NO314437B1 - Anvendelse av minst ±n konkurransedyktig progesteronantagonist for fremstilling av et legemiddel for behovsorientert, kvinneligfertilitetskontroll - Google Patents
Anvendelse av minst ±n konkurransedyktig progesteronantagonist for fremstilling av et legemiddel for behovsorientert, kvinneligfertilitetskontroll Download PDFInfo
- Publication number
- NO314437B1 NO314437B1 NO19971869A NO971869A NO314437B1 NO 314437 B1 NO314437 B1 NO 314437B1 NO 19971869 A NO19971869 A NO 19971869A NO 971869 A NO971869 A NO 971869A NO 314437 B1 NO314437 B1 NO 314437B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lip
- phenyl
- hydroxy
- progesterone antagonist
- competitive progesterone
- Prior art date
Links
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 230000035558 fertility Effects 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 7
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 3
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 14
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 9
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 8
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 8
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 8
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 5
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 4
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 4
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 2
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940123037 Glucocorticoid antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000003744 In vitro fertilisation Methods 0.000 description 1
- 241001262617 Japonica Species 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000003635 glucocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Anvendelse av minst én konkurransedyktig progesteronantagonist for fremstilling av et legemiddel for behovsorientert, kvinnelig fertilitetskontroll som kan anvendes uavhengig av tidspunkt i menstruasjonssyklus, i en doseenhet som skal gis én gang, hvis dosering ligger under den ovulasjonsinhiberende dosering.
Over hele verden har allerede bruken av orale preven-tiver utviklet seg til en samfunnsfaktor som det ikke lenger kan ses bort fra. Særlig ved aspektet med den nå som før rivende utvikling av verdensbefolkningen er det ubetinget nød-vendig med en videreutvikling av de lenge kjente fremgangs-måter for fertilitetskontroll.
Anvendelsen av konkurransedyktige progesteronantagonister i den kvinnelige fertilitetskontroll har allerede i noen år vært diskutert så vel hos forskjellige dyrearter som også hos mennesker, slik det fremgår av de publikasjoner som er anført i det følgende, hvorved spesielt anvendelsen av RU 4 86 (11-|3- [4-N,N- (dimetylamino) fenyl] -17-p-hydroksy-17-a-propynyl-østra-4,9(10)-dien-3-on; EP-A-0057115) er anført i denne sam-menheng : Collins et al., Blockade of the spontaneous mid-cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A progesterone antagonist or agonist. J. Cli. Metab., 63:1270-1276 (1986);
Croxatto, H.B., Salvatierra 1990 Cyclic use of anti-gestagens for fertility control. Hird International Symposium on Contraception, Heidelberg, 19.-23. juni 1990;
Danford et al., Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. III. Preliminary observations on once weekly administration. Contraception 40: 195-200 (1989);
Kekkonen et al., Lahteoenmåki P 1990 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogester-one RU 486 and synthetic progestin. Fertil Steril [Fertile Sterile] 53: 4747 (1990);
Puri et al., Gonadal and pituitary responses to progesterone antagonist ZK 98 299 during the follicular phase of the menstrual cycle in bonnet monkeys. Contraception 35(2): 227-243 (1989);
Puri et al., Contraceptive potential of a progesterone antagonist ZK 98 734: Effeet on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys. I Moudgal et al., (red.) (1990).
Herved skal det nevnes at den dosering som viser en ovulasjonshindrende effekt, avhenger meget sterkt av den anvendte, konkurransedyktige progesteronantagonist.
Klassen av llp-aryl- eller lip,19-arylensubstituerte steroider skilles farmakologisk ifølge deres sterke progesteron- hhv. glukokortikoidantagonistiske effekt. Således kan RU 468 på den ene side anvendes for et terapeutisk indusert svangerskapsavbrudd (den humane, abortive dose i kombinasjon med et prostaglandin ligger ved 200-600 mg; EP-A 0 139 608), men på den annen side også for terapi av Cushing-syndromet på grunn av dets antagonistiske virkning på glukokortikoidresep-toren.
En annen mulighet for anvendelse av konkurransedyktige progesteronantagonister for den kvinnelige fertilitetskontroll, den såkalte "LH+2"-behandling, foreslås av Swahn et al. [The effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction 5(4): 402-408 (1990)] idet det to dager etter stigning av det luteiniserende hormon (LH) i menstruasjonssyklusen hos kvinnen (dette er vanligvis på dag
14, 15 eller 16) tilsettes en ovulasjonshemmende RU 486-doseenhet (luteal prevensjon) én gang. Imidlertid har denne frem-gangsmåten ingen praktisk betydning da den enkle og nøyaktige tidsbestemmelse av LH-toppen fortsett er et problem.
Av Glasier et al. [Mifepristone (RU 486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency post-coital contraception, The New England J. of Med. 327: 1041-1044 (1992)] beskrives også anvendelsen av RU 486 for prevensjon etter samleie (kriseprevensjon etter samleie). Fremgangs-måten har ved siden av en høy virkning et lite antall bivirk-ninger. Hos en høy prosentandel av kvinnene i denne undersøk-elsen opptrådte en forlengelse av syklusen. Denne effekt kan primært tilbakeføres til den antiovulatoriske virkning av RU 486 .
Videre beskrives det i WO 93/2302 0 at konkurransedyktige progesteronantagonister i en dose, som så vel ligger under den abortive som også den ovulasjonshindrende dosering, kan anvendes for kvinnelig fertilitetskontroll. Riktignok er det her for å oppnå den ønskede virkning nødvendig med en i allmennhet ukentlig, hhv. flere gangers, og dermed regelmessig, applikasjon.
Likeså beskriver EP-A 0 219 447 hvilke effekter den daglige tilførsel av en progesteronantagonist under den fol-likulære, hhv. eventuelt også den luteale fase av kvinnens syklus i et tidsrom på opp til 4 dager i en dosering på 10-2 00 mg utløser når det gjelder den endometrielle differensier-ingstilstand. De herved resulterende forandringer i endometrium benyttes når det gjelder nidasjonstidspunktet for in vi tro-befruktningen.
Av Batista et al. [Daily administration of the progesterone antagonist RU 486 prevents implantation in the cycling guinea pig. Am. J. Obstet. Gynecol. 165: 82-86 (1991)] beskrives også anvendelsen av RU 486 for den kvinnelige fertilitetskontroll som ved daglig inntak, før samleie og i hele den videre syklus, i en ovulasjonshemmende dose hindrer nidasjon hos marsvin.
Av Kawano et al. [Effeet of RU 486 on Glycogen Meta-bolism in Endometrium. Acta Obstetrica et Gynaecologica Japonica, 41: 1507-1511, (1989)] beskrives i en rottemodell innvirkningen av RU 486 i en dosering på 3 0 mg/kg kroppsvekt på det endometrielle glykogenstoffskifte slik at en vellykket eggimplantasjon forstyrres. Tilførselen foregår riktignok på dag 2 eller 4 i svangerskapet.
Det ble nå funnet at en nidasjon overraskende kan hindres sikkert allerede ved den engangs, utelukkende behovs-vise tilførsel av en konkurransedyktig progesteronantagonist (i subovulasjonshemmende dose) og at det for så vidt står til disposisjon et nytt, oralt prevensjonsmiddel.
Til nå har anvendelsen av konkurransedyktige progesteronantagonister for prevensjon bare vært mulig ved et flere gangers, regelmessig inntak. Også den anvendelse ifølge EP-A 0 219 447 som har vært hittil, står i kontrast til foreliggende oppfinnelse da en nidasjon nettopp først skulle gjøres mulig her med progesteronantagonist-tilførselen.
På hensiktsmessig måte anvendes ifølge oppfinnelsen en såkalt dissosiert, konkurransedyktig progesteronantagonist.
Med en dissosiert, konkurransedyktig progesteronantagonist skal det herved forstås en substans som i sin virkning i den anvendte dosering ikke utfolder en ovulasjonshem-ming (sentral virkning) over hypothalamus-ovarium-aksen, men utelukkende viser en begrenset, lokal effekt (perifer, selektiv virkning) på endometriet.
Ved en bestemt svelledose observeres allerede forandringer i endometrium mens ovulasjonen ikke hemmes. Kvotienten av ovulasjonshemmende og implantasjonsinhiberende dose (dis-sosiasjonsfaktor) kan tjene som et mål på dissosiasjonen. Den varierer avhengig av arten.
Alle hittil undersøkte, konkurransedyktige progesteronantagonister viser hos rotter og primater en dissosiasjon mellom sentrale og endometrielle effekter. Omfanget av denne dissosiasjonen er substansavhengig. For en dissosiert, konkurransedyktig progesteronantagonist som skal anvendes ifølge oppfinnelsen (bestemt på rotter etter peroral applikasjon), bør dissosiasjonsfaktoren fortrinnsvis ligge på ca. 30 eller derover.
RU 4 86 er et eksempel på en lite dissosiert substans hos primater. Det hemmer ovulasjonen allerede ved lave doser og fører derved til syklusforstyrrelser. "Onapriston" (ll|3-[4-N,N- (dimetylamino) fenyl] -17a-hydroksy-17{J- (3-hydroksypropyl) - 13a-metyl-4,9(10)-gonadien-3-on; EP-A 0 129 499) er et eksempel på en sterkt dissosiert, progesteronantagonistisk forbin-delse som først hemmer ovulasjonen hos primater ved ekstremt høye doser. De endometrielle effekter av RU 486 og "Onapriston" opptrer derimot ved sammenlignbare doser. Denne dissosiasjon mellom sentral og endometriell effekt gjør det mulig ved anvendelse av en dissosiert, konkurransedyktig progesteronantagonist for formålet med foreliggende oppfinnelse å øke deres dose og således garantere en virksom implantasjonshem-ming etter én gangs anvendelse.
For så vidt er det med løsningen også oppfylt en ytterligere fordring som stilles til moderne farmaka, nemlig at det ved en lokalt differensiert virkningsmåte unngås en systemisk belastning av organismen ved engangstilførsel.
Ved de utførelser som har vært hittil, blir det tyde-lig at det til i dag ikke var mulig med en behovsorientert, oral fertilitetskontroll.
Nettopp for kvinner som ikke kunne beslutte seg til det hittil nødvendige, regelmessige inntak av orale preven-sjonsmidler eller også ikke hadde muligheten av andre, f.eks. medisinske grunner, til å velge denne form for fertilitetskontroll, foreligger nå alternativet, å bestemme seg for et engangs-, behovsorientert inntak av et oralt prevensjonsmiddel uten å utsette sin organisme for en vedvarende hormonell kon-troll av den totale menstruasjonssyklus.
Foreliggende oppfinnelse har videre vesentlige for-deler som ikke minst er begrunnet i den lave dosering av det aktive stoff. Således påvirkes den kvinnelige menstruasjonssyklus på ingen måte i sin syklisitet (som forårsakes av ovulasjonshemmende substanser), og organismen belastes ikke ved unødig høye mengder av den konkurransedyktige progesteronantagonist .
Bruken av en slik progesteronantagonist gir videre en sikker befruktningshindring, dvs. engangsinntaket av et slikt medikament hindrer nedslag i blastocysten.
De konkurransedyktige progesteronantagonister anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse i mengder på i allmennhet én gang 1-4 00 mg "Onapriston" eller en biologisk ekvivalentdose av en annen konkurransedyktig progesteronantagonist.
Behandlingen med den konkurransedyktige progesteronantagonist foretas som regel ved det engangs, behovsorien-terte, dvs. i allmennhet pre- eller også postkoitalt inntak av en dagsdoseenhet uavhengig av syklustidspunkt. Inntak før samleiet av medikamentet som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, foretrekkes. Tidspunktet for inntaket kan ligge opp til 6 timer foran eller opp til 24 timer etter samleiet. Inntaket er derved mulig på hvilket som helst syklisk tidspunkt, på hvilket en preventiv forholdsregel er nødvendig, tilrådelig eller ønskelig.
Som konkurransedyktige progesteronantagonister er ifølge oppfinnelsen alle forbindelser egnet som viser en til-svarende karakteristisk affinitet til en progesteronantagon-istreseptor og har en endometrium-selektiv virkning. Slike progesteronantagonister viser i den anvendte dosering en nida-sjonshemming uten å bevirke en hemming av ovulasjonen. Således kommer eksempelvis de følgende progesteronantagonister på tale: lip-[4-N,N-(dimetylamino)fenyl]-17a-hydroksy-17p-(3-hydroksypropyl)-13a-metyl-4,9{10}-gonadien-3-on,
lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksyprop-1(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on,
lip,19-[4-{cyanfenyl)-o-fenylen]-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on,
lip,19-[4-(3-pyridinyl)-o-fenylen]-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksyprop-l{Z)-enyl)-4-androsten-3-on,
17a-hydroksy-17p-{3-hydroksypropyl)-lip-[4-(1-metyl-etenyl)fenyl]-13a-østra-4,9-dien-3-on,
lip-[4-(3-furanyl)fenyl]-17a-hydroksy-17p-(3-hydrok-sypropyl)-13a-østra-4,9-dien-3-on,
(Z)-lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksyprop-l-enyl)østr-4-en-3-on,
lip-[4-[[(acetyloksy)imino]metyl]fenyl]-17p-metoksy-17a-(metoksymetyl)østra-4,9-dien-3-on,
lip-[4-[[ [ [(etoksykarbonyl)oksy]imino]metyl]fenyl]-17p-metoksy-17a-(metoksymetyl)østra-4,9-dien-3-on,
lip- [4-(acetyl)fenyl]-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-chola-4,9,20-trien-3-on,
(lip,17a)-11-[4-(acetyl)fenyl]-17,23-epoksy-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on.
De konkurransedyktige progesteronantagonister kan eksempelvis appliseres lokalt, topisk, enteralt eller paren-teralt.
For den foretrukne, orale applikasjon kommer spesielt
tabletter, drageer, kapsler, piller, suspensjoner eller løs-ninger på tale, som kan fremstilles på vanlig måte med de til-setninger og bærersubstanser som er vanlige i galeniske mid-ler. Den orale doseringsenhet som skal gis én gang, inneholder ca. 2 til 200 mg "Onapriston" eller den biologiske ekvivalentdose (virkningsekvivalent mengde) av en annen, dissosiert,
konkurransedyktig progesteronantagonist. Som virkningsekvivalent mengde gjelder den dose som induserer for tidlig menstrua-sjon hos cynomolgusaper etter en én gangs behandling på dag 22 i syklusen, men som ikke hemmer ovulasjonen når den tilsettes
én gang før LH-toppen {LH - 2).
Fremfor alt ved den foretrukne, orale applikasjon av det legemiddel som er fremstilt, er det ønskelig at det finner sted en forsinket frigjøring av det aktuelle, aktive stoff. Derved skal det sikres at det ikke kan skje en forsinket implantasjon av det befruktede egg. En forsinket frigjøring av den konkurransedyktige progesteronantagonist kan f.eks. iverksettes ved sammensetning av den doseringsenhet som skal tilsettes oralt som matrikstablett, eller ved å utstyre den doseringsenhet som skal gis oralt, med et retarderende overtrekk slik det uten videre er kjent for fagmannen. Den konkurransedyktige progesteronantagonist som anvendes for fremstilling av legemidlet ifølge oppfinnelsen, kan også ved derivatisering, eksempelvis ved forestring av en fri hydroksygruppe i en virksom forløper, oppvise en lengre hal-veringstid enn dette forstadium. Derved oppnås likeledes en virkning som varer lenger. Dette prinsipp er eksempelvis virkeliggjort i de estere av lip-[4-N,N-(dimetylamino)fenyl]-17a-hydroksy-17p- (3-hydroksypropyl) -13a-metyl-4, 9 (10) -gona-dien-3-on ("Onapriston") som er beskrevet i EP-A 0 186 834, som derfor likeledes kan finne anvendelse innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Som representanter skal nevnes: 17p-(3-acetoksypropyl)-lip-[4-N,N-(dimetylamino)-fenyl]-17a-hydroksy-13a-metyl-4,9(10)-gonadien-3-on og
17p-(3-benzoyloksypropyl)-lip-[4-N,N-(dimetylamino)-fenyl]-17a-hydroksy-13a-metyl-4,9(10)-gonadien-3-on.
For den lokale eller topiske anvendelse står eksempelvis vaginaltapper eller transdermale systemer som hud-plastere, til disposisjon. Den doseringsenhet som skal gis én gang, inneholder for denne spesielle applikasjonsform en slik mengde "Onapriston" eller en biologisk ekvivalentdose av en annen progesteronantagonist, at det i løpet av et tidsrom på 4 til 72 timer frigjøres 1 til 400 mg av denne konkurransedyktig progesteronantagonist.
De etterfølgende eksempler skal forklare sammenset-ningen av en konkurransedyktig progesteronantagonist som innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er av særlig rele-vans for anvendelsen.
Eksempel 1
Sammensetning av en tablett med 10,0 mg ll£-[(4-N,N-dimetylamino)fenyl]-17a-hydroksy-17p-(3-hydroksypropyl)-13a-metyl-4,9-gonadien-3-on for oral applikasjon
Eksempel 2
Sammensetning av en tablett med 50,0 mg lip,19-[4-(cyanfenyl) -o-fenylen] -17fJ-hydroksy-17a- (3-hydroksyprop-l (Z) - enyl)-4-androsten-3-on for oral applikasjon
Tablettene fremstilles på kjent måte på en tablett-presse og utstyres med et retarderende overtrekk.
Farmakologiske observasjoner
Egnetheten, spesielt for dissosierte, konkurransedyktige progesteronantagonister til fremstilling av et legemiddel for behovsorientert, kvinnelig fertilitetskontroll ("behovspille") som kan gis én gang i en ikke-ovulasjonsinhiberende dosering av den konkurransedyktige progesteronantagonist, fremgår av de dyreeksperimentelle og humanfarmakologiske observasjoner som er beskrevet i det følgende: Sykliske hunnaper (kroppsvekt ca. 4-5 kg) behandles én gang over 3 sykluser i den sene follikulærfasen av syklusen (1-2 dager før ovulasjonen) med 10, hhv. 30 mg/kg subkutant, hhv. 30 mg/kg peroralt "Onapriston". Deretter pares apene. På grunn av progesteronbestemmelsen i lutealfasen ble det fastslått at ovulasjonen hadde funnet sted og at forløpet av lutealfasen var normal. Blødningen (menstruasjonen) inntrådte som ventet på dag 27-31 i syklusen. Hos de behandlede dyr ble det ikke fastslått noe svangerskap etter paringen i motsetning til hos kontrolldyrene som bare ble behandlet med løsningsmid-del.
Andre aper behandles i den tidlige lutealfase (dag 1-3 etter ovulasjonen) over 3 sykluser én gang med 10, hhv. 3 0 mg "Onapriston"/kg subkutant, hhv. 3 0 mg/kg peroralt. Etter foretatt paring kunne det også etter dette behandlingsskjema ikke fastslås noe svangerskap hos de dyr som var behandlet med "Onapriston".
Probandiner som oppviser en normal syklus, behandles oralt én gang med 100, hhv. 400 mg "Onapriston" på den andre dag før ovulasjonen (LH-2). Hormonprofilen (østradiol, progesteron, LH) beviser at ovulasjonen ikke var hemmet. En vesent-lig forkortelse, hhv. forlengelse av syklusen, kunne ikke på-vises .
Andre probandiner behandles én gang oralt med 100, hhv. 400 mg "Onapriston" 2 dager etter ovulasjonen (LH+2). Deretter foretas det 4 og 6 dager etter ovulasjonen en biopsi av endometrium. Histologien viste tydelige forandringer hos de behandlede hunner i betydningen en desynkronisering av endometrium. Kliniske erfaringer med infertile hunner tyder på at en vellykket implantasjon anses usannsynlig nettopp på grunn av slike forandringer av endometrium og at det således hos hunner i behandlingsgruppen ikke kan ventes en vellykket implantasjon.
Claims (5)
1. Anvendelse av minst én konkurransedyktig progesteronantagonist for fremstilling av et legemiddel for behovsorientert, kvinnelig fertilitetskontroll som kan anvendes uavhengig av tidspunkt i menstruasjonssyklus, i en doseenhet som skal gis én gang, hvis dosering ligger under den ovulasjonsinhiberende dosering.
2. Anvendelse ifølge krav 1 der den konkurransedyktige progesteronantagonist er utvalgt fra gruppen av følgende forbindelser : lip-[4-N,N-(dimetylamino)fenyl]-17a-hydroksy-17p-(3-hydroksypropyl)-13a-metyl-4,9(10)-gonadien-3-on, lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksyprop-1 (Z) -enyl) -4,9(10)-østradien-3-on, lip,19-[4-(cyanfenyl)-o-fenylen]-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on, lip,19-[4-(3-pyridinyl)-o-fenylen]-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on, 17a-hydroksy-17p-(3-hydroksypropyl)-lip-[4-(1-metyl-etenyl)fenyl]-13a-østra-4,9-dien-3-on, lip-[4-(3-furanyl)fenyl]-17a-hydroksy-17p-(3-hydrok-sypropyl) -13a-østra-4,9-dien-3-on, (Z)-lip-[4-(dimetylamino)fenyl]-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksyprop-1-enyl)østr-4-en-3-on, lip-[4-[[(acetyloksy)imino]metyl]fenyl]-17p-metoksy-17a-(metoksymetyl)østra-4,9-dien-3-on, lip-[4-[[[[(etoksykarbonyl)oksy]imino]metyl]fenyl]-17p-metoksy-17a-(metoksymetyl)østra-4,9-dien-3-on, lip-[4-(acetyl)fenyl]-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-chola-4,9,20-trien-3-on, (lip,17a)-11-[4-(acetyl)fenyl]-17,23-epoksy-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on.
3 . Anvendelse ifølge krav 1 der den konkurransedyktige progesteronantagonist er valgt fra gruppen av følgende forbindelser: 17p-(3-acetoksypropyl)-lip-[4-N,N-(dimetylamino)-fenyl]-17a-hydroksy-13a-metyl-4,9(10)-gonadien-3-on, 17p-(3-benzoyloksypropyl)-lip-[4-N,N-(dimetylamino)-fenyl]-17a-hydroksy-13a-metyl-4,9(10)-gonadien-3-on.
4. Anvendelse ifølge krav l der den konkurransedyktige progesteronantagonist er fremstilt i legemidlet for applikasjon på lokal, topisk, enteral eller parenteral måte.
5. Anvendelse ifølge krav 1, der den konkurransedyktige progesteronantagonist i den doseenhet som skal tilføres én gang, er inneholdt i en mengde på fra 1 til 400 mg, hhv. fri-gjøres fra denne i en mengde på fra 1 til 400 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4438820 | 1994-10-24 | ||
| PCT/EP1995/004191 WO1996012494A1 (de) | 1994-10-24 | 1995-10-24 | Kompetitive progesteronantagonisten zur bedarfsorientierten weiblichen fertilitätskontrolle |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO971869D0 NO971869D0 (no) | 1997-04-23 |
| NO971869L NO971869L (no) | 1997-04-23 |
| NO314437B1 true NO314437B1 (no) | 2003-03-24 |
Family
ID=6532105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19971869A NO314437B1 (no) | 1994-10-24 | 1997-04-23 | Anvendelse av minst ±n konkurransedyktig progesteronantagonist for fremstilling av et legemiddel for behovsorientert, kvinneligfertilitetskontroll |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143754A (no) |
| EP (1) | EP0787002B1 (no) |
| JP (1) | JPH10507461A (no) |
| KR (1) | KR970706827A (no) |
| CN (1) | CN1211087C (no) |
| AT (1) | ATE347894T1 (no) |
| AU (1) | AU707235B2 (no) |
| BG (1) | BG62877B1 (no) |
| BR (1) | BR9509478A (no) |
| CA (1) | CA2203541A1 (no) |
| CZ (1) | CZ290690B6 (no) |
| DE (1) | DE59511071D1 (no) |
| DK (1) | DK0787002T3 (no) |
| ES (1) | ES2279515T3 (no) |
| FI (1) | FI971742A (no) |
| HU (1) | HU226566B1 (no) |
| IL (1) | IL115738A (no) |
| NO (1) | NO314437B1 (no) |
| NZ (1) | NZ295365A (no) |
| PL (1) | PL319869A1 (no) |
| PT (1) | PT787002E (no) |
| RO (1) | RO120606B1 (no) |
| SK (1) | SK283662B6 (no) |
| WO (1) | WO1996012494A1 (no) |
| ZA (1) | ZA959008B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19745085A1 (de) * | 1997-10-11 | 1999-04-15 | Jenapharm Gmbh | 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19809845A1 (de) | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| CO5200773A1 (es) * | 1999-08-31 | 2002-09-27 | Jenapharm Gmbh And Co Kg | Mesoprogestinas (moduladores de receptores para progestero- na) como componente de composiciones utilizadas para la terapia de sustitucion hormonal (trh) |
| US7629334B1 (en) | 1999-08-31 | 2009-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
| SK2982002A3 (en) * | 1999-08-31 | 2002-07-02 | Jenapharm Gmbh | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives |
| DE102005050729A1 (de) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Schering Ag | Verfahren zur präventiven bedarfsweisen hormonalen Kontrazeption |
| EP2234491A4 (en) * | 2007-12-20 | 2010-12-22 | Teva Womens Health Inc | DOSAGE SCHEMES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PACKAGING FOR EMERGENCY CONTRACEPTION |
| CA2758764C (en) * | 2009-04-14 | 2017-04-11 | Elizabeth Gray Raymond | Method for on-demand contraception using levonorgestrel or norgestrel |
| ME02548B (me) | 2009-04-14 | 2017-02-20 | Hra Pharma Lab | Postupak za kontracepciju po potrebi |
| JP6370887B2 (ja) | 2013-05-23 | 2018-08-08 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | オンデマンド避妊のための医薬組成物およびその使用、ならびにこの医薬組成物の適用体制 |
| CA2966753A1 (en) * | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Arno Therapeutics, Inc. | Onapristone extended-release compositions and methods |
| WO2017053793A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods of making onapristone intermediates |
| US10548905B2 (en) | 2015-12-15 | 2020-02-04 | Context Biopharma Inc. | Amorphous onapristone compositions and methods of making the same |
| US20180148471A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-05-31 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5439913A (en) * | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
-
1995
- 1995-10-24 CA CA002203541A patent/CA2203541A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-24 WO PCT/EP1995/004191 patent/WO1996012494A1/de active IP Right Grant
- 1995-10-24 JP JP8513655A patent/JPH10507461A/ja active Pending
- 1995-10-24 SK SK518-97A patent/SK283662B6/sk unknown
- 1995-10-24 CN CNB951958178A patent/CN1211087C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-24 DE DE59511071T patent/DE59511071D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-24 PL PL95319869A patent/PL319869A1/xx unknown
- 1995-10-24 EP EP95937845A patent/EP0787002B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 ZA ZA959008A patent/ZA959008B/xx unknown
- 1995-10-24 RO RO97-00635A patent/RO120606B1/ro unknown
- 1995-10-24 IL IL11573895A patent/IL115738A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 PT PT95937845T patent/PT787002E/pt unknown
- 1995-10-24 ES ES95937845T patent/ES2279515T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 DK DK95937845T patent/DK0787002T3/da active
- 1995-10-24 AU AU38696/95A patent/AU707235B2/en not_active Ceased
- 1995-10-24 AT AT95937845T patent/ATE347894T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 BR BR9509478A patent/BR9509478A/pt active Search and Examination
- 1995-10-24 HU HU9702177A patent/HU226566B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 CZ CZ19971180A patent/CZ290690B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 NZ NZ295365A patent/NZ295365A/xx unknown
-
1997
- 1997-04-21 BG BG101427A patent/BG62877B1/bg unknown
- 1997-04-23 NO NO19971869A patent/NO314437B1/no unknown
- 1997-04-23 FI FI971742A patent/FI971742A/fi unknown
- 1997-04-24 KR KR1019970702695A patent/KR970706827A/ko active Search and Examination
-
1999
- 1999-03-22 US US09/273,485 patent/US6143754A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6362237B1 (en) | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception | |
| US6608074B2 (en) | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein | |
| NO314437B1 (no) | Anvendelse av minst ±n konkurransedyktig progesteronantagonist for fremstilling av et legemiddel for behovsorientert, kvinneligfertilitetskontroll | |
| BG106441A (bg) | Мезопрогестини (модулатори на прогестероновия рецептор) като компоненти на женски контрацептиви | |
| FI114687B (fi) | Kitti hedelmöitymisen ehkäisemiseksi | |
| Swahn et al. | 3 Contraception with anti-progesterone | |
| Yuzpe et al. | Postcoital contraception | |
| Krishna | Antiprogesterons, today and tomorrow | |
| Puri | Antiprogestins: useful investigative tools and novel contraceptives | |
| MXPA97003018A (es) | Antagonistas de progesterona competentes para regular la fertilidad femenina segun se requiera | |
| ZA200201614B (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives. |