SK2982002A3 - Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives - Google Patents
Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives Download PDFInfo
- Publication number
- SK2982002A3 SK2982002A3 SK298-2002A SK2982002A SK2982002A3 SK 2982002 A3 SK2982002 A3 SK 2982002A3 SK 2982002 A SK2982002 A SK 2982002A SK 2982002 A3 SK2982002 A3 SK 2982002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- day
- mesoprogestin
- estrogen
- estradiol
- days
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Abstract
Description
Predkladaný vynález sa týka antikoncepcie. Konkrétne sa týka použitia mezoprogestinov na výrobu liečiva na antikoncepciu u žien, farmaceutického prípravku na antikoncepciu u žien a spôsobu antikoncepcie u žien, ktorý spočíva v tom, že sa ženám, požadujúcim antikoncepciu ako kontraceptívum podáva účinné množstvo mezoprogestínu.The present invention relates to contraception. In particular, it relates to the use of mesoprogestins for the manufacture of a medicament for contraception in women, a pharmaceutical composition for contraception in women, and a method of contraception in women, comprising administering to women in need of contraception as a contraceptive an effective amount of mesoprogestin.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Na perorálnu antikoncepciu u žien sú k dispozícii rôzne farmaceutické prípravky.Various pharmaceutical preparations are available for oral contraception in women.
Najbežnejšou formou perorálnej antikoncepcie sú pilulky, ktoré kombinujú estrogén a progestín, ide o takzvané kombinované perorálne kontraceptíva. Podía všetkého progestín pôsobí tak, že blokuje uvolňovanie gonadotropínu (inhibicia ovulácie), estrogénna zložka poskytuje endometriálnu kontrolu na zmenšenie maternicového krvácania z prenikania.The most common form of oral contraceptives are pills that combine estrogen and progestin, so-called combined oral contraceptives. In all, the progestin acts to block the release of gonadotropin (inhibition of ovulation), the estrogenic component providing endometrial control to reduce uterine bleeding from penetration.
Alternatívne existujú kontraceptiva, ktoré obsahujú len progestín. Ale prípravky obsahujúce len progestín (= „progesterone-only pili = POP) majú rôznorodejšie spektrum vedlajších účinkov, ako majú kombinované prípravky, predovšetkým väčší výskyt krvácania z prenikania. Výsledkom je, že sa v súčasnosti ako perorálne kontraceptíva preferujú kombinované prípravky (Sheth et al., Contraception, 25:243, (1982)).Alternatively, there are contraceptives that contain only progestin. However, progestin-only formulations (= "progesterone-only pili = POP") have a more diverse spectrum of side effects than the combination formulations, especially the greater incidence of breakthrough bleeding. As a result, combination formulations are currently preferred as oral contraceptives (Sheth et al., Contraception, 25: 243, (1982)).
Antiprogestíny (takisto nazývané „antagonisty progesterónu alebo „antigestagény) sú skupinou zlúčenín, ktoré blokujú receptor pre progesterón. Napríklad, RU 486 (mifepriston) je antagonista receptora progesterónu. RU 486 sa viaže na receptor progesterónu a blokuje väzbu progesterónu na receptor. Keď je podávaný v luteálnej fáze menštuačného cyklu, RU 486 indukuje vaginálne krvácanie.Antiprogestins (also called "progesterone antagonists or" antigestagens) are a group of compounds that block the progesterone receptor. For example, RU 486 (mifepristone) is a progesterone receptor antagonist. RU 486 binds to the progesterone receptor and blocks progesterone from binding to the receptor. When administered in the luteal phase of the menstrual cycle, RU 486 induces vaginal bleeding.
V stave techniky sa preukázala buď inhibicia ovulačného menštruačného cyklu alebo oneskorená endometriálna maturácia. V modeloch na primátoch sa dokázalo, že jedna injekcia antiprogestinu RU 486 (5 mg/kg i.m.) v neskorej folikulárnej fáze alebo jedenkrát týždenne perorálna dávka 25 mg RU 486 zabránili ovulácii (Collins et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986, 63: 1270-1276, Danforth et al., Contraception 1989, 40:195-200).Either inhibition of the ovulatory menstrual cycle or delayed endometrial maturation has been demonstrated in the art. In primate models, one injection of antiprogestin RU 486 (5 mg / kg im) in the late follicular phase or once weekly oral dose of 25 mg RU 486 has been shown to prevent ovulation (Collins et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986 , 63: 1270-1276; Danforth et al., Contraception 1989; 40: 195-200).
S použitím rôznych protokolov výskumu, ktoré sa líšili režimom a dávkou, sa preukázalo niekoľkými skupinami vedcov, že RU 486 tiež inhibuje ovuláciu u žien (Shoupe et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 1987, 157:1421-1426, Liu et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987, 65:1135-1140. Luukkainen et al., Fertil. Steril. 1988, 19:961-963).Using various research protocols that differed in regimen and dose, several groups of scientists have shown that RU 486 also inhibits ovulation in women (Shoupe et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 1987, 157: 1421-1426, Liu et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987, 65: 1135-1140 (Luukkainen et al., Fertil. Steril. 1988, 19: 961-963).
Takisto sa preukázala ovulačná inhibičná aktivita ďalších antagonistov progesterónu ako RU 486 (Zelinski-Wooten, M.B., Slayden, O.D., Chwalisz, K., Hess, D.L., Brenner, R.M., Stouffer, R.L. (1998a) Chronic treatment of female cycling rhesus monkeys with low-doses of the antiprogestin ZK 137 316: Establishment of a regiment that permits normál menstrual cyclicity. Hum Reprod 13: 256-267).Also, ovulatory inhibitory activity of other progesterone antagonists such as RU 486 (Zelinski-Wooten, MB, Slayden, OD, Chwalisz, K., Hess, DL, Brenner, RM, Stouffer, RL (1998a) was demonstrated. low-dose of the antiprogestin ZK 137 316: Establishment of a regiment that permits normal menstrual cyclicity. Hum Reprod 13: 256-267).
Preto sa teda navrhlo niekolko postupov antiovulačných stratégií na dosiahnutie antikoncepcie antagonistami progesterónu.Therefore, several anti-ovulation strategy approaches have been proposed to achieve contraception by progesterone antagonists.
Takisto boli popísané antikoncepčné postupy, v ktorých pôsobí RU 486 prostredníctvom inhibície implantácie.Contraceptive procedures have also been described in which RU 486 acts by inhibiting implantation.
V takzvanej „LH+2 liečbe (Swahn et al., The luteal effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction 5, 4:402-408 (1990)) sa podáva 2 dni po výskyte LH vrcholu (LH = luteinizačný hormón) jednorázovo dávka RU 486 inhibujúca ovuláciu. Účinná zlúčenina sa teda podáva len po ovulácii v luteálnej fáze menštruačného cyklu (luteálna antikoncepcia).In the so-called "LH + 2 treatment" (Swahn et al., The Luteal Effect of RU 486 Administration During The Early Luteal Phase On Bleeding Pattern, Hormonal Parameters And Endometrium, Human Reproduction 5, 4: 402-408 (1990)) days after the occurrence of LH peak (LH = luteinizing hormone), a single dose of RU 486 inhibiting ovulation. Thus, the active compound is administered only after ovulation in the luteal phase of the menstrual cycle (luteal contraception).
Antikoncepčná metóda používajúca kompetitívnych antagonistov progesterónu je popísaná v medzinárodnej patentovej prihláške WO 93/23020. Antagonisty progesterónu dosahujú dávkou nižšou, ako je dávka inhibujúca ovuláciu a abortívna dávka, u žien antikoncepciu prostredníctvom inhibície implantácie, výhodne po perorálnom podávaní. Táto metóda neovplyvňuje nepriaznivo menštruačný cyklus u žien a je bez rizika potratu už skôr implantovaného oplodneného vajíčka alebo fétu. Aplikácia antagonistu progesterónu nastane aspoň raz vo folikulárnej fáze menštruačného cyklu ženy (tj. pred ovuláciou). Výhodná početnosť podávania je denne alebo v pravidelných intervaloch niekolko dni, napr. raz týždenne alebo s odstupom 3 či 4 dní medzi jednotlivým podávaním účinnej zlúčeniny.A contraceptive method using competitive progesterone antagonists is described in International Patent Application WO 93/23020. Progesterone antagonists achieve a dose lower than the ovulation inhibiting dose and the abortive dose, in women contraception by inhibiting implantation, preferably after oral administration. This method does not adversely affect the menstrual cycle in women and is free from the risk of miscarriage of a previously implanted fertilized egg or fetus. Administration of the progesterone antagonist occurs at least once in the follicular phase of the woman's menstrual cycle (i.e., prior to ovulation). The preferred frequency of administration is daily or at regular intervals of several days, e.g. once a week or 3 or 4 days apart between each administration of the active compound.
WO 94/18982 popisuje spôsob inhibície oplodneného vajíčka, ktorý obsahuje podávanie antiprogestínu v množstve inhibujúcom fertilizáciu ovulujúcemu cicavcovi. Toto nedostatočné na zabránenie ovulácie alebo pravidelnosti ovariálneho menštruačného cyklu cicavca. Výhodný spôsob dávkovania je denne.WO 94/18982 discloses a method of inhibiting a fertilized egg comprising administering an antiprogestin in an amount inhibiting fertilization to an ovulating mammal. This is insufficient to prevent the ovulation or regularity of the mammalian ovarian menstrual cycle. The preferred method of dosing is daily.
množstvo je na porušeniethe amount is for violation
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podía jedného aspektu predkladaného vynálezu sú mezoprogestíny použité ako zložka na výrobu liečiva na antikoncepciu (kontraceptíva) u žien.According to one aspect of the present invention, mesoprogestins are used as an ingredient in the manufacture of a medicament for contraception (contraceptives) in women.
Môžu sa použiť buď ako jediná farmaceutický účinná zložka ženských kontraceptív alebo sa môžu použiť spolu s estrogénmi.They can be used either as the only pharmaceutically active ingredient of female contraceptives or can be used together with estrogens.
Podľa jedného aspektu vynálezu sa mezoprogestíny, buď samotné alebo v kombinácii s estrogénmi, používajú v pravidelných, cyklických aplikačných režimoch. To znamená, že mezoprogestíny sa podávajú v identických a opakujúcich sa aplikačných cykloch, kým je antikoncepcia žiadúca.According to one aspect of the invention, mesoprogestins, either alone or in combination with estrogens, are used in regular, cyclic dosing regimens. That is, mesoprogestins are administered in identical and repeated application cycles while contraception is desired.
Cyklus začína podávaním mezoprogestínu alebo liekovej jednotky obsahujúcej mezoprogestín/estrogén, a potom nasledujú denne ďalšie liekové jednotky. Každý cyklus je ukončený periódou, kedy nie sú podávané účinné liekové jednotky (dni „bez pilulky) alebo je podávané placebo.The cycle begins with the administration of mesoprogestin or a mesoprogestin / estrogen containing dosage unit, followed by additional dosage units daily. Each cycle is terminated by a period when no active drug units (no pill days) are administered or placebo is administered.
Alternatívne v prípade podávania mezoprogestínu/estrogénu sa môže aplikačný cyklus ukončiť ďalším podávaním liekovej jednotky obsahujúcej len estrogén.Alternatively, in the case of mesoprogestin / estrogen administration, the administration cycle may be terminated by further administration of a estrogen-only dosage unit.
Nový aplikačný cyklus začína prvý deň po ukončení fázy „bez pilulky alebo fázy s placebom, v danom poradí, alebo po fáze, keď boli podávané liekové jednotky obsahujúce len estrogén.The new dosing cycle begins on the first day after the end of the "no pill or placebo phase", respectively, or after the administration of estrogen-only dosage units.
Vo všetkých prípadoch 1. deň v prvom aplikačnom cykle je prví deň krvácania menštruačného cyklu ženy, v ktorom začína liečba kontraceptívami.In all cases, Day 1 of the first application cycle is the first day of bleeding the menstrual cycle of a woman on which contraceptive therapy begins.
samotného mezoprogestínu jednotiek obsahujúcich V priebehu neprerušovanejmesoprogestin alone, units containing continuously throughout
Jedno uskutočnenie podávania poskytuje podávanie liekových mezoprogestín maximálne do 180. dňa.One embodiment of administration provides administration of the drug mesoprogestin up to a maximum of 180 days.
dennej liečby (1 až 25 mg mezoprogestínu/deň) je indukovaná a udržovaná reverzibilná amenorea. Účinok kontraceptíva je vyvolaný účinkom mezoprogestínu na endometrium (endometriálne supresie). V dôsledku toho endometrium nie je pripravené na implantáciu oplodneného vajíčka. Na dosiahnutie účinku kontraceptíva postačí podávať mezoprogestín v dávkach zabraňujúcich nidácii. Dávka mezoprogestínu môže byť takisto dávkou na dosiahnutie účinku kontraceptíva a na navodenie a udržovanie amenorey.With daily treatment (1 to 25 mg mesoprogestin / day), reversible amenorrhoea is induced and maintained. The effect of the contraceptive is induced by the effect of mesoprogestin on the endometrium (endometrial suppression). As a result, the endometrium is not ready for implantation of the fertilized egg. To achieve the effect of the contraceptive, it is sufficient to administer mesoprogestin at doses preventing nidation. The dose of mesoprogestin may also be a dose to achieve the effect of the contraceptive and to induce and maintain amenorrhoea.
Výhodne prebieha podávanie samotného mezoprogestínu maximálne počas doby 3 mesiacov (to umožňuje kontrolovať spoľahlivosť kontraceptíva).Preferably, mesoprogestin alone is administered for a maximum of 3 months (this allows to control the reliability of the contraceptive).
V porovnaní s inými antikoncepčnými režimami, ktoré používajú progestíny, len vyššie popísaný režim podávania vedie k lepšiemu režimu krvácania. V porovnaní s „minipilulkou (len pilulka s progesterónom) a so subkutánnymi implantátmi naplnenými progestinom (Norplant) je pozorovaný menší výskyt krvácania z prenikania.Compared to other contraceptive regimens that use progestins, only the administration regimen described above results in a better bleeding regimen. A lower incidence of breakthrough bleeding is observed compared to a minipill (progesterone pill only) and a progestin-filled subcutaneous implant (Norplant).
Pri metódach používajúcich antagonistu progesterónu, ako bolo popísané vo WO 93/23020 a WO 94/18982, sa udržoval normálny cyklus.Methods using a progesterone antagonist as described in WO 93/23020 and WO 94/18982 maintained a normal cycle.
Ďalšie uskutočnenie podávania samotného mezoprogestínu prebieha kontinuálne počas doby dlhšej ako 3 mesiace, napríklad 1 až 3 roky. Pretože mezoprogestín potláča rast endometria a zabraňuje fragilite endometriálnych ciev, môže sa používať chronicky. Okrem toho sa dosiahne stav chronickej, ale reverzibilnej amenorey.Another embodiment of administering mesoprogestin alone is continuous over a period of more than 3 months, for example 1 to 3 years. Since mesoprogestin suppresses endometrial growth and prevents endometrial vessel fragility, it can be used chronically. In addition, a chronic but reversible amenorrhoea state is achieved.
Ďalšie uskutočnenie podávania samotného mezoprogestínu poskytuje podávanie liekových jednotiek obsahujúcich mezoprogestín do 21., 22., 23., 24. alebo 25. dňa a potom buď nasleduje perióda 7, 6, 5, 4 alebo 3 dní, počas ktorých sa nepodáva žiadna aktívna zlúčenina alebo potom nasleduje podávanie 7, 6, 5, 4 alebo 3 piluliek s placebom, aby sa dokončil cyklus dlhý 28 dní. Ďalší deň nasledujúceho cyklu sa začína podávanie liekovej jednotky obsahujúcej mezoprogestín, atď.A further embodiment of the administration of mesoprogestin alone provides administration of dosage units comprising mesoprogestin until day 21, 22, 23, 24 or 25, followed by either a period of 7, 6, 5, 4 or 3 days during which no active compound is administered. or followed by the administration of 7, 6, 5, 4 or 3 placebo pills to complete the 28-day cycle. The next day of the following cycle, administration of the mesoprogestin containing dosage unit, etc., begins.
V tomto naposledy uvedenom aplikačnom režime mezoprogestín pôsobí ako progestín prostredníctvom blokády ovulácie a indukcie amenorey a spúšťaním krvácania zo spádu. Krvácania z prenikania nie sú indukované. Krvácanie zo spádu je spôsobené endometriálnou transformáciou indukovanou mezoprogestinom. Preto teda sa má v tomto vyhotoveni mezoprogestin podávať, aspoň v luteálnej fáze menštruačného cyklu ženy, v dávke inhibujúcej ovuláciu.In this latter mode of administration, mesoprogestin acts as a progestin by blocking ovulation and amenorrhea induction, and triggering bleeding from the slope. Penetration bleeds are not induced. Gradient bleeding is caused by mesoprogestin-induced endometrial transformation. Therefore, in this embodiment, the mesoprogestin should be administered, at least in the luteal phase of the menstrual cycle of a woman, in an ovulation inhibiting dose.
Variant posledného uvedeného uskutočnenia (nenárokované) je podávanie liekových jednotiek obsahujúcich mezoprogestin v dávke inhibujúcej ovuláciu výlučne počas luteálnej fázy menštruačného cyklu ženy (žiadne podávanie vo folikulárnej fáze).A variant of the latter embodiment (not claimed) is the administration of dosage units containing mesoprogestin at a dose that inhibits ovulation exclusively during the luteal phase of the menstrual cycle of the woman (no administration in the follicular phase).
Dávky mezoprogestínov indukujúce amenoreu sa môžu určovať metódou odborníkovi známou, napríklad v klinických štúdiách.Amenorrhea-inducing doses of mesoprogestins can be determined by a method known to those skilled in the art, for example in clinical studies.
Všeobecne je denná dávka mezoprogestínu v rozmedzí 1 až 25 mg.In general, the daily dose of mesoprogestin is in the range of 1 to 25 mg.
Ak je naviac k mezoprogestínu podávaný estrogén, sú obidve aktívne zložky podávané od 1. dňa (viď vyššie) do 21., 22., 23., 24. alebo 25. dňa menštruačného cyklu ženy, a potom buď nasleduje perióda 7, 6, 5, 4 alebo 3 dní, počas ktorých sa nepodáva žiadna aktívna zlúčenina alebo potom nasleduje podávanie 7, 6, 5, 4 alebo 3 liekových jednotiek obsahujúcich len estrogén alebo potom nasleduje podávanie 7, 6, 5, 4 alebo 3 piluliek s placebom, v danom poradí, aby sa dokončil aplikačný cyklus dlhý 28 dní. Ďalší deň nasledujúceho cyklu začína podávanie liekovej jednotky obsahujúcej mezoprogestín/estrogén, atď.When estrogen is administered in addition to mesoprogestin, both active ingredients are administered from day 1 (see above) to day 21, 22, 23, 24 or 25 of the woman's menstrual cycle, followed by either period 7, 6, 5, 4 or 3 days during which no active compound is administered or followed by administration of 7, 6, 5, 4 or 3 estrogen-only dosage units or followed by administration of 7, 6, 5, 4 or 3 placebo pills, in respectively to complete the 28-day application cycle. The next day of the following cycle, administration of the mesoprogestin / estrogen containing dosage unit, etc. begins.
Estrogén sa používa v dennom množstve 10 až 30 μg etinylestradiolu alebo jeho biologicky rovnocenného množstva.Estrogen is used in a daily amount of 10 to 30 μg of ethinyl estradiol or a biologically equivalent amount.
Mezoprogestíny sa môžu používať postupne s progestínom (sekvenčná metóda). V tomto antikoncepčnom režime mezoprogestínová zložka zabraňuje krvácaniu z prenikania, ktoré je obvykle spájané s chronickou liečbou progestínom. Progestínová zložka v dávke používanej v takzvanom „režime minipilulky saMesoprogestins can be used sequentially with a progestin (sequential method). In this contraceptive regimen, the mesoprogestin component prevents breakthrough bleeding that is usually associated with chronic progestin therapy. The progestin component at the dose used in the so-called "mini-pill mode" is
Ί podáva počas obdobia 30-180 dni, zatial čo mezoprogestínová zložka sa podáva počas obdobia 1-30 dní.Ί administered over a period of 30-180 days, while the mesoprogestin component is administered over a period of 1-30 days.
Počas liečby mezoprogestínom môže alebo nemusí nastať menštruačné krvácanie. Výsledkom sekvenčnej liečby progestínom/mezoprogestínom je ale výrazne znížený výskyt neplánovaného krvácania.Menstrual bleeding may or may not occur during mesoprogestin treatment. However, sequential progestin / mesoprogestin therapy results in a significantly reduced incidence of unplanned bleeding.
Pravidelné cyklické aplikačné volitelne v kombinácii s estrogénom, obrázku 2.Regular cyclic application optionally in combination with estrogen, Figure 2.
režimy mezoprogestínov, sú detailne ukázané namesoprogestin regimens are shown in detail in
Použitie mezoprogestínov v nesúvislom acyklickom aplikačnom režime je použitie ako takzvané „pilulky podía potreby, ktorá sa má podávať len okolo okamžiku pohlavného styku, pre ktorý je požadovaná antikoncepcia. Výhodne prebieha podávanie pred sexuálnym stykom („medikamentózny kondóm). Pre detaily viď WO 93/23020.The use of mesoprogestins in a discontinuous acyclic dosing regimen is use as so-called "pills as needed, to be administered only around the time of sexual intercourse for which contraception is desired. Preferably, the administration takes place before sexual intercourse ("drug condom"). For details see WO 93/23020.
Ďalší aspekt vynálezu sa týka farmaceutického .kombinovaného produktu (prípravku) obsahujúceho mezoprogestín spolu s estrogénom.Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical combination product (composition) comprising mesoprogestin together with an estrogen.
Ďalší aspekt vynálezu sa týka farmaceutického kombinovaného produktu (prípravku) obsahujúceho mezoprogestín spolu s progestínom.Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical combination product (composition) comprising mesoprogestin together with a progestin.
Ešte ďalší aspekt vynálezu sa týka farmaceutického prípravku pre ženskú antikoncepciu obsahujúceho v jednotkovej liekovej forme dennej dávky mezoprogestínu.Yet another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition for female contraception comprising in unit dosage form a daily dose of mesoprogestin.
Všetky aspekty farmaceutického prípravku podía vynálezu sú zrejmé z nárokov 25 a 38.All aspects of the pharmaceutical composition of the invention are apparent from claims 25 and 38.
Ako mezoprogestíny sú inter alia na účely vynálezu vhodné zlúčeniny opísané v DE 43 32 283 a v DE 43 32 284.Suitable mesoprogestins are, inter alia, the compounds described in DE 43 32 283 and DE 43 32 284 for the purposes of the invention.
Vyššie uvedené zlúčeniny, napríklad J867 [4-[173~metoxy-17a8The above compounds, for example J867 [4- [173-methoxy-17a8]
- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4,9-dién-l^-yl]benzaldehyd- (IE) -oxím] a J912 [4-[17p-nietoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-lip-yl]benzaldehyd-(IE)-oxím] (obidva viď DE 43 32 283) a J900 [4-[173-metoxy-17a- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4, 9-dién-lip-yljbenzaldehyd- (IE) -[0- (etoxy) karbonyl)oxím], J912 [4-[173-metoxy-17a- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4, 9-dién-lip-yl]benzaldehyd- (IE) -(0-acetyl)oxím] a J956 [4-[17p-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4, 9-dién-lip-yl]benzaldehyd- (IE) -[0 (etylamino) karbonyl]oxím] (všetky DE 43 32 284) sú opísané ako zlúčeniny majúce silnú antiprogestagénnu a v porovnaní s RU 486 výrazne redukovanú antiglukokortikoidnú aktivitu. Navyše sa uvádza, že tieto zlúčeniny majú (nepriamo) antiestrogénne vlastnosti, čo sa odráža prostredníctvom zníženej maternicovej hmotnosti u morčiat s prebiehajúcimi cyklami.- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-1H-yl] benzaldehyde- (IE) -oxime] and J912 [4- [17β-methyl-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4], 9-dien-lip-yl] benzaldehyde (IE) -oxime] (both see DE 43 32 283) and J900 [4- [173-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-diene- lipyl-benzaldehyde- (IE) - [O- (ethoxy) carbonyl) oxime], J912 [4- [173-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-lipyl] benzaldehyde- (IE) - (O-acetyl) oxime] and J956 [4- [17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyde- (IE) - [0 ( ethylamino) carbonyl] oxime] (all DE 43 32 284) are described as having strong antiprogestagenic and significantly reduced anti-glucocorticoid activity compared to RU 486. In addition, these compounds are reported to have (indirectly) antiestrogenic properties, which is reflected by a reduced uterine weight in guinea pigs with ongoing cycles.
Tieto účinky by slubovali obzvlášť výhodné pôsobenie na patologicky modifikované tkanivá, v ktorých estrogény stimulujú rast (endometriózne ložiská, myómy, a pod.).These effects would promise a particularly advantageous effect on pathologically modified tissues in which estrogens stimulate growth (endometrious foci, myomas, etc.).
Opis týchto aplikácií sa netýka použitia nových zlúčenín na antikoncepciu u žien alebo farmaceutických prípravkov na tento účel.The description of these applications does not concern the use of new compounds for contraception in women or pharmaceutical preparations for this purpose.
V týchto prihláškach tiež nie je spomenutá progestagénna aktivita zlúčenín, ktorá je výhodná na indikáciu ako kontraceptíva, nárokovanú v tomto texte.Also, in these applications, there is no mention of the progestogenic activity of the compounds, which is advantageous for indication as a contraceptive claimed herein.
Okrem toho sa uvedené prihlášky nezmieňujú o tom, aká účinná dávka sa má použiť na liečbu ktoréhokolvek tu uvedeného stavu.In addition, these applications do not mention what effective dose is to be used to treat any condition mentioned herein.
Podía vynálezu sú mezoprogestíny definované ako zlúčeniny, ktoré majú ako agonistickú, tak antagonistickú aktivitu na receptor progesterónu (PR) in vivo. Ako progestíny a antiprogestíny vykazujú mezoprogestíny vysokú väzbovú afinitu k PR. Ale v porovnaní buď s progestínmi alebo antiprogestínmi prejavujú mezoprogestíny odlišné farmakodynamické vlastnosti.According to the invention, mesoprogestins are defined as compounds having both agonistic and antagonistic activity at the progesterone receptor (PR) in vivo. As progestins and antiprogestins, mesoprogestins show high binding affinity for PR. However, mesoprogestins exhibit different pharmacodynamic properties when compared to either progestins or antiprogestins.
Prítomnosť progesterónovej agonistickej aktivity mezoprogestínov, meraná vo všeobecne používaných biologických testoch in vivo, predstavuje kľúčovú vlastnosť tejto novej skupiny PRM. Táto aktivita ale zostáva nižšia ako aktivita progesterónu v dávke na udržanie plateau krivky závislosti dávky a reakcie. Mezoprogestíny zlyhali pri udržovaní tehotenstva u gravidných hlodavcov s uskutočnenou ovariektómiou, ako sú myši a laboratórne potkany.The presence of mesoprogestin progesterone agonist activity, as measured in commonly used in vivo bioassays, is a key feature of this new PRM family. However, this activity remains lower than that of progesterone in the dose to maintain the plateau of the dose-response curve. Mesoprogestins have failed to maintain pregnancy in pregnant rodents with ovariectomy, such as mice and rats.
V klasickom biologickom teste, teste podía McPhaila, ktorý stanovuje progestagénne a antiprogestagénne účinky na králikoch (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346), progesterón dosiahne maximálne McPhail skóre 4 (podía definície). Liečba mezoprogestínom bez progesterónu ale dosahuje McPhail skóre, ktoré je vyššie, ako skóre pri akejkoľvek dávke RU 486, t j. nad 0,5 až 1,0, výhodnejšie 2,0 až 3,0, ale je jasne nižšie ako 4 v plateau krivky závislosti dávky a reakcie v klinicky relevantných dávkach pre nárokované indikácie (tj. 0,01 mg až 30 mg/králik).In the classical bioassay, the McPhail assay, which determines progestagenic and antiprogestagenic effects in rabbits (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346), progesterone achieves a maximum McPhail score of 4 (as defined). However, treatment with mesoprogestin without progesterone achieves a McPhail score that is higher than the score at any dose of RU 486, i. above 0.5 to 1.0, more preferably 2.0 to 3.0, but is clearly less than 4 in the plateau of the dose-response curve at clinically relevant doses for the claimed indications (ie 0.01 mg to 30 mg / rabbit ).
Kapacita mezoprogestínov antagonizovať funkciu progesterónu je takisto testovaná v McPailovom teste s použitím dávky progesterónu, ktorá navodí McPhail skóre v rozmedzí medzi 3 a 4.The capacity of mesoprogestins to antagonize progesterone function is also tested in the McPail assay using a dose of progesterone that induces a McPhail score between 3 and 4.
Mezoprogestín inhibuje účinok progesterónu do významného stupňa, ale maximum inhibície je pod maximom, ktoré je možné dosiahnuť s RU 486 alebo iným čistým antiprogestínom (napr. onapristonom).Mesoprogestin inhibits the effect of progesterone to a significant degree, but the maximum inhibition is below the maximum that can be achieved with RU 486 or other pure antiprogestin (e.g. onapristone).
Mezoprogestíny teda stabilizujú funkciu PR na strednom stupni aktivity, čo poskytuje dôvod na nové klinické aplikácie v gynekologickej liečbe. Zodpovedajúci funkčný stav sa nemôže dosiahnuť liečbou progestínmi alebo antiprogestínmi.Thus, mesoprogestins stabilize PR function at moderate levels of activity, providing a reason for new clinical applications in gynecological therapy. A corresponding functional state cannot be achieved by treatment with progestins or antiprogestins.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Farmakologické výsledky dokazujúce použitelnost mezoprogestínov v nárokovaných indikáciáchPharmacological results demonstrating the utility of mesoprogestins in the claimed indications
PR antagonistickej a agonistickej vlastnosti mezoprogestínov sa hodnotili na králikoch iniciovaných estrogénmi v McPhailovom teste podía Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345346) .The PR antagonist and agonist properties of mesoprogestins were assessed in estrogen-initiated rabbits in the Selye McPhail assay (Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345346).
A) Hodnotenie PR agonistických vlastností mezoprogestínov u králika (Obrázok 1A)A) Evaluation of PR agonist properties of mesoprogestins in rabbit (Figure 1A)
Progestagénna aktivita J867, J956, J1042 [4-[173-metoxy-17a- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4, 9-dién-lip-yl]benzaldehyd- (1E) -[0- (etyltio) karbonyl]oxím (nemecká patentová prihláška 19809Progestagenic activity J867, J956, J1042 [4- [173-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyde (1E) - [0- (ethylthio) carbonyl] oxime (German patent application 19809
845.6)] a RU 486 (rozmedzie dávky: 0,003 až 100 mg/králik) bola hodnotená na dospievajúcich králikoch iniciovaných estradiolom po 4 dňoch subkutánnej (s.c.) liečby v neprítomnosti progesterónu. Progestagénny účinok mezoprogestínov sa pozoroval v dávkach rovnakých alebo vyšších ako 0,03 mg/králik. Progesterón indukoval transformáciu endometria v dávkach rovnakých alebo vyšších ako 0,1 mg s maximálnym účinkom pri 1 mg/králik (približné McPhail skóre 4). Žiadny z testovaných mezoprogestínov (J1042, J867, J956) nedosiahol maximálny účinok progesterónu. J956 vykazoval v tomto teste dvojfázovú reakciu s maximálnym účinkom na McPhail skóre 1,5 pri dávke 0,3-1 mg/králik.845.6)] and RU 486 (dose range: 0.003 to 100 mg / rabbit) were evaluated in adolescent rabbits initiated by estradiol after 4 days of subcutaneous (s.c.) treatment in the absence of progesterone. The progestogenic effect of mesoprogestins was observed at doses equal to or greater than 0.03 mg / rabbit. Progesterone induced endometrial transformation at doses equal to or greater than 0.1 mg with a maximal effect at 1 mg / rabbit (approximate McPhail score 4). None of the mesoprogestins tested (J1042, J867, J956) achieved the maximum effect of progesterone. J956 showed a biphasic response in this assay with a maximum effect on McPhail score of 1.5 at a dose of 0.3-1 mg / rabbit.
B) Hodnotenie PR antagonistických vlastností mezoprogestínov u králika (Obrázok 1B)B) Evaluation of PR antagonistic properties of mesoprogestins in rabbit (Figure 1B)
Podobne bola hodnotená antiprogestagénna aktivita J867, J956, J1042 a RU 486 (rozmedzie dávky: 0,001 až 100 mg/králik) na dospievajúcich králikoch iniciovaných estradiolom po 4 dňoch subkutánnej (s.c.) liečby v prítomnosti progesterónu (1 mg/králik s.c.). Prvý antiprogestagénny účinok mezoprogestínov a RU 486 sa pozoroval pri dávke 0,3 až 1 mg/králik (McPhail index O = žiadna transformácia, 4 = kompletná transformácia). Antiprogestagénna aktivita mezoprogestínov vo vyšších klinicky relevantných dávkach (tj. 3 až 30 mg/králik) bola nižšia ako dávka RU 486.Similarly, the antiprogestagenic activity of J867, J956, J1042 and RU 486 (dose range: 0.001 to 100 mg / rabbit) was evaluated in adolescent rabbits initiated by estradiol after 4 days of subcutaneous (s.c.) treatment in the presence of progesterone (1 mg / rabbit s.c.). The first antiprogestagenic effect of mesoprogestins and RU 486 was observed at a dose of 0.3 to 1 mg / rabbit (McPhail index O = no transformation, 4 = complete transformation). The antiprogestagenic activity of mesoprogestins at higher clinically relevant doses (i.e. 3 to 30 mg / rabbit) was lower than the RU 486 dose.
V modeli s morčatami, ktorý umožňuje dobrú predikciu účinku na človeka, čo sa týka schopnosti látky vyvolávať potrat (abortívna aktivita) (Elger W., Beier S., Chwalisz K., Fähnrich M., Hasan SH, Henderson D., Neef G., Rohde R. (1986): Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J Steroid Biochem 25: 835-845), mezoprogestíny J867, J912, J956, J1042 vyvolávali v dávke až 100 mg/kg/deň maximálnu početnosť abortov 20 %.In a guinea pig model that allows a good prediction of the effect on humans in abortion-inducing ability (abortive activity) (Elger W, Beier S, Chwalisz K, Fähnrich M, Hasan SH, Henderson D, Neef G , Rohde R. (1986): Studies on the action of progesterone antagonists (J Steroid Biochem 25: 835-845), mesoprogestins J867, J912, J956, J1042 induced maximal abortion rates at doses up to 100 mg / kg / day 20%.
C) vyhodnotenie abortívnych účinkovC) evaluation of abortive effects
Fyziologický základ:Physiological basis:
Morča sa považuje za relevantný model tehotenstva a pôrodu u človeka (Elger W., Fähnrich M., Beier S., Ching SS, Chwalisz K. (1987). Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am J Obstet Gynecol 157: 1065-1074, Elger W., Neef G., Beier S., Fähnrich M., GrUndel M., Heermann J., Malmendier A., Laurent D., Puri CP, Singn MM, Hasan SH, Becker H. (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. In: Puri CP and Van Look PFA (eds), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New Dehi, pp. 303- 328,Guinea pig is considered to be a relevant model of human pregnancy and birth (Elger W., Fähnrich M., Beier S., Ching SS, Chwalisz K. (1987). Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am J Obstet Gynecol 157: 1065-1074, Elger W, Neef G, Beier S, Fähnrich M, GrUndel M, Heermann J, Malmendier A, Laurent D, Puri CP, Singn MM, Hasan SH, Becker H. (1992) Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model In: Puri CP and Van Look PFA (eds), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, Wiley Eastern Limited, New Dehi, pp. 303-328,
Elger W., Faehnrich M., Beier S., Qing SS, Chwalisz K. (1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Contraception 6: 47-62, Elger W., Chwalisz k.,Elger, W., Faehnrich, M., Beier, S., Qing, SS, Chwalisz, K. (1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Contraception 6: 47-62, Elger W., Chwalisz K.,
Faehnrich M., Hasan SH, Laurent D., Beier S., Ottow E., Neef G., Gaeld RE (1990). Studies in labor-conditioning and laborinducing effects of antiprogesterones in animal model. Ln: Garfield RE (eds), Norwell, pp. 153-175). Mechanizmus abortu vyvolaného antiprogéstinmi u tohto druhu je zahájenie pôrodu a konečné vypudenie plodu. Abortívne účinky u laboratórnych potkanov počas velmi raného tehotenstva vyjadrujú skôr inhibičné účinky na nidáciu ako zahájenie maternicových kontrakcií. Štúdie na modeli laboratórnych potkanov vedú k „nadmernému hodnoteniu potenciálu antiprogestínov ukončiť tehotenstvo u človeka. Na rozdiel od toho v modeli na morčatách bez ohladu na dávky antiprogestínu je vysoký podiel stále pokračujúcich tehotenstiev, čo je podobné situácii u ludí (Elger et al., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, uvedené vyššie) . Okrem toho u ludí i u morčiat existuje silný synergizmus medzi antiprogestínmi a prostaglandínmi, čo sa týka indukcie pôrodu (viď články uvedené vyššie a Elger W., Beier S. (1983). Prostaglandine und Antigestagene fUr den Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandins and antigestagens f or pregnancy termination). Nemecký Patent DE 333745012, Van Look P., Bygdeman M. (1989). Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford reviews of reproductive medicíne 11: 2-60).Faehnrich M, Hasan SH, Laurent D, Beier S, Ottow E, Neef G, Gaeld RE (1990). Studies in laboratory-conditioning and laboratory effects of antiprogesterones in animal model. Ln: Garfield RE (eds), Norwell 153-175). The mechanism of anti-drug-induced abortion in this species is the onset of labor and ultimate expulsion of the fetus. Abortive effects in rats during very early pregnancy express inhibitory effects on nidation rather than initiation of uterine contractions. Studies in a rat model lead to an "over-evaluation of the potential of antiprogestins to terminate pregnancy in humans." In contrast, in the guinea pig model, irrespective of antiprogestin doses, there is a high proportion of still ongoing pregnancies, similar to the human situation (Elger et al., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, supra). In addition, there is a strong synergism between antiprogestins and prostaglandins in both humans and guinea pigs regarding the induction of labor (see the articles above and Elger W., Beier S. (1983). Prostaglandins and Antigestagens fur den Schwangerschaftsabbruch). (German Patent DE 333745012, Van Look P., Bygdeman M. (1989). Antiprogestational Steroids: A New Dimension in Human Fertility Regulation. Oxford Reviews of Reproductive Medicine 11: 2-60).
Hodnotenie aktivity vyvolávajúcej pôrod (viď obrázok 2):Evaluation of labor inducing activity (see Figure 2):
Gravidné morčatá boli liečené 43. a 44. deň tehotenstva a pozorované do 50. dňa gestácie. Účinky rôznej liečby sú v tabulke 1 a na obrázku 2. Pre tento model je typické, že vypudenie plodu nastáva niekolko dní po liečbe. Je možné pozorovať, že mezoprogestíny mali oveľa nižšiu abortívnu aktivitu v porovnaní s RU 486. Zistilo sa nasledujúce poradie abortívnej aktivity: RU486>J956>J867, J912>J1042. Rozdiely vzhľadom na abortívnu aktivitu sa zdajú byť iba kvalitatívne. Nie je možné zvýšiť nízku abortívnu aktivitu mezoprogestínu použitím vyšších dávok.Pregnant guinea pigs were treated on day 43 and 44 of pregnancy and observed until day 50 of gestation. The effects of the various treatments are shown in Table 1 and Figure 2. Typically, this model is characterized in that fetal expulsion occurs several days after treatment. It can be observed that mesoprogestins had a much lower abortive activity compared to RU 486. The following abortive activity order was found: RU486> J956> J867, J912> J1042. The differences with respect to abortive activity appear to be qualitative only. It is not possible to increase the low abortive activity of mesoprogestin using higher doses.
Tabulka 1Table 1
Štúdie relatívnej väzbovej aktivity (RBA) a ED50 abortívnej aktivity na gravidných laboratórnych potkanoch a morčatáchRelative Binding Activity (RBA) and ED50 Abortive Activity Studies in Pregnant Rats and Guinea Pigs
# podía Kaufmanna, ^-progesterón = 100%, 2dexametazón = 100% 3liečba dni 5 -7 tehotenstva, obdukcia deň 9, 4liečba dni 43 - 44 tehotenstva, obdukcia deň 50. *software SAS, postup „probit.# by Kaufmann, β-progesterone = 100%, 2 dexamethasone = 100% 3 treatment days 5-7 of pregnancy, day 9 treatment, 4 treatment days 43-44, pregnancy day 50. * SAS software, probit procedure.
Mezoprogestin pre tento vynález je výhodne vybraný zo skupiny, ktorú tvoria zlúčeniny J867, J956, J1042.The mesoprogestin for the present invention is preferably selected from the group consisting of J867, J956, J1042.
Ďalšie výhodné mezoprogestíny súOther preferred mesoprogestins are
4-[17p-hydroxy-17a-(etoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-όίόη-11β-yl]benzaldehyd- (IE) -oxím,4- [17β-Hydroxy-17α- (ethoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-bromo-11β-yl] benzaldehyde (IE) -oxime,
4-[17p-metoxy“17a- (etoxymetyl) -3-oxoestra-4, 9-όΐέη-11β-yljbenzaldehyd- (IE) -oxím,4- [17β-methoxy] 17α- (ethoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-benzo-11β-yl] benzaldehyde (IE) -oxime,
4-[173-hydroxy-17a- (chlórmetyl) -3-oxoestra-4, 9-όίέη-11β-yljbenzaldehyd- (IE) -oxím,4- [173-hydroxy-17α- (chloromethyl) -3-oxoestra-4,9-benzo-11β-yl] benzaldehyde (IE) -oxime,
4-[17fl-metoxy-17a- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4, 9-dién-ll3~4- [17β-methoxy-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-diene-13-
-yljbenzaldehyd-(IE) - (0-metyl) oxím (všetky DE 43 32 283) a-yl] benzaldehyde (IE) - (O-methyl) oxime (all DE 43 32 283), and
4-[173-metoxy-17a-metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-όίέη-11β144- [173-methoxy-17a-methoxymethyl) -3-oxo-estra-4,9-όίέη-11β14
-yl]benzaldehyd- (ΙΕ) -[O- (fenylamino) karbonyljoxím,-yl] benzaldehyde (E) - [O- (phenylamino) carbonyl] oxime,
4—[17β— (metoxy-17a- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4, 9-άίέη-11β-yl]benzaldehyd- (IE) -[propionyljoxím,4- [17β- (methoxy-17a- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-tetrahydro-11β-yl) benzaldehyde (IE) - [propionyl] oxime,
4-[17β-π^οχγ-17α- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4,9-dién-l^-4- [17β-π-α-γ-17α- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-diene-1β-
• Estrogény, ktoré sa môžu použiť pri realizácii predkladaného vynálezu sú, napríklad, etinylestradiol, 17β-estradiol a takisto jeho estery, ako je napríklad estradiol-3-benzoát, estradiol-17-valerát, -cypionát, -undecylát, -enantát a/alebo ďalšie estradiolestery (viď US-PS 2 611 773, US-PS 2 990 414, US-PS 2 054 271, US-PS 2 225 419 a US-PS 2 156 599) a konjugované estrogény.Estrogens that can be used in the practice of the present invention are, for example, ethynyl estradiol, 17β-estradiol and also its esters such as estradiol-3-benzoate, estradiol-17-valerate, -cypionate, -undecylate, -enanthate and / or or other estradiol esters (see US-PS 2,611,773, US-PS 2,990,414, US-PS 2,054,271, US-PS 2,225,419 and US-PS 2,156,599) and conjugated estrogens.
• Estradiol-, etinylestradiol- a estrón-3-sulfamáty, napríklad estrón-N,N-dimetylsulfamát, estrón-N,N-dietylsulfamát, etinylestradiol-3-Ν,N-dimetylsulfamát, etinylestradiol-3-Ν,N—dietylsulfamát, etinylestradiol-3-Ν,N-tetrametylénsulfamát, estrónsulfamát, estradiol-3-sulfamát, estradiol-3-Ν,Ν—dimetylsulfamát, etynilestradiol-3-sulfamát, ktoré všetky predstavujú prekurzory liekov pre zodpovedajúce 3-hydroxyzlúčeniny (W. Elger et al., v J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 55, No. 3/4, 395403, 1995, DE 44 29 398 Al a DE 44 29 397 Al), sa takisto môžu použiť vo farmaceutickom prípravku podlá vynálezu.Estradiol, ethinylestradiol and estrone-3-sulfamates, for example estrone-N, N-dimethylsulfamate, estrone-N, N-diethylsulfamate, ethinylestradiol-3-Ν, N-dimethylsulfamate, ethinylestradiol-3-Ν, N-diethylsulfamate ethinylestradiol-3-Ν, N-tetramethylene sulfamate, estrone sulfamate, estradiol-3-sulfamate, estradiol-3-Ν, Ν-dimethylsulfamate, ethynilestradiol-3-sulfamate, all of which are prodrugs for the corresponding 3-hydroxy-allyl compounds (W. Elger , J. Steroid Biochem Molec. Biol., Vol. 55, No. 3/4, 395403, 1995, DE 44 29 398 A1 and DE 44 29 397 A1) can also be used in the pharmaceutical composition of the invention.
Ako progestíny použiteľné podľa vynálezu sú vhodné všetky zlúčeniny, ktoré sú vhodné na použitie v perorálnych kontraceptívach pre svoju progestínovú aktivitu. Zoznam príkladov týchto zlúčenín je možné nájsť v práci B. Runnebaum et al., „Female Contraception: Update and Trends, Springer-Verlag, Berlín, 1988, stránky 64-90, 109-121, 122-128 a 129-140. Výhodné progestíny v oblasti predkladaného vynálezu sú gestodén, progesterón, levonorgestrel, cyproterónacetát, chlormadinónacetát, drospirenón (dihydrospirorenón), noretisterón, noretisterónacetát, norgestimát, desogestrel alebo 3ketodesogestrel. V uskutočnení obsahujúcom progestín podlá tohto vynálezu, je progestín prítomný v liekovej forme, ktorá je vhodná na perorálne podávanie, predovšetkým ako tableta, poťahovaná tableta, tobolka alebo pilulka. V tomto prípade sa progestín formuluje spôsobom analogickým pri výrobe progestínov na hormonálnu antikoncepciu s použitím adjuvans, ktoré sú pre tento účel všeobecne používané. Denná jednotková lieková forma progestínu obsahuje dávku 0,6-6,0 mg levonorgestrelu, 2-20 mg cyproterónacetátu, 0,3-3,0 mg gestodénu alebo 0,2-2,0 mg desogestrelu alebo množstvo iného progestínu, ktoré je účinkom s týmito dávkami totožné.Suitable progestins useful in the present invention are all compounds that are suitable for use in oral contraceptives for their progestin activity. A list of examples of these compounds can be found in B. Runnebaum et al., &Quot; Female Contraception: Update and Trends, Springer-Verlag, Berlin, 1988, pages 64-90, 109-121, 122-128 and 129-140. Preferred progestins in the field of the present invention are gestodene, progesterone, levonorgestrel, cyproterone acetate, chlorormadinone acetate, drospirenone (dihydrospirorenone), norethisterone, norethisterone acetate, norgestimate, desogestrel or 3ketodesogestrel. In an embodiment comprising a progestin of the invention, the progestin is present in a dosage form suitable for oral administration, particularly as a tablet, coated tablet, capsule or pill. In this case, the progestin is formulated in a manner analogous to the production of progestins for hormonal contraception using the adjuvants generally used for this purpose. The daily unit dosage form of progestin contains a dose of 0.6-6.0 mg levonorgestrel, 2-20 mg cyproterone acetate, 0.3-3.0 mg gestodene or 0.2-2.0 mg desogestrel, or an amount of other progestin that is active. identical with these doses.
Určovanie množstva rôznych progestínov, predstavujúce dávku s ekvivalentným účinkom, sa uskutočňuje podlá známych metód, ďalšie detaily sa dajú nájsť napríklad v dvoch článkoch „Probléme der Dosisfindung: Sexualhormon [Problems of DoseFinding: Sex Hormones], F. Neumann et al. in „Arzneimittelforschung [Drug Research] 27, 2a, 296-318 (1977), a tiež „Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption [Current Developements in Hormonal Contraception], H. Kuhl in „Gynäkologe [Gynecologists] 25: 201-240 (1992).The determination of the amount of different progestins, representing a dose with equivalent effect, is carried out according to known methods, further details can be found, for example, in two articles "Problems of DoseFinding: Sex Hormones", F. Neumann et al. in "Arzneimittelforschung [Drug Research] 27, 2a, 296-318 (1977), and also" Aktuelle Entwicklungen in der Hormonalen Kontrazeption [Current Developements in Hormonal Contraception], H. Kuhl in "Gynecologists [Gynecologists] 25: 201-240 ( 1992).
Podlá všetkých uskutočnení vynálezu môže byť mezoprogestín prítomný v jednotkových liekových formách, ktoré sú zamýšlané na denné perorálne podávanie.According to all embodiments of the invention, the mesoprogestin may be present in unit dosage forms intended for daily oral administration.
V denných perorálnych jednotkových liekových formách môže byť takisto prítomný estrogén.Estrogen may also be present in daily oral unit dosage forms.
Ak sú jednotkové liekové formy mezoprogestínu upravené na podávanie počas obdobia 7 dní, môžu byť tieto liekové formy výhodné vo forme jednotkovej liekovej formy, ktorá sa podáva raz týždenne.If the unit dosage forms of mesoprogestin are adapted for administration over a period of 7 days, these dosage forms may be advantageous in the form of a unit dosage form to be administered once a week.
V takej jednotkovej liekovej forme, ktorá sa má podávať raz týždenne, sa môže mezoprogestín výhodne pripraviť vo formulácii, ktorá má za následok oneskorené uvoľňovanie účinnej zložky.In such a unit dosage form to be administered once weekly, the mesoprogestin may advantageously be prepared in a formulation that results in a delayed release of the active ingredient.
Oneskorené uvoľňovanie mezoprogestínu sa môže dosiahnuť napríklad pomocou formulácie liekovej jednotky, ktorá sa má podávať perorálne, ako kompozitné tablety, alebo poskytnutím liekovej jednotky, ktorá sa má podávať perorálne, s obalom rozpadajúcim (rozvoľňujúcim) sa v priebehu času, ako je odborníkovi známe.Delayed release of mesoprogestin can be achieved, for example, by formulating a dosage unit to be administered orally, such as a composite tablet, or by providing a dosage unit to be administered orally, with the package disintegrating over time, as is known to the skilled person.
Derivatizáciou, napríklad esterifikáciou voľnej hydroxyskupiny účinného prekurzora, môže mezoprogestín, ktorý sa používa na výrobu liečiva podľa vynálezu, takisto dosiahnuť dlhší biologický polčas, ako má tento prekurzor. Výsledkom je, že sa takisto dosiahne dlhodobé pôsobenie.By derivatisation, for example by esterification of the free hydroxy group of the active precursor, the mesoprogestin used in the manufacture of the medicament of the invention may also achieve a longer half-life than that of the precursor. As a result, long-term exposure is also achieved.
Na účely tohto vynálezu je formulácia mezoprogestínu a volitelne estrogénu uskutočňovaná úplne obvykle, ako je už známe pre formulácie týchto zlúčenín na ich jednotlivé použitia, ako bolo popísané pre J867 v DE 43 32 283 a na liečbu estrogénmi, napríklad Cyclo-Progynova.For the purposes of the present invention, the formulation of mesoprogestin and optionally estrogen is performed as usual, as is already known for the formulation of these compounds for their individual uses, as described for J867 in DE 43 32 283 and for estrogen treatment, for example Cyclo-Progyn.
Tu sa tiež odkazuje na informácie, ktoré sú obsiahnuté v uvedených dokumentoch stavu techniky.Reference is also made to the information contained in these prior art documents.
Okrem perorálneho podávania estrogénu a mezoprogestínu je rovnako tak možné . podávať jednu alebo obidve zložky transdermálne, napríklad kožnou náplasťou, čo je najlepšie známe na podávanie estrogénu (Climara Patch).In addition to oral administration of estrogen and mesoprogestin, it is also possible. administer one or both of the components transdermally, for example by a skin patch, which is best known for the administration of estrogen (Climara Patch).
Okrem toho, podávanie sa môže uskutočňovať s použitím intrauterinného systému s uvoľňovaním liečiva (viď Mirena), ale tento variant nie je výhodný pri aplikácii predkladaného vynálezu.In addition, administration may be accomplished using an intrauterine drug release system (see Mirena), but this variant is not preferred in the practice of the present invention.
Podávanie jednej alebo obidvoch zložiek formulovaných v depotnom prípravku (systéme) je tiež možné.Administration of one or both of the ingredients formulated in a depot preparation (system) is also possible.
Nakoniec, všetky vyššie uvedené typy podávania sa môžu kombinovať. Napríklad, estrogén sa môže podávať transdermálne kožnou náplasťou a antagonista progesterónu sa môže podávať denne perorálne alebo raz alebo viackrát ako depotný prípravok.Finally, all of the above types of administration can be combined. For example, the estrogen may be administered transdermally through a skin patch, and the progesterone antagonist may be administered daily orally or once or more as a depot preparation.
Estrogén je obsiahnutý v dennej jednotkovej liekovej forme podía vynálezu v množstve 10 až 30 pg etinylestradiolu alebo biologicky ekvivalentného množstva iného estrogénu.The estrogen is contained in a daily unit dosage form of the invention in an amount of 10 to 30 µg of ethinyl estradiol or a biologically equivalent amount of another estrogen.
Vo farmaceutickom prípravku podía vynálezu je mezoprogestín obsiahnutý v každej jednotkovej liekovej forme výhodne v takom množstve, ktoré, keď sa používa počas predpokladane dlhej doby, postačuje na to, aby sa objavila amenorea.In the pharmaceutical composition of the invention, the mesoprogestin is contained in each unit dosage form preferably in an amount that, when used for a predetermined period of time, is sufficient to cause amenorrhoea.
Vo výhodnom vyhotovení farmaceutického prípravku podía vynálezu je mezoprogestín obsiahnutý v každej dennej jednotkovej liekovej forme v množstve, ktoré je ekvivalentné 1 až 25 mg J867.In a preferred embodiment of the pharmaceutical composition of the invention, the mesoprogestin is contained in each daily unit dosage form in an amount equivalent to 1 to 25 mg of J867.
Bioekvivalentné dávky mezoprogestínu sa môžu stanoviť McPhailovým testom.Bioequivalent doses of mesoprogestin can be determined by the McPhail assay.
Balenie, ktoré obsahuje farmaceutický prípravok podía vynálezu, je pripravené tak, že okrem jednej alebo dvoch zložiek mezoprogestínu a estrogénu v príslušnej zamýšlanej liekovej forme (perorálne vo forme piluliek, poťahovaných tabliet, apod. v balení v blistroch, ako môže byť vhodné pre mezoprogestín a/alebo estrogén alebo estrogén ako kožná náplasť, a mezoprogestín vo forme piluliek poťahovaných tabliet, apod. v blistri, alebo v tobolke, ako depotný prípravok, ktorý sa má podávať raz), pričom toto balenie takisto obsahuje inštrukcie na použitie farmaceutického prípravku (príbalový leták).The package comprising the pharmaceutical composition of the invention is prepared such that, in addition to one or two of the mesoprogestin and estrogen components, in the appropriate intended dosage form (orally in the form of pills, coated tablets, etc.) in blister packs as may be suitable for mesoprogestin and / or estrogen or estrogen as a skin patch, and mesoprogestin in the form of pellets of coated tablets or the like in a blister or capsule, as a depot to be administered once), the package also containing instructions for use of the pharmaceutical preparation (package leaflet) ).
Claims (38)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38613399A | 1999-08-31 | 1999-08-31 | |
| PCT/IB2000/002053 WO2001026603A2 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2982002A3 true SK2982002A3 (en) | 2002-07-02 |
Family
ID=23524305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK298-2002A SK2982002A3 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1605949A2 (en) |
| JP (1) | JP2003511399A (en) |
| KR (1) | KR20020038745A (en) |
| CN (1) | CN1384748A (en) |
| AR (1) | AR025455A1 (en) |
| AU (1) | AU781835B2 (en) |
| BG (1) | BG106441A (en) |
| BR (1) | BR0013711A (en) |
| CA (1) | CA2383650A1 (en) |
| CO (1) | CO5190694A1 (en) |
| CZ (1) | CZ2002707A3 (en) |
| EA (1) | EA006805B1 (en) |
| EE (1) | EE200200103A (en) |
| HR (1) | HRP20020265A2 (en) |
| HU (1) | HUP0202515A3 (en) |
| IL (1) | IL148415A0 (en) |
| LT (1) | LT5001B (en) |
| LV (1) | LV12940B (en) |
| MX (1) | MXPA02002186A (en) |
| NO (1) | NO20020998L (en) |
| NZ (1) | NZ517470A (en) |
| PE (1) | PE20010579A1 (en) |
| PL (1) | PL353994A1 (en) |
| SI (1) | SI20853A (en) |
| SK (1) | SK2982002A3 (en) |
| UA (1) | UA77150C2 (en) |
| WO (1) | WO2001026603A2 (en) |
| YU (1) | YU13902A (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1525215T3 (en) * | 2002-08-02 | 2007-01-15 | Schering Ag | Modulators for the progesterone receptor with elevated anti-gonadotropic activity for women's fertility control and hormone replacement therapy |
| DE10236405A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | New 4-(3-oxo-estra-4,9-dien-11 beta-yl)-benzaldehyde oximes, are progesterone receptor modulators useful in female contraception, hormone replacement therapy and treatment of gynecological disorders |
| US7772219B2 (en) * | 2003-05-02 | 2010-08-10 | Teva Women's Health, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens |
| US20050215535A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Kristof Chwalisz | Sequential SPRM/progestin treatment |
| CN104208067A (en) * | 2004-07-07 | 2014-12-17 | 惠氏公司 | Cyclic progestin regimens and kits |
| DE102005050729A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Schering Ag | Method of preventive on-demand hormonal contraception |
| RS55331B1 (en) * | 2009-04-14 | 2017-03-31 | Hra Pharma Lab | Method for on-demand contraception |
| CN110548034A (en) * | 2019-07-12 | 2019-12-10 | 广州莎蔓生物科技有限公司 | Pregnancy-blocking medicine |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2054271A (en) | 1932-05-17 | 1936-09-15 | Schering Kahlbaum Ag | Production of crystallized hormone esters |
| DE699310C (en) | 1936-11-20 | 1940-11-27 | Chemische Ind Ges | Process for the preparation of compounds of the estradiol type which are esterified in the 3-position |
| US2225419A (en) | 1937-03-01 | 1940-12-17 | Schering Corp | Process for the conversion of 17-cisalcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series into the corresponding 17-trans-alcohols |
| US2611773A (en) | 1951-08-21 | 1952-09-23 | Upjohn Co | Estradiol 17-cyclopenetanepropionate |
| US2990414A (en) | 1957-03-26 | 1961-06-27 | Syntex Sa | 17-undecenoate of estradiol |
| DE3337450A1 (en) | 1983-10-12 | 1985-04-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | PROSTAGLANDINE AND ANTIGESTAGE FOR PREGNANCY ABORT |
| ATE209919T1 (en) * | 1987-09-24 | 2001-12-15 | Jencap Res Ltd | CONTRACEPT PACKS CONTAINING ESTROGEN AND PROGESTIN |
| US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
| US5516769A (en) | 1993-02-19 | 1996-05-14 | The Medical College Of Hampton Roads | Method of inhibiting fertilization |
| DE4332284C2 (en) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxime-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradiene derivatives, process for their preparation and medicaments containing these compounds |
| DE4332283A1 (en) | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Novel 11-benzaldoximestradiene derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these compounds |
| DE4429398C2 (en) | 1994-08-09 | 1997-09-11 | Jenapharm Gmbh | Use of Estra-1,3,5 (10) -triene derivatives for hormonal contraception |
| DE4429397C2 (en) | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5 (10) -triene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| AU707235B2 (en) * | 1994-10-24 | 1999-07-08 | Schering Aktiengesellschaft | Competitive progesterone antagonists for demand-oriented female birth control |
| US6040340A (en) * | 1996-05-07 | 2000-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Implantation rates after in vitro fertilization, treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors |
| KR20000022189A (en) * | 1996-06-25 | 2000-04-25 | 에프.지.엠. 헤르만스;이.에이치. 리링크 | Progestogen-anti-progestogen regimens |
| WO1998005679A2 (en) * | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Duke University | Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor |
| DE19809845A1 (en) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituted 11beta-benzaldoxime-estra-4,9-diene-carbonic acid thiol esters, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds |
| WO2000066590A2 (en) * | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
-
2000
- 2000-08-31 WO PCT/IB2000/002053 patent/WO2001026603A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 HU HU0202515A patent/HUP0202515A3/en unknown
- 2000-08-31 CO CO00065517A patent/CO5190694A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 CZ CZ2002707A patent/CZ2002707A3/en unknown
- 2000-08-31 EA EA200200284A patent/EA006805B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 CA CA002383650A patent/CA2383650A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-31 EE EEP200200103A patent/EE200200103A/en unknown
- 2000-08-31 EP EP00991299A patent/EP1605949A2/en not_active Withdrawn
- 2000-08-31 SK SK298-2002A patent/SK2982002A3/en unknown
- 2000-08-31 AR ARP000104536A patent/AR025455A1/en unknown
- 2000-08-31 CN CN00812308A patent/CN1384748A/en active Pending
- 2000-08-31 MX MXPA02002186A patent/MXPA02002186A/en not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 SI SI200020043A patent/SI20853A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 PE PE2000000894A patent/PE20010579A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 UA UA2002032429A patent/UA77150C2/en unknown
- 2000-08-31 PL PL00353994A patent/PL353994A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 NZ NZ517470A patent/NZ517470A/en unknown
- 2000-08-31 AU AU32150/01A patent/AU781835B2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 YU YU13902A patent/YU13902A/en unknown
- 2000-08-31 KR KR1020027002785A patent/KR20020038745A/en not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 JP JP2001529395A patent/JP2003511399A/en active Pending
- 2000-08-31 IL IL14841500A patent/IL148415A0/en unknown
- 2000-08-31 BR BR0013711-1A patent/BR0013711A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-26 BG BG06441A patent/BG106441A/en unknown
- 2002-02-28 NO NO20020998A patent/NO20020998L/en not_active Application Discontinuation
- 2002-03-26 LT LT2002035A patent/LT5001B/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 HR HR20020265A patent/HRP20020265A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-03-28 LV LVP-02-52A patent/LV12940B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA77150C2 (en) | 2006-11-15 |
| WO2001026603A3 (en) | 2002-01-17 |
| JP2003511399A (en) | 2003-03-25 |
| BR0013711A (en) | 2002-05-07 |
| LT2002035A (en) | 2002-10-25 |
| EE200200103A (en) | 2003-04-15 |
| HRP20020265A2 (en) | 2004-02-29 |
| NZ517470A (en) | 2004-03-26 |
| AU781835B2 (en) | 2005-06-16 |
| HUP0202515A2 (en) | 2002-12-28 |
| CN1384748A (en) | 2002-12-11 |
| EA200200284A1 (en) | 2002-10-31 |
| AU3215001A (en) | 2001-04-23 |
| LT5001B (en) | 2003-03-25 |
| CZ2002707A3 (en) | 2002-11-13 |
| CA2383650A1 (en) | 2001-04-19 |
| BG106441A (en) | 2002-09-30 |
| AR025455A1 (en) | 2002-11-27 |
| SI20853A (en) | 2002-10-31 |
| PL353994A1 (en) | 2003-12-15 |
| KR20020038745A (en) | 2002-05-23 |
| EA006805B1 (en) | 2006-04-28 |
| PE20010579A1 (en) | 2001-06-04 |
| NO20020998D0 (en) | 2002-02-28 |
| HUP0202515A3 (en) | 2004-06-28 |
| NO20020998L (en) | 2002-03-14 |
| IL148415A0 (en) | 2002-09-12 |
| WO2001026603A2 (en) | 2001-04-19 |
| CO5190694A1 (en) | 2002-08-29 |
| LV12940B (en) | 2003-06-20 |
| EP1605949A2 (en) | 2005-12-21 |
| YU13902A (en) | 2006-01-16 |
| MXPA02002186A (en) | 2002-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK78997A3 (en) | Compounds with progesterone-antagonistic and anti-oestrogen properties intended for combined use in female contraception | |
| JPH11511157A (en) | Contraceptive composite preparation, kit containing composite preparation and method of using composite preparation | |
| SK2982002A3 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives | |
| KR100729311B1 (en) | Mesoprogestins Progesterone Receptor Modulators as a Component of Compositions for Hormone Replacement Therapy HRT | |
| US7629334B1 (en) | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) | |
| ZA200201614B (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives. |