BG62877B1 - Метод за контрол на женски фертилитет - Google Patents

Метод за контрол на женски фертилитет Download PDF

Info

Publication number
BG62877B1
BG62877B1 BG101427A BG10142797A BG62877B1 BG 62877 B1 BG62877 B1 BG 62877B1 BG 101427 A BG101427 A BG 101427A BG 10142797 A BG10142797 A BG 10142797A BG 62877 B1 BG62877 B1 BG 62877B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
methyl
competitive progesterone
hydroxyprop
Prior art date
Application number
BG101427A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101427A (bg
Inventor
Kristof Chwalisz
Klaus Stoeckemann
Karin Schmidt-Gollwitzer
Walter Klemann
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of BG101427A publication Critical patent/BG101427A/bg
Publication of BG62877B1 publication Critical patent/BG62877B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нов вид приложение на прогестеронови антагонисти за получаване на лекарствено средство за контролиране на женски фертилитет под формата на хапчета. Приемането им не зависи от времето на менструационния цикъл, което обуславя използването им в определена еднократна дозировка, непредизвикваща смущения в овулацията.

Description

(54) МЕТОД ЗА КОНТРОЛ НА ЖЕНСКИ ФЕРТИЛИТЕТ (57) Изобретението се отнася до нов вид приложение на прогестеронови антагонисти за получаване на лекарствено средство за контролиране на женски фертилитет под формата на хапчета. Приемането им не зависи от времето на менструационния цикъл, което обуславя използването им в определена еднократна дозировка, непредизвикваща смущения в овулацията.
претенции (54) МЕТОД ЗА КОНТРОЛ НА ЖЕНСКИ ФЕРТИЛИТЕТ
Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за контрол на женски фертилитет при използване на компетитивен прогестеронов антагонист за получаване на лекарствено средство.
Предшестващо състояние на техниката
В световен мащаб употребата на орални контрацептиви е придобила обществено значение и понастоящем е немислимо елиминирането им.
Особено в аспекта на прогресивно нарастващото население на планетата е абсолютно необходимо по-нататъшно развиване и усъвършенстване на известните досега методи за фертилитетен контрол.
Изследването на компетитивните прогсстеронови антагонисти за женски фертилитетен контрол е обект на дискусии от няколко години насам както при животните, така и при хората. С такава насоченост са и цитираните по-долу публикации, при които особено внимание е отделено на RU 486 (11-Р-(4-М,1Ч-/диметиламино/ фенил)-17-Р-хидрокси-17-<х-пропинил-естра-4,9/10/ -диен-3-он: ЕР-А-0 057 115).
Collins al., Blockade of the spontaneous mid - cycle Gonadotropin Surge in Monkeys by RU486; Aprogesterone Antagonist Oragonist. J.Cli.Metab., 63, 1270-1276 (1986);
Groxatto, H.B., Salvatierra 1990 Cyclic use of Antigestagens for Fertility control. Ill rd. International Symposium on Contraception, Heidelberg, June 19-23, 1990.
Danford et al., Contraceptive potential of RU486 by ovulation inhibition.III. Preliminary observation on once weekly Administration. Contraception 40: 195-200 (1989);
Kekkonen et al., Lahteoennaki Pl990 Interference with ovulation by Sequential treatment with the antiprogesterone RU486 and Synthetic Progestin. Fertil Steril [Fertile Sterile] 53: 4747 (1990).
Puri et al., Conadal and pituitary responses to progesterone antagonist ZK 98299 during the follicular phase of the menstral cycle in bonnet monkeys. Contraception 29(2): 227-243 (1989);
Puri et al., Contraceptive potential of progesterone antagonist ZK 98734: Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys. In Moudgal et al. (eds) (1990).
Тук трябва да се спомене, че количеството, което предизвиква инхибиращ ефект върху овулацията, е силно зависимо от количеството на използвания компетитивен прогестеронов антагонист.
Групата на 1 Ιβ-арил- или 11β, 19-ариленсубституирани стероиди са различни фармакологично вследствие на техния силен прогестеронов, съответно глюкокортикоиден антагонистичен ефект. Така RU 468 може да се използва от една страна за терапевтично индуцирано прекъсване на бременността /необходимото количество, предизвикващо прекъсване в комбинация с простагландин, е в граници от 200 до 600 mg, ЕР А 0 139 608/, а от друга страна може да се прилага въпреки неговото антагонистично действие върху глюкокортикоидните рецептори за терапия на Къшинг-синдрома.
Една друга възможност за прилагане на компетитивни прогестеронови антагонисти при женска фертилитетна контрола, т.нар. “LH+2” третиране е предложена от Bwahn и сътрудници [The effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction 5(4): 402-408 (1990) ]. Там е описано следното: два дни след повишаването на лутеинизирания хормон /LH/ при менструалния цикъл на жената, /а това е най-общо на 14, 15 или 16-я ден/ се дава еднократно определено количество от забавящото овулацията RU 486 /лутеален контрацептив/.
Във всички случаи този метод няма никакво практическо значение, тъй като простото и точно по отношение на времето определяне на LH-PeaKs представлява все още проблем.
Глазир и сътр. описват приложението на RU 486 за посткоитална контрацептива /«ъзникнала посткоитална контрацептива/ Mifepristone (RU 486) Compared with High-Dose Estrogen and Progesteron for emergency postcoital contraception, The New England J.of Med. 327: 10411044 (1992). Този метод има едновременно с много високата активност ограничен брой странични действия. В това изследване при един висок процент от жените се наблюдава удължаване на цикъла. Този ефект е от първостепенно значение за антиовулационното действие на RU.
В WO-A-93/23020 е описано използването на компетитивен прогестеронов антагонист за получаване на лекарство за контролиране фертилитета при желание, където изрично е казано, че сигурна контрацептивност без инхибиране на овулацията не може да се постигне, ако се приложи компетитивен прогестеронов антагонист само след LH пиковете на менструалния цикъл и се препоръчва прогестероновият антагонист да се прилага като отделни във времето дозирани единици, например за предпочитане в равномерни интервали като 4 до 10 дни или веднъж дневно в орални дози.
В ЕР-А-0 219 447 са описани ефектите, които се предизвикват при ежедневното приемане на прогестеронов антагонист по време на фоликулярната, съответно евентуално също така на лутеалната фаза на женския цикъл в интервал до 4 дни при дозировка от 10 до 200 mg по отношение на ендометриалното диференцирано състояние. Получените при това промени на ендометриума се използват по отношение на времето на имплантиране за in vitro фертилизация. Тук имплантацията става възможна едва след приемането на прогестеронов антагонист.
Batista et al., описват в Daily administration of progesteron antagonist RU 486 prevents implantation in the cyling guinea pig. Am. J.Obstet. Gynecol., 165; 82-86 (1991) приложението на RU 486 за женски фертилитетен контрол, при което чрез ежедневно, прекоитално и по време на целия цикъл приемане на забавящи овулацията дози се постига възпрепятстване на имплантирането при морски свинчета.
От Kawano et al., [Effect of RU 486 on Glycogen Metabolism in Endometrium. Acta Obstetrica et Gynaecologica Japonica, 41; 15071511, (1989)] описват влиянието върху модел от плъхове на RU 486 в дозировка от 30 mg/kg телесно тегло върху ендометриалния гликогенов метаболизъм, така че да се смути успешното имплантиране на яйцето. Приемането следва винаги обаче на втория или четвърти ден от бременността.
Постигането на желания ефект на фертилитетен контрол чрез компетитивни прогестеронови антагонисти досега е възможно само при многократното им редовно приемене.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до метод за контрол на женския фертилитет, в който се използва дисоцииран, компетитивен прогестеронов антагонист, който се приема еднократно, независимо от времето на менструалния цикъл, в дозировка от 1 до 400 mg.
Под дисоцииран, компетитивен прогестеронов антагонист тук трябва да се разбира такава субстанция, чието действие в използваната дозировка не излиза извън оста на хипоталамус овариума на възпрепятстване на овулацията (централно действие), а показва локален ефект (периферно селективно действие), ограничаващ се изключително върху ендометриума.
При една определена предизвикваща подуване доза се наблюдават промени в ендометриума, докато овулацията не се възпрепятства. Частта от дозата, която възпрепятства овулацията и инхибира имплантацията (дисоциационен фактор), може да послужи като мярка за дисоциацията. Тя варира в зависимост от видовете.
Всички изследвани досега компетитивни прогестеронови антагонисти показват при плъхове и примати дисоциация между централни и ендометриални ефекти. Размерът на тази дисоциация е в зависимост от субстанцията. За използване съгласно метода на изобретението дисоциирани, компетитивни прогестеронови антагонисти (приложени при плъхове чрез орално приемане) , дисоциационният фактор трябва да бъде за предпочитане около 30 или повече.
RU 486 е един пример за по-малко дисоциирана субстанция при примати. Овулацията се затруднява още при ниски дози и вследствие на това води до смущения в цикъла. Онапристон (11β-[4-Ν,Ν—(диметиламино) фенил] -17αхидрокси-17р-(3-хидроксипропил) -1 За-метил4.9(10)-гонадиен-3-он, ЕР-А 0 129 499) е един пример на силно дисоциирано прогестероново антагонистично съединение, което само при екстремно високи дози затруднява овулацията при примати.
Ендометриалният ефект на RU 486 и на Онапристона се проявява при сравнителни дози. Разделянето между централния и ендометриалния ефект прави възможно при прилагане на един дисоцииран компетитивен прогестеронов антагонист за целта на изобретението дозите му да се повишат и по този начин да се осигури действено забавяне на имплантиране след еднократно приемане.
С едно подходящо изпълнение съгласно изобретението, изпълнявайки съвременните изисквания, се постига също така чрез едно локално диференцирано въздействие отстраняване на системно натоварване на организма при еднократно приемане.
Чрез досегашните изпълнения става ясно, че необходимият фертилитетен контрол е бил невъзможен досега.
По-специално на жени, които не могат да приемат продължително време необходимите, редовни дози от орални контрацептиви или по други, напр. медицински причини нямат възможност да изберат тази форма на фертилитетен контрол, се предлага вече алтернативата да се ориентират към еднократно, необходимо приемане на орални контрацептиви, без да е необходимо да подлагат организма си по време на менструалния цикъл на необходимата хормонална контрола.
Изобретението има и други съществени предимства, които не на последно място се дължат на ниските дози активно вещество. Така женският менструален цикъл по никакъв начин не се променя в своята цикличност (както се получава при използване на субстанции, затрудняващи овулацията) и не натоварват организма с ненужно високи дози на компетитивни прогестеронови антагонисти.
Използването на такъв прогестеронов антагонист предлага също така сигурно предпазване от бременност, това означава, че при еднократно приемане на медикамент от този вид се възпрепятства имплантирането на бластоцистат.
Компетитивните прогестеронови антагонисти съгласно изобретението се прилагат в количества от 1 до 400 mg Онапристон еднократно или една биологична еквивалентна доза от един друг компетитивен прогестеронов антагонист.
Третирането с компетитивни прогестеронови антагонисти се провежда по правило еднократно с необходимата доза, това означава найобщо прекоитално или посткоитално приемане на дневната доза независимо от времето на цикъла.
За предпочитане е медикаментите, получени съгласно изобретението, да се приемат прекоитално. Времето за приемане е до 6 h преди или 24 h след съвокуплението. При това приемането е валидно за всякакво време на цикъла, за което е препоръчително или желателно.
Като компетитивни прогестеронови антагонисти съгласно изобретението се препоръчват всички съединения, които проявяват съответен характеризиращ афинитет към прогестероновите рецептори и показват едно ендометрично селективно действие. Прогестероновите антагонисти от този вид показват при използваните дозировки необходимото задържащо (препятстващо) действие, без да причиняват затрудняване на овулацията. Следващите прогестеронови антагонисти са пример за това:
β- [4-Ν,Ν-(диметиламино) фенил] -17ахидрокси-17^-(3-хидроксипропил) -1 За—метил4,9(10)-гонадин-3-он (ЕР-АО 129 499), β- (4-ацетилфенил) -17 β-хидрокси- 17а(3-хидроксипроп-1 (Ζ) -енил) -4,9 (10) -есградин-3он (ЕР-АО 190 759), β, 19- [4- (цианфенил) -о-фенилен] -17βхидрокси-17а-(3-хидроксипроп-1 (Ζ) -енил) -4андростен-3-он, β, 19- [4- (3-пиридинил) -о-фенилен] -17βхидрокси- 17а- (3-хидроксипроп-1 (Ζ) енил) -4андростен-3-он (WO-A 93/23020),
17а-хидрокси-173~(3-хидроксипропил) 11 β- [4- (1 -метилетенил) фенил] -1 За естра-4,9диен-3-он,
113г-[4-(3-фуранил)фенил] -17а-хидрокси17β-(3-ΧΗΛρο1κΗπροπΗπ) -1 За-есгра-4,9-диен-3-он (ЕР-АО 349 481), (Ζ) -11 β- [4- (диметиламино) фенил] -17βхидрокси-17а- (3-хидроксипроп) -1 -енил) естр-4ен-3-он (ЕР-А 0 404 283),
11β-[4-[[(3πεττυιο^Η) имино] метил] фенил] -17β-Μετο^Η-17а-(метоксиметил) есгра-4,9диен-3-он (ЕР-А 0 648 778 и ЕР-А 0 648 779), β- [4- [ [ [ [ (етоксикарбонил) окси] имино] метил] фенил] -17β—метокси-17а (метоксиметил) естра-4,9-диен-З-он (ЕР-А 0 648 778, ЕР-А 0 648 779), β-[4-(ацетил)фенил] -19,24-динор-17,23епокси-17а-хола-4,9,20-триен-3-он, (11 β, 17а (-11 - [4- (адетил) фенил] -17,23епокси-19,24-динорхала-4,9,20-триен-3-он.
Компетитивните прогестеронови антагонисти могат да се приемат например локално, ентерално или парентерално.
При предпочитано орално приемане се имат предвид особено таблети, дражета, капсули, хапчета, суспензии или разтвори, които могат да се получат във фармацевтичната промишленост по обичайните начини с използваните за целта добавки и носители.
Еднократната приемана дозировка съдържа от 2 до 200 mg Онапристон или биологичната еквивалентна доза (еквивалентното активно количество) от един друг дисоцииран компетитивен прогестеронов антагонист.
Като еквивалентно действащо количество се разбира тази доза, която индуцира при маймуни Циномолгус при еднократно третиране на 22ия ден на цикъла преждевременна менструация, но не възпрепятства овулацията, когато се прие ма еднократно преди LH-PEAK/LH-2/.
Преди всичко при предпочитаното орално приемане на лекарственото средство, получено съгласно изобретението, е за предпочитане, желателно е в даден момент, в определено време да се осъществи забавено освобождаване на активното вещество. По този начин може със сигурност да се твърди, че няма да се стигне до забавено имплантиране на оплодените яйца.
Едно забавено отделяне на компетитивните прогестеронови антагонисти се осъществява чрез формулировки например за орално приемане с пресметната дозировка като формовани таблети или чрез осигуряване на пресметната дозировка за орално приемане с удължено покриване (retard) , което е известно на специалистите, работещи в тази област. Използваните компетитивни прогестеронови антагонисти за получаване на лекарствените средства съгласно изобретението могат да проявят чрез следствие например на естерифициране на една свободна хидроксилна група в една активна предформа един по-дълъг период на полуразпадане в сравнение с междинната форма. По този начин може да се постигне също така по-продължително действие. Този принцип е осъществен например в ЕР-А 0 186 834 и описаните в него естери на 11β-[4-Ν,Ν-(диметиламино) фенил] -17а-хидрокси-17(3-(3-хидроксипропил) 1 За-метил-4,9 (10) -гонадин-3-они (Онапристон), които освен това могат да намерят приложение в рамките на изобретението. Като представители могат да се посочат:
17р-(3-ацетоксипропил)-11β- [4-Ν,Ν-(ληметиламино) -фенил] -17а-хидрокси-1 За-метил-
4,9 (10)-гонадин-3-он и
17^-(3-бензоилоксипропил)-11β-[4-Ν,Ν(диметиламино) фенил] -17а—хидрокси-1 За-метил-
4,9 (10) -гонадин-3-он.
За локално приложение освен това се използват например вагинални свещички или трансдермални системи като например кожни пластири.
Еднократно приеманата дозировка, предназначена за това специално приемане, съдържа такова количество Онапристон или едно биологично еквивалентно количество от други прогестеронови антагонисти, което за един период от време от 4 до 72 h освобождава от 1 до 400 mg от този компетитивен прогестеронов антагонист.
Описаните по-долу примери поясняват преработването на компетитивните прогестеронови антагонисти във вид, подходящ за употреба, което е от особено голямо значение за използ ването в рамките на изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Състав на една таблетка с 10,0 mg 11 β- [4-Ν ,Ν- (диметиламино) фенил] -17 α-хидрокси-17β-(3-ΧΗΛρο^ΗπροπΗπ) -1 За-метил-4,9 (10)-гонадиен-3-он за орално приложение: 10,0 mg 11βτ-[4-Ν,Ν- (диметиламино) фенил] -17 а-хидрокси-17β-(3-ΧΗΛρο&:ΗπροπΗπ) -1 За-метил-4,9 (Ю)-гонадиен-З-он, 140,5 mg лактоза, 69,5 mg царевично нишесте, 2,5 mg поли-М-винилпиролидон, 2,0 mg аеросил, 0,5 mg магнезиев стеарат, 225,0 mg общо тегло на таблетката.
Пример 2. Състав на една таблетка с 50,0 mg 11 β, 19- [4- (цианофенил) -о-фенилен] -17 β— хидрокси-17а-(3-хидроксипроп-1 (Ζ) -енил) -4андростенЗ-он за орално приложение: 50,0 mg 11 β, 19- [4- (цианофенил) -о-фенилен] -17р-хидрокси-17а-(3-хидроксипроп-1 (Ζ) -енил) -4-андростенЗ-он, 140,5 mg лактоза, 69,5 mg царевично нишесте, 2,5 mg поли-Т4-винилпиролидон, 2,0 mg аеросил, 0,5 mg магнезиев стеарат, 265,0 mg общо тегло на таблетката.
Таблетите се получават по познат начин чрез пресоване и се покриват с тънък филм със забавено действие.
Фармакологични наблюдения
Пригодността, особено на дисоциираните, компетитивни прогестеронови антагонисти за получаване на лекарствени средства с насоченост за женски фертилитетен контрол (“необходими хапчета”), които могат да се приемат еднократно в дозировка, неинхибираща овулацията, става ясна от описаните по-долу наблюдения, направени върху опитни животни и фармакологични изследвания:
Женски маймуни в цикъл (с телесно тегло от 4-5 kg) се третират при 3 цикъла в късна фоликулерна фаза на цикъла (1-2 дни преди овулацията) с 10, съответно 30 mg/kg s.c., съответно 30 mg/kg р.о. Онапристон (s.c. означава subcutis, а р.о. - per oss.). Накрая маймуните биват чифтосани. На базата на определянето на прогестерона в лутеалната фаза е установено, че овулацията се е състояла и че лутеалната фаза протича нормално. Кървенето (менструацията) протича според очакванията на 27-31 ден на цикъла. При третираните животни след чифтосването при нито едно от тях не е установена бременност, за разлика от контролните животни, които са третирани само с Vehikel.
Друга маймуни са третирани с по-ранна лутеална фаза (1-3 дни след овулацията) в три цикъла еднократно с 10, съответно 30 mg Онапристон /kg s.c. съответно 30 mg/kg р.о. След последвалото чифтосване и при тези третирани 5 животни с Онапристон по посочената схема не е установена бременност.
Пробандините, които имат нормален цикъл, се третират със 100, съответно 400 mg Онапристон на 2-я ден преди овулацията (LH-2) орално и еднократно. Хормоновият профил (Естрадиол, Прогестерон, LH) потвърждава, че овулацията не е била възпрепятствана. Съществено съкращаване съответно удължаване на цикъла не е наблюдавано.
Друга пробандини са третирани със 100, съответно 400 mg Онапристон два дни след овулацията (LH+2) еднократно и орално. Накрая на 4-я и 6-я ден след овулацията е проведена биопсия на ендометриума. Хистологията показа ясни промени при третираните жени в смисъл на една десинхронизация на ендометриума.
Клиничните изпитания с инфертилни жени показват, че точно поради тези изменения на ендометриума една успешна имплантация е считана за невъзможна и следователно при жени от третираната група не може да се очаква успешна имплантация.

Claims (4)

1. Метод за контрол на женския фертилитет, характеризиращ се с това, че се използва дисоцииран, компетитивен прогестеронов антагонист, който се приема еднократно, независимо от времето на менструалния цикъл, в дозировка от 1 до 400 mg.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че като компетитивен прогестеронов антагонист се използва съединение, избрано от следната група:
11 β- [4-Ν,Ν- (диметиламино)фенил] -17αхидрокси-17β-(3-хидроксипропил) -1 За-метил-
4,9 (10) -гонадиен-3-он,
110-(4-ацетилфенил)-17|3^хидрокси-17а(3-хидроксипроп-1 (Ζ) -енил) -4,9 (10-естрадиен-Зон.
11 β, 19- [4- (цианофенил) -о-фенилен] -17βхидрокси- 17а- (3-хидроксипроп-1 (Ζ) -енил) -4андростенЗ-он,
11 β, 19- [4- (3-пирвдинел) -о-фенилен] -17βхидрокси-17а- (3-хидроксипроп-1 (Ζ) -енил) -4андростенЗ-он,
17а-хидрокси-17РКЗ-хидроксипропил)-11β[4-(1-метилегенил)фенил]-13 -естра-4,9-диен-3-он,
11 β- [4- (З-фуранил)фенил] -17а-хидрокси17|3-(3-хидроксипропил)-13а-естра-4,9-диен-3-он, (Ζ)-11β-[4-(ΛΗΜβηιπΗΜΗΗθ)φεΗΐυι] -17βхидрокси- 17а- (3-хидроксипроп-1 -енил) есгр-4-ен3-он (ЕР-А0 404 283),
11 β- [4- [ [ (ацетилокси) имино] метил] фенил] -17р-мет<жси-17а-(метоксимегил)есгра-4,9диен-3-он (ЕР-А 0 648 778, ЕР-А 0 648 779),
11 β- [4- [ [ [ (етоксикарбонил) окси] имино] метил] фенил] -17р-метокси- 17а- (метоксиметил) естра-4,9-диен-3-он (ЕР-А 0 648 778, ЕР-А 0 648 779),
113-[4-(ацетил)фенил] -19,24-динор-17,23епокси-17а-хола-4,9,20-триен-3-он, (11 β, 17α) -11 - [4- (ацетил) фенил] -17,23епокси-19,24-динорхола-4,9,20-триен-3-он.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че като компетитивен прогестеронов антагонист се използва съединение, избрано от следната група:
176-(3-ацетоксипропил) -11 β^ [4-Ν,Ν-(диметиламино) фенил] -1а~хидрокси-13а-метил-4,9 (10) -гонадиен-3-он,
17р-(3-бензоилоксипропил)-11 β- [4-Ν,Ν(диметиламино) фенил] -17а~хидрокси-13а-мегил4.9(10) -гонддиен-3-он.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че компетитивният прогестеронов антагонист е формулиран в лекарствено средство за локално, външно, ентерално или парентерално приложение.
BG101427A 1994-10-24 1997-04-21 Метод за контрол на женски фертилитет BG62877B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4438820 1994-10-24
PCT/EP1995/004191 WO1996012494A1 (de) 1994-10-24 1995-10-24 Kompetitive progesteronantagonisten zur bedarfsorientierten weiblichen fertilitätskontrolle

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101427A BG101427A (bg) 1997-11-28
BG62877B1 true BG62877B1 (bg) 2000-10-31

Family

ID=6532105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101427A BG62877B1 (bg) 1994-10-24 1997-04-21 Метод за контрол на женски фертилитет

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6143754A (bg)
EP (1) EP0787002B1 (bg)
JP (1) JPH10507461A (bg)
KR (1) KR970706827A (bg)
CN (1) CN1211087C (bg)
AT (1) ATE347894T1 (bg)
AU (1) AU707235B2 (bg)
BG (1) BG62877B1 (bg)
BR (1) BR9509478A (bg)
CA (1) CA2203541A1 (bg)
CZ (1) CZ290690B6 (bg)
DE (1) DE59511071D1 (bg)
DK (1) DK0787002T3 (bg)
ES (1) ES2279515T3 (bg)
FI (1) FI971742A (bg)
HU (1) HU226566B1 (bg)
IL (1) IL115738A (bg)
NO (1) NO314437B1 (bg)
NZ (1) NZ295365A (bg)
PL (1) PL319869A1 (bg)
PT (1) PT787002E (bg)
RO (1) RO120606B1 (bg)
SK (1) SK283662B6 (bg)
WO (1) WO1996012494A1 (bg)
ZA (1) ZA959008B (bg)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19745085A1 (de) * 1997-10-11 1999-04-15 Jenapharm Gmbh 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19809845A1 (de) * 1998-03-03 1999-09-09 Jenapharm Gmbh S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7629334B1 (en) 1999-08-31 2009-12-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT)
CO5200773A1 (es) * 1999-08-31 2002-09-27 Jenapharm Gmbh And Co Kg Mesoprogestinas (moduladores de receptores para progestero- na) como componente de composiciones utilizadas para la terapia de sustitucion hormonal (trh)
AU781835B2 (en) * 1999-08-31 2005-06-16 Schering Aktiengesellschaft Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives
DE102005050729A1 (de) * 2005-10-19 2007-04-26 Schering Ag Verfahren zur präventiven bedarfsweisen hormonalen Kontrazeption
JP2011507853A (ja) * 2007-12-20 2011-03-10 テバ ウィメンズ ヘルス インコーポレイテッド 緊急避妊のための投与量レジメンならびに薬学的組成物およびパッケージ
CA2758764C (en) * 2009-04-14 2017-04-11 Elizabeth Gray Raymond Method for on-demand contraception using levonorgestrel or norgestrel
LT2419108T (lt) 2009-04-14 2016-12-27 Laboratoire Hra Pharma Kontracepcijos pagal poreikį būdas
AP2015008855A0 (en) 2013-05-23 2015-11-30 Bayer Pharma AG Pharmaceutical composition and the use thereof, and application regime of said pharmaceutical composition for on-demand contraception
US10786461B2 (en) * 2014-11-17 2020-09-29 Context Biopharma Inc. Onapristone extended-release compositions and methods
BR112018005999A2 (pt) 2015-09-25 2019-01-08 Context Biopharma Inc métodos para a produção de intermediários de onapristona
KR20180113988A (ko) 2015-12-15 2018-10-17 컨텍스트 바이오파마 인코포레이티드 비정질 오나프리스톤 조성물 및 그 제조방법
US20180148471A1 (en) 2016-11-30 2018-05-31 Arno Therapeutics, Inc. Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5439913A (en) * 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein

Also Published As

Publication number Publication date
IL115738A (en) 2002-05-23
SK283662B6 (sk) 2003-11-04
EP0787002B1 (de) 2006-12-13
HU226566B1 (en) 2009-04-28
HUT77518A (hu) 1998-05-28
KR970706827A (ko) 1997-12-01
EP0787002A1 (de) 1997-08-06
CZ290690B6 (cs) 2002-09-11
FI971742A0 (fi) 1997-04-23
PL319869A1 (en) 1997-09-01
CA2203541A1 (en) 1996-05-02
NO314437B1 (no) 2003-03-24
AU3869695A (en) 1996-05-15
ATE347894T1 (de) 2007-01-15
NO971869L (no) 1997-04-23
CN1211087C (zh) 2005-07-20
FI971742A (fi) 1997-04-23
DE59511071D1 (de) 2007-01-25
DK0787002T3 (da) 2007-04-10
JPH10507461A (ja) 1998-07-21
SK51897A3 (en) 1997-09-10
MX9703018A (es) 1997-10-31
CN1161649A (zh) 1997-10-08
AU707235B2 (en) 1999-07-08
NO971869D0 (no) 1997-04-23
WO1996012494A1 (de) 1996-05-02
IL115738A0 (en) 1996-01-19
ZA959008B (en) 1996-09-16
BG101427A (bg) 1997-11-28
BR9509478A (pt) 1997-09-30
NZ295365A (en) 1999-07-29
PT787002E (pt) 2007-03-30
RO120606B1 (ro) 2006-05-30
US6143754A (en) 2000-11-07
CZ118097A3 (en) 1997-07-16
ES2279515T3 (es) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6225297B1 (en) Combination contraceptive
US6043234A (en) Method for treating endometriosis or leiomyomata uteri with a competitive progesterone antagonist and a gestagen
AU710819B2 (en) Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
US20010027189A1 (en) Progestogen-anti-progestogen regimens
BG62877B1 (bg) Метод за контрол на женски фертилитет
US20050064031A1 (en) Combination contraceptive, kits that contain the latter, and a method that uses the latter
US6642219B1 (en) Progestogen-antiprogestogen regimens
SK2982002A3 (en) Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives
JP2636914B2 (ja) 頚部軟化作用を有する医薬
SK2972002A3 (en) Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt)
MXPA97003018A (es) Antagonistas de progesterona competentes para regular la fertilidad femenina segun se requiera