HU226566B1 - Use of competitive progesterone antagonists for producing pharmaceutical compositions for regulating female fertility as required - Google Patents

Use of competitive progesterone antagonists for producing pharmaceutical compositions for regulating female fertility as required Download PDF

Info

Publication number
HU226566B1
HU226566B1 HU9702177A HU9702177A HU226566B1 HU 226566 B1 HU226566 B1 HU 226566B1 HU 9702177 A HU9702177 A HU 9702177A HU 9702177 A HU9702177 A HU 9702177A HU 226566 B1 HU226566 B1 HU 226566B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
competitive progesterone
methyl
dimethylamino
Prior art date
Application number
HU9702177A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77518A (hu
Inventor
Karin Schmidt-Gollwitzer
Kristof Chwalisz
Klaus Stoeckemann
Walter Klemann
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT77518A publication Critical patent/HUT77518A/hu
Publication of HU226566B1 publication Critical patent/HU226566B1/hu

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18Feminine contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

A találmány tárgya legalább egy kompetitív progeszteronantagonista alkalmazása szükség szerinti női termékenységszabályozásra alkalmazható gyógyszerkészítmény („esemény utáni tabletta) előállítására, mely a menstruációs ciklus időpontjától függetlenül alkalmazható egy egyszer beveendő dózisegységben, melynek dózisa 1-400 mg hatóanyag.
Az orális fogamzásgátlók alkalmazása már az egész világon olyan társadalmi tényezővé vált, amit nem lehet figyelmen kívül hagyni. Különösen a korábbihoz hasonlóan most is rohamosan növekvő világnépesség szempontjából feltétlenül szükséges a termékenységszabályozás eddig bevált módszereinek továbbfejlesztése.
Néhány éve már foglalkoznak a kompetitív progeszteronantagonisták alkalmazásával a női termékenységszabályozásban mind a különböző állatfajoknál, mind pedig az embereknél, amint az az alább felsorolt közleményekből kiderül; ebben a vonatkozásban különösen az RU 486, azaz a 1ip-/4-N,N-(dimetilamino)-fenil/-17p-hid roxi-17a-propinil-ösztra-4,9( 10)dién-3-on (EP—A—0057115) alkalmazására tértek ki:
Collins és munkatársai: Blockade of the spontaneous midcycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A progesterone antagonist or agonist, J. Cli. Metab., 63; 1270-1276(1986);
Croxatto, Η. B., Salvatierra 1990 Cyclic use of antigestagens fór fertility control. Illrd International Symposium on Contraception, Heidelberg, June 19-23,1990;
Danford és munkatársai: Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. III. Preliminary observations on once weekly administration, Contraception 40: 195-200(1989);
Kekkonen és munkatársai: Lahteoenmáki P 1990 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil Steril [Fertile Sterilé] 53:4747 (1990);
Puri és munkatársai: Gonadal and pituitary responses to progesterone antagonist ZK 98 299during the follicular phase of the menstruál cycle in bonnet monkeys. Contraception 39(2): 227-243 (1989);
Puri és munkatársai: Contraceptive potential of a progesterone antagonist ZK 98 734: Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys. Moudgal és munkatársai kiadványában, (1990).
Emellett meg kell említenünk, hogy az ovulációgátló hatást kifejtő dózis igen erősen függ az alkalmazott kompetitív progeszteronantagonistától.
A 11β-aril- és a 1 ip,19-arilén-szubsztituált szteroidokat farmakológiailag erős progeszteron-, illetve glukokortikoidantagonista hatásuk alapján különböztetjük meg. Így az RU 486 egyrészt terápiásán indukált terhességmegszakításra (az emberi abortusz dózis egy prosztaglandinnal kombinálva 200-600 mg; EP-A 0 139 608), másrészt azonban a glukokortikoidreceptorokra kifejtett erős antagonista hatása révén a Cushing-szindróma kezelésére alkalmazható.
A kompetitív progeszteronantagonisták egy másik alkalmazási lehetőségét női termékenységszabályozásra, az úgynevezett „LH+2” kezelést Swahn és munkatársai javasolják [The effect of RU 486 administration during the eariy luteal phase on bleeding pattern, hormonal paramétere and endometrium, Humán Reproduction 5(4): 402-408 (1990)]. Ennek során a luteinizáló hormon (LH) szintjének a nők menstruációs ciklusa alatt való megemelkedése után 2 nappal (azaz általában a 14., 15. vagy 16. napon) egy ízben beadnak egy ovulációgátló RU 486 dózisegységet (luteális fogamzásgátlás). Ennek az eljárásnak azonban egyelőre nincs gyakorlati jelentősége, mivel az LH-csúcs egyszerű és időbelileg pontos meghatározása még mindig nehézségekbe ütközik.
Glasier és munkatársai [Mifepristone (RU 486) compared with high-dose estrogen and progestagen fór emergency postcoital contraception, the New England J. of Med. 327: 1041-1044 (1992)] leírják az RU 486 alkalmazását posztkoitális fogamzásgátlásra (emergency postcoital contraception) is. Ez a módszer nagy hatékonysága mellett kis mellékhatásokkal is rendelkezik. A vizsgálatban részt vevő nők nagy százalékánál fellépett a ciklus meghosszabbodása. Ez a hatás elsősorban az RU 486 ovulációgátló hatására vezethető vissza.
A WO 93/23020 közrebocsátási iratban továbbá ismertetik, hogy a kompetitív progeszteronantagonisták alkalmazhatók női termékenységszabályozásra olyan dózisban, ami mind az abortuszt kiváltó, mind az ovulációgátló dózisnál kisebb. Itt azonban általában heti, illetve többszöri, és ezáltal rendszeres alkalmazás szükséges a kívánt hatás elérésére.
Az EP-A 0 219 447 is leírja, milyen hatása van egy progeszteronantagonista adagolásának az endometriális differenciálódási állapotokra a női ciklus follikuláris, illetve kívánt esetben luteális fázisában is, 4 napig terjedő időtartam alatt, 10-200 mg dózisban. Az endometrium ezáltal bekövetkező változásait a beágyazódás! időpont meghatározására használják in vitro fertilizációnál.
Batista és munkatársai [Daily administration of the progesterone antagonist RU 486 prevents implantation in the cycling guinea pig, Am. J. Obstet. Gynecol., 165:82-86 (1991)] az RU 486 alkalmazását szintén női termékenységszabályozásra írják le, melynek során napi bevétellel, prekoitálisan és a teljes további cikluson keresztül egy ovulációt gátló dózisban megakadályozza a beágyazódást tengerimalacoknál.
Kawano és munkatársai [Effect of RU 486 on Glycogen Metabolism in Endometrium, Acta Obstetrica et Gynaecologica Japonica, 41:157-1511, (1989)] patkánymodellen írják le az RU 486 hatását az endometriális glikogén metabolizmusra 30 mg/testtömegkilogramm dózisban; az eredményes petebeágyazódást így megzavarják. Az alkalmazás a terhesség 2. vagy 4. napján esedékes.
Meglepő módon azt találtuk, hogy egy kompetitív progeszteronantagonista már egyszeri, csupán szükség szerinti beadásával (az ovulációt gátlónál kisebb dózisban) biztosan meggátolhatjuk a beágyazódást, így egy új típusú orális fogamzásgátlót hozhatunk létre.
HU 226 566 Β1
Ez idáig a kompetitív progeszteronantagonisták alkalmazása fogamzásgátlásra csak többszöri, rendszeres bevétellel volt lehetséges. Az ez idáig szokásos, EP-A 0 219 447 szerinti alkalmazás is ellentétben áll találmányunkkal, mert ott a beágyazódást a progeszteronantagonista beadásával éppen hogy lehetővé tennék.
Találmányunk értelmében célszerűen egy úgynevezett disszociált, kompetitív progeszteronantagonistát alkalmazunk.
Disszociált, kompetitív progeszteronantagonista alatt leírásunkban olyan anyagot értünk, ami hatását az alkalmazott dózisban nem a hipotalamusz-petefészek tengely mentén fejti ki az ovuláció gátlásával (központi hatás), hanem egy kizárólag az endometriumra korlátozott, helyi hatást (perifériális szelektív hatás) mutat.
Egy meghatározott küszöbdózisnál már változások figyelhetők meg az endometriumon, míg az ovuláció gátlása nem lép fel. Az ovulációt gátló és a beágyazódást lehetetlenné tevő dózis aránya (disszociációs tényező) szolgálhat a disszociáció mértékéül; ez az arány az egyes fajoknál változó.
Mindegyik ez idáig vizsgált kompetitív progeszteronantagonista patkányokon és főemlősökön disszociációt mutat a centrális és az endometriális hatás között. Ennek a disszociációnak a mértéke anyagfüggő. A találmányunk szerint alkalmazandó disszociált kompetitív progeszteronantagonistáknál a disszociációs faktor (patkányokon, perorális alkalmazás után) előnyösen körülbelül 30 vagy ennél nagyobb.
Az RU 486 a főemlősöknél kevéssé disszociált anyagok egyik példája. Az ovulációt már kis dózisokban is gátolja, és ezáltal cikluszavarokhoz vezet. Az onapriston [1ip-/4-N,N-(dimetil-amino)-fenil/-17a-hidroxi-17p-(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9(10)-gonadién3-on; EP-A 0 129 499] az erősen disszociált progeszteronantagonista vegyületek egyik példája, amely főemlősöknél csak különlegesen nagy dózisokban gátolja az ovulációt.
Ezzel szemben az RU 486 és az onapriston endometriális hatása összevethető dózisoknál lép fel. Ez a központi és az endometriális hatás közötti disszociáció lehetővé teszi, hogy egy disszociált kompetitív progeszteronantagonista találmány szerinti célra való alkalmazása esetében megnöveljük annak dózisát, és így egyszeri alkalmazás után a beágyazódás hatásos gátlását érjük el.
Ezáltal a találmány szerinti megoldás egy további, a modern gyógyszerekkel szemben fennálló követelménynek is megfelel, nevezetesen annak, hogy helyileg differenciált hatásmódja révén az egyszeri beadással elkerüli a szervezet szisztémás megterhelését.
Az eddigi ismertetésből kiviláglik, hogy szükség szerinti orális termékenységszabályozás ez idáig nem volt lehetséges.
Éppen az olyan nők számára, akik nem tudták elszánni magukat az orális fogamzásgátlók ez idáig megkívánt, rendszeres bevételére, vagy más, például orvosi okokból nem volt módjuk arra, hogy a termékenységszabályozásnak ezt a formáját válasszák, most már kínálkozik az az alternatíva, hogy egy orális fogamzásgátló egyszeri, szükség szerinti bevétele mellett döntsenek anélkül, hogy szervezetüket egy, az egész menstruációs ciklus alatt tartó hormonális szabályozásnak tennék ki.
A találmányunk szerinti megoldás további lényeges előnyökkel is rendelkezik, amelyek nem utolsósorban a hatóanyag kis mennyiségben való dozírozásán alapulnak.
így a női menstruációs ciklus ciklikusságát semmiképpen befolyásolja (mint azt az ovulációt gátló anyagok teszik), és a szervezetet nem terheli meg szükségtelenül nagy mennyiségű kompetitív progeszteronantagonistával.
Egy ilyen progeszteronantagonista alkalmazása továbbá biztos védekezést kínál a teherbe esés ellen, azaz egy ilyen típusú gyógyszer egyszeri bevétele meggátolja a blasztocita beágyazódását.
Találmányunk értelmében a kompetitív progeszteronantagonistákat általában egyszeri 1-400 mg dózisban alkalmazzuk onapriston esetében, vagy egy biológiailag ezzel egyenértékű dózisban egy másik kompetitív progeszteronantagonista esetében.
Az egy kompetitív progeszteronantagonistával végzett kezelést általában egy napi egységadag egyszeri, szükség szerinti, azaz általában pre- vagy posztkoitális bevételével lehet végrehajtani, a cikluson belüli időponttól függetlenül. Előnyös a találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény prekoitális bevétele.
A bevétel időpontja a koitusz előtti 6 órától a koitusz utáni 24 óráig terjedhet.
A bevétel így lehetséges bármilyen ciklusidőpontban, amikor fogamzásgátlásra szükség van.
A találmány szerint kompetitív progeszteronantagonistaként minden vegyület alkalmas, amely a progeszteronreceptorhoz megfelelő jellegzetes affinitást mutat, és endometriumszelektív hatása van. Az ilyen típusú progeszteronantagonisták az alkalmazott dózisban gátolják a beágyazódást vagy az ovulációt, így például a következő progeszteronantagonisták jönnek számításba:
11p-/4-N,N-(dimetil-amino)-fenil/-17a-hidroxi-173(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9(10)-gonadién-3-on (EP-A 0 129 499), p-(4-acetil-fenil)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1 (Z)propenil)-4,9(10)-ösztradién-3-on (EP-A 190 759), β, 19-/4-(ciano-fenil)-o-fenilén/-17β-1ιϊ0 roxi-17a(3-hidroxi-1(Z)-propenil)-4-androsztén-3-on, β, 19-/4-(3-piridinil)-o-fenilén/-176-hidroxi-17a(3-hidroxi-1 (Z)-propenil)-4-androsztén-3-on (mindkettő WO-A 93/23020),
17a-hidroxi-17β-(3-Ν0Γθχί-ρΓορϊΙ)-11 β-/4-(1 -metiletenil)-fenil/-13a-ösztra-4,9-dién-3-on,
B-/4-(3-furanil)-fenil/-17a-hidroxi-17B-(3-hidroxipropil)-13a-ösztra-4,9-dién-3-on (mindkettő EP-A 0 349 481), (Z)-1^-/4-(dimetil-amino)-fenil/-^-hidroxi-17a(3-hidroxi-1-propenil)-4-ösztrén-3-on (EP-A 0 404 283),
113-[4-/(acetoxi-imino)-metil/-fenil]-17β-ηιβΙοχί-17a(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on (EP-A 0 648 778, EP-A 0648 779),
HU 226 566 Β1 p-[4-/(/etoxi-karbonil-oxi/-imino)-metil/-fenil]-17βmetoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on (EP-A 0 648 778, EP-A 0 648 779),
118-(4-acetil-fenii)-19,24-dinor-17,23-epoxi-17akola-4,9,20-trién-3-on, (11 β,17 α)-11-(4-acetil-fenil)-17,23-epoxi-19,24-dinor-kola-4,9,20-trién-3-on.
A kompetitív progeszteronantagonisták alkalmazhatók például lokálisan, topikálisan, enterálisan vagy parenterálisan.
Az előnyös orális alkalmazás céljára elsősorban tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuszpenziók vagy oldatok jönnek szóba, amelyeket szokásos módon, a galenusi készítmények előállításánál szokásos adalék és hordozóanyagokkal állíthatunk elő.
Az egyszer beadandó egységadag körülbelül
2- 200 mg onapristont vagy egy másik disszociált kompetitív progeszteronantagonista biológiailag ezzel egyenértékű dózisát (hatás szempontjából egyenértékű mennyiség) tartalmazza.
A hatás szempontjából egyenértékű mennyiség az a dózis, amely Cynomolgus-majmoknál egy, a ciklus 22. napján végrehajtott egyszeri kezelés után idő előtti menstruációt vált ki, az LH-csúcs előtt (LH-2) egyszer beadva az ovulációt azonban nem gátolja.
Elsősorban a találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények előnyös orális alkalmazásánál kívánatos, hogy a mindenkori hatóanyag késleltetetten szabaduljon fel. Ezáltal kell biztosítani, hogy a megtermékenyített petesejt késleltetett beágyazódására ne kerüljön sor.
A kompetitív progeszteronantagonista késleltetett felszabadulása például az orálisan beadandó egységadag mátrixtabletta alakjában való formulázásával, vagy az orálisan beadandó egységadag egy késleltető bevonattal való ellátásával érhető el, amint ez szakember számára minden további nélkül ismeretes. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítására alkalmazott kompetitív progeszteronantagonista származékai képzése (derivatizálás) - például egy szabad hidroxicsoport észterezése egy hatásos előtermékben - útján hosszabb felezési idejűvé is alakítható, mint az előtermék. Ezáltal is egy hosszabban tartó hatást érünk el. Ez az elv különösen hatásos az EP-A 0 186 834 számú szabadalmi leírásban ismertetett 1^-/4-N,N-(dimetil-amino)-fenil/-17a-hidroxi-17β-(34ιί0 roxi-propil)-13ametil-4,9(10)-gonadién-3-on (onapriston) észterei esetében, amelyek találmányunk szerint szintén alkalmazhatók. Ilyenek például a következők:
178-(3-acetoxi-propil)-118-/4-N,N-(dimetil-amino)fenil/-17a-hidroxi-13a-metil-4,9(10)-gonadién-3-on,
17β-(3-όβηζοίΙ-οχΙ-ρΓορίΙ)-11 β-/4-Ν ,N-(dimetilamino)-fenil/-17a-hidroxi-13a-metil-4,9(10)-gonadién3- on.
Lokális vagy topikális alkalmazásra ezenkívül például hüvelykúpok vagy transzdermális rendszerek, úgymint bőrre helyezhető tapaszok is rendelkezésre állnak.
Az egyszer beadandó egységadag ennél a speciális alkalmazási módnál olyan mennyiségű onapristont vagy egy másik progeszteronantagonista biológiailag egyenértékű mennyiségét tartalmazza, amely 4-72 óra alatt a kompetitív progeszteronantagonista 1-400 mg-ját szabadítja fel.
A következő példák olyan kompetitív progeszteronantagonisták formulázását mutatják be, amelyek alkalmazása találmányunk szempontjából különösen jelentős.
1. példa
10,0 mg 118-/4-N,N-(dimetil-amino)-fenil/-17a-hidroxi-178-(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9(10)-gonadién-3ont tartalmazó, orálisan beadható tabletta összetétele:
10,0 mg 11 β-/4-Ν, N-(dimetil-amino)-fenil/17a-hidroxi-178-(3-hidroxi-propil)13a-metil-4,9(10)-gonadién-3-on
140,5 mg laktóz
69,5 mg kukoricakeményítő
2,5 mg poli(N-vinil-pirrolidon)
2,0 mg Aerosil
0,5 mg magnézium-sztearát
225,0 mg a tabletta teljes tömege
2. példa
10,0 mg 11 β, 19-/4-(ciano-fenil)-o-fenilén/-17β-Ιιϊ0roxi-17a-(3-hidroxi-1(Z)-propenil)-4-androsztén-3-ont tartalmazó, orálisan beadható tabletta összetétele:
50,0 mg 11 β, 19-/4-(ciano-fenil)-o-fenilén/-17β- hidroxi-17a-(3-hidroxi-1(Z)-propenil)-4- androsztén-3-on
140,5 mg laktóz
69,5 mg kukoricakeményítő
2,5 mg poli(N-vinil-pirrolidon)
2,0 mg Aerosil
0,5 mg magnézium-sztearát
265,0 mg a tabletta teljes tömege
A tablettákat ismert módon egy tablettaprésen állítjuk elő és késleltető bevonattal látjuk el.
Farmakológiai megfigyelések
A következőkben leírt állatkísérletekből és emberi farmakológiai megfigyelésekből látható, hogy különösen a disszociált, kompetitív progeszteronantagonisták alkalmasak olyan gyógyszerkészítmény előállítására, ami szükség szerinti női termékenységszabályozásra („szükségtabletta”) alkalmas, és amellyel egyszeri, az ovulációt nem gátló dózisban adható be a kompetitív progeszteronantagonista.
Ciklussal rendelkező nőstény majmokat (testtömeg körülbelül 4-5 kg) 3 cikluson keresztül ciklusonként egyszer, a ciklus késői follikuláris fázisában (1-2 nappal az ovuláció előtt) 10, illetve 30 mg/kg szubkután, valamint 30 mg/kg perorális onapristonnal kezeltünk.
Ezután a majmokat pároztattuk. Progeszteronmeghatározás alapján a luteális fázisban megállapítottuk, hogy az ovuláció lezajlott, és a luteális fázis lefutása normális volt. A vérzés (menstruáció) a várakozásnak megfelelően a ciklus 27-31. napján lépett fel. A kezelt
HU 226 566 Β1 állatoknál pároztatás után nem állapítottunk meg terhességet, a kontrollállatokkal szemben, amelyek csak hordozóanyagot kaptak.
Más majmokat a korai luteális fázisban (1-3. nap ovuláció után) 3 cikluson keresztül minden ciklusban egyszer 10, illetve 30 mg onapriston/kg-mal szubkután, illetve 30 mg/kg-mal perorálisan kezeltünk. A pároztatás után ennél a kezelési sémánál sem volt terhesség megállapítható az onapristonnal kezelt állatoknál.
önkéntes nők, akiknek ciklusa normális volt, egyszeri, 100, illetve 400 mg-os onapristonkezelést kaptak az ovuláció előtti 2. napon (LH-2). A hormonprofilok (ösztradiol, progeszteron, LH) alátámasztják, hogy az ovuláció nem volt gátolt. A ciklus jelentős megrövidülését, illetve meghosszabbodását nem lehetett kimutatni.
Más önkéntes nőket 100, illetve 400 mg onapristonnal kezeltünk egyszeri adagban orálisan 2 nappal az ovuláció után (LH+2). Ezután az ovuláció után 4, illetve 6 nappal endometriumbiopsziát hajtottunk végre. A hisztológia tisztán kimutatta, hogy a kezelt nőknél változások vannak, azaz az endometrium deszinkronizálódott.
Meddő nőkkel szerzett klinikai tapasztalatok rámutatnak arra, hogy éppen az endometrium ilyen elváltozásai miatt valószínűtlen az eredményes beágyazódás, és ezáltal a kezelt csoportban levő nőknél sem várható eredményes beágyazódás.

Claims (4)

1. Legalább egy kompetitív progeszteronantagonista alkalmazása szükség szerinti női termékenységszabályozásra szolgáló, a menstruációs ciklus tetszés szerinti időpontjában egyszer beadandó, a hatóanyagot egységdózisban 1-400 mg mennyiségben tartalmazó, vagy a hatóanyagot 1-400 mg mennyiségben felszabadítani képes gyógyszerkészítmény előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás kompetitív progeszteronantagonistaként a következő vegyületek valamelyikét tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására:
11p-/4-N,N-(dimetil-amino)-fenil/-17a-hidroxi-17p(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9(10)-gonadién-3-on (EP-A0 129 499),
I ip-(4-acetil-fenil)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1(Z)propenil)-4,9(10)-ösztradién-3-on (EP-A 190 759),
11p,19-/4-(ciano-fenil)-o-fenilén/-17p-hidroxi-17a(3-hidroxi-1(Z)-propenil)-4-androsztén-3-on,
1ip,19-/4-(3-piridinil)-o-fenilén/-17p-hidroxi-17a(3-hidroxi-1 (Z)-propenil)-4-androsztén-3-on (mindkettő WO-A 93/23020),
17a-hidroxi-17p-(3-hidroxi-propil)-11 β-/4-(1-metiletenil)-fenil/-13a-ösztra-4,9-dién-3-on,
II p-/4-(3-furanil)-fenil/-17a-hidroxi-17p-(3-hidroxipropil)-13a-ösztra-4,9-dién-3-on (mindkettő EP-A 0 349 481), (Z)-11 p-(dimetil-amino)-fenil/-17p-hidroxi-17a(3-hidroxi-1-propenil)-4-ösztrén-3-on (EP-A 0 404 283),
11 p-[4-/(acetoxi-imino)-metil/-fenil]-17p-metoxi-17a(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on (EP-A 0 648 778, EP-A 0648 779),
11 p-[4-/(/etoxi-karbonil-oxi/-imino)-metil/-fenil]-17pmetoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on (EP-A 0 648 778, EP-A 0 648 779),
1ip-(4-acetil-fenil)-19,24-dinor-17,23-epoxi-17akola-4,9,20-trién-3-on, (1 ip,17a)-11-(4-acetil-fenil)-17,23-epoxi-19,24-dinor-kola-4,9,20-trién-3-on.
3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás kompetitív progeszteronantagonistaként a következő vegyületek valamelyikét tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására:
17p-(3-acetoxi-propil)-11 p-/4-N,N-(dimetil-amino)fenil/-17a-hidroxi-13a-metil-4,9(10)-gonadién-3-on,
17p-(3-benzoil-oxi-propil)-11 p-/4-N,N-(dimetilamino)-fenil/-17a-hidroxi-13a-metil-4,9(10)-gonadién3-on.
4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás kompetitív progeszteronantagonistát tartalmazó lokális, topikális, enterális vagy parenterális úton felhasználható gyógyszerkészítmény előállítására.
HU9702177A 1994-10-24 1995-10-24 Use of competitive progesterone antagonists for producing pharmaceutical compositions for regulating female fertility as required HU226566B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4438820 1994-10-24
PCT/EP1995/004191 WO1996012494A1 (de) 1994-10-24 1995-10-24 Kompetitive progesteronantagonisten zur bedarfsorientierten weiblichen fertilitätskontrolle

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77518A HUT77518A (hu) 1998-05-28
HU226566B1 true HU226566B1 (en) 2009-04-28

Family

ID=6532105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702177A HU226566B1 (en) 1994-10-24 1995-10-24 Use of competitive progesterone antagonists for producing pharmaceutical compositions for regulating female fertility as required

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6143754A (hu)
EP (1) EP0787002B1 (hu)
JP (1) JPH10507461A (hu)
KR (1) KR970706827A (hu)
CN (1) CN1211087C (hu)
AT (1) ATE347894T1 (hu)
AU (1) AU707235B2 (hu)
BG (1) BG62877B1 (hu)
BR (1) BR9509478A (hu)
CA (1) CA2203541A1 (hu)
CZ (1) CZ290690B6 (hu)
DE (1) DE59511071D1 (hu)
DK (1) DK0787002T3 (hu)
ES (1) ES2279515T3 (hu)
FI (1) FI971742A0 (hu)
HU (1) HU226566B1 (hu)
IL (1) IL115738A (hu)
NO (1) NO314437B1 (hu)
NZ (1) NZ295365A (hu)
PL (1) PL319869A1 (hu)
PT (1) PT787002E (hu)
RO (1) RO120606B1 (hu)
SK (1) SK283662B6 (hu)
WO (1) WO1996012494A1 (hu)
ZA (1) ZA959008B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19745085A1 (de) * 1997-10-11 1999-04-15 Jenapharm Gmbh 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19809845A1 (de) 1998-03-03 1999-09-09 Jenapharm Gmbh S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CZ301412B6 (cs) * 1999-08-31 2010-02-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Použití specifických mesoprogestinu jako farmaceutické složky pro výrobu léciva pro hormonální substitucní lécbu
US7629334B1 (en) 1999-08-31 2009-12-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT)
PL353994A1 (en) * 1999-08-31 2003-12-15 Jenapharm Gmbh & Co.Kgjenapharm Gmbh & Co.Kg Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives
DE102005050729A1 (de) * 2005-10-19 2007-04-26 Schering Ag Verfahren zur präventiven bedarfsweisen hormonalen Kontrazeption
WO2009082478A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Dosage regimens and pharmaceutical compositions and packages for emergency contraception
SI2419108T1 (sl) 2009-04-14 2017-02-28 Laboratorie Hra Pharma Metoda za kontracepcijo na zahtevo
US20120129825A1 (en) * 2009-04-14 2012-05-24 Andre Ulmann Method for on-demand contraception using levonorgestrel or norgestrel
BR112015029214A2 (pt) 2013-05-23 2017-07-25 Bayer Pharma AG composição farmacêutica, seu uso e regime de aplicação dessa composição farmacêutica para contracepção conforme a necessidade
CN113559075A (zh) 2014-11-17 2021-10-29 康泰科思特生物制药公司 奥那司酮延长释放组合物和方法
BR112018005999A2 (pt) 2015-09-25 2019-01-08 Context Biopharma Inc métodos para a produção de intermediários de onapristona
MX2018007154A (es) 2015-12-15 2019-01-10 Context Biopharma Inc Composiciones de onapristona amorfa y metodos para hacer las mismas.
US20180148471A1 (en) 2016-11-30 2018-05-31 Arno Therapeutics, Inc. Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5439913A (en) * 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein

Also Published As

Publication number Publication date
NO971869D0 (no) 1997-04-23
AU3869695A (en) 1996-05-15
AU707235B2 (en) 1999-07-08
CZ290690B6 (cs) 2002-09-11
PT787002E (pt) 2007-03-30
IL115738A (en) 2002-05-23
NO971869L (no) 1997-04-23
WO1996012494A1 (de) 1996-05-02
NZ295365A (en) 1999-07-29
NO314437B1 (no) 2003-03-24
CN1161649A (zh) 1997-10-08
FI971742A (fi) 1997-04-23
ATE347894T1 (de) 2007-01-15
JPH10507461A (ja) 1998-07-21
BR9509478A (pt) 1997-09-30
MX9703018A (es) 1997-10-31
RO120606B1 (ro) 2006-05-30
BG62877B1 (bg) 2000-10-31
EP0787002B1 (de) 2006-12-13
DK0787002T3 (da) 2007-04-10
CZ118097A3 (en) 1997-07-16
PL319869A1 (en) 1997-09-01
CA2203541A1 (en) 1996-05-02
US6143754A (en) 2000-11-07
HUT77518A (hu) 1998-05-28
DE59511071D1 (de) 2007-01-25
ES2279515T3 (es) 2007-08-16
BG101427A (en) 1997-11-28
EP0787002A1 (de) 1997-08-06
IL115738A0 (en) 1996-01-19
KR970706827A (ko) 1997-12-01
ZA959008B (en) 1996-09-16
FI971742A0 (fi) 1997-04-23
SK283662B6 (sk) 2003-11-04
SK51897A3 (en) 1997-09-10
CN1211087C (zh) 2005-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6225297B1 (en) Combination contraceptive
US6362237B1 (en) Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
CA2195425C (en) Use of a progesterone antagonist and of a gestagen for the treatment of endometriosis or leiomyomata uteri
SK285965B6 (sk) Použitie orálnej dávkovej formy obsahujúcej estrogén a gestagén na antikoncepciu, kombinovaný prípravok
HU226566B1 (en) Use of competitive progesterone antagonists for producing pharmaceutical compositions for regulating female fertility as required
US6642219B1 (en) Progestogen-antiprogestogen regimens
BG106441A (bg) Мезопрогестини (модулатори на прогестероновия рецептор) като компоненти на женски контрацептиви
JPH08510992A (ja) 受精の阻止及び防止方法
MXPA97003018A (es) Antagonistas de progesterona competentes para regular la fertilidad femenina segun se requiera

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees