JPH05500207A - 避妊を行う組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 避妊を行う組成物および方法 本出願は１９８７年３月２３日出願の米国特許出願第０２９．２２９号の一部継 続出願である。

発明の分野 本発明はヒトの女性における排卵を阻止する方法に関する。より詳細に、本発明 は排卵阻止量のメラトニンまたはメラトニンのアナローブを投与することにより 排卵を阻止する方法に関する。場合により、メラトニンまたはメラトニンアナロ ーブをプロゲステロン系および／またはエストロゲン系薬剤との組合せにおいて 投与するもヒトの避妊分野における研究および開発は精子の移送に対する物理的 および化学的バリヤー、たとえば膝用フオーム（ｖａｇｉｎａｌ　ｆｏａｍｓ） 　、隔膜、子宮内器具、およびコンドームの領域ならびに１種類以上のステロイ ドホルモンを含む経口避妊薬の領域におけるものであった。経口避妊薬が開発さ れており、これらは避妊を予防するのに非常に効果的であり、そして今日、世界 中で五千五百万人を超える婦人が経口避妊薬を使用している。典型的に経口避妊 薬はエストロゲンとプロゲストーゲン（プロゲスチンとしても知られる）との組 合せの形態を取る。組合せレジメン（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｒｅｇｉｍｅｎ ｓ）として知られるこれらのレジメンの成る場合には、エストロゲンとプロゲス トーゲンの首尾一貫した投与量が投与期間全体を通じて毎日投与される。逐次的 レジメンと称される他のレジメンにおいて、エストロゲンまたはプロゲストーゲ ンあるいはその両者の量は月経周期の間増加または減少される。成る種の逐次レ ジメンは二段階または二局面制御を提供する。（たとえば、米国特許第３．９６ ９．’５０２号参照）他のもので構成要素の三段階または三局面組合せを提供す るものがある。（たとえば、米国特許第４．６２８．０５１号、米国特許第４． ３９０．５３１号参照）。第三のタイプのレジメンも知られており、その場合１ 種類以上のプロゲストーゲンが月経周期全体を通じて毎日投与される。

経口避妊薬中のホルモンは中枢神経系内および沁尿生殖器路の組織内双方に作用 して生殖機能を妨げる。作用の主要部位は視床下部および下垂体であって黄体化 ホルモン（ＬＨ）の中間周期（ｍｉｄｃｙｃｌｅ）サージ（ｓｕｒｇｅ）を妨げ 、その結果排卵を阻止する。ＬＨの基本的な濃度および卵胞刺激ホルモン（ＦＳ Ｈ）ならびにエストラジオールおよびプロゲステロンの血漿レベルは経口避妊薬 剤を用いるユーザーにおいては抑制される。本質的にこれらの避妊薬剤は妊娠に よって惹き起こされるところを模倣するホルモンレベルにおける変化を生じさせ ることによって有効に作用する。この効果は投与量依存性である。

これら従来の避妊薬剤は最低婦人の周期２１日間に亘り、そして成る場合にはそ の全サイクル２８−３０日間に亘って投与される。

経口避妊薬剤はまた、沁尿生殖器路にも直接の影響を及ぼす。それらは子宮内膜 の構造および物理−化学的組成ならびに子宮頚管の粘膜の粘稠性を変化させ、そ の結果卵子を着床させるための子宮の容積を変える。

経口避妊薬剤は妊娠の阻止以外の利益をもたらす。使用しないユーザーと比較し て、経口避妊薬剤を摂取する婦人は骨盤炎症疾患（ＰＩＤ）、子宮外妊娠、子宮 内膜癌および良性乳房疾患について危険性の低いことを示して来た。最も重要な ことは現在の組合わせタイプの避妊薬剤はまた、卵巣癌の発生率を減少させる能 力をも有していることである。更に、経口避妊薬剤は不順月経、月経前期の緊張 、過度の血液損失および痙牽を含む通常の月経傷害の緩和をもたらす。

しかしながら、従来の経口避妊薬剤の利用はまた成る種の危険を伴う。静脈の血 栓閉栓症、虚血性心臓疾患および高血圧症に罹病する一層大きな可能性を含むこ れらの危険は経口避妊薬剤中のエストロゲン成分（代表的にはエチニルエストラ ジオールまたはメンストラノール）に大部分は起因するものと考えられる。何れ かのこれら状況に遭遇する危険は先ず３５歳を超えた婦人、特に３５歳を超えた 喫煙する婦人に限られることが判明している。

エストロゲンを摂取している婦人もまた胃腸傷害、嘔気および体重増加を含むそ の他のネガティブな副作用を蒙る可能性がある。

このネガティブな副作用またはエストロゲンを含有する経口避妊薬剤に付随する 可能性ある副作用を回避するという努力において、活性成分として単に１種類以 上のプロゲストーゲンを含有する経口避妊薬剤が開発された。

しかしながら、これらの避妊薬は一般にエストロゲンおよびプロゲストーゲンの 両者を含有するものより効果の乏しいことが判明している。プロゲストーゲンの みを含有する経口避妊薬剤を摂取する婦人が遭遇する一つの共通の副作用は月経 周期の間の進展的な出血（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｂｌｅｅｄｉｎｇ）である 。

従来の経口避妊薬剤の欠点およびネガティブな副作用に鑑みて、新しい避妊薬剤 が探しめられている。従って、本発明の目的は非常に効果的で、利益をもたらし 、そして現在用いられている避妊薬剤に付随する悪影響を回避する避妊方法を提 供することである。

発明の概要 本発明によれば、排卵を阻止するのに有効な投薬量においてメラトニンのアナロ ーブを投与することによって出産適齢のヒトの女性における避妊を行うための方 法が開示されている。場合により、メラトニンまたはメラトニンアナローブはプ ロゲストーゲンおよび／またはエストロゲンとの組合わせにおいて投与されるも のとする。

好ましい実施態様において、本発明の避妊薬は経口投薬形態において投与される 。

図面の簡単な説明 第１Ａ−Ｄ図のグラフは５サイクルに亘り平均した月経周期における毎日の婦人 の血流中の様々なホルモンの濃度を示している。

第ｍＡ−Ｄ、第１１１Ａ−Ｄおよび第１ＶＡ−Ｄ図のグラフは３回の月経周期の それぞれの間の３種類のホルモンの各濃度に対するメラトニン投与の効果を示し ている。

発明の詳細な説明 メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は合成および松果腺に より分泌されるホルモンである。このホルモンの精確な役割は未だ確認されてい ない。

研究は一日に成る特定回数をもって行うシリアンゴールデン・ハムスターに対す るメラトニンの注射が生殖腺の発育、雄の精巣の重量、雌の排卵に関して抑止的 効果を有することを示した。−日に成る特定回数をもってメラトニンの注射を受 けた雌のラットもまた、排卵の抑制を示した。このように、メラトニンは様々な 蕩歯動物種の生殖腺に対し先ず第一に抑止効果を示した。しかしながら、類似の 効果はメラトニンを注射された他の哺乳動物種においては示されなかった。特に 羊に対するメラトニｔｉｌｉｔｙ　７３：８５９［１９８５年１）および霊長類 に対する投与（らの生殖生理機能の直接的変化をもたらさなかった。ヒトにおけ る外因的メラトニンの投与は、異常なメラトニンリズムが内因性抑を症を伴うと いう仮説に関連して、また薬物動態学的な目的に関して研究され（Ｗａｌｄｈａ ｕｓｅｒ。

Ｆ、のＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　３９：３０７．３１３［１９８ ４年］）、更に睡眠−覚醒リズムおよび時間帯域の変化に関連する飛行機旅行に 引き続く　「時差ぼけ」の現象に関して研究された。

本発明は女性に対して毎日投与された薬理学的投与量のメラトニンが排卵を阻止 するに足る黄体化ホルモンにおける正常な中間月経（ｍｉｄ−＋ｏｅｎｓｔｒｕ ａｌ）周期サージを選択的に抑制するという発見に基づくものである。本発明は 出産適齢のヒトの女性に対し、排卵前に発生し、かつ排卵のために必要とされる 黄体化ホルモンにおけるサージを抑制することにより排卵を阻止するのに有効で ある投薬量においてメラトニンを毎日投与して女性の避妊を行う方法を指向する ものである。

ここで使用されるように、術語メラトニンはまた、メラトニンアナローブであっ て、ヒトの女性に対して投与したとき排卵阻止効果を有するものを包含するもの とする。この種のメラトニンアナローブは一般式：（式中、Ｒ＋、ＲｓおよびＲ ４はそれぞれ水素または炭素数１乃至約４のアルキル基、Ｒ１は水素、ヒドロキ シまたは炭素数１乃至約４のアルコキシ基から選択され、は水素または炭素数１ 乃至約４のアルキル基であって、の両者がメチルで、かつＲｔが水素であるとす れば、Ｒ１およびＲ１の両者は水素ではない。）で表すことができる。好ましい 化合物はＲ１が水素またはメトキシのものであるが、水素の場合が最も好ましい 。この定義の中に包含されるメラトニンアナローブにはＮ−アセチルセロトニン 、Ｎ−アセチル、５−ヒドロキシ、６−メトキシトリプタミン、６−ヒトロキシ ーメラトニン、５−ヒドロキシトリプトフォールおよび５−メトキシトリプトフ ォールがあり、Ｎ−アセチルセロトニンが好ましい。

メラトニンは、黄体化ホルモン中のユーザーの正常なサージを抑制するに足る投 薬量を持って毎日投与され、その結果排卵が阻止される。一般に、メラトニンは 約２■乃至約１０００■／日／メラトニンを摂取する婦人の体重７０ｋｇの範囲 に及ぶ量を持って投与される。好ましいのはメラトニン約３０■乃至５００■を 毎日投与することである。

メラトニンは婦人の周期全体に亘って毎日投与することができる。しかし、婦人 の正常な排卵日直前の周期における僅かに１乃至約７日間に亘る投与が避妊効果 を達成するには充分であることが判明している。排卵は典型的に１４日回層期で 、或いは婦人周期の略９回層乃至１７日１に生ずる。このレジメンはメラトニン を投与するためには好ましい。選択されたレジメンのタイプは毎日投与されるメ ラトニンの量に影響を及ぼす可能性がある。各日用量において提供される分量は また、選択された投与方法によって変化してもよい。

婦人に対しメラトニンは経口的、非経口的あるいは植え込みの形態で投与するこ とが可能である。メラトニンが経口投薬形態、たとえばカプセル、錠剤、懸濁液 または溶液である場合に投薬は最も都合がよい。カプセルまたは錠剤が好ましい 。化合物を薬学的に受容可能な賦形剤と混合し、次いで従来の手順に従いゼラチ ンカプセルをその混合物をもって充填することによりカプセルを調製することが できる。或いはメラトニンを１種類以上の潤滑剤、たとえばステアリン酸、ステ アリン酸マグネシウム、フレーバー改良剤、じゃがいも澱粉を含む崩壊剤エレメ ントならびにアルギン酸バインダー、たとえばゼラチンおよびコーンスターチお よび／またはラクトース、コーンスターチおよびスクロースを含む錠剤ベースと 混合し、次いで錠剤にプレスすることも可能である。

経口投与に対する代替法としてメラトニンを非経口的あるいは固体植え込みの形 態で投与することもできる。

経口的投与に関して、メラトニンは薬剤的担体と共に生理学的に受容可能な希釈 剤中のホルモンの溶液または懸濁液から成る注射可能な投薬量をもって提供され る。この担体は水または油を含んで構成され、そして場合により更に、界面活性 剤またはその他の薬学的に受容可能なアジュバントを含んでいてもよい。適切な 油には、落花生油、大豆油、とうもろこし油、胡麻油、ひまし油および鉱油を含 む動物、植物、石油または合成起源の油がある。好ましい液状担体は水、食塩水 、蔗糖水溶液、ならびにグリコール、たとえばプロピレングリコールまたはポリ エチレングリコールがある。

メラトニンはまた、植え込みの形態で投与可能であり、これは成る時間に及ぶ持 続されたメラトニンのリリースを提供するように考案されている。植え込み体を 製作するために、従来の植え込みテクノロジーに従って、メラトニンを小さなシ リンダーに圧縮し、そして生理学的に受容可能なシェル材料、たとえば生物崩壊 性または多孔質ポリマーの内部に配置すればよい。同様にメラトニンを膣座薬ま たは蓄積質の形状で投与することも可能で、これはまたメラトニンの持続された リリースを提供するものである。メラトニンを従来の座薬または蓄積質ベース、 すなわち生理学的に受容可能な物質であって体温において溶融可能であるものと 混合することもできる。

本発明の好ましい実施態様において、メラトニンはプロゲストーゲンとの組合わ せにおいて投与される。プロゲストーゲンは周期的な月経の出血に類似する周期 的出血を誘発し、そして従来の経口避妊薬剤におけるプロゲストーゲンの投与に より現在得られる利益を提供するために添加する。如何なる月経前期活性化合物 も本発明におけるプロゲストーゲン成分として使用するのに適している。適切な プロゲストーケン類にはプロゲステロンおよびその誘導体がある。現在好ましい プロゲストーゲンはルシンドロン（すなわち、１９−ツルー１７α−エチニル− １７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン）およびノルゲストレル（ １３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシボン−４−ニンー３− オン）である。

その他のプロゲストーケン類にはクロルマジノンーアセテート（６−クロロ−１ ７−ヒトロキシーブレグナー４゜６−ノニン−３，２０−ジオンアセテート）、 ノルエチンドロン（１７α−エチニル−１７−ヒトロキシーエステルー５　（１ ０）−エン、メトロキシプロゲステロンアセテート（１７α−アセトキシ−６α −メチル−プレダン−４−二α−アセトキシ−６−メチル−プレグナ−４，６− レニン−３，２０−ジオン）、リネストレノール（１７α−エチニル−１７β− ヒドロキシ−エステル−４−エン、キンゲストロン（３−シクロ−ペンチルオキ シ−プレグナ−３゜５−ジエン−２０−オン）、ノルエチンドロンアセテート（ １７β−アセトキシ−１７α−エチニル−エステル−４−ニンー３−オン）、エ チノジオールアセテート（３β。

１７β−ジアセトキシ−１７α−エチニル−エステル−４−エン、ジメチステロ ン（’１７β−ヒドロキシー６α−メチル−１７（−１−プロピニル）−アンド ロスト−４−エン−３−オン〕、デソゲストレルおよびレボノルゲストレルがあ る。

これら避妊薬剤のプロゲストーゲン成分は通常約７．５μｇ乃至約２５００μｇ ／日の範囲において、好ましくは約７．５乃至６００μｇ／日の範囲において投 与される。最も好ましいのはプロゲストーゲンが約７．５μｇ乃至約２５０μｇ ／日の範囲で投与されることである。各日用量において供給されるプロゲストー ゲンの実際の量は選定された特定のプロゲストーゲン、その相対的効力および選 択された投与方法に左右される。たとえば、より少ない量のより高い効力を有す るプロゲストーゲンはより多量のより低い効力を有するプロゲストーゲンと同一 の結果を達成することができる。上で言及したように、プロゲストーゲンの量は また、投与の態様によっても変化する可能性があり、より少ない投薬量では経口 投与よりも植え込みまたは静脈内注射による投与を典型的に必要とするものであ る。

多数のレジメンがメラトニンとプロゲストーゲンとの組合わせを投与するために 適切である。たとえば、２８日周期を仮定すると、メラトニンおよびプロゲスト ーゲンの両者を約２１日間投与し、引き続きプロゲストーゲンを伴わずに、メラ トニンを約７日間投与することができる。

第二のレジメンにおいて、メラトニンおよびプロゲストーゲンを約２１日間に亘 って投与し、次いで両者を約７日間差し控えるものとする。所望により、メラト ニンおよびプロゲストーゲンを交互に毎日、合計約２８日間に及ぶ婦人の周期全 体を通じて連続的に投与することも可能である。

第四の提案されたレジメンにおいて、メラトニンとプロゲストーゲンとの組合わ せを約１３日間、代表的には婦人の周期の約５日乃至１７日間投与し、次いでメ ラトニンおよびプロゲストーゲンの両者を彼女の周期の残りの期間差し控えるも のとする。

別のレジメンにおいて、メラトニンとプロゲストーゲンとの組合わせを婦人周期 の卵胞状相の間約ｌＯ乃至１１日間に亘ってプロゲストーゲンを投薬量的３００ μｇおよびメラトニン約７５■をもって投与するものとする。次いで、メラトニ ンとプロゲストーゲンとの第二の組合わせを彼女の周期の黄体相の間に、引き続 ＜１０乃至１１日間に亘り投与するものとし、全期間約２１日間に亘る投薬量は プロゲストーゲン約７５０μｇ、そしてメラトニン約７５■である。このレジメ ンにおいて、婦人周期の前半にプロゲストーゲンは一層少ない投薬量をもって投 与されるものとする。それは不充分な量のエストロゲンが（メラトニン投与によ って招来される緩慢な卵胞状成長に起因して）内因的に形成され、そして相対的 に高い量のプロゲストーゲンの投与が進展性出血をもたらす可能性があるからで ある。しかしながら、周期の後半には可成りのレベルのエストロゲン生成があっ た。進展性出血はエストロゲン生成の頂上部と次の陥没部との結果として周期の この半分の間に発生する可能性がある。婦人周期のこの部分の間に投与される毎 日の投薬量中のプロゲストーゲンの量を増加させることが進展性出血のこの原因 を阻止することになる。

他のレジメンにおいて、メラトニンを約５−１４日間投与し、これに引き続いて メラトニンとプロゲストーゲンとの組合わせか、あるいはプロゲストーゲン単体 を約７−１４日間、そして総合日数約２４日、好ましくは約２１日間に亘り投与 するものとする。周期の残り７日間はメラトニンもまた、プロゲストーゲンをも 投与しないものとする。第七のレジメンは、最初の５日間のブラセボ投与と、次 の約３−７日間のメラトニンの投与と、そして引き続き２１日間の投薬法を通じ てプロゲストーゲンの投与とを含んで構成される。再び、その周期の残り７日間 はメラトニンもまた、プロゲストーゲンをも投与しないものとする。

他のレジメンにおいて、プロゲストーゲンを約２１乃至約２８日間に亘り投与す る。メラトニンはプロゲストーゲンとの組合わせにおいてユーザーの正常な排卵 日の直前である中間周期（たとえば、その周期の５−１７日）において約１−１ ３日間に亘り投与するものとする。もし、プロゲストーゲンが周期の最大限２８ 日間未満に亘って投与されるとすれば、残りの日々は何等の投薬もなされない。

上述したように、従来の２１−２８日間の連日投薬のプロゲストーゲン単体避妊 薬は全く効果的ではない。メラトニンの添加がプロゲストーゲン単体投与の無効 性を克服するのである。

上述の示唆された何れのレジメンにおいても、メラトニンおよびプロゲストーゲ ンの両者が投与される日々については２種類の活性成分が組み合わされて一緒に 投与されるのが好ましいが、それらはまた別々に投与することも出来る。

本発明の別の実施態様において、小量のエストロゲンをメラトニンまたはメラト ニンーブロゲストーゲンのいずれかに添加することも可能である。所望によりエ ストロゲンを添加することによって、エストロゲンの不存在においてメラトニン を投与すれば起こるかも知れない何らかの逸出排卵を阻止してメラトニンを安定 化させることが出来る。如何なる従来のエストロゲンも本発明の避妊薬組成物の 適切な成分として使用することが出来る。

現在好ましいエストロゲン類はエチニルエストラシール（すなわち、１７α−エ チニル−３，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエ ン）およびメストラノール（１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−３−メト キシ−エストラ−１，３，５（１０）　トリエンである。

他の適切なエストロゲン類にはエストラジオール（３゜１７β−ジヒドロキシ− エストラ−１，３，５（ｔｏ−）リエン）、エストラジオール（３，−１６α、 　１７β−トリヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン、エスト ロン、（３，ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ ン）、ジエチルスチルベストロール、キンストラジオール（３−シクロペンチル オキシ−１６α、　１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５−（１０）− トリエン）およびエストロンスルフェートがある。エストロゲンは上に述べたあ らゆるレジメンにおいて２８日周期の２１日間を通じて毎日投与することが出来 るが、好ましいのは正常な排卵日に先行してのみ投与することである。一般にエ ストロゲンは約２μｇ乃至約１００μｇ／日、そして好ましくは約ｌＯμｇ乃至 約５０μｇ／日の範囲で投与される。プロゲストーゲンに関して、毎日の投薬に おいて使用されるエストロゲンの実際の量は選択された特定のエストロゲンおよ びその相対的効力に左右されることになる。たとえば、エチニルエストラジオー ルはメストラノールより２倍高い生物学的な効力を有している。エストロゲンの 有害な副作用が現れたら、望ましいのはメラトニンを安定させるために必要とさ れる最少量のエストロゲンのみを用いることである。上で提案されたどのレジメ ンにおいてもエストロゲンはメラトニンおよび／またはプロゲストーゲンと組み 合わせることが出来る。別のレジメンにおいて、エストロゲンを婦人周期の初期 において約５−１３日間に亘り投与し、引き続き彼女の通常の排卵日に先立って 約１−７日間（好ましくは約３−５日間）に亘りメラトニンを投与し、次いでプ ロゲストーゲンを彼女の投薬の約２１日間を通して投与する。

本発明の他の実施態様において、メラトニンをそれ自体またはエストロゲンおよ び／またはプロゲストーゲンとの組合わせにおいて「モーニング・アフター」ピ ルとして投与してもよい。この実施態様において、メラトニンの１日量として約 １００■乃至約１０．０００■、好ましくは少な（とも２０００■を性交後１− ５日間に亘り投与するものとする。もし、メラトニンをプロゲストーゲンおよび ／またはエストロゲンとの組合わせにおいて投与するのなら、プロゲストーゲン を約ＩＯ■乃至２０■の範囲に及ぶ日用量において、またエストロゲンを約２． ５乃至２５■の範囲に及ぶ日用量において投与するのが好ましい。

本発明の好ましい実施態様において、この発明の避妊薬剤組成物は経口投薬形態 、好ましくはピルまたはカプセルの形態において投与される。これらのピルまた はカプセルは適当なデリバリ−および使用に適する如何なる方法において包装す ることも可能である。好ましいのは、それらが薬剤キットまたはパッケージであ って、日量単位の投薬形式が連続的、経時的順序において提供され、これが婦人 の生殖周期の適切な時期において適切な処方を採用するピルを彼女が摂取するこ とを可能とするものの形態において包装されることである。適切なキットまたは パッケージは従来のバブルプラスチック・パッケージを包含し、これは選択され たレジメンに左右される２１個または２８個のピルについて個々のバブルを軟質 プラスチックシート内に備えている。これらのバブルはプラスチックシートであ って、そのバブルを押圧したときそれを破壊してピルを解放し得るものによって シールされている。彼女の投薬法の第１日月であって、通常は彼女の最後の月経 期間よりの出血の停止後第１日月に、そのシーケンスにおける最初のピルを、そ れが避妊薬を含むにせよ、あるいはプラセボにせよ個々のスロットから取り出し 、そして摂取する。シーケンスの次のピルは翌日摂取され、同じように続けてそ の後ディスペンサーが空になるまで摂取される。新しいディスペンサーは彼女の 次の周期の第７８目に開始される。適切な表記またはインストラクションをディ スペンシング・キット上に配置してユーザーに経口避妊薬の適切な使用を案内ま たは指示するものとする。

本発明を更に、以下の実施例によって説明および例示するが、それらは情報目的 で提供されるものであり、従って限定として解釈されるべきではない。

実施例エ メラトニンの避妊効果を、■９５０年９月２１日生まれでここではイニシャルを 取ってＳ、Ｂ、と呼ばれる被験者について研究した。第１Ａ、ＩＢ、ＩＣおよび ＩＤ図はそれぞれ５回の連続した周期に亘って平均した、彼女の周期の毎日の黄 体化ホルモン（ＬＨ）　、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、プロゲストロンおよび エストラジオールの彼女の血液中の濃度を示している。各図中に示されているよ うに、この被験者は正常なＬＨ排卵前サージおよびＦＳＨピークを有し、これに 排卵後のプロゲストロン上昇が続いた。各図において、文字ＰＨＣは血漿ホルモ ン濃度を表している。

３回の周期のそれぞれについて、被験者は彼女の周期の第９１目から連続６日間 に亘り食塩水におけるグルコース生理的溶液中３００■のメラトニンを静脈内に 投与された。第１ＩＡ、ｎＢ、ＩＩＣおよびＩＩＤ図は第一周期（１９８３年１ 月）中のメラトニン投与の効果を示している。各図は注射に引き続く無排卵周期 を示している。第ｍＡ−ＩＩＩＤ図は第二周期（１９８３年５月）におけるメラ トニン投与の結果を示しており、また第１ＶＡ−ＩＶＤ図は第三周期（１９８４ 年１１月）におけるメラトニン投与の結果を示している。これらの図はまた、メ ラトニン注射に続く無排卵周期をも示している。

データは３回の周期を示しており、ここにおいてメラトニンの投与が被験者のＬ Ｈの正常な排卵前サージの抑制をもたらした。このデータはまた、ＦＳＨおよび 排卵前エストラジオールの限界的抑制ならびにプロゲストロンレベルにおける顕 著な減少があったことをも示している。このＬＨの抑制は、メラトニンが投与さ れた３ケ月間のいずれにおいても被験者は排卵しなかったことを充分に示してい る。

実施例■ 被験者の血漿中のＬＨ，ＦＳＨ、プロゲストロンおよびエストラジオールの濃度 を３回の被験者の月経周期を通じて毎日測定した。周期の各日について各ホルモ ンの平均濃度を測定した。被験者のＬＨピークの平均濃度は２９５ｎｇ／−であ り、そして彼女のＦＳＨピークの平均は４１０ｎｇ／−であった。彼女の周期の 黄体比相のピークにおける彼女の平均プロゲストロンレベルは１４．５　ｎｇ／ ｍ／、そして彼女のエストラジオールピークの平均濃度は０．６ｎｇ／−であっ た。ＬＨにおける被験者のピークは彼女の周期の第１５８目に生じた。

被験者は彼女の周期の７日から１２日の毎日について食塩水におけるグルコース 中のメラトニン５０ｏ■の静脈内注射を受けた。彼女の血漿における４種類のホ ルモンの濃度を前のように、この周期全体を通じて測定した。メラトニンの投与 はホルモンの濃度に以下のような影響を及ぼすことが判明した。

ピーク　ＰＨＣＬＨ１１０ｎｇ／ｍ／ ＦＳＨ２９５ｎｇ／ｍ／ エストラジオール　、４ｎｇ／ｍ／ プロゲストロン　、３　ｎｇ　／ｍｌ これらのデータは被験者がこの周期の間排卵しなかったことを示しており、研究 は排卵にとってＬＨ濃度のピーク少なくとも２５０ｎｇ／−を要することを示し ていた。

実施例■ 正常な月経周期２８日間と、３−５日の中程度の月経出血（血液喪失±５０−） を伴う婦人が彼女の周期の第８８目に開始される７連続日に亘り食塩溶液におけ るグルコース中のメラトニン３５０■の静脈内注射を受けた。彼女の周期の１４ −２８日目に彼女はノルエチンドロン０．７５■／日を経口投与された。彼女の 周期全体を通じて彼女の血液中のＬＨ，ＦＳＨ、プロゲストロンおよびエストラ ジオールの濃度を毎日測定した。この周期（ピークＰＨＣＬＨは１１５ｎｇ／ｍ ｌ）の間彼女は排卵しなかった。彼女は最小月経血液喪失（±１１５Ｊ）を伴っ た。

実施例■ 正常な月経周期３０日間（第１２８目排卵）を有する婦人が彼女の周期の７−１ Ｏ日間の各日に食塩溶液におけるグルコース中のメラトニン２００■の静脈内注 射を受けた。

彼女は彼の周期中に排卵しなかった。しかしながら、彼女の血液中のＬＨのレベ ルは均一に抑制されているとは認められず、寧ろその周期中５０ｎｇ／−乃至１ ８０ｎｇ／−のレベルをもって不規則であった。この周期中の彼女のＦＳＨＰＨ Ｃは彼女にとって正常であり、彼女のプロゲステロンＰＨＣは若干低下し、そし てその周期全体を通じて彼女のエストラジオールＰＨＣは正常であった。

実施例Ｖ 進行中の研究において、４人の婦人がゼラチンカプセル中のメラトニンを摂取中 である。メラトニンは日用量３０■乃至１０００■の範囲内で投与される。予備 的な評価では、ネガティブな副作用（たとえば、下痢または嘔気）を伴うことな （胃腸管からのメラトニンの満足すべき吸収を示している。

実施例■ 正常な月経周期３０日間（第１２８目排卵）を有する婦人が彼女の周期７−３０ 日の各日にＮ−アセチルセロトニン（５−ヒドロキシ−Ｎ−アセチルトリプタミ ン）２００■とノルエチステロン７．５μｇとの組合わせによる経口投与を受け ている。彼女の周期の各日について彼女の血液中のＬＨおよびＦＳＨの濃度を測 定することによって立証されるように、この投薬量は効果的に排卵をブロックす ることが判明している。

５−ヒドロキシトリプトフォール、５−メトキシトリプトフォール、６−ヒドロ キシメラトニンおよびＮ−アセチル、５−ヒドロキシ、６−メドキシトリプタミ ンの何れかをノルエチステロンと共に上に述べた投薬レベルにおいて、かつ周期 的スケジュールに従って投与すれば、類似の結果が得られる。

国際調査報告 ｗ・＋ｅａ＋ＩＩ酊１＾ｅ”−”−”ＰＣＴ／ＮＬ９０１０００７１ｈｌｌ内’ １ｇ＋１’ム−１ｃｌ・−Ｎ−、ＰＣＴ／ＮＬ　９０１０Ｏ［］７〕１ｎ＋ａ＋ １１ａｓａ＋１＋−ＡＩＩＩＩＩＩＩＩＩＩＩＭｌｉｅＩ’ＣＴ／シーＩＴ、ｑ ｎｌｎｎｎ７ｉ国際調査報告 ＮＬ　９００００７３

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. １．排卵を阻止するに足る投薬レベルにおいて出産適齢のヒトの女性に対し順を 追う日用量をもって周期的スケジュールに基づき、ヒトの女性における排卵阻止 効果を有するメラトニンアナローダを投与することを含んで構成される避妊を行 う方法。
2. ２．アナローグが一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素または炭素数１乃至約４のアルキ ル基、Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは炭素数１乃至約４のアルコキシ基であり、 そしてＡはヒドロキシおよび▲数式、化学式、表等があります▼から選択される が、もしＡが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ２が水素であり、そ してＲ１およびＲ５の両者がメチルであれば、Ｒ３およびＲ４の両者は水素では ない。）で表される請求項１の方法。
3. ３．Ｒ２が水素およびメトキシから選択される請求項２の方法。
4. ４．Ｒ２が水素である請求項３の方法。
5. ５．Ａが−ＯＨである請求項４の方法。
6. ６．アナローグが５−ヒドロキシトリプトフォールである請求項５の方法。
7. ７．アナローダが５−メトキシトリプトフォールである請求項５の方法。
8. ８．Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項２の方法。
9. ９．アナローグがＮ−アセチルセロトニンである請求項８の方法。
10. １０．アナローダがＮ−アセチル、５−ヒドロキシ、６−メトキシトリプタミン である請求項８の方法。
11. １１．アナローダが６−ヒドロキシメラトニンである請求項８の方法。
12. １２．メラトニンアナローダの日用量レベルが約２ｍｇ乃至約１０００ｍｇ／女 性の体重７０ｋｇの範囲に及ぶ請求項１または２の方法。
13. １３．日用量レベルが約３０ｍｇ乃至約５００ｍｇ／体重７０ｋｇである請求項 １２の方法。
14. １４．ブロゲストーゲンがメラトニンアナローダとの組合わせにおいて投与され る請求項１または２の方法。
15. １５．毎日の投与に関して、メラトニンアナローダの投薬レベルは約２ｍｇ乃至 １０００ｍｇ／体量７０ｋｇ、そしてブロゲストーゲンの投薬レベルは約７．５ μｇ乃至２５００μｇ／体重７０ｋｇである請求項１４の方法。
16. １６．毎日の投与に関して、プロゲストーゲンの投薬レベルが約７．５μｇ乃至 約６００μｇ／体重７０ｋｇである請求項１５の方法。
17. １７．プロゲストーゲンが、ノルエチンドロン、ノルゲストレル、クロルマジノ ン−アセテート、ノルエチノドレル、メドロキシプロゲステロンアセテート、メ ゲストロールアセテートリネストレノール、キンゲストロン、ノルエチンドロン アセテート、エチノジオールアセテート、レボノルゲストレル、デソゲストラー ルおよびジメチステロンから成る群から選択される請求項１６の方法。
18. １８．エストロゲンがメラトニンアナローグとの組合わせにおいて投与される請 求項２の方法。
19. １９．毎日の投与に関して、メラトニンアナローダの投薬レベルは約２ｍｇ乃至 約１０００ｍｇ／女性の体重７０ｋｇ、そしてエストロゲンの投薬レベルは約２ μｇ乃至約１００μｇ／体量７０ｋｇである請求項１８の方法。
20. ２０．毎日の投与に関して、メラトニンアナローダの投薬レベルは約３０ｍｇ乃 至約５００ｍｇ／体量７０ｋｇ、そしてエストロゲンの投薬レベルは約１０μｇ 乃至約５０μｇ／体重７０ｋｇである請求項１９の方法。
21. ２１．ブロゲストーゲンがメラトニンアナローグおよびエストロゲンとの組合わ せにおいて投与される請求項１８の方法。
22. ２２．毎日の投与に関して、メラトニンアナローダの投薬レベルは約２ｍｇ乃至 約１０００ｍｇ／体重７０ｋｇ、プロゲストーゲンの投薬レベルは約７．５μｇ 乃至約２５００μｇ／体重７０ｋｇ、そしてエストロゲンの投薬レベルは約２μ ｇ乃至約１００μｇ／体重７０ｋｇである請求項２１の方法。
23. ２３．エストロゲンがエチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジ オール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロール、キンエス トラジオールおよびエストロンスルフェートから成る群から選択される請求項１ ８または２１の方法。
24. ２４．投与方法が経口的である請求項１の方法。
25. ２５．投与方法は生理的に適切な担体における静脈内注射による請求項１の方法 。
26. ２６．投与方法は植え込みによる請求項１の方法。
27. ２７．ヒトの女性における排卵阻止効果を有するメラトニンアナローグとプロゲ ストーゲンとの避妊的に有効な組合わせを含んで構成される出産適齢のヒト女性 において避妊を行うための組成物。
28. ２８．ヒトの女性における排卵阻止効果を有するメラトニンアナローグとエスト ロゲンとの避妊的に有効な組合わせを含んで構成される出産適齢のヒト女性にお いて避妊を行うための組成物。
29. ２９．ヒトの女性における排卵阻止効果を有するメラトニンアナローグ、ブロゲ ストーゲンおよびエストロゲンとの避妊的に有効な組合わせを含んで構成される 出産適齢のヒト女性において避妊を行うための組成物。
30. ３０．プロゲストーゲンが、ノルエチンドロン、ノルエストレル、クロルマジノ ン−アセテート、ノルエチノドレル、メドロキシプロゲステロンアセテート、メ ゲストロールアセテートリネストレノール、キンゲストロン、ノルエチンドロン アセテート、エチノジオールアセテート、レボノルゲストレル、デソゲストレル およびジメチステロンから成る群から選択される請求項２７または２９の方法。
31. ３１．エストロゲンがエチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジ オール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロール、キンエス トラジオールおよびエストロンスルフェートから成る群から選択される請求項２ ８または２９の方法。
32. ３２．メラトニンアナローグが一般式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素または炭素数１乃至約４のアルキ ル基、Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは炭素数１乃至約４のアルコキシ基であり、 そしてＡはヒドロキシおよび▲数式、化学式、表等があります▼から選択される が、もしＡが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ２が水素であり、そ してＲ１およびＲ５の両者がメチルであれば、Ｒ３およびＲ４の両者は水素では ない。）で表される請求項２６，２７，２８または２９の組成物。
33. ３３．メラトニンアナローグがＮ−アセチルセロトニンである請求項３２の組成 物。
34. ３４．メラトニンアナローグが５−ヒドロキシトリブトフォールである請求項３ ２の組成物。
35. ３５．メラトニンアナローグが５−メトキシトリプトフォールである請求項３２ の組成物。
36. ３６．メラトニンアナローグが６−ヒドロキシメラトニンである請求項３２の組 成物。
37. ３７．メラトニンアナローグがＮ−アセチル、５−ヒドロキシ、６−メトキシト リプタミンである請求項３２の組成物。