JPS6193119A - 相乗効果性避妊薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、プロラクチンを増加させるベンズアミド、例
えばスルピリドすなわちＮ−（１−エチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２−メトキシ−５−スルファモイルベ
ンズアミドと合成プロゲストゲンとより成る相乗効果性
避妊薬組成物に関する。

従来技術およびその問題点 スルピリドは主としてその向精神性によりよく知られて
いるが、最近、この薬剤は精神医学における通常の投与
量（１日あたり１００〜１０１０００ｒＩｔにおいて避
妊効果を示すことが認められた。しかしこれは、充分な
避妊には比較的多量の投与量を要し、かつ臨床試験の結
果、完全な避妊が達成されるには投与開始後約２ケ月間
の不完全な期間があることがわかったので、これは避妊
薬として広範には用いられていなかった（Ｄ、ＢＵＶＡ
Ｔら、Ｒｅｖ、Ｆｒ、Ｇｙｎｅｃｏ　Ｉ、Ｑｂｓｔｅｔ
、第７１巻（１）第５３〜６１頁）。

従来、向精神薬を避妊の目的に使用することは、局部使
用の形態でしか奨められていなかった。例えばＣＯＲＭ
ＩＥＲの国際特許出願（ＰＣＴ公開公報第８１１０３４
２１号および同第８３１０００８６号）には、フオーム
、ゼリーまたはその他の外用の通常の製薬用賦形剤と組
合わされた、例えばフェノチアジンまたはベンゾジアゼ
ピン型の向精神薬誘導体を含む、膣内または子宮内使用
の製剤が記載されている。

この原理は、精子の膜を透過しかつカルモジュリンによ
って精子の活性を阻害してその受精作用を妨げるある種
の向精神薬でもって、通常の殺精子剤化合物を置き代え
ること、または同化合物を向精神薬と組合せることから
成る。

避妊の目的で合成プロゲストゲンを使用することは公知
であり、合成プロゲストゲンの使用法は下記３つの型に
分けられる。

１）非常に小石の投与値での使用 この方法では牛追の投与量で子宮頚管粘液が変性し、こ
れによって子宮頚への精子の接近が妨げられる。しかし
、この投与量では患者によって様々にゴナトドロフィン
（ＦＳＨおよびＬＨ）の分泌が乱され、これに伴って下
記のような不都合が生じる。

一効果が特に使用初期に不完全である。

−突発的出血が断続的に生じる。

一心理的な安堵となる、投与中止時の出血（通常、断続
的処置により得られる擬似月経用！ｇ］）が無い。

このようなプロゲストゲンの少量投与の使用例としては
、ノルゲストレルの１日あたり３０＃の割合での投与、
またはノルエチンドロンの１日あたり３００〃の割合で
の投与が挙げられる。

２）　大量投与での１周期２１日間の使用この方法によ
れば、プロゲストゲン投与によって得られる避妊効果は
、例えば、二酢酸エチノジオールを２１日間１日あたり
２１＋１９投与することによって、ゴナトドロフィンの
分泌を抑制することから生じる。しかしこれは下記のよ
うな不都合を誘発するおそれがある。

−執拗な子宮出血または各処置間における無月経を伴っ
た子宮内膜のはなはだしい萎縮が生じる。

−この方法の臨床的許容度が非常に不確定である。

３）　　「デボ剤」形態での使用 この方法は酢酸メトロキシプロゲステロン（例、ｔ［ｒ
ＤＥＰｏ−ＰＲＯＶＥＲＡＪ　という商標で知られてい
る）を月１回注射することから成る。この方法で投与さ
れたプロゲステロンは、注射の効果が持続される限り取
り消せない下記の不都合を示す。

一月経周期が無くなる。

一不規則なまたは長期間の出血が生じる。

−処置を中止した後、受胎状態が戻る時期が確定しない
。

いくつかの避妊薬製剤は、周知の如く、プロゲストゲン
とエストロゲン（一般にエチニルエストラジオール）と
を組合わせたものである。

しかし、これらの組合わせのエストロゲン部分は、新陳
代謝のある種の乱れの原因と考えられ、かつ肝または血
栓・塞栓の偶発症候を引き起こすこともありうる。従っ
てこのエストロゲン部分は、患者によっては著しく禁忌
であるので、どんな場合でもこの種の避妊薬に頼るとい
うわけにはいかない。

問題点の解決手段 従って、本発明によれば、歩積の投与量で、投与当初か
ら効果的な避妊を保証する相乗効果、性の避妊薬組成物
が提供され、これによって副作用が大幅に減じられる。

本発明の組成物は以下のものを含む： １）ベンズアミド これは中枢神経系に対する影響が弱（、かつ末梢効果特
に内分泌腺の効果が強いことにより選ばれる。カタレプ
シーを生じないような物質から選ばれたベンズアミド類
は、発情の抑制に対して少ない投与量で非常に活性であ
るという特徴を示す。従って、このことによって、視床
下部・下垂体軸に対して大きな衝撃がもたらされる。

ベンズアミド類の代表例としては、例えばＩＩプラット
場合、１　ｍｇ／　Ｋｙの投与で発情開明（ｄｉｏｅｓ
ｔｒｕｓ）日数を２００％以上増加させるスルピリド（
１）が挙げられる。その他の下記のベンズアミド類の発
情開明の増加については、後記する表１に示す。

（２）Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチル）−
２，３−ツメ１−キシ−５−スルファモイルベンズアミ
ド。

（３）Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−
２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニルベン
ズアミド。

（４１Ｎ−（１−７リルー２−ピロリジニルメチル）−
２−メトキシ−４−アミノ−５−メチル−スルファモイ
ルベンズアミド。

（５）Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチル）−
２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニルベン
ズアミド。

２）プロゲストゲン これは好ましくはノルゲス１−レル、二酢酸エチノジオ
ール、メトロキシプロゲステロンおよびノルエチンドロ
ンから選ばれる。

母乳を与えている母親の場合、分娩後の初期に卵巣が完
全に不活動になり、授乳によってまず非常に際立った不
妊期間が決定される。ついで、吸乳回数の減少、従って
、吸乳による刺激の減少の結果、卵巣が再び活動し出す
が、異常な黄体期を伴うので、比較的不妊の期間が生じ
る。この不妊の機序はさらに研究の余地があるが、吸乳
に付随したプロラクチンの増加が、その原因の１つであ
ると推定できる。

プロラクチンは、排卵の原因となるエストロゲンの正の
フィードバックを抑え、ゴナトドロフィンの分泌に対す
る負のフィードバックを促進して、視床下部に対して作
用する。他方、プロラクチンは、卵巣に直接作用して卵
胞の成長に対するゴナトドロフィンの作用を抑える。つ
いで卵胞の発育が悪い異常な黄体期が生じる（ＭｃＮｅ
　ｉ　Ｉ　Ｉ　ｙら、Ｊ、Ｒｅｐｒｏｄ、Ｆｅｒｔ、１
９８２年、第６５巻、第５５９〜５６９頁）。

ある種のベンズアミド類による受胎力低下は、おそらく
１つには、プロラクチンを増加さける作用に起因する。

しかし、それらの発情抑制作用が血清中のプロラクチン
濃度に依るのみならず、Ｌ、Ｈ−Ｒ）−１分泌の抑制に
も依ることはありうる。このような機序は、Ｈｅｒｍａ
ｎｄらによってＷａｔ＝された（［Ｌ−Ｅｎｃｅｐｈａ
ｌｅＪ１９７５年−■、第３７５〜３８２頁）。

これらの考察およびゴナトドロフィンの分泌に対するプ
ロゲストゲンの既知の抑制効果から、プロラクチンを増
加させるベンズアミドをプロゲストゲンに生母組合わせ
るという考えが生れた。

臨床試験の結果、これらの成分の相乗効果が生じて、各
成分を小組ずつ用いればよいことがわかった。プロゲス
トゲンの例として用いたノル−エチステロン５〜２５０
＃／日とスルピリド５〜２５ｍｇ（平均１０ｍｇ）７日
との組合せによって（投与量は最大でも通常の投与量の
半分）、安全限界を増大した完全な避妊が得られる。こ
のような組合わせの利点は、避妊の初期に１〜３ケ月間
使用しうる「スタータービル」を提供することであり、
これは避妊薬の前記不都合を予防することができ、特に
即時の避妊を保証し、頻繁な突発的出血を避けることが
できる。そして次に排卵が確実に抑制された時、純粋な
プロゲストゲンによる従来の避妊薬が用いられる。

本発明により示されるもう１つの利点は、例えば発展途
上国の人々の場合のように長期間授？しする人々にもこ
れを用いることができることＣ・ある。実際、一般に推
奨されているニストロ・プロゲストゲン避妊薬は、乳汁
分泌を徐々に減らしていることに注目すべぎである。こ
の授乳の抑制は、ニストロ・プロゲストゲン避妊薬の誤
った頻繁な使用と組合わされて、受胎状態の早過ぎる回
復を引き起こし、逆説的には出生率の増加をもたらす。

このような背與において、確実な避妊と授乳の維持とを
同時に可能にする組合わせは、出生の間隔を大きくあけ
ることと母乳噛育とが、これらの発展途上国における小
児死亡率との戦いの２つの主要素であるので、大いに関
心を呼んでいる。

本発明のさらにもう１つの展開によって付加的利点が示
された。事実、本発明による組合わＵに、ごく少量のエ
ストロゲンを添加すると、「生理学的ピルＪを得ること
ができる。すなわち正常な月経周期に似た周期が生じ、
３週間の服用後の処置中止時に、数日間の規則的な出血
がある。その結果、完全な避妊の他に、非常に少ｈ４な
投与量で（最少投与量の市販の避妊率でもエチニルニス
１−ラジオールを３０ｍ含有しているのに、これは最大
で１５＃しか含まない）、正常な「月経」による心理的
な安堵が１４られ、このため規則的な服用が保証される
。

また、本来のエストロゲン作用を有するリネストロール
（Ｌｙｎｅｓｔｒｏｌ　）のような合成プロゲストゲン
をプロゲストゲン試薬として用いれば、エストロゲンを
用いる必要はなくなる。

発明の効果 本発明による避妊薬組成物は、以上のとおりで、プロラ
クチンを増加させるベンズアミドとプロゲストゲンとを
含み、場合によってはエストロゲンと組合わされるもの
であるので、ベンズアミドとプロゲストゲンが相乗効果
を秦し、その結果、本明細書の冒頭で説明した従来の避
妊薬の不都合ないし問題点をことごとに克服することが
できる。

実　　施　　例 本発明を例証するために、下記実施例を示すが、これら
は本発明を限定するものではない。

実施例１：プロゲストゲンの使用 それ自体公知の製造法を用いて錠剤またはカプセル中に
下記の成分を導入した。

ノルエチステロン　　　　１５０痔 スルピリド　　　　　　　　１０ｍｇ 試形剤　　　　　　　ｑｓ５００ｆｆｌｙ実施例２：ニ
ス）−ロゲン活性を有するプロゲストゲンの使用 操作は実施例１と同様に行なった。

リネストロール　　　　　２５０〜 スルピリド　　　　　　　　１ｏｍｇ 賦形剤　　　　　　　ｑｓ５００ｍ！９実ｈ＆例３：プ
ロゲストゲンとエストロゲンの使操作は実施例１と同様
に行なった。

ノルゲス１ヘレル　　　　　　　１５〃スルピリド　　
　　　　　　　１０■ エチニルエストラジオール　　１５＃ 試形剤　　　　　　　　ｑｓ５００■ 本発明の成分を含有するのに通した、カプセル、錠剤な
どのあらゆる通常の製剤形態が、これの適用のために使
用できる。

使用期間は医師の判断によるが、本発明を従来の純粋プ
ロゲストゲン避妊薬の前駆物質として用いる場合、これ
が１日ごとの服用形態（カプセルまたは錠剤）であれ、
または長期間投与の形態（例えば１ケ月ごとの注ＯＡ）
であれ、一般に最長で３ケ月の使用が奨められる。

以下余白 表　　　　■ 以　　上 特許出願人　　　ソシエテ・デチュードウ・シャンティ
フィック・工・ アンデュストリエル・ドウ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）プロラクチンを増加させるベンズアミドとプロゲ
   ストゲンとを少量ずつ含み、場合によってはエストロゲ
   ンと組合わされる、相乗効果性避妊薬組成物。
2. （２）ベンズアミドがスルピリドである、特許請求の範
   囲第１項記載の避妊薬組成物。
3. （３）単位製剤あたりスルピリドを５〜２５ｍｇ含有す
   る、特許請求の範囲第２項記載の避妊薬組成物。
4. （４）ノルエチステロンを５〜２５０μｇ含有する、特
   許請求の範囲第１〜３項のうちいずれか１項記載の避妊
   薬組成物。
5. （５）エストロゲンがエチニルエストラジオールである
   、特許請求の範囲第１〜４項のうちいずれか１項記載の
   避妊薬組成物。
6. （６）単位製剤あたり３０μｇ以下の量のエストロゲン
   を含有する、特許請求の範囲第１〜５項のうちいずれか
   １項記載の避妊薬組成物。
7. （７）プロゲストゲンがリネストロール（Ｌｙｎｅｓｔ
   ｒｏｌ）である、特許請求の範囲第１〜４項のうちいず
   れか１項記載の避妊薬組成物。
8. （８）従来の純粋プロゲストゲン避妊薬の一時的前駆物
   質として使用しうる、特許請求の範囲第１〜７項のうち
   いずれか１項記載の避妊薬組成物。
9. （９）授乳期間中に授乳の維持を妨げずに使用しうる、
   特許請求の範囲第１〜７項のうちいずれか１項記載の避
   妊薬組成物。