PT94493A - Processo para a preparacao de composicoes uteis como contraceptivos em machos a base de melatonina e de uma hormona androgenica - Google Patents
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Description
*
Campo do Invento
Este invento refere—se -a composições úteis como agentss contracepiivos em machos humanos» Mais especificamente, o invento refere—se a composições que compreendem uma quantidade contracep— tivamente eficaz de uma combinação de melatonina e de uma hormona androqénica»
Fundamento do Invento A maioria dos métodos actuais disponíveis para seres humanos para efectuar a contracepção são praticados pelas mulheres» Para além das várias barreiras físicas e químicas ao transporte da esperma que as mulheres utilizam,, tais como espumas, diafragmas e dispositivos intrauterinos, têm sido desenvolvidos numerosos contraceptivos orais que compreendem hormonas esterói-des,] tipicamente uma combinação de um progesterogénio e de um estrogénio» Os homens que desejam assumir a responsabilidade da prevenção da concepção tê'm tido poucas opções» Presentemente, há apenas dais métodos largamente aceitáveis para o macho humano, o preservativo e a vasectomia, e há desvantagens associadas a cada um destes métodos» A proporção de falhas com os preservativos pode ser elevada, o que resulta em gravidezes não desejadas» As vasectomias, para todos os fins práticos, deve ser considerada irreversível, ainda que tenham sido feitos limitados progressos nos últimos anos em vasectomias reversíveis» Têm sido feitos numerosos esforços para se encontrar um confcraceptivo reversível seguro, sem' perigo, eficaz, baseado em hormona íou outra substância química), mas até a data com pouco sucesso» Os agentes antiespermatogénicos mais conhecidos não podem ser utilizados no desenvolvimento de u.m contraceptivo masculino porque tera-ss verificado serem agentes citotáxicas nlo :· C \ o ' :· C \ o ' carc xnogén icos e/ou exibem efeitos específicos, mutagénicos, laterais deletérios*
Por exemplo,, ttm sido estudados androgênios tais como a testosterona„ A testosterona exógena é conhecida, p suprimir a produção de gonadotropina s desta maneira inibir ngo sò & hormona luetinizante CLH5 mas também a hormona estimulante pos folículos (FSH5« São requeridos níveis sanguíneos normais tíB ambas estas hormonas para a espermatogénese. Num estudo de 1972^. injecçSes diárias de propionato de testosterona durante um período de 2-3 meses mostraram produzir azoospérmia. Q.s., um nívgj ps produção de esperma abaixo do requ.es· ido para a Tsrtilisaçáo dg uma f sme a) sem decréscimo na libido ou na potência e com um retorno ã. carga normal de esperma no prazo de cinco meses após § administração ter terminado, Reddy, P, R= e J. M. Rao, Conir.5ceptjon 5»295 (1972)*
Para suprimir a espermatogánese, contudo, os níveis no soro de testosterona tem de ser maiores do que os normalmente encontrados, possivelmente sujeitando em consequência disso o utilizador aos efeitos adversos da testosterona em excesso, incluindo o aumento da massa de células vermelhas, retenção de água, aumento do colesterol no soro e hipertensão» A toxicidade no fígado e a carcinogenicidade também podem ser complicações provenientes da administração de dosagem elevada destes compostos* Henderson, 0. T„, et al*, Lancet» is934 (1971).
Noutro estudo, a eficácia do oenantato de testosterona verificou-se ser dependente da frequência da administração, com resultados óptimos a ocorrerem com injecçSes intramusculares semanais de 20® mg* Ver Wu, F„ C» W=, Clinicai Endocrin», 29s443 í19885» A este nível de dosagem e frequência de administração, apenas 5Θ % dos indivíduos testados conseguiram uma azoospérmia, enquanto 4Φ % se tornaram oligospármicos Ci„e», com contagens de
de tratamento» Verificou-se que a administração de testosterona era ineficaz coíbo coniraceotivo nos restantes 10 % dos homens·
Verificou—se que a recuperação da fértilxoaos levou seis meses ou mais« Além disso5 ocorreram efeitos laterais incluindo aumento de peso e ginecomastia» A diminuição da. frequência de administração mesmo em doses aumentadas resultou numa perda de capacidade de supressão«Os androgénios oralmente eficazes 5 tais como undecanoato de testosterona5 dados em doses suprafisiológicas também foram dados com ineficazes» Ver,
Nieschlag, E
Contraceotion 182607 <1978)
As combinações de androgénios e progesterogénios também têm sido administradas na expectativa da se encontrar maior eficácia na supressão de gonadotropina pela acção sinergética de dois tipos de hormonas» A maior descoberta deste estudo foi que a azoospérmia podia ser induzida apenas numa parte dos indivíduos testados mesmo quando foram administradas doses relativamente elevadas» Shearer, S. B„ et al-, Intl. J. Androl» supp. 2s68ô (19/8)« Noutro estudo, uma combinação da administração oral diária de acetato de medroxi-progesterona e da administração pes- cu.tánea de creme de testosterona verificou—se ser ineficaz para se alcançar uma azoospérmia largamente difundida» < 20)i1111
Os antiandrogênios que tem efeitos prooestacionais têm íiido i..e=-tado-= como possíveis agentes contraceptivos. Mão obstante alguns se tt?rem mostrado supressores de gonadotropinas, estudos tê‘m indxcaua que a sua administração pode causar uma perda wignifiCativa da libido ® da potência sexual» Bremner, W» 3» e David D© ki etser, Xbg_Ne^ Enaland 3» of Hed. (1976)» Vários outros agentes também t.’em sirdcr,;’''’ sem sucesso5 examinados como possíveis agentes contraceptivos, incluindo drogas antineoplásicas, nitrafuranos, tiofenos ε dinitropirroles» As drogas antineoplásicas são conhecidas por serem tóxicas em relação à produção de esperma, mas não foi encontrada nenhuma droga dentro desta classe que inibisse a espermatogénese a uma. dosagem que além disso não fosse tóxica para outros tecidos» Os outros tipos de compostos listados acima mostraram—se em estudos como tendo toxicidades inaceitáveis noutros sistemas de órgãos e não tãffi sido utilizados em ensaios humanos. Bremner e De Kretser,. Id. » íambém tfm fal hado tentativas para se utilizar estrogé- ΠΖΟ C QííiQ con tra.cept.ivo para machos, visto que surgem efeitos laterais associados com a sua administração, incluindo gi necornas— tia e perda de libido» Marcus, h» e S. 8. Koranan, Ann« ksv,,
Herf. » 27s357 (1976)» Outro esforço parai desenvolver um contracep-tivo masculino envolveu a utilização de gossipol, um composto fenólico extraído de plantas do algodão, mas verificou—se que esta. substância causava hipocalemia e debilidade»: assim como diarreia. edema, dispneia, nevrite e outros efeitos ΓΙ Ο Ι-1' n 0 U'l Lswrence, O 1 I w/ n D o p A» M.-. Phar» -·! »=·;— í -> op ! \ Μ··· b w .* w. < W i ; β
De acordo com o exposto, é um objectivo principal deste invento preparar uma composição cDntraceptiva para homens que seja de confiança, cause azoospérmia, seja segura, reversível., facilmente administrada e seja aceitável por utilizadores potenciais» é um objectivo adicional deste invento preparar um contra-ceptivo que não diminua a virilidades a pottnciã ou aspectos andróqenos do metabolismo» Ό. Ό. buiiJârio do Invento
De acordo com o presente invento, ê aqui revelado ura método de efectuar a contracepçSo em machos humanos, que desejam um tal efeito, que compreende a administração tíe uma combinação de melatonina e de um a n d r o o é n i o em dosagens eficazes para efectuar a contracepção. Facultativamente, a melatonina e o androgénio podem ser administrados em combinação adicional com um progesterogénio» Numa encorporação preferida, os contraceptivos deste invento são administrados em forma de dosagem oral. De acordo com o presente invento, é também aqui revelado um método para a prevenção da cancro em machos humanos pela administração de dosagens eficazes de melatonina.
A melatonina (N-acetil-S-metoKitriptamina) hormana sintetizada e segregada pela glândula pineal. exacto da hormona não foi ainda determinado» A administração exógena sido estudada em conjugação com a melatonina anormal está associado ohjectivos farmocinéticos (Waldhauser? 39s3Θ7? 313 EÍ9S43) e em conexão com uma 0 papa 1 de melatonina em hum*- 1 ‘Os tem hipótese de que um . l-C(no de com depressão endóg©^ " ® com
Meuroendoc t~ ~~—-ÍjQloqv .. ritmos sono-vig'» . 3 *· *· ia g fenómeno de !tjet~lag!! (“retardamento de lacto”) que s® " s®Que viagens ds avião com uma mudança de fusos horários» o
Os pesquisadores também têm investigado os efç^ administração exógena de melatonina nas gónadas de várias e=-D‘é~ cies animais» Ratazanas fêmeas iniectadas com melatr-ni r- ____ certos momentos do dia mostraram uma inibição da ovularão» Estudos também mostraram que a injecção de melatonina em hamsteres (cricetos) dourados Sírios fêmeas tinham um efeito inibitório sobre as gónadas e sobre a ovulação» Contudo., não tem sido verificado em fêmeas de outras espécies de mamíferos injectadas com melatonina efeitos semelhantes» Esoecificamentey a administração de melatonina a ovelhas (Kenneway, D» J., et al»5 j» Reoroductive Fértility, 73s859 E19853) e a primatas (Reppert? S. M«? et al„, Endocrin.1*04s295 t19793) não resultou numa alteração directa da sua fisiologia reprodutiva»
Recentemente foi descoberta que doses farmacológicas de melatonina administradas diariamente a uma fêmea humana suprimem selectivamente a onda em LH no meio do ciclo menstrual normal suficiente para evitar a ovulação e por conseguinte podem ser
utilizadas como um U·,= S, Patent Número eontracepfcivo eficaz 4 855 305r, registada para^feínieas humanas» em 23 de Março de Í98
Ver
Os efeitos da administração de melatonina a animais machos ttm também sido estudados» A injecção de melatonina em hamsteres (cricetos) dourados Sírios machos em certos momentos específicos do dia tem tido um efeito inibidor no desenvolvimento das gónadas, na espermatogénese e no peso dos testículos nos machos» Em vários estudos com roedores machos, contudo, a administração de melatonina mostrou ter somente um efeito transitório nos testículos e na sua capacidade para produzir esperma» Se a melatonina for administrada numa base de continuidade durante um extenso período de tempo, os órgãos sexuais nos roedores machos tornam-se refractários e a espermatogénese recomeça, mesmo quando as doses de melatonina exógena são aumentadas» Ver, por exemplo. Reiter, R. J», Froc. Soe» Exp» Biol» Med»» 163s264 (1980)? Rei ter,. R«. J», En ri oc r i n . Re v»« is 109 (1980)» para O presente invento baseia-se na descoberta de que doses farmacológicas de melatonina administradas diariamente em combinação com um androgénio a um macho humano inibem substancíalmente a produção de LH e FSH e desta maneira diminuem a produção de esperma de modo suficiente para se conseguir a azoaspérmia. 0 presente invento dirige—se a um método de tornar eficaz a eontra-cepção num macho humano por administração diária a um macho humano de uma combinação de melatonina e de um androgénio em dosagens contraceptivamente eficazes» F'ara os propósitos deste pedido de patente, "dosagens contraceptivamente eficazes" são dosagens que inibem a espermatogénese suficientemente induzir a azoospérmia»
.,· .10 X ' 0 presente inventa também está dirigida a um método de prevenção do cancro da próstata e outras, doenças malignas que atectam os órgãos sexuais masculinos?
De acordo com este invento* a melatonina e o androoénio escolhido são administrados em dosagens suficientes para suprimir
UiS! do u tili zador d as hormonas £ cu. los Q@ maneir a a dimi nui; requer para a f er til is açãj i ton ma ê ad m x n x s- trada em qu e 2 mg si 2 @€h3 mg por dia„ Pre aroen te *—nr mg até !/1 /-·j mg =. Pod i :e não —"r S. requer ido* admi .nis fsaqens rei a t i vaiiíS nte e 1 ev a das iuetinizante e a produção do de uma fêmea
Bera1mente. SQíTiirsx van ta j oso, qersl até se alcançar a azoospénsia = o que pode levar várias semanas.. Em seguida* a melatonina pode ser administrada em dosagens relativamente mais baixas* suficientes- para manter a azoospérmia.
Quando aqui utilizado* o termo melatonina também abrange análogos de melatonina que'têm um efeito contraceptivo quando administrados a machos- humanos em combinação com um androgênio» Estes análogos de melatonina padeci ter a fórmula de estrutura gerais
sm que F í ^ « K-r Θ R4 alquilo que tem de individuaimente.! são hidrogénio ou um grupo fi_ é escolhido alcoxilo que tem de de entre hidrogénio hl^roKilo ou um grupo 1 até 4 élomos de carbono, e A â escolhido de entre o grupo constituído por -OH ou —NH—CO—Rçj5 em que R^ ê quer hidrogénio quer um grupo alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, com a condição de que se A for NH-CO-R^, R e R,_ forem ambos •wí i cf metilo e R? for hidrogénio, s não são os dois hidrogénio.
Os compostos preferidos são aqueles em que é hidro-qénio ou metoxilo, sendo os mais preferidos os que têm hidrogénio. Os compostos de inelatonina abrangidos por esta definição incluem N-acetil-serotonina, N-acetil-, 5-nidroxi-, é-metaxi--triptamina, 6—hidroxi-melatonina, 5—hidroxi—triptofol e 5—meto— xi-triptofol5 sendo o N-acetil-serotonina o mais preferido. A melatonina é administrada em combinação com um androciênio. Os androgénios adequados incluem testosterona, propionato de testosterona, enantato de testosterona, cipionato de testosterona, meti1testosterona, fluoximesterona, danazol, propionato de dromostanolona, etilestrenol, metandriol, decanoato de nandralone, oxandrolans, oximetolone, estanozolol e testolac-tona. Podem também ser adequados outros androgénios masculinos. 0 androgénio geralmente é administrado em doses diárias de i mg até 4ΘΘ mg» Se o androgénio utilizado for testosterona, as dosagens preferidas situam-se numa gama desde 1,5 mg até 7,5 mg por dia. As dosagens preferidas de outros androgénios pode ser calculada na base da sua potência relativa em relação è da testosterona» Administrando o androgénio em combinação com melatonina, as dosagens de androgénio necessárias para suprimir os níveis de produção de esperma de maneira a conseguir—se a azoospérmia são menores do que as que foram necessárias quando o
androgénio foi ensaiado como componente activo único de um contraceptivo masculino. A diminuição de dosagem de androgénio é benéfica, uma ves que evita os problemas de depressão da libido e da potência e os indesejáveis efeitos- laterais da administração de androgénio em excesso que foram observados no passado. A quantidade actual do androgénio proporcionado em cada dose diária depende do androgénio em particular escolhido, da sua potência relativa e do método de administração escolhido. Por exemplo, uma quantidade mais pequena de ura androgénio mais patente pode alcançar os mesmos resultados que uma quantidade maior de um androgénio menos patente. A meiaionina e o androgénio seleccionado podem ser convenientemente combinados e administrados conjuntamente, ainda que, se desejado, eles possam ser administrados separadamente. A melatonina e α androgénio podem ser administrados oralmente, parentericamentSj por meio de injeoçlo de depósito ou na forma de um implante. Se desejada, a melatonina pode ser administrada oralmente e o androgénio pode ser administrado na forma de um depósito ou vice versa. A administração é mais conveniente quando as hormonas estão na forma de dosagem oral, tal como cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções. São preferidas as cápsulas ou os comprimidos. As cápsulas podem ser preparadas misturando o composto com um excipiente farmaceuticamente aceitável e em seguida enchendo cápsulas de gelatina com a mistura, de acordo com processas convencionais. AIternativamente, um ou mais lubrificantes, t as hormonas podem ser misturadas com is como ácido esteárico ou estearato
$ :· ο Ν de magnésio, agentes que melhoram o aroma., elementos de desintegração,, incluindo amido de batata e ácido algínico, agentes ligantes, tais como gelatina e amido de milho, ε/ou bases de comprimidos que incluem lactose, amido de milho s sacarose, e, em seguida, sujeita a pressão para se obterem comprimidos,
Como alternativa â administração orai, as hormonas podem ser administradas parentericamente ou na forma de um implante sólido. Para administração parentérica, as hormonas são dadas em doses injectáveis de uma solução ou suspensão das hormonas num diluents fisiologicamente aceitável com um agente de suporte fa.rmacêutico, 0 agente de suporte pode conter água ou. um óleo e, facultativamente, também pode conter um agente tensioac-tivo ou outro adjuvante farmaceuticamente aceitável. Os óleos adequados incluem os de origem vegetal, de origem animal, os de psetróleo ou de origem sintética, incluindo óleo de amendoim, de semente de soja, de milho, de sésamo, de castor e mineral. Os agentes de suporte líquidos preferidos incluem águ.a, solução salina, soluções aquosas de açúcar e glicóis tais como propileno--glicol ou palietilsno-giicol= Desejavelmente, estas formulações ntramuscu- injectáveis são preparadas para injecções de depósito lar, ; As hormonas também podem ser administradas na forma de um implante que é formulado de maneira a que produza uma libertação sustentada da melatonina ao longo do tempo. Para fazer o implante, as hormonas podem ser comprimidas em pequenos cilindros e colocadas num material de envolvimento fisiologicamente-aceitá-vel tal como um polímero poroso ou biodegradável de acordo com a tecnologia de implante convencional.
Numa encorporação preferida deste invento, as composições contraceptivas são administradas em forma de dosagem oral. ου. preferivelmente na forma de pílulas ou cápsulas- ^ P^uia-, cápsulas podem ser embaladas de uma qualquer ** adequada para a sua libertação e utilização» Conven-ienteeente, elas poaem ser embaladas na forma de um estojo ou embaiag©m Taí fflaCyUí-iua semelhante às usadas convencional mente para contracetivos orais para mulheres nos quais as formas de dosagem unitária dxarxa sao providas ou. arranjadas numa ordem sequencial, continua para capacitar o homem que toma as pílulas a tornai* a formulação correcta em qualquer dia que se considere» embalagem para um Kível. As ar rompida
Os estojos ou embalagens adequados incluem a de bolha convencional que contém bolhas individuais número seleccionado de dias numa folha de plástico fie bolhas são seladas por uma folha de plástico que pode =-e libertar uma pílula quando a bolha é comprimida.
Wo primeira dia de medicaçãos a primeira pílula na sequência é removida da sua ranhura individual e tomada» A pílula seguinte na sequência é tomada na dia seguinte s assim por dxante até o dispensador estar vazio. Anotações ou instruções apropriadas podem ser colocadas no estojo dispensador para guiar ou instruir o utilizador na utilização correcta de contraceptxvos orais.
Mama encorporação preferida deste invento? a melatonína s o androgénio são administrados em combinação com um progestero-génio» A eficiência da espermatogénese está dependente dos pulsos de LH e de GnRH» A GnRH é afectada pela administração de proges-terogénios. A melatonína amplifica o efeito dos praqesteragénios de modo que quantidades mais pequenas de pragesterogénio podem ser utilizadas para prejudicar a espermatogénese do que as que de outra maneira seriam suficientes. Qualquer composto progestera-cionalmente activo é adequado para a utilização como componente de progesterogénio no presente invento· Os proges terogén zos adequados incluem progesterona e seus derivados.
Os progesterogénios presentemanie «referidos silo noretindrona íi» e. , 19-nor-i7a~etin.il-17|J-hidroKi-4~androsten-3--ona.) & norgestrel í i3B-etil~í7«-etinii-Í7B-“hidraxigon-4~en--3--onaK Outros progesterogénios incluem o acetato de clormadinona (acetato de 6~cloro~17--hidroKÍ-pregna“4!i6“dieno-3s2€)-diona) , noretinodrel í i7«-etinil-17f5-hidroxi-e5tr-5í 10)-sno>, acetato de medroxiprogesterona í 1Tq-scetox i-Aq-meti 1 -pregn-4-sno-3 , 2®-dio-na) 5 acetato de megestrol (i7a~acetoxi-6-ffletí l~pregna.”4,6-dienO“ -3,2®-diona) , linestrenol í 17ct-etinil~i7(5—hidroxi-estr—4—eno) , , acetato , acetato dimetiste-en—3-ona3, quingestrona (3~c icIopenti1oxi-prsgna-3,5-dieno-20~ona) de noretindrona í17B-acetoxi—17a—etinil—estr—4—en—3ona) de etinodiol L3R,:i71i~diacstoxi~i7a-etinil-estr-4“eno> , rona í Í7B-hidroxi—óct—metil—Í7-C-1— propinil)—androst—4— b levonorgestrel« 0 progesterogénio ê administrado numa gama desde cerca de í® pg até cerca de 1 mg por dia, preferivelmente numa gama desde cerca de 3® pg até cerca de 15® pg por dia. Como com o coffiponsnta de androgénio dos contraceptivos deste invento, a quantidade actual de progesterogénio dado em cada dosagem diária dependerá do progesterogénio particular escolhido, da sua potência relativa e do método de administração seleccionado, com doses raais baixas tipicamente necessárias para a administração de um implante ou injecção do que para administração oral,
Nesta encorporação do invento, os três componentes activos podem convenientemente ser combinados e admnistrados conjuntamente, ainda que possam ser admnistrados separadamente, Χν·
Alternativamente, se desejado, pode ser administrado um estrogénio no lugar do progesterogénio» Os estrogénios adequados incluem etinil-estradiol (i = e= 17a-etinil-3, Í7í5-di~hidroxi~estra--1.3,5(lOl-trieno) e mestranol í17<x-etInir-17fs-hidroxi-3-®etoxi--estra-i ,3,5( 10)-trieno)« Outros estrogénios adequados incluem estradiol (3,17|3—di-hidroxi—estra—1,3,5( Í0>—irieno), estradiol <3,16«, 17|5~tri-hidroxi“estera-l ,3,5( l©)-trieno) , estrona <3-hi-droxi-estra-l,3,5(l@í"trienò-17-ona), dietilestilbestrol, quines-tradiol (3~ciclopentiloxi-16«, 17{3-di-hidroxi—estra-1,3,5( 10>-trie-no5 e estrona-sulfato.
Tipicamente, eles podem ser administrados numa gama desde 2 pg até 100 pg por dias preferivelmente em dosagens que se situam numa gama desde 1θ μα até 5Θ pg por dia»
Numerosos regimes slo adequados para a administração da combinação de melatonina, androgénio e. progestsrogênio (ou esxrogénio) « Numa erjcorporaçSo, a osslatonina e o androgénio são administrados todos os dias numa base contínua» Se desejado, a dosagem pode ser reia£^vamente elevada até a asoospérmia ter sido conseguida, s em segUj_,ja fflenores quantidades podem ser suficientes paro. se m-_n -_er a condição. Por exemplo, num regime, uma combinação de 50Θ até 1 ^r.r. __ * ue 12Çm mg de melatonina e ÍWà mg até 3fe»í mg de androgénio é admitií = . . . . , , . . '*na.strada por meio αε uma mjecção de deposito intramuscular numa ^, , , ,
Uisss semanal ate ser alcançada a asoospermia.
Se também , . , , estiver incluído um progesterogénio na formulação» ele f-j-camente pode ser dado em dosagens de 500 Py até 1 mg» Em seguid- ·? para manter a condição, pode ser possível quer aumentar o . '~erv5j.o de tempo entre as iniscçSes quer ^ÇSo de cada hormona na preparação= Se deseja-^rmia ter sido alcançada» as hormonas podem diminuir a concentra uma vs2 a asooa ser convenientemente farma oral» administradas numa base de manutenção em
Numa encorporação alternativap a melatamna e d andro-génio são administrados unicamente em forma de dosagem orai. Com administração oral diária» são tipicamente necessárias menores quantidades de hormonas do que aquando da sua administração por injecção,, Num regime» a melatonina ê administrada em dosagens de 50 mg até 150 mg por dia e o androgénio é administrado em dosagens de 20 mg até 5Θ mg por dia numa base diária contínua. Se o regime compreender também uma progesterogénio» a progesterogénio é tipicamente administrada em dosagens de 1Ô® pg até 4ΘΘ pg por dia.
Outros regimes úteis podem ser determinados» utilizando experimentação de rotina» pelos peritos na técnica» tendo em consideração a fisiologia de um paciente em particular» o método de administração que ele prefere e o andragénio específico seleccionado para administração.
Como se notou anteriormente» foi também descoberto que a administração de melatonina e de um androgénio nas quantidades acima reveladas podem ser eficazes para a prevenção do cancro da próstata e outras formas de cancro que afectam os órgãos sexuais do macho humano. Esta descoberta proporciona um importante benefício para os machos humanos que tomam as composições deste invento como contraceptivo. A melatonina e o androgénio são administrados em dosagens suficientes para prevenir ou reduzir significativamente os riscos de se contrair o cancro» Geralmente, a melatonina e o androgénio são administrados em dosagens e regimes anteriormente indicados»
0 presente invento é aind-a descrito e ilustrada pelos seguintes exemplos5 que sao dados a tiiznlo m"forntativo 0 Γ*2θ devem ser consideradas ? indi' v i d amente , como 1imitantes do âmbito e alcance do invento» J. u A um macho de vinte uma mjseção de depósito de e três anos de ida.de é administrada i@0ã mq de melatonina e 2ΘΘ mq de oenentato a® tesiosterona numa oas-e semanal» 0 paciente to ma--se azoospérmico e « eficácia contraceptiva» As injecçSes continuam para se manter asoospérmia» A um macho de trinta e cinco anos de idade é administrada uma pilula numa base diária que compreende 75 mg/dia de melatonina, 4Θ mg/dia de androgénio e i mg/dia de progesterogé-nio»
Os efeitos contraceptivos são alcançados após 4 semanas.
Exemplo lil
Uma combinação de 7,5 mq de melatonina, 3£i mg de 19-nortestosterona e 1ΘΘ p.g de progesterogénio é administrada intramuscularmente numa preparação de depósito» im tíe susoentJe-se e A azoospérmia é alcançada após quatro anos de iniecçSes mensais, a medicação espermatogénese reaparece,
Exemplo rv
Uma c ο π· b i n a ç s o de 200 «nq de oenantato de 50®0 mg de melatonina é administrada a um homem de testosterona. e trinta e dois anos de idade numa base semanal por meio de uma injecção de depósito até ser alcançada a azoospérmia (um ml's) = ção de 4' na forma 0 paciente continua sqors a medicação com u.ma í mg de oenantato de testosterona e 75 mg de de comprimidos numa base diária para manter a combina-me la tonin a a zdospêr— mia a
Exemplo V
Um homem de vinte e nove ano s de idade ê medicado í_ Oill uma injecção de depósi to de melatonina <5ΘΘ0 mq} e propionato de testosterona (2ΘΘ mg) numa base semanal durante tr®'s semanas 3. XIS ser alcançada a azoospérmia* D paciente continua em ssgu diária de meti 1-testosterona (10 mg) administração contínua, para manter a a contracepção. ida C.uni Unia ep*araçaO e melatonina (75 mg) azoospérmia e tornar e oral para xcsz
Exemplo vl
Um homem de quarenta e um anos us idcide procurando uma. ação contraceptiv a começa com uma pílula de c ο® b i naçSo de diári ,a de metil —testosterona e mel a.ton ina. em razões de dosagem de 2d mg e 75 mg, respectivamente. sido indu
Ele é observado numa base semanal até a azoospérmia ida. Durante o período de introdução o peeiente uti ter i 2 a τ 28
formas de deternsinadê continua a contracepção alternativas, yuando í após um período de duas medicação diária e confia na azoosoérmia a quatro semanas) ele medicação como um contra- ceptivo.
ixemplo VII
Um homem de vinte e cinco anos de idade procura uma terapia contraceptiva mas πao quer tomar a medicação diária ou injecçSes frequentes, é-lhe feito um implante subdèrmico que compreende uma mistura de propionato de testosterona, mslatonina e noretindrona para libertação lenta. As dosaqens são calculadas -para produzirem níveis suprafisiológicos de mslatonina e testosterona e níveis terapêuticos de noretindrona. As cápsulas de medicação são mantidas no local ísubde-rraicamente) durante seis a nos =
Quando o cliente deseja recuperar a fertilidade as cápsulas são removidas por meio de uma simples incisão cirúrqica e remoção da cápsula.
Exemplo VIII
Um homem de vinte medicação oral com uma pílula melstonina, 18 mg de mstil—te· Esta pílula de combinação ê tí sexs anos de idade começa uma de combinação que contém 158 mg de stosterona e 158 ug de noretindrona. tomada duas vezes por dia pelo paciente, umã vs^ de manhã s ouLra vez a noi.t deitar. As pílulas são tomadas numa base antes de se contínua contr ffietil comfai ver if medic contr i de vinte e 3 3 ΊΖ 3 δΠ DS de idade è prescrito um que con tém 75 mg de melatoai na, 25 mg de
fcKemplo_IX acsptiVD orai que -testosterana e 3®θ μα de noretindrona por dia» A pílula de nação é administrada numa base diária e são instituídas icaçSes de esperma numa base semanal» A azoosoármia -é alcançada durante a senta semana de ação» A medicação aceotivo eficaz» continuada numa base diária como um
Claims (4)
- REIVINDICflCÕESs i§* Método do efectuar a contracepçSo utilizando a via oral ? por injecçSo par-entérica nuns agente de suporte f isiologica-mente adequado ou por implante subcutâneo* caracterízado por compreender a administração de uma combinação de melatonina e de um androqénio numa série de doses diárias a um macho humano* com desejo de efectuar a contracepção, em níveis de dosagem suficientes para induzir a azoospermia. zado por cerca de 2ã» Método de acordo com a reivindicação 1 caracterΙΟ nível de dosagem de melatonina se situar na gama desde 2 mg até cerca de 2Θ&Θ mg por dia de administração* zado por cerca de 3â« Método de acordo com a reivindicação 2 caractsri-o nível de dosagem de melatonina se situar na gama desde 25 mg até cerca de 2&Φ mg por dia de administração* Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-zado por o androgénio ser escolhido de entre o grupo constituído por testosterona, propionato de testosterona, enantato de testosterona « cipio^ato de testosterona* meti1testosterona* fluoximes-tsrona, danazol* propionato dê dromostanolona* etilestrenol* metandriol * dscanoato de nandrolone* oxandroloner, onimetolone* estanozolol e testolactona. zado por cerca de 5â« Método de acordo com a reivindicação 4 caracteri-o nível de dosagem de androgénio se situar na gama desde í mg até cerca de 400 mg por dia de administração» 6ã* Método de acordo com a reivindicação 5 caracteri-zado por o androgénio ser testosterona e o nível de dosagem da7â» Método de efectuar a contracepção num macho humano utilizando a via oral5 por injseção parentérica num agente de suporte fisiologicamente adequado ou. por implante subcutâneo, caracterizado por que- compreender a administração de uma combinação de melatonina, de um androgénio e de um progesterogénio numa série de doses diárias em níveis de dosagem suficientes para induzir a azoospermia. Se, Método de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o progesterogénio ser escolhido de entre o grupo constituído por noretindronas norgestrel, acetato de clormadinonas noretinodrel 5 acetato de siedrmíiprogesterona? acetato de meges— trol3 linestrenol, quingestronas acetato de noretindrons5 acetato ds stinodiol5 dimetisterona e ievonorgestrsl, 9:3= Método de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o nível de dosagem de melatonina se situar na gama desde cerca ds 2 mg até cerca de 20©© mg por dia de administração, 103= Método de acordo cora a reivindicação 7 caracterizado por o nível de dosagem de androgénio se situar na gama desde cerca de 1 mg até cerca de 4θβ mg por dia de administração,
- 11. Método de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por o nível- de dosagem de progesterogénio se situar na gama desde cerca de 1Θ uq até cerca de 1 mg por dia de administração, zaao por 12= Método ds acordo com a reivindicação 11 caracteri-i nível de dosagem de progesterogénio se situar na gamadesde- cerca de 3€J uq até cerca ção» de 15Θ tug por d .ta de administra- 131* Método de efec:tu.ar a- contracepção num macho humano utilizando a via oral? por injecçâo parentérica num agente de suporte fisiologicamente adequado ou por implante subcutâneo, caracierizado por compreender a administração de uma combinação de melatonina, de um androgénio e de um estrogénio numa série de doses em níveis de dose suficientes para induzir a azoospermia» a'reivindicação 13 caracteri— de entre o grupo constituído estrad iol » estrad iol es trona 5 estrona sulfato» 14!» Método de acordo com zado por o esterogénia ser escolhido por etin i1 estradiol, mestrano1* dietilestilbestrol? quinestrsdial e Wétod zado par a desde cerc nível de a qs ug o de acordo com a reivindicação 13 caracteri-dosagem de esterogénia se situar na gama a.té cerca, de íΘΘ- uq por dia de administração. 16!» Método de acordo com as reivindicações 1 3 7 ou 13 caracterizado por ser administrado um análogo de melaionina, que tem um efeito de indução de azoospermia, em vez de melatonina» zado por 1/§. » Método de o análogo ter a acordo com a reivindicação fórmula de estrutura geral ié caracteri- R2 N I r3 r* CH-CH-A ->s teíiTs qliS Rj 5 R_ s intiividuaImente, são hidrogénio ou um grupo alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono5 R,, è escolhido de entre hidrogénio, hidroxilo ou um grupo alcoxilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono,, e A é escolhido de entre o grupo constituído por —OH ou -IMH-CD-R^,, em que R,_ é quer hidrogénio quer um grupo alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, com a condição de que se A for 4 NH-CO-Rrr, R, e R_ forem ambos meti lo e R._. for hidrogénio, e R b · I b ,ζ ύ não são os dois hidrogénio» ÍS1» Processo para a preparação de uma composição para efectuar a contracepção num macho humano caracterizado por compreender uma combinação contraceptivamente eficaz de melatoni— na e de um androgénio» 1 Q£ OCE5SO de acordo com a reivindicação 18» carac- terizado por o androgénio ser escolhido de entre o grupo constituído por testosterona, propionato de testosterona, enantato de testostsrona, cipionato de testosterona? meti1testosterona, fluoximesterona, danazol, propionato de dromostanolona, etiles-trsnoi, metandriol, decanoato de nandrolone, fenpropionato de nandrolone, oxandrolonE, onimetolone, estanozoloi e testo lac tona,, 2íM\» Processo de acordo com a reivindicação Í8? caraterizado por a melantonina e o -androgénio serem proporcionados numa série de doses diárias, em que o nível de dosagem de melatonina se situa numa -gama desde cerca de 25 mg até cerca de 2ΦΘ mg por dia de administração e o nível de dosagem do androgénio se situa numa gama desde cerca de i mg até cerca de 4ΘΘ mg por dia de administração» carac- 211 = Processo de acordo com a r © i v x n - caÇ18? terizado por a melantonina e o androgénio serem proporcionados numa solução ou suspensão de um diluente fisiologicamente aceitável com um agente de suporte farmaceuticantente aceitevel. 221» Processo para a preparação d® uma composição para efectuar a contracepção num macho humano caraccenzado por compreender uma combinação contraceptiva<n®n^e eficaz de melato-ninas de um androgénio e de um progesterog^nio. 231» Processo de acordo com a r©ivi***®Ç®® 22 , carac™ terizado por o androgénio ser escolhido d© entre o grupo constituído por testosterona, propionato de teStDS^®rona5 enanrato de testosteronaP cipionato de testosterons? metaltestosteronaj f luoximesterona, danazol, propionato de dromostarroIona5 etiles-trenolj meiandriol, decanoato de nandrolone, fsnpropxonato de nandrolone, oxandrolorss, oximetolone, sstanozolol e testolactona» 241= Processo de acordo com a reivindicação 22, carac-terizado por o progesterogénio ser escolhida de entre o grupo constituído por noretindronaj norgestrel, acetato de clormadi-ηοη3? noretinodrel» acetato de medroxiprogesteron-a , acetato de megestrDlΡ 1inestrenol, quingestrona, acetato de noretindronaj acetato de etinodiol, dimetisterona e levonorgestrei= 251= Processo de acordo com a reivindicação 22,, carac-terizado por a melantonina, o androgénio e o progesterogénio serem proporcionados numa série de doses diárias, em que o nível de dosagem de melatonina se situa numa gama desde cerca de 25 mg até cerca de 2ΘΘ mg por dia de administração, o nível de dosagem do androgénio se situa numa gama desde cerca de 1 mg até cerca de 4ΘΘ mg por dia de administração e d nível de dosagem do ' Ο Λ · progesterogénio se situa numa gama desde cerca de 1Θ pg até cerca de 1 mg por dia de administração.
- 261. Processo de acordo com a reivindicação 22, carc-aterizado por a melantonina e o androgénio serem proporcionados numa solução ou suspensão de um diluente fisiologicamente aceitável com um agente de suporte farmaceuticamente aceiiével. 271 = Processo para a preparação de uma composição para para efectuar a contracepção num macho humano caracterizado por compreender uma combinação contraceptivamente eficaz de melato-nina, de um androgénio e de um esterogénio. 281» Processo de acorda com a reivindicação 27, carac-terizado por o esterogénio ser escolhido de entre o grupo constituído por etinil estradiol, mestranol, estradiol, estradioles-trona, dietilestilbestrol, quinestradiol e estrona sulfato.
- 291. Processo de acorda com a reivindicação 27, carac-terizado por a melantonina, o androgénio e o esterogénio serem proporcionados numa série de doses, em que o nível de dosagem de melatonina se situa numa gama desde cerca de 25 mg até cerca de 2ΘΘ mg por dia de administração, o nível de dosagem do androgénio se situa numa gama desde cerca de 1 mg até cerca de 4ΘΘ mg por dia de administração e o nível de dosagem do esterogénio se situa numa gama desde cerca de í pg até cerca de ΙΘ® pg por dia de ad m in i s t r aç ão = em vez de melatonina 30ã. Processo de acordo com as reivindicações 18 ou 22, carac terizado por ser ad m i n i s t rad o um análogo de melatonina, que tem um efeito de indução de azoospermia.31ã. Processo de acordo com rizado por d análogo ter a fórmula de a re i v ind ic aç 3o 30 estrutura geral aracte- R2 Ri R3 Ra i i CH-CH-A em que R, , R-, s R - , individualmente, são hidrogénio ou um grupo 1 * . *í íi. * ' 1 * alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, R._ έ escolhido de entre hidrogénio, hidroKilo ou um grupo aicoxilo que tem de 1 ate 4 -átomos de carbono, e A é escolhido de entre a grupo constituído por -OH ou. —NH—CD—Rg, em que é quer hidrogénio quer um grupo alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, com a condição de que se A for NH—CG—R_, R, e R-. forem ambos metilo e R._ for hidrogénio, R_» e R„ não -são os dois hidrogénio. num ΟΓοβ ' 32ã. Método de prevens macho humano caracierizado por do cancro da impreesider a aumxnxs-trau-Mo numa numa série de dosagens de uma combinação de melatonina e de um androgênio numa quantidade que faz a prevenção do cancro da próstata = 331r. Método de acordo com a reivindicação -52, caracte rizado por o nível de dosagem de melatonina se situar numa gare QS asde cerca de 2 mg até cerca de 200® mg por dia d.s administra- çao i fi i fitestosterona, enantato de rizado do por 34®= Método de acordo com a por o anrirogénio ser escolhido testosterona, propionato de testosterona, cipionato de testosterona, f luoximesterona, da.na.zol, propionato de droraastanolona, etilestre-nol, metandriol , decano-ato de nandrolone, fenpropionato de nandrolone, oxandrolone, oKimetolone, estanozolol e testo lac tona.» 35®=Método de acordo com a reivindicação 34 caracteri-zado por a dosagem de antírogénio se situar numa gama desde cerca de í mg até cerca de 4®® mg por dia de administração» próstata num stração numa de um -aridro- preven- 361« Método de prevenção do cancro da macho humano caracterizado por compreender a admini série de dosagens de uma. combinação de melatonina, génio e de um progesterogénio em quantidades que faz ção do cancro da próstata, 37®, Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por a nível de dosagem de melatonina se situar numa gama desde cerca de 2 mg até cerca de 20®® mg por dia de -administração « 38® , Método de acordo com a reivindicação 36, caracte— rizado por o androgénio ser escolhido de entre o grupo constituído por tsstdsterona, propionato de testosterona, enantato de testosterona5 cipionato de testosterona, meti1testosterona, fluoximesterona, danazol, propionato de dromostanolona, etiles--trenol, metandriol, decanoato de nandrolone, fenpropionato de nandrolone, oxandroione, oximetolone, estanozolol e tes-tolactona, . ν £ f. ^-sracte™ numa ”a*na desde 39â* Método de acordo com a reivindicação 38 rizado por a dosagΟίτι jje gndrogénio se situar, cerca de 1. mg até cerca de 4ΦΘ rog por dia de adrainistraçgr 4€?â» Método de acordo com a reivindicação 3a5 rxzâuo por σ progesterogénio ser escolhido de entr© constituído por neretindrona» norgestrelj acetato de cin j.. , , ’ "--rmadino“ na, norsanadrel, -scetato de medroKiproqesterona., ac»t·- megestrol, 1 xnestrenol 5 qu.ingestrona? acetato de nor©ti acetato de etxnodiol5 difisetisterona e levonorgestrel« 'ôracte~ grupo «to de indroní 4iã» Método de acordo com a reivindicação 4¾ r-^. ·- ~6Γ0.ζ ter i iado par a nível de dosagem da progesteroqénio se situar r-, , n« gam des>_e cerca oe 1Θ pg até cerca de 1 mg por dia de admini à ^ -^tracao... 42â» Método de prevenção do cancro da próstata num macho humano caracterizado por compreender a administrais r —y«o numa série de dosagens de uma combinação de melatonina, de um andro-gênio e de um progesterogénio βκ» quantidades que fazem a prevenção do cancro da próstata» 4oi. Embalagem distribuidora de medicamentos q«e tem contraceptivos orais em for«5 de dasagM unitária, estando, ãs refet-cdas toe· mas de dosagem unii;ár ί a adaptadas para administração oral de uma forma de dosagem unitária diária e compreendendo cada forma de dosagem unitária cerca de 2 mg at* cerca de 200® mg de melaconina e cerca de i mg até eerca de 400 mg da L(d androgénio, caracterizada por compreender a referida embalagem um membrobolsas de armazenamento balsas ao número de dias dosagem unitária dsverSo unitário que tem um número desejado de individual 5 correspondendo δ-s referidas durante os quais as referidas formas de ser administradas» Lisboa? 26 de Junho de 1990h PEREIRA. DA CRUZ Afenft §tei da Fréprisdede Industrial RUA VICTQfl COHDON, 10-A. 1.· 1-200 LISBQa \
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