CN1048327A - 男用避孕剂组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种男用避孕方法，该方法包括施 用避孕有效量的褪黑激素和雄激素的组合物。此外， 还可将褪黑激素和雄激素与孕激素配伍。施用褪黑 激素和雄激素还可预防男子前列腺癌。

Description

本发明涉及男用避孕剂组合物，更具体地说，本发明涉及含有避孕有效量的褪黑激素和雄激素的组合物。

目前，大多数有效的避孕方法是由妇女实施的。除了女用的各种阻止精子转移的物理和化学手段，例如阴道海棉隔膜、阴道隔膜和子宫内用具外，还开发了若干包含甾类激素的口服避孕剂，一般是孕激素和雌激素的组合物。相比之下，男用避孕手段的选择余地则较小。目前，为男子所普遍接受的方法仅有两种，即采用避孕套和输精管切除术，但它们各自具有缺点。避孕套的失效率较高，会导致不需要的怀孕。尽管近年来在可逆的输精管切除术方面取得了有限的进步，但从实际应用看，输精管切除术被认为是不可逆的。

人们已作出巨大的努力，以发现一种以激素（或其它化合物）为基本成分的安全有效的可逆男用避孕药，但迄今为止所取得的进展甚微。在研制男用避孕药过程中发现，大多数已知的抑制精子产生的药物均不能被采用，因为它们是非特异性的细胞毒素，具有诱变致癌或有害的副作用。

例如，已研究了诸如睾酮之类的雄激素。众知周知，外源睾酮可阻止促性腺激素的产生，从而抑制黄体化激素（LH）和抑制促卵泡成熟激素（FSH）。具有正常血浓度的上述两种激素均可使精子产生。在1972年的一个研究试验中，在2-3个月的期间内，日注射丙酸睾酮，结果发现可导致精子活力缺乏（即产生的精子浓度低于使妇女受精所需的浓度），但未使性欲或性交能力减退，在停止给药后的五个月内即可恢复到正常的精子计数。参见Reddy，P.R.and  J.M.Rao，Contraception  5：295（1972）。然而，为阻止精子产生，必须使血清睾酮浓度高于正常的水平，这样就有可能因存在过量睾酮而对使用者产生有害影响，包括红细胞数增加，水份蓄留，血清胆固醇升高和高血压。高剂量使用这些化合物还会带来肝中毒和致癌等并发症。参见Henderson，J.T.，et  al.Lancet  1：934（1971）。

在另一项研究中发现，庚酸睾酮的有效性取决于给药次数。每周肌内注射200mg时可出现最佳结果。参见Wu，F.C.W.Clinical  Endocrin.29：443（1988）。有这一剂量水平和给药次数下，仅50%受试者无精子生成，而40%的受试者在经过10周的用药后精子减少（即精子计数在五百万/ml之下）。对于余下的10%男性受试者而言，将睾酮作为避孕药使用是无效的。在研究中发现，生育能力的恢复需六个月或更长时间。此外，还带来体重增加和男子女性型乳房等副作用。还发现，即使提高剂量水平，但减少给药次数会使抑制能力下降。另外发现，就口服有效的雄激素（例如十一烷酸睾酮）而言，超生理学剂量给予时，也是无效的。参见Nieschlag，E.et  al.，Contrace-ption  18：607（1987）。

另一方面，将雄激素和孕激素配伍施用，以寻求由这两种激素的协同作用而产生的更有效的抑制促性腺激素效果。从这一研究中得出的主要结论是：即使在给药剂量相当高的情况下，也仅能使部分受试者达到精子活力缺乏的效果。参见Sheare，S.B.，et  al.Intl.J.Androl.supp.2：680（1978）。在另一项研究中，将口服醋酸甲羟孕酮和睾酮乳膏擦剂配伍，每天用药，发现并不能有效而普遍地使精子活力缺乏。

还将具有促孕作用的抗雄激素作为潜在的避孕剂进行了试验。虽然某些抗雄激素已显示出抑制促性腺激素的作用，但研究表明采用这些激素会导致性欲和性交能力的显著减退。参见Bremner，W.J.and  David  De  Kretser，The  New  England  J.of  Med.295（20）：1111（1976）。

另外对有可能用作避孕剂的多种其它药物进行了试验，但未收到效果。所用药物包括抗肿瘤药、呋喃西林、噻吩和二硝基吡咯。已知：抗肿瘤药对精子的生成具有毒害作用，但目前还未发现可在不对其它组织产生毒性的剂量下能抑制精子生成的药物。在试验中发现，以上所列举的其它类型化合物对器官系统具有不能接受的毒性，因此，未用于人体试验。参见Bremner  and  De  Kretser，Id.。

由于用药后导致男子女性型乳房和性欲减退的副作用，利用雌激素作为男用避孕剂的努力也告失败。参见Marcus，R.and  S.G.Koreman  Ann.Rev.Med.27：357（1976）。为研制男用避孕药而作的另一努力涉及采用棉子酚（一种从棉属植物中提取的酚类化合物），但发现这种物质导致严重的低钾血和体虚以及腹泻、水肿、呼吸困难、神经炎和其它毒性作用。参见Lawrence，S.U.，A.M.Phar.21：57（1981）。

因此，本发明的一个主要目的在于提供一种能可靠地使精子缺乏的男用避孕组合物。该组合物具有安全性、可逆性，易于给药，并为潜在的使用者所接受。本发明的另一个目的在于提供一种不损害男子生殖能力、性交能力雄激素代谢的避孕剂。

本发明公开了一种进行男子避孕的方法，该方法包括配伍施用避孕有效剂量的褪黑激素和雄激素。此外，该褪黑激素和雄激素还可进一步与孕激素配伍施用。在优选实施方案中，本发明的避孕剂以口服剂型施用。本发明还公开了一种通过施用有效剂量的褪黑激素来预防男子发生癌变的方法。

褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧色胺）是松果体腺合成和分泌的一种激素。这种激素的确切作用至今尚不清楚。将外源性褪黑激素给予人后，已从下述几个方面进行了研究：结合异常褪黑激素节律与内源性抑郁症的假说;药物动力学（Waldhauser.F.，Neuroendocrino-logy  39：307，313[1984]）;结合睡-醒节律和跨时区高速飞行后生理节奏破坏的现象。

研究人员还研究了外源褪黑激素的使用对各种动物生殖腺的影响。在每天规定的时间，对雌性大鼠注射褪黑激素，结果显示抑制排卵。研究还表明，将褪黑激素注射到雌性叙利亚金黄色仑鼠体内后，对生殖腺和排卵具有抑制效果。然而，类似的结果未在注射褪黑激素的其它雌性哺乳动物中显示出来。具体地说，将褪黑激素注射给羊（Kenne-way，D.J.et  al.，J.Reproductive  Fertility  73：859[1985]）和注射给灵长目动物（Reppert，S.M.et.al.，Endocrin.104：295[1979]）后，均未产生生殖生理学的直接改变。

最近已发现，每天将药理剂量的褪黑激素施于女子，能选择性地抑制正常月经的期中时的LH，足以阻止排卵，因而褪黑激素可作为女子的有效避孕药。参见美国专利No.4，855，305（于1987年3月23日提交）。

同时还研究了将褪黑激素施于雄性动物后产生的作用。在每天规定的时间，将褪黑激素注射给雄性叙利亚金黄色仑鼠，发现它对于试验对象的生殖腺、精子生成和体重均有抑制作用。然而，在对啮齿动物所作的研究中发现，施用褪黑激素对于试验对象产生精子的能力仅具有短暂的作用。若在连续给药基础上长期施用褪黑激素，则雄性啮齿动物的性器官会逐渐产生抗药性而重新产生精子，即使提高外源褪黑激素的剂量也不起作用。例如参见Reiter，R.J.Proc.Soc.Exp.Biol.Med.163：264（1980）;Reiter，R.J.Endocrin.Rev.1：109（1980）。

本发明基于下述的发现，即：将药理学剂量的褪黑激素与雄激素配伍，每天施于男子，基本上可抑制LH和FSH的产生，从而减少精子的产生，足以导致精子缺乏。本发明涉及一种进行男子避孕的方法，即：将避孕有效剂量的褪黑激素与雄激素配伍，每天施于男子，由此实现避孕，就这一应用而言，“避孕有效量”指的是抑制精子产生、足以使精子缺乏的剂量。

本发明还涉及一种预防前列腺癌和其它影响男子性器官的恶性疾病的方法。

按照本发明，以足以抑制黄体化激素和促卵泡成熟激素正常产生的剂量，施用褪黑激素和选定的雄激素，使精子的产生低于女子受精所需的水平。一般每天以大约2mg至4000mg的量给予褪黑激素。优选的是，每天给予大约25mg至200mg褪黑激素。以下做法尽管不是必需的，但可能是有益的，即开始时按（上述范围内的）较高剂量给予褪黑激素，直至使精子缺乏为止（这一过程需历时数周）。然后可按较低剂量给出褪黑激素，以充分地维持精子缺乏的状态。

这里所用的褪黑激素一词还包含褪黑激素类似物之意。该褪黑激素类似物与雄激素分配伍施于男子后也产生避孕作用，其通式如下：

式中R₁、R₃和R₄各自为氢或含一至约四个碳原子的烷基，R₂选自氢、羟基或含一至约四个碳原子的烷氧基，A选自基团-OH或-NH-CO-R₅其中R₅为氢或含一至约四个碳原子的烷基，其前提是，若A为-NH-CO-R₅，R₁和R₅均为甲基，R₂为氢，则R₃和R₄均不是氢。优选的化合物是其中R₂为氢或甲氧基（以氢为最理想）的化合物。这一定义内包含的褪黑激素类似物包括N-乙酰基-5-羟色胺，N-乙酰基-5-羟基-6-甲氧色胺，6-羟基褪黑激素，5-羟色醇和5-甲氧色醇，其中以N-乙酰基-5-羟色胺为最佳。

将褪黑激素与雄激素配伍给药。适宜的雄激素包括睾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、甲基睾酮、氟氧睾酮、炔羟隙烯异！唑、丙酸甲雄烷酮、乙基雌烯醇、甲雄烯二醇、癸酸诺龙、苯丙酸诺龙、氧甲氢龙、羟次甲氢龙、康力龙和睾内酯。其它雄激素也是适宜的。通常以约1mg至约400mg的日剂量施用雄激素。若所用雄激素是睾酮，则优选的日剂量约为1.5mg至7.5mg。就将雄激素与褪黑激素配伍给药而言，用于抑制精子产生的水平、进而导致精子缺乏所需的雄激素剂量低于单用雄激素作为男性避孕活性成分时的剂量。雄激素剂量的减少是有益的，因为这样可避免压抑性欲和性交能力，避免先前观察到的因过量使用雄激素而产生的有害副作用。日剂量中雄激素的实际用量将取决于所选择的具体雄激素、它的相对效力及所选择的用药方法。例如，采用较少量的效力较强的雄激素所达到的效果与采用较大量的效力较弱的雄激素所得效果是相同的。

虽然褪黑激素和所选择的雄激素在需要时可分开使用，但最好还是配伍施用。可通过口服、非肠道、储存注射（depot  injection）或植入物形式给予褪黑激素和雄激素。必要时，可以口服褪黑激素，而雄激素以储存注射给药，反之亦然。当激素呈口服剂型（例如胶囊剂、片剂、混悬剂或溶液）时，给药最方便。优选的剂型是胶囊剂或片剂。按下法可制得胶囊：按常规方法，将化合物与药学上可接受的赋形剂混合，然后用该混合物填充明胶胶囊。此外，可将激素与一种或多种润滑剂（例如硬脂酸或硬脂酸镁）、调味剂、崩解剂（包括土豆淀粉和藻酸）、结合剂（例如明胶和玉米淀粉）和/或片剂基质（包括乳糖、玉米淀粉和蔗糖）混合，然后压成片剂。

除口服用药外，还可以非肠道或固体植入物的形式施用激素。就非肠道给药而言，可将激素与生理上可接受的稀释剂和药物载体混合，制成激素溶液或混悬液，以可注射的剂量给药，上述载体可包括水或油，并且可任意地含表面活性剂或其它药学上可接受的佐剂。适宜的油包括动物油、植物油、石油或合成油类，包括花生油、大豆油、玉米油、芝麻油、蓖麻油和矿物油。优选的液态载体包括水、盐水、糖水溶液和二醇类（例如丙二醇或聚乙二醇）。较理想的是，将这类注射配方制成供肌内储存注射的剂型。

可以植入物的形式给予激素，配制的此种植入物剂型可在一定时间内使褪黑激素延迟释放。为制备植入物，可按惯用的植入物制备工艺，将激素压成细小圆柱体后，放于生理上可接受的壳型材料（例如生物可降解的或多孔的聚合物）内。

在本发明的优选实施方案中，以口服剂型、最理想的是以丸剂或胶囊剂的形式给予避孕组合物。可以任何适于运输和应用的方式包装该丸剂或胶囊剂。较理想的是，按常用的女用口服避孕药的类似包装形式包装，如以药袋或药包的形式包装。这些包装可以以日单位剂量的形式提供或以邻接、有序的方式分配，从而使服用者能在任何给定的某一天服用该适当的制剂。适宜的药袋或药包形式包括常用的泡囊型，它含有包装于一张软性塑料板上的独立泡囊。泡囊的数量与预定的服药天数相一致。泡囊由一层塑料密封，在挤压泡囊时这层塑料会破裂而释放出药丸。在用药的第一天，从独立的泡囊裂口取出依次放置的第一粒药丸服用。第二天取出依次排列的第二粒药丸，依此类推，直至所有预定的泡囊变空为止。可在此包装袋上标上合适的注释或使用说明，以引导或指导服药者正确地使用口服避孕药。

在本发明的优选实施方案中，将褪黑激素和雄激素进一步与孕激素配伍使用。产生精子的效率取决于GnRH和LH的刺激。孕激素施用影响GnRH。褪黑激素扩大了孕激素的作用，因此，与用其它方法的情况相比，用较少量的孕激素便足以影响精子的生成。任何具有孕激素活性的化合物均适合于用作本发明的孕激素成分。适宜的孕激素包括孕酮及其衍生物。本发明的优选孕激素是炔诺酮（即19-去甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-4-雄烯-3-酮）和甲基炔诺酮（13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基甾-4-烯-3-酮）。其它孕激素包括氯地孕酮（6-氯-17-羟基-孕-4，6-二烯-3，20-二酮乙酸盐）、异炔诺酮（17α-乙炔基-17-羟基-雌-5（10）-烯）、甲孕酮（17α-乙酰氧基-6α-甲基-孕-4-烯-3，20-二酮）、甲地羟孕酮乙酸酯（17α-乙酰氧基-6-甲基-孕-4，6-二烯-3，20-二酮）、炔雌烯醇（17α-乙炔基-17β-羟基-雌-4-烯）、孕醚（3-环戊氧基-孕-3，5-二烯-20-酮）、乙炔诺酮（17β-乙酰氧基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮）、乙炔诺醇（3β，17β-二乙酰氧基-17α-乙炔基-雌-4-烯）、二甲炔睾酮[17β-羟基-6α-甲基-17（-1-丙炔基）-雄-4-烯-3-酮]和左旋18-甲基炔诺酮。

孕激素的用量为每天约10μg至约1mg，优选的是每天约30μg至约150μg。与本发明避孕药中的雄激素成分的使用情况一样，每个日剂量中提供的孕激素的实际用量取决于所选择的具体孕激素、其相对效力和所选择的用药方式，以植入或注射形式给药一般所需的剂量低于口服用药所需的剂量。

在本发明的这一优选实施方案中，理想的做法是将三种活性成分结合，一起给药，当然也可将它们分开单独给药。

或者，需要时可用雌激素取代孕激素进行用药。适宜的雌激素包括炔雌醇（即17α-乙炔基-3，17β-二羟基-雌-1，3，5（10）-三烯）和炔雌醇甲醚（17α-乙炔基-17β-羟基-3-甲氧基-雌-1，3，5（10）-三烯）。其它适宜的雌激素包括雌二醇（3，17β-二羟基-雌-1，3，5（10-三烯）、雌三醇（3，-16α，17β-三羟基-雌-1，3，5（10）-三烯）、雌酮（3-羟基-雌-1，3，5（10）-三烯-17-酮）、己烯雌酚、雌三醇环戊醚（3-环戊氧基-16α，17β-二羟基-雌-1，3，5-（10）-三烯）和雌酮硫酸酯。一般而言，雌激素的施用剂量可以是每天约2μg至约100μg，优选的是每天约10μg至50μg。

有若干种适合于配伍施用褪黑激素、雄激素和孕激素（或雌激素）的用药方式。其中一个实施方案中，在连续给药基础上，每天给予褪黑激素和雄激素。需要时，可采用较高剂量，直至使精子缺乏，然后采用足以维持这一状态的较低剂量。例如，一种给药方式是：以周为基础，通过肌内储存注射给予约500至1200mg褪黑激素和药100mg至300mg雄激素的组合物，直至使精子缺乏。若配方中还包含孕激素，则其用量一般约为500μg至1mg。然后，可增加两次注射间的间隔时间或降低制剂中各种激素的浓度，维持上述状态。在使精子缺乏之后，需要的话，最好通过口服激素的方式来维持原状态。

在一个可供选择的实施方案中，仅以口服剂型给出褪黑激素和雄激素。就日口服给药而言，所需激素量一般要低于通过注射用药所需的激素量。在一种用药方式中，在连续每天给药的基础上，褪黑激素的施用剂量每天约为50mg至150mg，雄激素的施用剂量每天约为20mg至50mg。若该用药方式进一步包括孕激素，则孕激素的施用剂量一般约为每天10μg至400μg。采用常规的实验方式，并考虑具体病人的生理状况、所选择的用药方式和所选择的具体雄激素等因素，专业人员可确定其它有效的用药方式。

如前所述，还发现按上述剂量施用褪黑激素和雄激素可有效地预防前列腺癌和影响男子性器官的附性器官的其它癌。这一发现给利用本发明组合物进行避孕的男子带来了好处。褪黑激素和雄激素的施用剂量应足以预防癌或显著降低患癌的危险。一般按上述的普通剂量和用药方式给予褪黑激素和雄激素。

通过以下实施例进一步说明本发明。所提供的这些实施例用于说明目的，不应视为对本发明范围的限制。

实施例Ⅰ

以周为基础，对二十三岁的男子储存注射1000mg褪黑激素和200mg庚酸睾酮。病人的精子开始缺乏，并达到避孕效果。继续进行注射，保持精子缺乏的状态。

实施例Ⅱ

让三十五岁的男子每天口服由75mg/天褪黑激素、40mg/天雄激素和1mg/天孕激素组成的丸剂。四周后达到避孕效果。

实施例Ⅲ

肌肉注射含7.5mg褪黑激素、30mg  19-去甲睾酮和100μg孕激素的组合物储存制剂。30天后精子缺乏。每月注射一次，在第四年底停止用药，恢复精子生成。

实施例Ⅳ

以周为基础，对三十二岁的男子储存注射含200mg庚酸睾酮和5000mg褪黑激素的组合物，直至精子缺乏（一个月后）。然后，让病人继续每天口服含75mg褪黑激素和40mg庚酸睾酮的片剂，以维持精子缺乏状态。

实施例Ⅴ

以周为基础，对二十九岁的男子储存注射褪黑激素（5000mg）和丙酸睾酮（200mg）三个星期，直至精子缺乏。然后，让病人继续每天口服甲基睾酮（10mg）和褪黑激素（75mg），继续使精子缺乏活力，以有效地避孕。

实施例Ⅵ

给一名寻求避孕的四十一岁男子每天服用剂量比例分别为25mg和75mg的甲基睾酮和褪黑激素组合物药丸。每周对他进行检查，直至精子缺乏活力。在这段时间里，病人也可采用其它避孕形式。在确定精子已缺乏后（二至四周后），让他继续每天用药，藉此避孕。

实施例Ⅶ

有一名二十五岁的男子希望进行避孕治疗，但不愿每天服药或接受频繁注释。于是在他皮下埋植药物，以便缓慢释放。所用剂量应使褪黑激素和睾酮的用量达到超生理学水平，使炔诺酮的用量达到治疗水平。将药物胶囊在皮下埋置六年。当用药者想要恢复生育能力时，可通过简单的外科手术切开皮肤，取出胶囊。

实施例Ⅷ

开始给一名二十六岁的男子口服含150mg褪黑激素、10mg甲基睾酮和150μg炔诺酮的组合物丸剂。病人每天服用该组合物丸剂两次，一次在早上，一次在晚上就寝前。连续服用。

实施例Ⅸ

让一名二十七岁男子每天口服含75mg褪黑激素、25mg甲基睾酮和300μg炔诺酮的避孕剂。每天服用组合物丸剂，每周检查精子。在用药的第六周时，精子开始缺乏。继续每天用药，以便有效地避孕。

Claims (15)

1、一种实现男子避孕的组合物，该组合物包含避孕有效量的褪黑激素和雄激素。

2、按权利要求1的组合物，其中雄激素选自睾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、甲基睾酮、氟氧睾酮、炔羟隙烯异噁唑、丙酸甲雄烷酮、乙基雌烯醇、甲雄烯二醇、癸酸诺龙、苯丙酸诺龙、氧甲氢龙、羟次甲氢龙、康力龙和睾内酯。

3、按权利要求1的组合物，其中褪黑激素和雄激素以系列日剂量形式提供，褪黑激素的施用剂量为每天25mg至200mg，雄激素的施用剂量为每天1mg至400mg。

4、按权利要求1的组合物，其中褪黑激素和雄激素以含生理上可接受的稀释剂和药物上可接受的载体的溶液或混悬液形式提供。

5、一种实现男子避孕的组合物，它含有避孕有效量的褪黑激素、雄激素和孕激素。

6、按权利要求5的组合物，其中雄激素选自睾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、甲基睾酮、氟氧睾酮、炔羟隙烯异噁唑、丙酸甲雄烷酮、乙基雌烯醇、甲雄烯二醇、癸酸诺龙、苯丙酸诺龙、氧甲氢龙、羟次甲氢龙、康力龙和睾内酯。

7、按权利要求5的组合物，其中孕激素选自炔诺酮、甲基块诺酮、氯地孕酮、异炔诺酮、甲孕酮、甲地羟孕酮乙酸酯、炔雌烯醇、孕醚、乙炔诺酮、二甲炔睾酮和左旋18-甲基炔诺酮。

8、按权利要求5的组合物，其中褪黑激素、雄激素和孕激素以系列剂量的形式提供，褪黑激素的施用剂量为每天25mg至200mg，雄激素的施用剂量为每天1mg至400mg，孕激素的施用剂量为每天10μg至1mg。

9、按权利要求5的组合物，其中褪黑激素和雄激素以含生理上可接受的稀释剂和药用载体的溶液或混悬液形式提供。

10、一种实现男子避孕的组合物，它包含避孕有效的褪黑激素、雄激素和雌激素。

11、按权利要求10的组合物，其中雌激素选自炔雌醇、炔雄醇甲醚、雌二醇、雌二醇雌酮、己烯雌酚、雌三醇环戊醚和硫酸雌酮。

12、按权利要求10的组合物，其中褪黑激素、雄激素和雌激素以系列剂量的形式提供，褪黑激素的施用剂量为每天25mg至200mg，雄激素的施用剂量为每天1mg至400mg，雌激素的施用剂量为每天1μg至100μg。

13、按权利要求1或5的组合物，其中具有促使精子缺乏的褪黑激素类似物取代褪黑激素。

14、按权利要求13的组合物，其中所述褪黑激素类似物具有如下通式

式中R₁、R₃和R₄各自为氢或含1至4个碳原子的烷基;R₂选自氢、羟基或含1至4个碳原子的烷氧基;A选自-OH或-NH-CO-R₅，其中R₅或者是氢或者是含1至4个碳原子的烷基，其前提是：若A为-NH-CO-R₅，且R₁和R₅均为甲基，R₂为氢，则R₃和R₄均不是氢。

15、一种含有呈单元剂量形式的口服避孕药的分发包装物，所述单元剂量形式适合于每天口服一个单元剂量，每个单元剂量包含2mg至2000mg褪黑激素，1mg至400mg雄激素，所述包装物具有理想数量的独立的储存囊单元，所述储存囊单元相应于所述单元剂量的施用天数。