
Jako alternativa ethinylestřadiolu se v DE 41 04 385 a DE 42 24 534 navrhuje vesměs užívat přírodní estrogeny.
Z VS 4 921 843 je znám antikoncepční systém, u něhož se poslední hormonální denní dávkovači
-5jednotku druhé složky a první dávkovači jednotku první složky zařazuje placebo, xento antikoncepční systém má ten nedostatek, že během dávky placeba začíná zrát folikul
Samotné užívání přírodních estrogenů se ale zatím v praxi nevžilo. Tak je podle TAUBERT und KTJHL / Kontrazeption mit Hormonen Hrsg ,Taubert , H.-D a Kuhl ,H, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New Kork ,/1995/ použití estradiol jako složky estrogenu při orální antikoncepci neúspěšné. Zatím co složka gestagenu samotná poskytuje spolehlivou antikoncepční ochranu,je proliferace endometria přírodním estrogenem nedostačující. Dochází k anomáliím krvácení jako například k meziknáeení až k cyklům bez krvácení.
Nechyběly pokusy vývoje tak zvané semipřírodní. pilulky ’’ na bázi přísrodních estragenů /například 17 -estradiol mikronizovaný, ester přírodního 17^) -estradiolu , konjugované estrogeny,fytoestrogeny a estron, estriol a jeho deriváty/, Příklady toho jsou kombinace estradiolu-/ estradiolvalerátu 1 mg popřípadě 2 mg na 10 popřípadě 11 dní / a cyproteronacetátu / lmg popřípadě 2 mg na 10 popřípadě 11 dnů / s- 33 $ mezikrvácení /fílEVONEN ,E, «et al.: Oral contraceptive containung natural estradiol for premenopausal women.Maturitas 21:27,/1995// nebo kombinace estradiolu / 3 mg/ a desogestrelu / 0,150 mg/ po dobu 21 dnů se 30 mezikrvácení ./C0E1INGH-BENNINK ,H, : Research in contraceptíon . lOth congess of european associa-6tion of gynaecologists and obstetricians /1995//.
V předpolí tohoto vynálezu byly provedeny výzkumy, které měly za cíl, dosáhnout pomocí konstantního dávkování estradiolu po dobu 28 dní a konstantním dávkováním gestagenu po dobu 24 dní , jakož i pomocí různého dávkování estradiolu /2,0 mg, 4,0 mg a 2,0 mg po ΐ , 14 a 7 dní / a konstantního dávkování gestagenu po dobu 21 dnů přijatelnou kontrolu cyklu. Tyto výzkumy selhaly do té míry, že se počet mezíkrvácení 25 7° neliší podstatně od již citovaných studií HIEVONEN a C0E1INGH BENDÍ INK H / SGHIiSUSSNERjE. Mitteilungen an die Jenapharm GmbH / 1995//·
Souhrnně je nutné zůstat věrný závěru, že u všech až dosud zkoušených režimech se nepodařilo dosáhnout uspokojivý vzor krvácení.
Podstata vynálezu
Proto je.úlohou vynálezu navrhnout hormonální antikoncepční prostředek, jehož aplikační režimy podstatně zlepší cyklické chování krvácení, přičemž se zachová antikoncepční jistota kombinace estrogen/gestagenu a zmírní se popřípadě se vyloučí nežádoucí vedlejší účinky / kaneerogenní účinek, kumulace xenobiotik/.
Tato úloha je vyřešena vícestupňovým kombinovaným preparátem, jehož první stupeň sestává ze 2 a 4 denních dávkových jednotek a každá jednotka denní dávky obsahuje jako účinnou látku výlučně přírodní estrogeny, jehož druhý stupeň
-Ίsestává z 22 až 16tidenních jednotek dávek a každá denní jednotka dávky obsahuje jako účinnou látku kombinaci nejméně jednoho přírodního estrogenu a nejméně jednoho přírodního nebo syntetického gestagenu, jehož třetí stupen sestává ze 2 až 4 denních jednotek dávek a každá denní jednotka dávky obsahuje jako účinnou látku výlučně přírodní estrogeny a jehož ukončující stupen sestává ze 2 až 4 denních jednotek dávek a každá denní jednotka dávky obsahuje jako účinnou látku farmaceuticky nezávadné placebo.
Při výhodném provedení se druhý stupeň rozdělí na dvě skupiny, přičemž první skupina sestává z 5 až 3 denních jednotek dávek a druhá skupina ze 17 až 13denních jednotek dávek. Při tom je obsah gestagenu v denních dávkách druhé skupiny vyšší než v denních dávkách první skupiny. S výhodou je obsah gestagenu v denních dávkách druhé skupiny
1,5 až 3násobkem obsahu gestagenu v denních dáv kách první skupiny. Celkový počet užitých denních jednotek dávek je při tom s výhodou 28. Jako přírodní estrogeny se hodí především estradiol, jako například 17 ft>-estradiol, sloučeniny estradiolu, jako například 17 p -estradiolvalerát, z nichž se po užití v těle vytvoří estradiol, konjugované koňské·., estrogeny stejně tak jako phytoestrogeny.
'·' -4¾.
Jako gestageny se používají s výhodou deriváty 19-nortestosteronu jako například desogestrel,dienogest, gestoden a levonorstrel, C-21 gestageny jako například medroxyprogesteronacetát,chlormadinonacetát stejně tak jako přírodní progesteron.
-8Předmětem předloženého vynálezu je kombinovaný preparát, zejména pro orální aplikaci, ale i intravaginální, parenterální, včetně topické, rektální, intranazální, intrabukální nebo sublinguální aplikace jsou jako podávači formy možné.
Kombinovaný preparát podle vynálezu se vyrábí známým způsobem s běžnými pevnými nebo kapalnými nosiči nebo zředovadly a obvykle používanými farmaceutickými pomocnými látkami, v souladu s požadovaným druhem aplikace a ve vhodném dávkování.
Pro orální aplikací se používají s výhodou tablety, tablety potažené filmem, dražé nebo tvrdé želatinové kapsle.
Kombinovaný preparát podle vynálezu dbá na to, aby v první polovině cyklu se balance mezi estrogenem a gestageny posunule ve prospěch složky estrogenu a při určité fázi se dokonce upustilo úplně od použití gestagenu. Dále dovoluje tento režim i upustit od extrémně vysokých dávek estrogenu / více než 4 mg ekvivalentů estradiolu/den. Zkrácení intervalu bez užívání na 2 až 4 dny zvyšuje jak stabilitu cyklu tak i antikoncepční ochranu. xrodloužení fáze estrogenu na konci fáze gestagenu o 2 až 4 dny nemá žádný vliv na pravidelné dos.tgyení se měsíčního krvácení, zabraňuje ale dodatečně již počínající růst folikulu pro následující cyklus. Toto bylo možno prokázat pomocí odpovídajících zkoušek s kombinací estradiolu a dienogestu. -¾ tom velikost sonograficky měřených ovaríálních folikul nepřekročila nikdy 10 mm.
-9Kombinovaný preparát podle vynálezu zabraňuje nyní na počátku cyklu aktivitě enzymů estra diol-17 (> -dehydrogenázy a sulfosterázy , indukují cí gestagenin, takže přeměna přírodních estrogenů, jako například 17 β -estradiolu v méně účinný estron se objevuje zřídka. Tím se může u přírodních estrogenů zaručit dostatečný účinek estrogenu na endometrium / děložní sliznici/.
Kombinovaný preparát podle vynálezu vykazuje vysokou antikoncepční bezpečnost. Použitím přírodních estrogenů je dalekosáhle vyloučena kumulace xenobiotik v těle v důsledku aplikace antikoncepčních prostředků. Kancerogenní vliv pří· rodních estrogenů není znám.
Příklady provedeni vynálezu
Vynález je neomezujícím způsobem demonstrován na několika příkladech použití. Při tom se prokazuje zejména zlepšení cyklických měsíčních krvácení žen.
Příklad použití 1 Používaly se následující režimy :
| dni | 1 | až | 3 | 3 mg estradiolvalerátu/d |
| dni | 4 | až | 7 | 2 mg estradiolvalerátu/d + 0,075 mg desogestrelu/d |
| dni | 8 | až | 23 | 2 mg estradiolvalerátu/d + 0,150 mg desogestrelu/d |
| dni | 24 | až | 25 | 1 mg estradiolvalerátu/d |
| dni | 26 | až | 28 | plaoebo |
-10Studá,© byla provedena na 101 vyšetřovaných ženách ve stáří 18 až 25 let. Boba užívání byla nyní šest cyklů. Průměrný počet krvácení v mezidobě / krvácení endometria a spottíng / klesl ze 20,2 % v prvním cyklu užívání na 1θ,7 3° v šestém cyklu užívání. Během užívání nedošlo k žádnému nechtěnému otěhotnění. Ze 101 vyšetřovaných žen byla u 57 vyšetřovaných žen měřena nyní 8., 22. a 24. den cyklu radioimunologicky koncentrace sera progesteronu. Pouze u jediné pacientky byla při 4. cyklu užívání naměřena mezní hodnota 4,0 ng/ral progesteronu. Všechny ostatní naměře né hodnoty byly jasně pod 2 ng/ml. Tím mohla být dokázána zábrana ovulace při užívání formy pří pravku podle vynálezu.
Příklad použití 2
| dni | 1 až | 3 | 3mg mikronizováného diolu/d | 17β -estra- |
| dni | 4 až | 7 | 2 mg mikronizováného diolu/d + 0,075 ®g | 17p -estradě sogestrelu/d |
| dni | 8 až | 23 | 2 mg mikronizováného diolu /d + 0,150 mg | 17 ^>-estradě sogestrelu/d |
| dni | 24 až | 25 | 1 mg mikronizováného diolu/d | 17 -estra- |
| dni | 26 až | 28 | placebo |
U druhého příkladu použití byl oproti prvnímu příkladu použití es^radiolvalerát nahrazen 17 -estradiolem. U počtu vyštřovaných pacientek, který byl ve srovnání s prvním příkladem menší bylo dosaženo stejných výsledků.
-11^říklad použití 3
| dni | 1 až | 3 | 2,5 mg konjugovaného estrogenu /CEE/d / | koňského |
| dni | 4 až | 7 | 1,25 mg CSE/d + 1 mg | dienogestu/d |
| dni | 8 až | 23 | 1,25 mg CEE/d + 2 mg | dienogestu/d |
| dni | 24 až | 25 | 0,60 mg CEE/d | |
| dni | 26 až | 28 | placebo |
Do odpovídající klinické studie bylo zahrnuto 87 žen ve stáří 35 až 47 let. Doba užívání byla nyní 6 cyklů. Počet mezikrvácení / krvácení endometria a spotting / se pohyboval okolo 15,7 $ při prvním cyklu užívání a snižoval se během užívání kontinuálně až na 7 $ při posledním cyklu užívání.
U dalších 17 žen byl před počátkem užívání a v poslední den užívání 6. cyklu studie proveden- orální test tolerance glukózy. Při tom nebyly pozorovány s ohledem na koncentraci inzulínu žádné odchylky od normálního rozmezí /2 až 25 mU/l/. Poměr inzulínu/glukózy byl u všech vyšetřovaných žen ve všech okamžicích měření normální. Vzestup C-peptidu byl výrazný. HbAlc nevykazoval žádné výrazné změny mezi kontrolním cyklem a 6. cyklem užívání. Střízlivé hodnoty glukosy byly na konci vyšetřování u 4 vyšetřovaných žen výrazně zvýšeny ve srovnání s kon trolním cyklem. Při orálním testu snášenlivosti glukózy projevovaly pouze 3 pacientky omezenou snášenlivost glukózy. Dvě z těchto 3 vyšetřova-12ných žen měly nadváhu.
Výsledky dokládají vynikající toleranci výměny látek antikoncepčního prostředku podle vyná lezu na bázi přírodních estrogenů.
Příklad použití 4
| dni | 1 | až | 3 | 2,5 mg konjugovaných koňských estrogenů /CEE/d// |
| dni | 4 | V az | 7 | 1,25 mg CEB/d + 150 mg mikronizováného progesteronu/d |
| dni | 8 | až | 23 | 1,25 mg CEE/d + 300 mg mikronizovaného progesteronu /d |
| dni | 24 | až | 25 | 0,60 mg CEE/d |
| dni | 26 | až | 28 | placebo |
Místo dienogestu se v příkladě použití 4 použije jako gestagenní složka mikronizovaný pro gesteron.
| Příklad použití 5 | |||
| dni | 1 až | 3 | 3 mg estradiolvalerátu/d |
| dni | 4 až | 7 | 1 mg estradiolvalerátu/d + 0,010 mg ethinylestradiolu/d + 1 mg dienogestu/d |
| dni | 8 až | 23 | 1 mg estradiolvalerátu/d + 0,010 mg ethinylestradiolu/d + 2 mg dienogestu/d |
| dni | 24 až | 25 | 1 mg estradiolvalerátu/d |
| dni | 26 až | 28 | placebo |
U pátého příkladu použití se oproti předcházejícím příkladům ve stupních 2 a 3 rozdělilo celkem 20 denních jednotek dávkování es-13trogenu a sice na 1 mg přírodního estrogenu , doplněného 0,010 mg syntetického estrogenu.
Při odpovídajících klinických studiích užívalo tento vícestupňový preparát 60 žen ve stáří 18 až 40 let po celou dobu 6 cyklů. Cílenými parametry byla antikoncepční bezpečnost / pearl-index/, chování cyklů a snášenlivost. Výsledky dokázaly úplnou supresi zrání folikulu / stanovení progesteronu v hla dině krve, sonografie / a vynikající kontrolu cyklů / mezikrvácení kleslo ze 12,1 při prvním cyklu na méně než 6 v posledním cyklu užívání /.
Tím dokládají výsledky této studie především mimořádně dobrou stálost cyklů režimu.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kombinovaný preparát pro antikoncepci , na bázi přírodních estrogenú, sestávající z více stupňů, vyznačující se tím, že první stupeň sestává ze 2 až 4 denních jednotek dávek,přičemž každá denní jednotka dávky obsahuje jako účin nou látku výlučně přírodní estrogeny,druhý stupen sestává z 22 až 16 denních jednotek dávek , přičemž každá denní jednotka dávky obsahuje jako účinnou látku kombinaci sestávající z nejméně jednoho přírod ního estrogenú a nejméně jednoho syntetického nebo přírodního gestagenu, třetí stupen sestává ze 2 až 4 denních jednotek dávek, přičemž každá denní jednotka dávky obsahuje jako účinnou látku výlučně přírodní estrogeny a další stupen sestává ze 2 až 4 denních jednotek dávek , přičemž každá denní jednotka dávky obsahuje farmaceuticky nezávadné placebo,
- 2. Kombinovaný preparát podle nároku 1 , v y značující se tím, že druhý stupen sestává ze dvou skupin denních jednotek dávek,přičemž první skupina je vytvořena z 5 až 3 denních jednotek dávek a druhá skupina ze 17 až 13 denních jednotek dávek a podíl syntetického mnebo přírodního gestagenu ve druhé skupině je vyšší než jeho podíl v první skupině.
- 3. Kombinovaný preparát podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že estrogenní-15účinná látka estradiol, sloučenina estradiolu ze které se po užití v těle vytvoří estradiol, je konjugovaný koňský estrogen nebo fytoestrogen.
- 4. Kombinovaný preparát podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že gestagenní účinná látka je přírodní progesteron,medroxyprogesteronacetát nebo jiný syntetický gestagen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19540253A DE19540253C2 (de) | 1995-10-28 | 1995-10-28 | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9603043A3 true CZ9603043A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ290741B6 CZ290741B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=7776074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963043A CZ290741B6 (cs) | 1995-10-28 | 1996-10-17 | Vícefázový prostředek pro antikoncepci |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6133251A (cs) |
| EP (1) | EP0770388B1 (cs) |
| JP (1) | JP3020880B2 (cs) |
| CN (1) | CN1137691C (cs) |
| AT (1) | ATE164312T1 (cs) |
| CA (1) | CA2188907C (cs) |
| CZ (1) | CZ290741B6 (cs) |
| DE (3) | DE19540253C2 (cs) |
| DK (1) | DK0770388T3 (cs) |
| ES (1) | ES2116804T3 (cs) |
| FR (1) | FR09C0018I2 (cs) |
| HU (1) | HU223753B1 (cs) |
| LU (1) | LU91643I2 (cs) |
| NL (1) | NL300381I2 (cs) |
| PL (1) | PL186339B1 (cs) |
| RU (1) | RU2113849C1 (cs) |
| SI (1) | SI0770388T1 (cs) |
| SK (1) | SK281709B6 (cs) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050032756A1 (en) * | 1995-10-28 | 2005-02-10 | Michael Dittgen | Multistage preparation for contraception based on natural estrogens |
| FR2754179B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| WO2001030355A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation |
| US6479535B1 (en) * | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| CA2267743C (en) * | 1999-03-30 | 2011-07-26 | Robert F. Casper | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
| AU2005201151B2 (en) * | 1999-03-30 | 2008-01-10 | Jencap Research Ltd | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
| RS20090134A (en) * | 1999-08-31 | 2009-11-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, | Pharmaceutical combinattion of ethinylestradiol and drospinenone for use as a contraceptive |
| US6787531B1 (en) | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| US7297688B2 (en) | 2000-06-08 | 2007-11-20 | Wyeth | Starter kit for low dose oral contraceptives |
| JP2005516913A (ja) | 2001-12-05 | 2005-06-09 | バー ラボラトリーズ インコーポレーティッド | 妊娠を防ぎ、月経前総合的症状を減少させるための経口避妊薬 |
| TWI252111B (en) * | 2001-12-14 | 2006-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens |
| TW200403065A (en) * | 2002-05-30 | 2004-03-01 | Akzo Nobel Nv | New etonogestrel esters |
| US20040072814A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-04-15 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method for obtaining a natural mixture of conjugated equine estrogens depleted in non-conjugated lipophilic compounds |
| AR041121A1 (es) * | 2002-10-11 | 2005-05-04 | Solvay Pharm Gmbh | Procedimiento para la obtencion de una mezcla natural de estrogenos conjugados |
| EP1535618A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions |
| DE102004019743B4 (de) * | 2004-04-20 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis eines natürlichen Estrogens |
| PT1937274E (pt) * | 2005-10-13 | 2012-05-28 | Bayer Pharma AG | Utilização de valerato de estradiol em combinação com dienogest para a terapia oral da hemorragia uterina disfuncional em conjunto com uma contracepção oral |
| PT1787649E (pt) * | 2005-10-13 | 2009-05-08 | Bayer Schering Pharma Ag | Utilização de valerato de estradiol em combinação com dienogest para a terapia oral da hemorragia uterina disfuncional em conjunto com uma contracepção oral |
| US8153616B2 (en) | 2005-10-17 | 2012-04-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination preparation for oral contraception and oral therapy of dysfunctional uterine bleeding containing estradiol valerate and dienogest and method of using same |
| WO2007106264A2 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-20 | Warner Chilcott Company, Inc. | Extended cycle multiphasic oral contraceptive method |
| EP1930010A1 (de) | 2006-10-20 | 2008-06-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Estradiolvalerat oder 17ß-Estradiol in Kombination mit Dienogest zur oralen Therapie für den Erhalt und/oder die Steigerung der weiblichen Libido |
| PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| AR100562A1 (es) | 2014-05-22 | 2016-10-12 | Therapeuticsmd Inc | Composición farmacéutica de estradiol y progesterona para terapia de reemplazo hormonal |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4292315A (en) * | 1977-12-30 | 1981-09-29 | Nichols Vorys | Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system |
| US4390531A (en) * | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
| US4921843A (en) * | 1988-10-20 | 1990-05-01 | Pasquale Samuel A | Contraception system and method |
| IE62665B1 (en) * | 1990-12-17 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Contraceptive regimen |
| DE4104385C1 (cs) * | 1991-02-09 | 1992-08-13 | Marika Dr.Med. 6509 Framersheim De Ehrlich | |
| DE4224534A1 (de) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Marika Dr Med Ehrlich | Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption |
| DE4308406C1 (de) * | 1993-03-12 | 1994-06-16 | Jenapharm Gmbh | Kombinationspräparat zur Kontrazeption |
| DE4339934C2 (de) * | 1993-05-07 | 1995-05-24 | Klaus Dr Med Umbreit | Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption |
| NL9301562A (nl) * | 1993-09-09 | 1995-04-03 | Saturnus Ag | Preparaat voor substitutietherapie. |
| DE4344462C2 (de) * | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| DE4429374C1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-01 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente |
-
1995
- 1995-10-28 DE DE19540253A patent/DE19540253C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-27 RU RU96119803/14A patent/RU2113849C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-10-17 CZ CZ19963043A patent/CZ290741B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-21 PL PL96316608A patent/PL186339B1/pl unknown
- 1996-10-22 DK DK96116919T patent/DK0770388T3/da active
- 1996-10-22 ES ES96116919T patent/ES2116804T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 SK SK1352-96A patent/SK281709B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 DE DE200912000011 patent/DE122009000011I2/de active Active
- 1996-10-22 AT AT96116919T patent/ATE164312T1/de active
- 1996-10-22 DE DE59600128T patent/DE59600128D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 SI SI9630008T patent/SI0770388T1/xx unknown
- 1996-10-22 EP EP96116919A patent/EP0770388B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 US US08/738,314 patent/US6133251A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 CA CA002188907A patent/CA2188907C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 CN CNB961233605A patent/CN1137691C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 JP JP8285357A patent/JP3020880B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 HU HU9602982A patent/HU223753B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
-
2001
- 2001-09-12 US US09/950,915 patent/US6884793B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-23 NL NL300381C patent/NL300381I2/nl unknown
- 2009-04-30 FR FR09C0018C patent/FR09C0018I2/fr active Active
-
2010
- 2010-01-27 LU LU91643C patent/LU91643I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ9603043A3 (cs) | Kombinovaný preparát pro antikoncepci na bázi přírodních estrogenů | |
| EP0911029B1 (en) | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy | |
| EP0397823B1 (en) | Contraception system and method | |
| US6995149B1 (en) | Contraceptive process and kit for female mammals, comprising a combination of gestagen and oestrogen | |
| AU710819B2 (en) | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception | |
| CZ296387B6 (cs) | Antikoncepcní prípravek | |
| JPH04290828A (ja) | 低エストロゲン経口避妊薬 | |
| CZ420597A3 (cs) | Farmaceutický kombinovaný preparát, souprava a způsob pro hormonální antikoncepci | |
| ZA200404249B (en) | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology | |
| JP2000515888A (ja) | 経口避妊薬 | |
| RU2215540C2 (ru) | Схемы приема гестаген-антигестагена | |
| JP2000515889A (ja) | プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤からなる二相性避妊法およびキット | |
| USRE35724E (en) | Contraception system and method | |
| WO1999009993A1 (en) | Combinations of endometrial sparing progestins and endometrial atrophizing progestins with estrogens, in oral contraception | |
| WO1999051214A2 (en) | Progestogen-only contraceptive kit | |
| WO2000009136A1 (en) | Progestogen-only contraceptive kit providing good cycle control | |
| IE84449B1 (en) | Contraceptive packages containing oestrogen and progestin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20161017 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20211017 |