DD297327A5 - Kontrazeptive zusammensetzung fuer den mann - Google Patents

Abstract

Das erfindungsgemaesze Verfahren zur Herbeifuehrung der Kontrazeption bei Maennern besteht im Verabreichen einer Kombination von Melatonin und Androgen in einer kontrazeptiv wirksamen Menge. Wahlweise koennen das Melatonin und das androgene Hormon auszerdem mit einem Progesteron kombiniert werden. Die Verabreichung von Melatonin und Androgen ist gleichzeitig eine Methode zur Verhuetung von Prostata-Krebs bei Maennern.{Kontrazeption; Zusammensetzung, pharmazeutische; Kontrazeptivum, maennliches; Melatonin; Androgen; Gestagen; OEstrogen; Hormontherapie; Prostata-Krebs}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die als Kontrazeptiva für Männer verwendbar sind. Spezifischer betrifft die Erfindung Zusammensetzungen, die eine kontrazeptiv wirksame Menge einer Kombination aus Melatonin und einem androgenen Hormon umfassen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die meisten der heute bekannten Kontrazeptionsmethoden werden von Frauen angewendet. Neben den verschiedenen physikalischen und chemischen Sperren für den Spermatransport, die Frauen anwenden können, wie z. B. Vaginalschaum, Diaphragmen und Intrauterinspangen, wurde eine Reihe von oralen Kontrazeptiva entwickelt, die Steroidhormone - meist eine Kombination aus einem Gestagen und einem Östrogen - enthalten. Männer, die die Verantwortung der Empfängnisverhütung übernehmen wollten, hatten weniger Möglichkeiten. Gegenwärtig gibt es nur zwei allgemein akzeptierte Methoden für Männer, das Kondom und die Vasektomie, die beide Mängel aufweisen. Bei Kondomen kann die Fehlerrate ziemlich hoch sein und zu unerwünschten Schwangerschaften führen. Die Vasektomie, aus den verschiedensten Gründen durchgeführt, muß als irreversibel betrachtet werden, obwohl in den letzten Jahren gewisse Fortschritte bei der Reversion von Vasektomien erzielt wurden.

Zahlreiche Bemühungen dienten der Suche nach einem sicheren, wirksamen und reversiblen Kontrazeptivum für Männer auf hormoneller oder chemischer Grundlage, doch bis jetzt blieben die Erfolge gering. Die meisten bekannten antispermatogenen Mittel können nicht in einem Kontrazeptivum für Männer verwendet werden, da es sich um unspezifische zytotoxische Mittel handelt, die mutagene, krebserregende und/oder andere gesundheitssschädliche Nebenwirkungen haben. So wurden Androgene, wie z.B. Testosterone, untersucht. Von exogenen Testosteronen ist bekannt, daß sie die Gonadotropinproduktion unterdrücken und dadurch sowohl das Luteinisierungshormon (LH) als auch das follikelstimulierende Hormon (FSH) hemmen. Für die Spermienbild jng ist ein normaler Spiegel dieser beiden Hormone im Blut erforderlich. In einer Studie aus dem Jahre 1972 wurde gezeigt, daß bei über 2-3 Monate durchgeführten täglichen Injektionen mit Testosteronpropionat Azoospermie entsteht (d. h., das Niveau der Spermienproduktion liegt unter dem für die Befruchtung erforderlichen), wobei kein Rückgang der Libido oder der Potenz auftrat und innerhalb von 5 Monaten nach Beendigung der Verabreichung wieder eine normale Spermienzahl erreicht wurde (Reddy, P. R. and J. M. Rao, Contraception, 5 [1972], S. 295). Zur Unterdrückung der Spermienbildung muß der Testosteronspiegel im Blutserum über dem normalerweise vorhandenen liegen, was beim Anwender möglicherweise zu den ungünstigen Auswirkungen eines Testosteronüberschusses, d. h. einer erhöhten Zahl von Erythrozyten, Wasserretention, Erhöhuno des Cholesterolspiegels im Blut sowie Hypertonie, führen kann. Weitere Komplikationen einer hoch dosierten Verabreichung dieser Bestandteile können Lebertoxizität und Kanzerogenität sein (Henderson, J.T. u.a., Lancet, . ι ί971], S.934).

In einer anderen Studie wurde festgestellt, daß die Wirksamkeit des Testosteronheptanats von der Häufigkeit der Verabreichung abhängt, wobei mit wöchentlichen intramuskulären Injektionen von 200mg die besten Resultate erzielt wurden (siehe Wu, F. C. W., Clinical Endocrin., 29 [1988], S.443). Bei dieser Dosierung und dieser Häufigkeit der Verabreichung wurde nur bei 50% der Testpersonen Azoospermie errreicht, während bei 40% eine IOwöchige Behandlung zu Spermamangel (d. h. zu einer Spermienzahl unter 5 Millionen/ml) führte. Bei den restlichen 10% dor Männer erwies sich die Verabreichung von Testosteron als für die Empfängnisverhütung unwirksam. Die Wiederherstellung eier Zeugungsfähigkeit dauerte 6 Monate oder länger. Außerdem gehörten Gewichtszunahme und Gynäkomastie zu den Nebenwirkungen. Bei Verringerung der Verabreichungshäufigkeit ergab sich trotzerhöhter Dosis eine wenigergute Unterdrückung. Oral wirksame Androgene, wiez.B. Testosteronundecanate, die in supra physiologischen Dosen gegeben werden, stellten sich gleichfalls als unwirksam heraus (siehe Nieschlag, E. u.a., Contraception, 1811978], S. 607).

Verabreicht wurden aber auch Kombinationen aus Androgenen und Gestagenen, und zwar in der Hoffnung, durch die syn irglstische Wirkungsweise dieser beiden Hormonarten eine effektivere Gonadotropin-Unterdrückung zu erreichen. Als Hauptergebnis dieser Studie ist die Tatsache anzusehen, daß die Azoospermie selbst bei Verabreichung relativ hoher Dosen nur bei einem Teil der Testpersonen herbeigeführt werden konnte (Shearer, S. B. u.a., Intl. J. Androl., Nachtrag, 2 [1978], S.680). In einer anderen Studie erwies sich die Kombination einer tägläichen oralen Verabreichung von Medroxyprogesteronacetat und einer perkutanen Verabreichung von Testosteroncreme als unwirksam für eine breitere Anwendung zum Erreichen von Azoospermie.

Weiterhin wurden Antiandrogene mit Gestagen-Wirkung auf eine mögliche Verwendung als Kontrazeptiva getestet. Obwohl einige zu einer Unterdrückung der Gonadotropine führten, machton die Studien doch deutich, daß ihre Verabreichung einen bedeutenden Verlust der Libido und der Sexualpotenz verursachen kann (Bremner, W. J., und David De Kretser, The New Englang J. of Med., 295, (1976120, S. 1111).

Verschiedene andere Mittel wurden ebenfalls erfolglos auf ihre Verwendbarkeit als Kontrazeptiva untersucht, so z.B. antineoplastische Medikamente, Nitrofurane, Thiophene und Dinitropyrrole. Bekannt ist die toxische Wirkung der antineoplastischen Medikamente auf die Spermienproduktion, aber es wurde kein Mittel dieser Gruppe gefunden, das die Spermatogenese bei einer Dosis hemmt, die nicht gleichzeitig auf andere Gewebe toxisch wirkt. Die anderen obenangeführten Arten von Verbindungen wiesen bei den Studien unakzeptable Toxizitäten in anderen Organen auf und wurden bei den Versuchen am Menschen nicht verwendet (Bremer und De Kretser, ebenda).

Ebenso schlugen Versuche fehl, Östrogen als Kontrazeptivum füi Männer einzusetzen, da mit seiner Verabreichung solche Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Libidoverlust verbunden waren (Marcus, F., und S. G. Koreman, Ann. Rev. Med., 27 (1976), S. 357). Weitere Bemühungen zur Entwicklung eines Kontrazeptivunis für Männer richteten sich auf die Verwendung von Gossypol, einer aus Baumwollpflanzen extrahierten phenolischen Substanz, die jedoch eine ernste Hypokaliämie und Schwäche sowie Diarrhöe, Ödem, Dyspnoe, Neuritis und andere toxische Wirkungen hervorrief (Lawrence, S.U., A. M. Phar. 21 [1981J, S. 57).

Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, die Nachteile der bekannten Kontrazeptiva beim Mann auszuräumen.

Wesen der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine kontrazetive Zusammensetzung für den Mann bereitzustellen, die zuverlässige Azoospermie verursacht, sicher und reversibel ist, einfach verabreicht werden kann und für die potentiellen Nutzer akzeptabel ist. Es sollen auch solche Kontrazeptiva bereitgestellt werden, die weder die Virilität noch die Potenz oder androgene Aspekte des Stoffwechsels beeinträchtigen.

Erfindungsgemäß bereitgestellt wird eine kontrazeptive Zusammensetzung für den Mann, bestehend aus einer kontrazeptiv wirksamen Kombination aus Melatonin, einem Androgen und gegebenenfalls einem Östrogen oder Gestagen. Im Vordergrund der Erfindung steht ein Verfahren zur Herbeiführung der Kontrazeption bei Männern, bestehend in der Verabreichung einer Kombination aus Melatonin und einem Androgen in für die Kontrazeption wirksamer Dosierung. Wahlweise können das Melatonin und Androgen auch in Kombination mit einem Gestagen verabreicht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden dio erfindungsgemäßen Kontrazeptiva in einer oralen Dosierungsform verabreicht.

Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin) ist ein durch die Zirbeldrüse synthetisiertes und abgesondertes Hormon. Wplche Rolle das Hormon spielt, konnte noch nicht genau festgestellt werden. Die exogene Verabreichung von Melatonin an Menschen wurde in Verbindung mit der Hypothese, daß ein anormaler Melatonin-Rhythmus mit endogenen Depressionen verbunden ist, und für pharmakinetische Zwecke untersucht (Waldhauser, F., Neuroendocrinology, 39 [1984], S.307,313) sowie im Zusammenhang mit dem Schlaf-Wach-Rhythmus und dem „Jet-Lag"-Phänomen, das bei mit einem Wechsel der Zeitzonen verbundenen Flügen auftritt.

Weiterhin wurde die Wirkung einer exogenen Melatoninverabreichung auf die Keimdrüsen verschiedener Tierarten untersucht.

Bei weiblichen Ratten, denen zu bestimmten Tageszeiten Melatonin injiziert worden war, zeigte sich eine Ovulationshemmung.

Die Studien zeigen auch, daß die Melatonininjektion bei weiblichen Syrischen Goldhamstern einen Hemmeffekt auf die Keimdrüsen und die Ovulation hatte. Die Verabreichung von Melatonin an Schafe (Kenneway, D. J., u.a., J. Reproductive Fertility, 73 [1985), S.859) und Primaten (Reppert, S.M., u.a., Endocrin., 104 [1979], S.295) rief keine direkte Veränderung ihrer Reproduktionsphysiologie hervor.

Vor kurzem entdeckte man, daß pharmakologischge Melatonindosen, die täglich an Frauen verabreicht wurden, von Fall zu Fall den normalen in der Zyklusmitte erfolgenden LH-Stoß unterdrückten, was zur Verhinderung der Ovulation ausreichte und damit als wirksames Kontrazeptivum für Frauen eingesetzt werden kann. Siehe US-Patent Nr. 4855305, eingereicht am 23. März 1987.

Ebenso wurde die Wirkung von Melatoninverabreichungen an männliche Tiere untersucht. Man fand heraus, daß die Melatonininjektion bei männlichen Syrischen Goldhamstern, die zu bestimmten Tageszeiten erfolgte, einen Hemmeffekt auf die Keimdrüsen, die Spermatogenese sowie das Gewicht der Versuchstiere hatte. In mehreren an männlichen Nagetiere durchgeführten Studien wurde gezeigt, daß die Melatoninverabreichung nur eine vorübergehende Wirkung auf die Versuchstiere und deren Fähigkeit zur Spermienbildung ausgeübt hat. Wurde das Melatonin über eine längere Zeit kontinuierlich verabreicht, so wurden die Geschlechtsorgane der männlichen Nagetiere widerstandsfähig, und die Spermatogenese setzte wieder ein, selbst wenn die exogenen Melatonindosen erhöht wurden, siehe z.B. Reiter, R. J., Proc. Soc. Exp. BiI. Med., 163 (1980), S.264; Reiter, R.J., Endocrin. Rev., 1[198O],S. 109.

Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß pharmakologische Dosen von Melatonin, die täglich in Kombination mit einem Androgen an Männer verabreicht werden, die Produktion von LH und FSH bedeutend einschränken und damit die Spermienbildung so weit herabsetzen, daß Azoospermie erreicht wird. Die vorliotiencle Erfindung ist auf eine Methode zur Bewirkung der Kontrazeption bei Männern durch tägliche Verabreichung von Melatonin und einem Androgen in kontrazeptiv wirksamer Dosierung gerichtet. In dieser Anmeldung bezeichnet „kontrazeptiv wirksame Dosierung" solche Dosen, die die Spermienbildung ausreichend hemmen, um Azoospermie hervorzurufen.

Die vorliegende Erfindung ist gleichfalls auf eine Methode zur Verbindung von Prostata-Krebs und anderen bösartigen, die männlichen Geschlechtsorgane betreffenden Erkrankungen gerichtet.

Erfindungsgemäli werden ein ausgewähltes Androgen in einer Dosierung verabreicht, die ausreicht, um beim Anwender die normale Produktion des Luteinisierungs- und des follikelstimulierendon Hormons zu unterdrücken und damit die Spermienbildung unter die Befruchtung einer Frau erforderliches Niveau zu senken.

Im allgemeinen wird das Melatonin in Mengen zwischen etwa 2 und 2000 mg pro Tag verabreicht. Vorzugsweise werden täglich zwischen etwa 25 und 200 mg verabreicht. Obwohl es nicht gefordert wird, kann es vorteilhaft sein, das Melatonin zu Beginn in

relativ hohen Dosen dieses Bereichs zu verabreichen, bis Azoospermie erreicht ist, was mehrere Wochen dauern kann. Dann kann das Melatonin in relativ niedrigeren Dosen, die zum Erhalt der Azoospermie ausroichen, verabreicht werden. Sowie der Begriff Melatonin verwendet wird, umfaßt er auch Melatoninanaloge, die eine kontrazeptive Wirkung haben, wenn sie in Kombination mit einem Androgen an Männer verabreicht wet den. Diese Melatoninanaloge haben die allgemeine Formel

Dabei sind R₁, R₃ und Rj jewoils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₂ wird au? Wasserstoff, Hydroxyl oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt, und A wird aus einer aus -OH oder -NH-CO-R₅ bestehenden Gruppe ausgewählt, wobei R₆ entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, vorausgesetzt, daß für den Fall, wenn A eine -NH-CO-R₅-Gruppe ist, sowohl R₁ als auch R₆ Methylgruppen sind, R₂ Wasserstoff ist und R3 und R₄ kein Wasserstoff sind.

Bevorzugte Bestandteile sind diejenigen, wo R₂ Wasserstoff odei ^;ne Methoxylgruppe ist, wobei Wasserstoff stärker bevorzugt wird. Zu den in lieser Definition enthaltenen Melatoninanalogen gehören N-Acetylserotonin, N-Acetyl, 5-Hydroxy, 6-Methoxytryptamin, 6-Hydroxymelatonin, 5-Hydroxytryptophol und 5-Methoxytryptophol, wobei N-Acetylserotonin bevorzugt wird.

Das Melatonin wird in Kombination mit einem Androgen verabreicht. Zu den geeigneten Androgenen gehören Testosteron, Testosteronproponiat, Testosteronheptanat, Testosteroncypionat, Methyltestosteron, Fluoxymesteron, Danazol, Dromostanolonpropionat, Ethylestrenol, Methandriol, Nandrolondecanoat, Nandrolonphenpropionat, Oxandrolon, Oxymetholon, Stanozolol und Testolacton. Es eignen sich aber auch andere männliche Androgene. Das Androgen wird im allgemeinen in täglichen Dosen von etwa 1 bis 400 mg verabreicht. Handelt es sich bei dem verwendeten Androgen um Testosteron, liegt die bevorzugte Dosierung zwischen etwa 1,5 und 7,5 mg pro Tag. Die bevorzugte Dosierung der anderen Androgene kann auf der Grundlage ihrer Wirksamkeit im Verhältnis zu der von Testosteron berechnet werden. Durch die Verabreichung des Androgens in Kombination mit Melatonin sind die zur Unterdrückung der Spermienbildung und damit zur Erreichung von Azoospermie nötigen Androgen-Dosen niedriger als jene, die benötigt wurden, als das Androgen als alleiniger aktiver Bestandteil eines Kontrazeptivums für Männer erprobt wurde. Die verringerte Androgen-Dosierung ist vorteilhaft, da dadurch die Probleme in bezug auf eine Depression der Libido und der Potenz sowie die unerwünschten Nebenwirkungen einer übermäßigen Androgenverabreichung, die in der Vergangenheit beobachtet wurden, vermieden werden. Die tatsächliche Menge des in jeder täglichen Dosis enthaltenen Androgens ist von dem jeweiligen Androgen abhängig, von seiner relativen Wirksamkeit und von der gewählten Verabreichungsmethode. So können z. B. mit einer geringeren Menge eines wirksameren Androgens die gleichen Ergebnisse erzielt werden wie mit einer größeren Menge eines weniger wirksamen Androgens. Das Melatonin und das gewählte Androgen können problemlos kombiniert und zusammen, auf Wunsch aber auch getrennt verabreicht werden. Die Verabreichung des Melatonin und des Androgens kann oral, parenteral, durch eine Depotinjektion oder in Form eines Implantats erfolgen. Auf Wunsch kann das Melatonin oral und das Androgen als Depot oder umgekehrt verabreicht werden. Am bequemsten ist die Verabreichung der Hormone in einer oralen Dosierungsform, z. B. als Kapsel, Tablette, Suspension oder Lösung. Kapseln oder Tabletten werden bevorzugt. Die Kapseln können durch Mischen des Bestandteils mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff und anschließendes Einfüllen der Mischung in Gelatinekapseln nach den üblichen Verfahren hergestellt werden. Wahlweise können die Hormone mit einem oder mehreren Gleitmitteln wie z. B. Stearinsäure oder Magnesiumstearat, mit geschmackverbesserten Stoffen, Aufschlußmitteh., wie z. B. Kartoffelstärke und Alginsäure, Bindemitteln, z.B. Gelatione und Maisstärke, und/oder Tablettengrundstoffe, zu denen Laktose, Maisstärke und Saccharose gehören, gemischt und dann in Tablettenform gepreßt werden.

Als Alternative zur oralen Verabreichung können die Hormone parenteral oder in Form eines festen Implantat; verabreicht werden. Bei parenteraler Verabreichung stehen die Hormone in injizierbaren Dosen einer Hormonlösung oder -suspension in einem physiologisch akzeptablen Verdünnungsmittel mit einer pharmazeutischen Trägersubstanz zur Verfugung. Diese Trägersubstanz kann Wasser oder Öl enthalten und wahlweise einen oberflächenaktiven Stoff oder einen anderen pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoff. Die dazu geeigneten Öle sind tierischen, pflanzlichen, Erdöl- oder synthetischen Ursprungs, d.h., sie stammen z.B. aus Erdnüssen, Sojabohnen, Mais, Sesam, Castornüssen und Mineralöl. Zu den bevorzugten flüssigen Trägersubstanzen gehören Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wäßrige Zuckerlösungen und Glykole wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol. Auf Wunsch werden solche injizierbaren Zusammensetzungen für intramuskuläre Depotinjektionen zur Verfugung gestellt.

Die Hormone können aber auch in Form eines Implantats vorabreicht werden, das so zusammengesetzt ist, daß über eine bestimmte Zeit eine kontinuierliche Abgabe des Melatonins gewährleistet ist. Die Herstellung des Implantats kann erfolgen, indem die Hormone in kleine Zylinder gepreßt und in einem physiologisch akzeptablen Hüllenmaterial, z. B. einem biologisch abbaubaren oder porösen Polymer, entsprechend der üblichen Implantattechnologie untergebracht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfinduing werden die kontrazeptiven Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform, vorzugsweise als Pillen oder Kapseln, verabreicht. Die Pillen und Kapseln können in jeder für Lieferung und Anwendung geeigneten Weise verpackt werden. Bequem ist die pharmazeutische Verpackungsform ähnlich der gegenwärtig für orale Kontrazeptiva für Frauen verwendeten, mit täglichen Einzeldosen nebeneinanderliegend bzw. aufeinanderfolgend angeordnet, die es den die Pillen einnehmenden Männern ermöglicht, am jeweiligen Tag die richtige Zusammensetzung zu sich zu nehmen. Zu den geeigneten Verpackungen gehören auch die herkömmlichen Blasenverpackungen, die je eine Blase für eine bestimmte Anzahl von Tagen in flexibler Plastefolie enthalten. Die Blasen sind mit Plastefolie verschweißt, die gebrochen werden kann und die Pille freigibt, wenn die Blase eingedrückt wird. Am ersten Tag der Einnahme wird die in der Reihenfolge erste Pille aus ihrem Schlitz herausgedrückt und eingenommen. Die in der Folge nächste Pille wird am nächsten Tag genommen usw., bis die Packung leer ist. Es können auch eine geeignete Kennzeichnung bzw. geeignete Anweisungen auf einer solchen Verpackung angebracht werden, die dem Anwender bei dem richtigen Gebrauch der oralen Kontrazeptiva helfen.

In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung werden Melatonin und Androgen in Kombination mit einem Gestagen verabreicht. Die Wirksamkeit der Spermatogenese ist von Gonadotropin-Releasinghormon und den LH-Stößen abhängig. Das Gonadotropin-Releasinghormon wird von der Gestagenvercbroichung beeinflußt. Das Melatonin vergrößert die Wirkung des Gestagens in der Weise, daß kleinere Mengen als die sonst benötigten Mengen an Gestagen verwendet werden können, um die Spermienbildung zu vermindern. Bei der vorliegenden Erfindung eignet sich jede in der Gelbkörperphase aktive Verbindung zur Verwendung als Gestagen-Komponente. Zu den geeigneten Gestagenen gehören das Progesteron und seine Derivate. Die gegenwärtig bevorzugten Gestagene sind Norethindron (d.h. ig-nor-Ua-ethynyl-^-hydrox/^-ardrosten-S-on) und Norgestrel (13ß-ethyl-17a-ethynyl-17ß-hydroxygon-4-en-3-on). Weitere Gestagene sind Chlormadinonacetat (6-chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dion-3,20-dionacetat), Norethynodrel(17a-ethynyM7-hydroxy-estra-5(10)-en), Medroxyprogesteronacetatina-acetoxy-e-methyl-pregn-'l-ene-S^O-dion), Megestrolacetat(17a-acetoxy-6-methyl-pregna-4,6-dien-3,20-dion), Lynestrenol (17a-ethynyl-17ß-hydroxy-estr-4-ene), Quingestron (S-cyclopentyloxy-pregna-S.B-dien^O-one), NorethindronacMat(17ß-acetoxy-17a-ethynyl-estM-en-3-on), Ethynodiolacetat(3ß,17ß-diacetoxy-17a-ethynyl-estr-4-ene), Dimethisteron[17ß-hydroxy-6a-methyl-17(1-propynyl)-androst-4-en-3-one]und Levonorgestrel.

Das Gestagen wird in Mengen zwischen etwa 10μς und 1 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 30μg und 150μg pro Tag verabreicht. Die tatsächliche, für die tägliche Dosis benötigte Menge an Gestagen ist wie beim Androgenbestandteil des erfindungsgemäßen Kontrazeptivums von dem gewählten Gestagen abhängig sowie von seiner relativen Wirksamkeit und der jeweiligen Verabreichungsmethode, wobei für die Verabreichung eines Implantats oder einer Injektion normalerweise niedrigere Dosen benötigt werden als zur oralen Verabreichung.

In dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform können die drei aktiven Komponenten problemlos kombiniert und zusammen, aber auch getrennt verabreicht werden.

Wahlweise kann auf Wunsch anstelle des Gestagens ein Östrogen verabreicht werden. Zu den geeigneten Östrogenen gehören Ethinylestradiol (d.h. 17a-ethynyl-3,17ß-dihydroxy-estr-1,3,5(10)-trien) und Metranol (17a-ethynyl-17ß-hydroxy-3-methoxyestra-1,3,5(10)trien). Weitere geeignete Östrogene sind Estradiol (3,17ß-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien), Estradiol (3-16a, 17ß-trihydroxy-estera-1,3,5(10)-trien), Estron (3-hydroxy-estra-1,3,5(IO)-trien-17-one), Diethylstilbestrol, Quinestradiol (3-cyclopentyloxy-16a-17ß-dihydroxy-estra-1,3,5-(10)-trien) und Estronsulfat. In der Regel können sie in Dosierungen zwischen etwa 2pg und 100pg pro Tag, vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10pg und 50pg pro Tag verabreicht werden. Bei der Verabreichung der Kombination aus Melatonin, Androgen und Gestagen (oder Östrogen) sind mehrere Regime möglich. In einer Ausführungsform werden das Melatonin und das Androgen kontinuierlich jeden Tag verabreicht. Auf Wunsch kann die Dosierung bis zum Erreichen der Azoospermie relativ hoch sein, während danach kleinere Mengen ausreichen, um den Zustand zu erhalten. Bei einem Regime wird z.B. eine Kombination von etwa 500 bis 1200mg Melatonin und etwa 100 bis 300mg Androgen wöchentlich mit Hilfe einer intramuskulären Depotinjektion verabreicht, bis Azoospermie eintritt. Ist in der Zusammensetzung auch Gestagen enthalten, liegt es meist in einer Dosierung von etwa 500 pg bis 1 mg vor. Zur Erhaltung des Zustandes kann dann entweder der Abstand zwischen den Injektionen erhöht oder die Konzentration jedes im Präparat vorhandenen Hormons verringert werden. Wird dies gewünscht, können die Hormone, wenn die Azoospermie einmal eingetreten ist, oral auf einer Erhaltungsbasis auf bequeme Weise verabreicht werden.

In einer wahlweisen Ausführungsform werden das Melatonin und das Androgen einzeln in oraler Dosierung verabreicht. Bei täglicher oraler Verabreichung werden in der Regel kleinere Hormonmengen benötigt als dies bei der Verabreichung durch Injektion der Fall wäre. Bei einem Regime wird das Melatonin in Dosierungen von etwa 50 bis 150 mg pro Tag und das Androgen in Dosierungen zwischen etwa 20 und 50 mg pro Tag kontinuierlich jeden Tag verabreicht. Umfaßt das Regime auch ein Gestagen, dann wird dieses normalerweise in Dosierungen zwischen etwa 100 und 400 \xg pro Tag verabreicht. Weitere mögliche Regime können mit Hilfe von Routineexperimenten auch von NichtSpezialisten festgelegt werden, die dabei die besondere Physiologie des Patienten, die von ihm bevorzugte Verabreichungsmethode und das spezifische zur Verabreichung ausgewählte Androgen berücksichtigen.

Wie weiter oben bereits gesagt, wurde auch entdeckt, daß die Verabreichung von Melatonin und eines Androgens in den obengenannten Mengen Prostata-Krebs und andere die Geschlechtsorgane sowie die sekundären Geschlechtsorgane des Mannes betreffende Krebsarten wirkungsvoll verhindern kann. Diese Erkenntnis ist für die Männer, die die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Kontrazeptivum einnehmen, von großer Bedeutung. Das Melatonin und das Androgen werden in einer Dosierung verabreicht, die genügt, um Krebs zu verhindern bzw. das Krebsrisiko deutlich herabzusetzen. Im allgemeinen werden Melatonin und Androgen in den Dosierungen und der Art und Weise gemäß obiger Darlegung verabreicht. Die im folgenden beschriebenen Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Illustration der vorliegenden Erfindung sowie zur Information und sollten nicht ungerechtfertigterweise als für den Bereich der Erfindung einschränkend aufgefaßt werden.

Ausführungsbeispiel i

Einem 23jährigen Mann wird wöchentlich eine Depotinjektion von 1000mg Melatonin und 200mg Testosteronheptanal verabreicht. Bei dem Patienten wird Azoospermie und damit eine kontrazeptive Wirkung erzielt. Die Injektionen werden zur Erhaltung der Azoospermie fortgesetzt.

AusfQhrungsbelsplel Il Einem 35jährigem Mann wird täglich eine Pille verabreicht, die 75mg/Tag an Melatonin, 40mg/Tag an Androgen und 1 mg/Tag

an Gestagen enthält. Die kontrazeptive Wirkung tritt nach 4 Wochen ein.

Ausführungsbeispiel III

Es wird eine Kombination aus 7,5mg Melatonin, 30mg 19-Nortestosteron und 100μg Gestagen in einem Depotpräparat intramuskulär verabreicht. Die Azoospermie wird nach 30 Tagen erreicht. Nach Ablauf von vier Jahren mit monatlichen Injektionen wird die Behandlung beendet, und die Spermienbildung setzt wieder ein.

AusfQhrungsbelsplel IV

Einem 32jährigen Mann wird durch Depotinjektion wöchentlich eine Kombination von 200 mg Testosteronheptanat und 5 000 mg Melatonin verabreicht, bis Azoospermie eintritt (ein Monat). Zur Erhaltung der Azoospermie setzt der Patient die Behandlung nun täglich mit einer Kombination aus 75mg Melatonin und 40mg Testosteronheptanat in Tablettenform fort.

Ausführungsbeispiel V

Ein 29jähriger Mann wird drei Wochen lang mit einer Depotinjektion von Melatonin (5000mg) und Testosteionpropionat (200 mg) pro Woche behandelt, bis Azoospermie eintritt. Dann nimmt der Patient kontinuierlich täglich ein Oralpräparat aus Methyltestosteron (10 mg) und Melatonin (75 mg) ein, um die Azoospermie zu erhalten und eins wirksame Kontrazeption zu gewährleisten.

AusfQhrungsbelsplel Vl

Bei einem 41jährigen Mann, der um eine Kontrazeptionsbehandlung bat, wird mit der täglichen Einnahme einer Kombinationspille aus Methyltestosteron und Melatonin bei einer Dosierung von 25 bzw. 75 mg begonnen. Er wird wöchentlich untersucht, bis Azoospermie erreicht ist. Während dieser Zeit nutzt der Patient andere Formen der Kontrazeption. Nachdem Azoospermie festgestellt wurde (nach zwei bis vier Wochen) setzt er die tägliche Einnahme als zuverlässiges Kontrazeptionsmittel fort.

AusfQhrungsbelsplel VII

Ein 25jähriger Mann bittet um eine Kontrazeptionsbehandlung, wünscht aber keine tägliche Behandlung oder häufige Injektionen. Ihm wird ein unter der Haut liegendes Implantat gegeben, das eine Mischung aus Testosteronpropionat, Melatonin und Norethindron enthält und langsam abgegeben wird. Die Dosen sind so berechnet, daß ein supraphysiologischer Melatonin- bzw. Testosteronspiegel und ein therapeutischer Norethindronspiegel hergestellt werden. Die Behandlungskapseln bleiben 6 Jahre an ihrem Platz (unter der Haut). Wenn der Patient wünscht, seine Fruchtbarkeit wiederzuerlangen, werden die Kapseln durch einen einfachen chirurgischen Schnitt entfernt.

AusfQhrungsbelspiel VIII

Bei einem 26jährigen Mann wird mit einer oralen Behandlung, und zwar mit einer Kombinationspille, begonnen, die 150 mg Melatonin, 10mg Methyltestosteron und 150μρ Norethindron enthält. Diese Kombinationspille wird von dem Patienten täglich zweimal eingenommen, morgens und vor dem Zubettgehen. Die Pille wird kontinuierlich eingenommen.

AusfQhrungsbelspiel IX

Einem 27jährigen Mann wird ein orales Kontrazeptivum verschrieben, das pro Tag 75mg Melatonin, 25mg Methyltestosteron und 300μρ Norethindron enthält. Die Kombinationspille wird täglich eingenommen, und es werden wöchentlich Spermauntersuchungen durchgeführt. Azoospermie wird während der sechsten Behandlungswoche erreicht. Als wirksames Kontrazeptionsmittel wird die Behandlung dann täglich weitergeführt.

Claims (20)

1. Zusammensetzung zur Bewirkung der Kontrazeption bei Männern, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Kombination aus Melatonin und einem Androgen umfaßt.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Gestagen enthält.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zusätzlich ein Östrogen enthält.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Androgen aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Testosteron, Testosteronpropionat, Testosteronheptanat,Testosteroncypionat, Methyltestosteron, Fluoxymesteron, Danazol, Dromostanolonpropionat, Ethylestrenol, Methyndriol Nandrolondecanoat, Nandrolonphenpropionat, Oxandrolon, Oxymetholon, Stanozolol und Testolacton besteht.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Norethindron, Norgestel, Chlormadinonacetat, Norethyndrel, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Lynestrenol,Quingestron, Norethindronacetat, Ethynodiolacetat, Dimethisteron und Levonorgestral besteht.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Östrogen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ethinylestradiol, Mestranol, Estradiol, Estradioestron, Diethylstilbestrol, Quinestradiol und Estronsulfat besteht.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Melatonin und das Androgen in einer Lösung oder Suspension aus einem physiologisch akzeptablen Verbindungsmittel mit einer pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanz vorhanden sind.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Melatonindosierung zwischen etwa 2 und 2000mg liegt.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Melatonin und das Androgen in einer Menge von etwa 25 bis 200 mg Melatonin und zwischen etwa 1 und 400mg Androgen pro Verabreichungstag vorhanden ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Androgen Testosteron ist und daß die testosterone Dosierung zwischen etwa 1,5 und 7,5mg pro Verabreichungstag liegt.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Gostagendosierung zwischen etwa 10pg und 1 mg pro Verabreichungstag liegt.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Gestagendosierung von etwa 30 bis 150pg pro Verabreichungstag liegt.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Östrogendosierung zwischen etwa 1 und 100μg pro Verabreichungstag liegt.

14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß anstelle des Melatonins ein Melatoninderivat mit einer Azoospermie herbeiführenden Wirkung enthalten ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Melatoninderivat die allgemeine Formel

aufweist, wobei Ri, R₃ und R₄ jeweils entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; R₂ wird zwischen Wasserstoff, Hydroxy oder einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählt und A zwischen der aus-OH oder-NH-CO-R₅ bestehenden Gruppe, wobei R₅ entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome ist, vorausgesetzt, daß für den Fall, wenn A -NH-CO-R₅ ist, R₁ und R₅ Methyl sind und R₂ Wasserstoff ist, sowohl R₃ als auch R₄ kein Wasserstoff sind.

16. Vorratspackung, die orale Kontrazeptiva in Form von Dosierungseinheiten enthält, wobei die Dosierungseinheiten zur oralen Verabreichung von täglich einer Dosierungseinheit vorgesehen sind und jeweils zwischen 2 und 2 000 mg Melatonin sowie zwischen etwa 1 und 400 mg Androgen enthalten und wobei die Vorratspackung eine gewünschte Anzahl von entsprechend

ausgeformten Räumen zur Aufbewahrung der einzelnen Dosen umfaßt, die mit der Anzahl der Tage, an denen die Dosierungseinheiten verabreicht werden sollen, übereinstimmt.

17. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Kontrazeption bei Männern.

18. Verwendung nach Anspruch 17 zur oralen Verabreichung.

19. Verwendung nach Anspruch 17 zur Verabreichung als parenteral Injektion einer physiologisch geeigneten Trägersubstanz.

20. Verwendung nach Anspruch 17 zur Verabreichung als subkutanes Implantat.