PT96127A - Metodos para o alivio dos sintomas da menopausa processo para a preparacao das respectivas composicoes a base de melatonina em combinacao com estrogenios - Google Patents

Description

Campo da____Invento

Este invento relacione—se com um método para d s 1 i.vio dos sintomas da menopausa na mulher» Mais sspsc£fic-amente,, o invento relaciona-se com um método para aliviar sintomas cl imateriais meriopausicos e pós-menopausicos que compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo melatonina e pelo menos um estrogénio s/ou pelo menos um androgé- n 1 O r.

Fundamentos do Invento A alteração básica fisiológica e hormonal associada à menopausa nas fêmeas humanas consiste numa cessação do crescimento e maturação folicular cíclicos» Uma mulher que está na menopausa não ovulará e não terá a hemorragia menstrual associada que normalmente acompanha o ciclo ovulatário. A menopausa pode começar fisiológicamente como parte tio ciclo de vida de uma mulher, significando o fim do seu ciclo de vida reprodutivo» Uma mulher pode também ter o início da sua menopausa como resultado da remoção cirúrgica dos seus ovários ou. como uma parte de um processo patológico de insuficiência ovárica» rios e no coro & X aa. suprar- dos restan tes qu ; -a rent a po r a quantidade da estrona que inadequada par 3. a tí portar as

Na menopausa a síntese e secreção do estradiol do ovário da. mulher vão terminando gradualmente» Consequentemente, cerca de sessenta por cento da sua produção natural de estrogénio é in ter rompida | a. aromati.zação do tecido periférico de androste— nodionãj que t-am a sua origem rtos c renal? continua a ser o sustentáculo doí cento sob a forma de estronaContudoft a quantidac é produzida durante a menopausa, s necessidades de estrogénio dos orgãos alvo dependentes do Í-.....

estrogénio, tais como o 131 μΟ tá. I câiiiu g pituitária. urogeníta.l e metabolismo 6S5SO? 0ΓΠ {nui tas mulheres ft insuficiência relativa do estrogénio produz uma. atrofia dos- epitélios e uma. diminuição significativa do fornecimento sanguíneo aos orgãos alvo do estrogénio. Como resultada directo deste fenómenoas mulheres na. menopausa apresentam sintomas de instabilidade dos seus centros termoregu.1 adores hipotalSmicos,, e muitas sofrem de sintomas recorrentes conhecidos pelo nome de "âfrontamentos”. As mulheres que sofrem de "afrontamentos” podem sofrer de nervosismo? insónia, fadiga, e/ou depressão. Os orgãos alvo estrogénicos periféricos são também afectados pelo declínio do estradiol pi asmático,,- e são comuns sintomas de irritação vaginal 5 disp-areunia. disuria, infseções e prurido vaginal« malri encia mada A Hl i nsra 1 xação - ds significativamente pela defici numa situação patológica cfta óssea é também afectada de estrogénio,, resultando osteopoross» Esta situação encontra-se associada a mordi1 idade e mor principalsnente como resultada de fractura tal id u« .de s .n c a j gnific embora tivas? também sejam comuns outras fracturas ósseas c om o fac to de isc D,, tod as as vi da H h veri am r o u. a boi ir OS da de f ic i a π c ia oc i ado -· riscos modo que ? a c om troq ; á— 0 corpo médico em geral está de acordo que se o estrogénio pode ser administrada sem í mulheres na fase menapausica do seu ciclo de receber medicação estrogénica a fim de contrairia.!·- ou. abol Í. Y~ Otq significativos riscos para a saúde que resulte estrogénica. Contudo, até à data, t'êm sido -; substanciais ã administração de estrogénio,, de tal modo tem aconselhado uma medicação periódica e cautelosa c nio.

-V X .

Os regimes habituais de medicação com sstrogsnia utilizam típicamente estradiol de etinilo ou. o seu éter metílico e/ou estrogénios conjugados. As doses são mantidas num valor tão foâiKo quanto préticamente possível para se conseguir um certo benefício com um risco mínimo» As doses típicas variam entre cerca, de ΘΗ2 mg e cerca de i mg por dia.

Tal como foi indicado anteriormente, s administração de estrogénio tem sido acompanhada por muitos riscos que impediram uma sua utilização mais comum e alargada. Os riscos potenciais incluem um risco mais elevado de cancro do sndométrios cancro da mama a tumores benignos da mama s do fígado. A doença da vesícula é também mais comum entre as mulheres- que tomam estrogénio, assim como é o caso de problemas- sistémicos tais como hipertensão e retenção de áqu-a ·_- A fim de diminuir o risco de desenvolvimento de qualquer um destes problemas» recomenda-se geralmente a administração das estrogénios de um modo cíclico e combinar a sua administração com progesteronas que se pensa reduzir os riscos associados a uma utilização de longo termo da estrogénio.

Além disé-o? verificou—se que suplementos de estrogénio não diminuem os sintomas menopausicos nalgumas mulheres a não ser que administrados em doses muito elevadas. Nalguns casoss administrou-se a essas mulheres doses de androgénio? tal como metil-testosterona5 em vez de suplemento de estrogénio,,· como um meio de aliviar os seus sintomas. Este tipo de terapêuticar, contudo., tem também sido acompanhada pelo risco de desenvolver siqnificativos efeitos secundários negativos, incluindo endometriose e hiperpla— sia.

Tomando em cons.idsra.cSo as desvantagens e os efeitos secundários negativos da suplsmsntação com estrogénio convenciona.! e da medicação com estrogénio e androgénio, tenta—se encontrar novos métodos para o alivio dos sintomas menopausicos e pós-menopausicos» Consequentemente = constitui um objectivo do presente invento proporcionar um método para o alivio de sintomas menopausicos que seja aiiamente eficaz e que proporcione os benefícios e que evite os efeitos prejudiciais associados à terapêutica convencional com estroqánios»

Resumo do Invento apresenta-se ura

De acordo com o presente invento. e método para o alívio ou orevençSo dos sintomas menopausicos pós—menopausicos em mulheres que sofrem de ou. que são su.scepti— veis a esses sintomas que compreende a administração ds doses eficazes de inelatonina em combinação com u.m ou ma is estrogénios, e/ou u.ír< ou mais androgénios» Tal como é aqui usada.;, a expressão "sintonias menopausicos e pós—menopausicos” incluem, por exemplo, vaginite atrófica, kraurosis vulvae, hipogonadismo ostsoporose e sintomas vasomotores*

Descrição ue*ca lhana do Invenco A melatonina ÍN—acetil— 5—metoxitriptamina) é u.ma hormona sintetizada e segregada pela glandula pinsal> 0 papel tíxacto desempenhado por esta hormona não foi ainda determinado. Certos estudos revelaram que em espécies roedoras a hormona tem um etexto xnibidor sobre -as qónadas e sobre o seu desenvolvimento. A injecção diária de melatonina em hamsters Syrian golden teve um efeito inibidor sobre o desenvolvimento das qónadas, sobre o peso dos testículos dos machos e sobre a ovulação nas f‘e'jneas« Us ratos fêmeas injectados com melatonina em certas '7?

.mbérn revelaram uma inibição da QVU1 a.L.á.O " Eesu1— de estudos sm que outras sspéc :ies de mam íferos com melatonin. a não revelaram resultados SSfltfi- w'' lhantss» A administração de melatonina exógena sm seres humanos foi est udada em conjunto com um hipóte se de que um ritm O anc jrmal de m ela to-nin; ã SStBJâ ãí to ir- ΠΓ j. ad O s depre ssão endógen â S p ar a fins farm acocinét: Lcos (Wa Idh ÕUSBfς Neuroen docrinoloav 39s3 07 313 [198 43) e em relação com ritmos de sono “vigília e c Qilí D i snc ímeno de ” jet -w-r « a seguir a viagen s associadas a. mud ar» ças em zonas de tempo.

As g I andu la pineal sofre um processo de iona d ire c: tamen te com a idade» Concerni ação 5 foi referida uma diminuição si ;Ci 1L. X liC-SoãO GGGr '.ante com es-t-a inificativa na melatonina do soro» 0 presente invento baseia-se na descoberta de que a administração de doses farmacológicas de melatonina sm combinação com suplemento de estrogénio a mulheres menqpausicas resulta num alivio dos sintomas da menopausa minimizando-se entretanto os riscos que acompanham a terapêutica convencional com estrogénios.. A administração de melatonina aumenta o nível de tolerância em relação a doses potentes de estroqénio» abrange

Tal como é aqui usada, análogos da melatonina os a expressão melatonina também quais., quando administradas em combinação com um estrogénio a uma mulhe menopau umen t

Ci tolerSnuia da mulher s^m relação ao estrogénio» Esses análogos da melatonina podem ter a fórmula gerais

N

r2

RiO R3 R/,

-^ CH-CH-A em que K-j. e K „, intízvjLdualmente, sSo hidrogénio ou. um grupo alquilo tendo '1 a cerca de 4 átomos de carbono, R.~. ê seleccionado de entra hidrogénio, hidroxi ou um grupo alcoKi tendo de i a cerca de 4 átomos de carbono, e A é ou -OH ou -NH-C-R^s em que FU íi ‘ u é ou hidrogénio ou um grupo alquilo tendo de i a cerca de 4 átomos de carbono, contanto que se A for NH—C~R,_5 e R, e R,- forem

Q ambos metilo e R.-t for hidrogénio, ambos R-^· e R* não s3o hidrogé-nio» Compostos preferidos são aqueles- em que R.-* é hidrogénio ou Λ. .metoxi, sendo hidrogénio o roais preferido» Os .análogos da me lato-nina abrangidos por esta definição incluem N-aestil seroíonína, M--.acet.ilo, S—hidroxi ó—metoxitriptamina, L·—hidroxi—me 1 atonina, 5-hidroKitriptofol e ò-metoxitriptofol, sendo preferida a N-ace-ti1 se ro'bonina» de A melatonina íou análoga da melatonina) é desejávelmente administrada em doses suficientes para restaurar o nível melatonina da paciente para os seus valores limite pré-menapaus cos e para valores superiores» Λ\;-~

Tal coma é aqui usada a palavra, estrogénio rsfsre-ss tanto a estrogénios conjugados, obtidos directemente a partir de fontes naturais, como a estrogénios sintéticos» Os estrogénios conjugados incluem estrona, equilina, 17-a-dínidrosqui 1 ina, 17-a-estradiol , equilenina e 17-a—dihidroequiXenina» Tipicamente, estes produtos sSo administradas sob a forma dos sais dos seus ésteres sulfato» Estroqénios sintéticos preferidos incluem etin.il estradiol (isto é 17a—©tinil—3,17f5—dihidraxi-estra—1 ,.3 = 5( í©)~ -trieno) e mestranol < 17 α ~ s t i n i 1 - i 7 - h i d r cpí i ~ 3 - m s ΐ o x i - e s t r s - -:ί,3»5(ΊΘ) trieno)» Outros estrogénios sintéticos úteis incluem estrioi estradiol (3, 1.7fl~dihitiroxi~estra-l =,3 = 3-( 1Θ)-trieno) (3=lé»17β—trihidroxi-estra- ,5(i0>~trieno)» estrona (3-hidroxi· -estra-í,3,5(1Θ)trisne-17-ona), dietilsti1hestrol, quinestradial (3—cic lopenti Iokí —16a, 17{5-dihidraxi—estra—1,3,5( 1Θ > -trisns) e sulfato de estrona»

Uma apresentação deste invento é dirigida a composições compreendendo melatonina e pelo menos um estrogénio» Dependendo Λ mu 1 her por via OU SDt) a forma de melatonina e estrogénio podem ser administrados à mulher por oral, par entérica, sob a fo' um creme ou loção vaginal» quando as • hormonas se apresi cera de carnaúba e fia de um implante ou sob a forn A administração é mais conveniente riam sob uma forma de dosagem oral, tal como cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções» SSo preferidos as cápsulas ou comprimidos» As cápsulas podem ser preparadas misturando o composto com um excipients farmacêuticamente aceitável e introduzindo a mistura na cápsula de gelatina de acordo com processos covencionsis= Alternativamente, as hormonas podem ser misturadas com um ou mais lubrificantes, tais como ácido esteárico ou estearato de magnésio, agentes que melhoram o aroma, elementos de desintegração, incluindo amido de batata, fosfato de cálcio tribásico e ácido alqinico, agentes de ligaçao, tais como gelatina, cera de carnaúba e amido de milho»

e/ou bases de comprimidos incluindo lactose, amido de milha,, talco e sucross, sendo então prensados em comprimidos.

Como via alternativa da administração oral, a raelatoni-

na e o estrogénio podem ser administrados parentéricamente ou sob a forma de um implante sólido» Para administração parentérica, a melatonina e o estrogénio são proporcionados em doses injectáveis de uma solução ou suspensão das hormonas em diluente fisiológica™ mente aceitável com um veículo farmacêutico. 0 veiculo pode compreender água ou um óleo e facultativamente pode também conter um surfactante ou outro adjuvante farmacêuticamente aceitável, óleos apropriados incluem os de origem animal, vegetal de petróleo ou sintética,, incluindo óleo de amnedoim, de soja, milho, pre feridos inc1uem r, e glicois tais sésamo, castor e mineral» Os veículos líquidos água, solução salina, soluções aquosas de açuc como propilene glicol Ou polietilene glicol» h melatonina e o estrogénio podem também ser administrados sob a forma de um implante, que é formulada de modo a proporcionar uma libertação prolongada das hormonas ao longo do tempo» Para fazer a implante, as hormonas podem ser prensadas em pequenos cilindros e colocadas no interior de um material de revestimento fisiológicamente aceitável, tal como um polímero biodegradável ou poroso, de acordo com a tecnologia convencional dos implantes»

Alternativamente, o estrogénio e a melatonina podem ser proporcionados sob a forma de um creme ou loção» 0 creme ou loção é preparado usando bases convencionais, tais como monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilene glicol, estéarato de metilo, álcool feniletílico, sulfato laurilo de sódio, glicerina e/ou óleo mineral de acordo com processos bem conhecidos na técnica.

Um certo número de nxstraçso de .una combinação

IfícíXS regimes são apropriados para adoide melatonina e de estrogénio. 0 regime particular seleccionado depende de factores tais como o número e gravidade de sintomas ou situações particulares a serem tratados a do método de administração. São tipicamente necessárias doses mais baixas de hormona para administração por injscçso ou implante do que as utilizadas para administração oral. Geral— mente, o estrogénio é administrado com valores variando entre cerca da ®,125 e cerca de 15 mg por dia. A melatonina é administrada numa quantidade suficiente para aumentar a tolerância fisiológica por parte da recipiente em relação aos estrogénios s para reduzir os efeitos secundários negativos da terapêutica com estrogénios convencional a um nível mínimo. Geralmente, a melato-nina é administrada com valores variando entre cerca de 1 s cerca de 2„©ftft mg por dia. A quantidade real de estrogénio e de melatonina proporcionada em cada dose diária irá depender do estrogénio particular escolhido, da sua potência relativa, e do método de administração seleccionado. Por exemplo, uma quantidade mais pequena de um estrogénio mais potente pode conseguir os mesmos resultados que uma quantidade maior de um estrogénio menos potente. Os estrogénio sintéticos sSo geralmente mais potentes do que os estrogénios naturais. Assim, quando se utiliza um estrogé— πio natural, a relação entre o estrogénio e a melatonina será geral mente mais elevada do que quando se usa? um estrogénio sintético. Além disso, doses mais baixas sSo geralmente necessárias para a administração de um implante ou para uma injecçSfo intravenosa ou intramuscular do que as doses necessárias cara administração oral. As hormonas podem ser administradas numa base contínua ou ciclicamente íisto é, uma ou ambas as hormonas são administradas durante um certo número de dias sendo então retiradas durante um certo número de dias), tal como é ilustrado nos regimes particularmente sugeridos indicados mais abaixo» * í; ί' ^ vC-1'" * νν-ντ* [γ·ν*7 '·'

Num exemplo de um regime ú.t.11* a melatonina e α estro-génio pode® ser administrados diáriamente numa forma oral a mulheres sofrendo de condições tais coma vaginite atrófica, kraurosis vulvae, ou hipogonad ismo, durante cerca de 21 dias* e em seguida durante mais ou menos os 7 dias seguintes ou a melata— nina. é administrada na. ausência do estrogénio ou ambas as hormonas são retiradas. Com qualquer um destes regimes* o ciclo pode ser repetido como seja necessário» Com estes regimes* tipicamente o estrogénio é -administrado numa dose de cerca de l a cerca de 8 mg por dia e a melatonina é administrada, numa dose de cerca de 3 a cerca de 2.00© mg por dia, de preferência cerca de 3® a cerca de 3Θ0 tnq por dia.

Num regime alternativo* o estrogénio e a melatonina são administradas oralmente durante cerca de 6®—90 dias sendo então ambas as hormonas retirasa até reaparecerem os sintomas. Com este regime, dado o período de tempo ds administração continua do estrogénio* o estrogénio é tipicamente administrado em doses mais baixas do que nos regimes discutidos anterioraiente. Bera 1 mente o estrogénio é administrado com valores variando entre cerca ds 0*3 e cerca de 1,25 mg por dia e a melatonina é administrada com valores entre cerca de 3Θ e cerca de 300 mg por dia» A fim de aliviar a osteoporose ou os sintomas vasomoto— res* uma combinação de melatonina e de estrogénio oode ser ida ΟΓ al (Β0Π te numa 0-5. ~ ;e diár ‘X 3 H C ró nica em quan tid ades era 1® sn te entre C B r" L . iCl de 0, 1 -->cr i-t— *» c erc a da .O J1 w mg de r por di & £? cerca €á££ 3 ! s cerc de 0 L_ li €?®0 mg * de pr ef ersn.— de 3Θ s C £? rca de 3©0 mg * d -s m ... 1 .. jrf Xci ton ina por Al _ nativamente, α estrogénio pode ser administrado nas mesmas quantidades gerais durante cerca de 21 dias em combinação com a melatonina, sendo então α estrogénio retirado durante os 7 dias seguintes= também ser

Durante este período de sete d ias , a melatonina podí retirada ou a sua administração pode ser mantida»

Se a melatonina e o estrogénio forem administrados por injecçSo intravenosa ou intramuscular, as hormonas conveniente” mente podem ser proporcionadas sofa a forma de massas liofilizadss antes de serem levadas a solução e injectadas» ror exemplo, para preparar massas 1 iofilizadas,, cerca de 5 a cerca de 15® mg ds estrogénio,, de preferência cerca de 2Θ a cerca ds 3® mg de estrogénio, e cerca de í a cerca de 1® gramas de mslatoninaj ds preferencia cerca de 3 a cerca de 7 gramas de melatonina, podem ser misturados com uma base ou excipiente convencionais, tais como lactose ou citrato de sódio,! e liofilisados. A massa pode então ser dissolvida num tíiluente estéril, tal como água estéril necessário,, cl te aceitável c om rrii 5 paf ct se conseguir as concent r a.iySes .das π s c? pri da solução p ode ser aj u stado, V»i X£r equrar que a solução á f i sxDlógx camen- ido de sé d lo ou. ác ido c .1 or i drico, Dosss lem então ser obtidas a partir desta o e ci íne ‘1 aton ina forem prsp arados sob a solução roas armazenada. forma de um creme ou loção, tal como doi discutido anteriormente, cada grama do creme ou loção contem desejável mente cerca de ®,,2 a. 2,5 mg de estrogénio e cerca, de Θ, 1 a 3 mg de melatonina, ds preferencia cerca de ®,6 mg de estrogénio e cerca de ®,5 mg a cerca de 3 mg de melatonina, A administração de hormonas deste modo é especialmente benéfica parai o alívio dos sintomas de Kraurosis e de vaginite atrófica, 0 creme ou loção é aplicado localmente de uma a cerca de dez vezes por dia como seja necessário, Idealmente, a medicação é aplicada cerca ds quatro vezes por dia durante cerca de 2i dias, sendo então retirada durante cerca ds / diass sendo o ciclo repetido quando necessário, „***-*

Em qualquer uma das apresentações .anteriores, se desejadoç a melatonina e o estrogénio podem ser administrados em combinação com um progestogénio.. Os progestogénios fim sido administrados com a terapêutica convencional de sstroqénio a fim de diminuir o risco de hiperplasia do endométrio associada à administração de estrogénio e podem ser incluídos nas composições deste invento para conseguir as mesmas vantagens» Qualquer composto progestacionalmente activo é apropriado parai utilização como o componente pragesterona no presente inventa. Os pragesto-génios apropriados incluem a progesterana e os seus derivados.. 0 progestogénio presentemente preferido é ncretindrona Cisto é, i9~nor~i7a.“etinil~i7B”hidroxi-4~androsten—3-ona> e norgestrel C 13{3“etiI~17a-etinil-17B—hidroxigon“4~en—3“ona) » Outros progesto-génios incluem acetato de clormadinona (acetato de ó~cIoro~17“hi“ droxi~pregna~456~diene-“3?20~diona) s noretinodrel C Í7s~etini I--Í7---hidroKi“estr-5\Í0)~en) .f acetato de medroxiprogesterona C17«-ace-toxi-"6«~metí l“pregn-4—ene—352@—diona) , acetato de megestrol C :i7a-~acetDKi-&-“metil-pregna-4sò~diene-3s2ô-“diona) 9 linestrenol í 17s--etini 1 —178-hidrox i-estr~4--en~3--ana) , quincsestrona (3~ciclo~ pentilu;-:i-prsqna-3,5--dísne--20~ona} 5 acetato de ncretindrona (17B--a.cetoKÍ-“17a—etinil—est.r“4“en—3—ona) 3 acetato de etinodiol (30 ? 17|i“-diacetoKi~ 17a-etiní 1 -sstr-4-ona>, dimetisterona i Í78~hi~ droxi—éxa—metil —17— C1—propinil) —androst—4—en~3—ona3 , e levonorges~ trel..

Nos regimes d esc r i tos anteriorroentej o progestogénio pode ser administrado com o estrogénio e melatonina ou pode ser administrado durante um período de tempo desejado imediatamente a seguir a retirada do estrogénio. Por exemplo, se o estrogénio e a melatonina forem administrados oral mente durante cerca de 6Θ--9Θ dias5 o progestogénio pode ser administrado em combinação com as outras hormonas durante o mesmo período de tempo ou. pode ser administrado durante cerca de 7—14 dias a seguir à terapêutica

cam estroaéfíio-melatoniira. A quantidade de progsstogènia adminis trado depende da intensidade do ρ-roqestogénio particular escolhi do, do método de administração e da duração do

aç So * Tipicamen te, u progestcgénio è árias de cerca 1 da 7, cr *.«3 «ã, CSrCã CjS 2i a vJ5,i’5-5 7 S / t| w a cerca de 60Θ uc *1 B tempu de istrado sduiin i-=5··

Numa apresentação alternativa deste invento» a meia-bonina é combinada com um androgénio em vez de, ou em combinação com» um estrogénio» Androgénios preferidos incluem metiitsstoste-rona e f 1 uq>;ifnesterona =. Ver.1 íicou—ss que alquns dos sintomas da menopausa? tais como sintomas vasomotores de deficiência de estrogénios podem ser tratados com maior eficácia incluindo um androgénio no regime terapêutico do que com tratamento apenas coíh estrogénio ou com uma combinado de estrogénio e me la bonina*

Geralmente, o androgénio ê adm inistrado numa do* =-B de cerca de Θ s 2 a cerca de 15 mg, de preferênc ia cerca de 0,5 a cerca de 2,5 mg, e a melaton ina e o estrogénio são adinin istrados C D ΐΓϊ íã cH- V -5 í*~ X-3Ç Ses gerais indi cadas mais acima* A combinação da 1 hormonas pode ser administrada de um modo acíclicoj tal como foi descrito anterior mente, ou de um modo continuo, de acordo com as necessidades»

Em qualquer um dos regimes sugeridos indicados anterior-mente, nos dias em que ambas a roslatonina e uma ou, ma is hormonas adicionais são administradas, elas slo convsnientemente combinadas e administradas em conjunto, embora possam também ser admin istradas separadaaiente =

Numa apresentação preferida deste invento* as composi-Çaes de hormona são administradas sob uma forma de dosagem oral, de preferência sob a forma de pílulas ou cápsulas» As pílulas ou. cápsulas podem ser embaladas de qualquer modo apropriado para administração e u.ti 11 cação apropriadas» Se as pílulas forem adm in i cr. -r radas da scor do com um n pre •Π ... ... t fcf í '8' Π < cia embai a das ΐΐΟ b a forma que •=U5 f ; ormas de unida -de de dosage arr anj ccd as numa ordem equencial mui her PS que toma m as pil ulas que de um de terminado dia» Es toj os ou ícIxco = e1as serão de ou.

âS jaiaqsns apropriados incluem a embalagem plástica com bolhas usada para os contraceptivos orais contendo bolhas individuais par ou 21 ou 28 pílulas» dependendo do regime seiecclanado* numa folha de plástico flexível» As bolhas são seladas por uma folha de pláistico a qual se pode quebrar e libertar a pílula quando a bolha é comprimida. No primeiro dia da medicação* a primeira pílula na sequência é removida da abertura individual e ingerida. A pílula que se segue na sequência è ingerida no dia a seguir e assim por diante até a embalagem estar vasia. Inicia—se uma nova embalagem 28 dias depois do início ors primeira embalagem» Se se seguir um regime de 21 dias* 7 pílulas adicionais. contendo cada uma delas apenas placebo* podem ser incluídas na embalagem,, se desejado,, de modo a ser tomada uma pílula em todos os dias do ciclo.

Para alem de aliviarem vários sintomas da menopausas e da pôs—menopausa* as composições deste invento podem também ser administradas numa base preventiva* especialmente para evitar a osteoporose. Uma mulher que se considera correr esse risco pode tomar uma composição de acordo com este invento, contendo doses relatrivamente baixas de hormonas* numa base contínua, diária.

Claims (5)

1. Rfc. IVI ND 1. CfiC-f-IE-ó ϋ íi„ - Método para o alivio ou prevenção dos sintomas da menopausa ou da pás-menopausa numa mulher sofrendo de ou suscep-tível a esses sintomas caracterizado por que compreender a administração oral, intravenosa ou sob a forma de um implante numa base diária da uma quantidade eficaz de melatonina em combinação com um ou mais estrogénios, um ou mais androgénios ou ambos um androgénio e um estrogénio. 21= Método dds acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por a melatonina ser administrada em combinação com um ou mais estrogénios e a dose diária de melatonina ser suficiente para aumentar a tolerância fisiológica femenina em relação ao estrogénio administrado„ de u ,t 1 o ÍÍK-S s cerca ae LO melatonina v com a reivindicação 2 carac teri- de estroqénio variar entre csrca o nível de dosagem d 1 á ΓX a da l mg e cerca de
2. 2.ΦΦ& mg c ar xa.r 41 * — Método de acordo com & zado por o es tra génio ser se 1 iscc ionado tintío em estr ona 5 equi 1 ina . s 17~a~ din.i Ldr equi lenir ia e i / a~dihi droe qui leni 51 n - Método .Δ Ue? acordo C* OíTí a zado por D ogénio admini ~ _ t ‘LI ” ítí Q O •sulf a co „ ôã H - Método d© acordo COffi a zado por um 0 strogé nio S8f
3. 3 -B 1 BC XÍí 0 grupo consis- 1 17-a-estradioI o sei i grupo

   #/ •cã d 1.0 15 es t r 3. 01 ;i :tO rio W estrona & iç*â o 1 caracte ri- n 9 pr· dnado com ’-Β. O ai ívio ou. } xi f* ado em vsz de consistindo em stinil sst.radi.ol ? mestranol, e-estrona5 dietilstilbestrol? quinestradiol e su 7ã« ~ Método de acordo com a reivind zado por um análogo da melatonins, o qual qu ura estrogénio e/ou. um androgemo é stícsíi para o prevenção dos sintomas da‘menopausa? ser administrado mei atonínâa 81» — Método de acordo com a reivindicação 3 caracteri-zado por o nível da dosagem diária do estrogénio variar entre cerca de 1 mg e cerca de 8 mg ? a dosagem d i. á r i. e de melatonina variar entre cerca de o íTíCJ e cerca de 2=®0Θ Π3€| w o est rOQSH IO S «ã melatonina serem admini str ados ora1men te» 9s- Método de acordo com a reivindicação 8 caracteri™ zb.õo por o nível da dosagem diária variar de cerca de 30 mg a cerca de omo B l&ã» - Método de acordo com a reivindicação 8 caracte-rizado por compreender a administração diária durante cerca de 21 dias de uma combinação de estrogénio e melatonina sequinda—se a administração de melatonina diáriamente durante 7 dias na ausência de um estrogénio. :ao 8 carac Le— te cerca de 21 a seguindo-se o. ao 8 cai c.úte admin is trados então tanto o ii§. -· Método de acordo com a reivindicação 8 rizado por compreender a administração diária durante cerca de 21 dias de uma combinação de estrogénio e de melatonina 7 dias seis administração de melatonina ou estrogénio ΓΧ > \S 1' L' Λ o ,.nV .© r99.pd reLsrsm os estrogénio como a melatonina retirados sintomas da menopausa ou da põs-menopausa.= i3â. - Método de acordo com a reivindicação Í2 caracte-rizado por a dosagem diária de estrogénio variar entre cerca de «3,3 mg e cerca de 1,25 mg e a dosagem diária de melatonina variar entre cerca de 30 mg e cerca de 3@® mg» 14a= - Método de acordo com a reivindicação 3 caracte— rizado por a dosagem diária de estrogénio variar entre cerca de 0«125 mg e cerca de 2,5 mg, a dosagem diária de melafconina variar entre cerca de 3 mg e cerca de 2uΘΘΘ cnq e o estrogénio e a melatonina são administrados orai.mente. 15§* - Método de acordo com a reivindicação 14 caracte-rizado por a dosagem diária de melatonina variar entre cerca de 30 mg s cerca de 3ΘΘ mg= 1 é>§: » - Método de acordo com a reivindicação 14 ou 15 caracterizado por compreender a administração diária durante cerca de 21 dias de uma combinação de estrogénio e melatonina, seguindo—se a administração d-e melatonina diáriamente durante cerca de / dzas na aussncia de ssxrogenxQu 17I„ - Método de acordo com a reivindicação 14 ou 15 caracterizado por compreender a administração diária durante cerca de 21 dias de uma combinação de estrogénio a melatonina» administrarão de estroaénio ou seguxndo-se cerca de melatonina. zado po: 18§„ - Método de s administração ser cordo com areivindicação por injecção intravenosa caractsri— num veiculo fisi o 1 óq icamente proariado,=

   \_arai_te-- Método de acordo coo a reivindicação rizado por o progestogénio ser administrado em combinação com melatonina e um ou mais estroqénios» a té todo de acordo com a reivindicação 2Θ caracte- rizado por o progestogénio ser seleccionado de entre α grupo consistindo em noretindrona, norqestrslq acetato de clonnadiono™ na, noretinodrel3 acetato de medo>; í progesterona, acetato de megesterol, 1inestrenol„ quingestrona, acetato de noretindrona, acetato de etinodiol, dimetisterona, e ievonorgestrel« 22â= ~ Método de acordo com a reivindicação í caracte-risada por a melatonina ser administrada em combinação com pelo menos um androgénio* 23â« - Método de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por a melatonina ser administrada em combinação com pelo menos um estrogénio e pelo menos um endro-génio. 24ã= — Método de acordo com a reivindicação 2i! ou 2 caracterizado por o androgénio ser metiltestosterona ou fluoxi· 25§ „ - riz ada par a dos: mg a cercai de 15 cer ca de 1 mg a > o A a — riz ado por a dos- Método de acorde puí a 'indicação 22 caracte- Método de acordo com a reivindicação caracce- Θ?2 mg a cerca cerca de %? * * da fllQ , de

   nina variar de cerca de 1 mg a cerca de 2&& mq ár Í-5. de est rogénio variar de Q S dO IBS: gem diária de mel .. .1. o— ' e. de 2 0ã mg ,· :ua r a 5U piem tentação de es •p Ç“' D- ia Pós- met η O P-5U5S. C B. racteri ZB. ido il p int ,ra veno sa ou s ob a f or ma de um ou ma is estr ogénios em tf i o x en ! *l· 0 ds melatonina pa ira aumentar a tolerância fisiológica da mulher em relação ao estro— qénio» 2Sâ„ - Método risada par compreender a forma de um implante a para o tratamento da osteoporose caraete— administração oral, intravenosa ou sob a uma mulher necessitando desse tratamento da uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo melato-nina em combinação com pelo menos um estrogénio e/ou pelo menos um androgénio. 2ve« ~ Método para a prevenção da osteoporose numa mulher susceptível ao desenvolvimento da osteoporose caracterisa-do por compreender a administração oral5 intravenosa ou sob a forma de um implante de quantidades eficazes de malatonina em combinação com pelo menos um estrogénio e/ou pelo menos um and rogenlo» 30ã, Método para o tratamento da vaginite atrófit intravenosa ou 3 3· Í. Íl 3. Π Q Q ição compreen-s t r og én i. o e / ou csracterizado compreender a administração oral, sob a forma de um implante a uma mulher nece· tratamento de uma quantidade eficaz de uma campos, dendo melatonina em combinação com pelo menos um e· pelo menos um andragénio» 31â. - Método para o tratamento da atrofia a enrugamen-to da vulva caracterizado por cotripresnder a administração oral, intravenosa ou sob a forma de um implante a uma mulher necessitando desse tratamento de uma Quantidade eficaz de uma composição compreendendo melatonina em combinação com pelo menos um estrogé™ nio e/ou pelo menos um androgénio, 32õ = - Método para o tratamento de sintomas vasomotoras de deficiência de estrooénio caracterizado por compreender a administração oral, intravenosa ou sob a forma de um implante a uma mulher necessitando desse tratamento de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo melatonina em combinação com pelo menos um estroqèn io„ 33s„ - Processo para apropriada para aliviar ou evitar pós-menopausa numa fêmea humana , preparação de uma composição os sintomas da menopausa e da a i a w i s r λ. £. ct u o pOi r compreender a combinação de melatonin mais androgénios eficaz que a referida composiç para administração oral . e de um ou ma is estrogénias e/ou. um ou para o alivio dos referidos sintomas% em o se apresenta sob uma forma apropriada intravenosa ou sob a forma da um imol; te. com a reivindicação òõ em coiicujlnaç.ao com pelo melatonina na composição ia fisiológica da mulher 34ê, — Processo de acordo caracterizado por compreender melatonina menos um estrogénio e a quantidade de ser suficiente para. aumentar a. fcolerSnc em relação ao estrogénio na composição. 35ã, Processo de acordo com a reivindicação caracter izado por compreer íder níveis de dosagem diários de estrogén io QU& variam- entre cerca de 125 mg e cerca de i 5 mg & \ / Λ Λ \ ·>-*;- ν* Sv-*< ' níveis de dosagem diária de melatonina que variam entre cerca de 1 mg e cerca ds 2 = 000 mg» S6ã» — Processo da acordo com a reivindicação 34 caracterizado por o estrogénio ser seleccionado de entre o grupo consistindo em estrona, equilina5 17—a~dihidrosqui 1 i-na» 17~-a~es~-trsdiolr, equilenina e i7-a~-dihidroequilenina» 37s „ - Processo de acordo com a reivindicação 36 caracterizado por o estrogénio ser administrado> sob a forma de sal éster sulfato» ordo com a reivindicação 34 seleccionado de entre o grupo mastranol, estradiol,, estriol s ilbestrol, quinestradiol e sulfato de estrona» 38s = - caracterizado por consistindo em et estrona5 dietilst Processo de ac o estrogénio ser inil estradiol? caracterizado por um análogo d dos sintomas da menopausa ser acordo com a reivindicação 33 melatonina eficaz para o alivio ubstituido por melatonina» 4©ã» - Processo caracterizado por quando a de acordo com a reivindicação 34 referida composição se apresentar sob a forma de dosagem oral o variar entr e cerca de 1 ma nível de * dosagem diár ia do estrogénio e cerca de 8 mg e o nível de dosagem entre cs rca de 3 mg e cerca de 2«000 diária da. melatonina variar mg» reivindicação 40 melatonina variar 41ã» - Processo de acordo com a caracterisado por o nível de dosagem diária de entre cerca de 30 mg -e cerca de 300 mq» 42§, rei vín d icacSo 4Θ rl ri μ- r*;a v-r· » .·*·! ri ^ *| Processa de acordo com caracterizado por a referida composição compreender cerca de doses diárias de uma comhinaçSo de estroçiénio e de melatonina cerca de 7 doses diárias de melatonina. ção 40 de Li 1 ina. —. -7e* ÇdU 4Θ de & 0 g énio e oão 3o f π rrna en tre atonina iÇãO 45 «ntr e lçSd 45 t de 2Í ί JL O cá tj B c-s líySD 45 i de 21 4-3' Processo ae acoroo com a caracterizado por a referida composição compreender cs 44ân - Processo de acordo com a reivindic caracterizado por a referida composiçSo compreender cerca cerca de 90 doses diárias de uma combinação do estro melatonina. 45ê„ - Processo de acordo com a reivindicação caracterizado por a referida composiçSo se apresentar numa ô& dosagem oral s a dosagem d ;t 3. Γ @5 1 25 mg e cerca de 2,5 mg b a. V~í r iar entre cerca de 3 mg B C :erxa 4óâ„ - Processo de acordo com a cai* al. lcr izado por a dosagem dxana de inelator cerca de 30 mg e cerca de 3€/€/ mg, 473= - Processo de acordo com a caracterizado por a. referida composição compres doses diárias de uma combinação de estrogénio cerca de 7 doses diárias de melatonina. Processo acoroo com doses diárias de uíiící combinação ds estrogénio e melatonina, de ,3.0,¾ n — caract&rizado por administraçSo por mente apropriado, acordo com a. reivindicação 34 3. referida composição ser apropriada para ínjecçao intravenosa num veiculo fisiológica— 5®a „ PrOCBaSD de acordu com a reivindicação 34 carac ter i z ad o por a refer ida composi cão ss?r apropriada para ad m mistrsçSo por implante. 25»
4. 4 Ά .J 1 S 8 Processo de acordo com reivindacaçãa 33 caracterizado por a referida composição compreender uma quantidade eficaz de uma combinação de melatonina e de pelo menos um androgénio. : a r ac te r i z ad o par Processo de acordo com a reivindicação -53 a - referida composição compreender uma quantida de eficaz de um-a combinação de melatonina, um estroqénio e um androgénio» 53 â„ - Processo de acordo com a reivindicação 51 ou 52 carac terizado por o androgénio ser metil testosterona. ou fluai-íi— mssterona» Processo de acordo com a reivinc jicaçSo Ol a referida composição compr eender n íveis de andogénio de cerca de õ,2 mg a cerca de 15 mg s diária de cerca de 1 a cerca de 2 = ΘΦΘ mg, C--Í--a _ W : tS caracterizado por dosagem diária de níveis de dosagem vUS rocesso acordo com compreender níveis de entre cerca de ©,2 mg e de estroqénio que variam e níveis de dosagem de caracterizado por a referida composição dosagem diária do androgénio que variam cerca de 15 mg, níveis de dosagem diária entre cerca de 0,125 mg e cerca de 15 mg

   diária d 2 „ 00Θ mq '·> í ? t- )'o e melatonina que variam entre a csrcs de 3 mg e cerca de a _ e PruCSSSO de acordo C CHFf a reivindicação 55 ‘izaáa por a dosagem diária de andraç íénia ir de cerca de : C8rCã dB 2 3 o mg s a dosagem c íxári a de melatonina ir de cerca de 3© mq a cerca de 3©€> mq.. 57â» - Processo para a preparação de um-a composição para efectuar su.plementação de esirogénio numa. mumher na menopausa du na pós—menopausa que caracterizado por se incluir a suple-mentaçSo de estrogánio com doses eficazes de um estrogénio em combinação com uma quantidade suficiente de melatonina para aumentar a tolerância fisiológica da mulher em relação ao estro-gênios em que a referida composição se apresenta sob uma forma apropriada para administração oral, parentérica ou. sob a forma de um implante. 58s.. - Processo para a preparação de uma composição para o tratamento ou. prevenção da osteoporose caracterizado por se incluir uma combinação de melatonina e pelo menos um estroqé- :iiu tíTicâz para ^r/xu-ar ou tratar nxo e/ou pelo menos um androgén osteoporose! em que a referida composição se apresenta sob uma forma apropriada para administração oral5 parentérica ou como um implante» 59“. ~ Processo para a preparação de uma composição para o tratamento da vaginite atrófica caracterizado por se incluir uma combinação de melatonina e de pelo menos um para Q i*rs tamento da XÇãO se cípr esent-a SOb 1 ? p arer f 'c -Ê? r íca ou como 4- um x m ρ1ate» : \ e uma composiç vulva (Krauros Ò0Í , Proc para o tratamento aa airoTia e enrugamento c vulvae) caracierizada par se Incluir unta combinação de mslaianina e pelo menos um estrogênio s/ou pelo menos um androgénio eficaz para σ tratamento da atrofia s enrugamento da vulvap em que a referida composição se apresente, sob uma forma apropriada para administração oral, parentérica ou. como um implante» Processo para a preparação de uma composição para o tratamento de sintomas vasomaiures da insuficiSncia de estrogênio caracterizado por compreender uma combinação de melatonina & de pelo menos um estrogênio e/ou pelo menos um androgénio eficaz para o tratamento dos referidos sintomasρ em que a referida composição se apresenta sob uma forma apropriada para administração oral, parentérica ou como um implante» 62â» --· Método de acorda com a reivindicação / caracte·--rizacio por o análogo da melatonina ter a fórmula qeral

   em que R i5 K3 s R,,, individi; -y' ia!mente, são hidrogénio ou. um grupa alquilo tendo 1 a cerca de 4 átomos de carbono. F;^ é se1ecc ionado de enire hidrogénio, hIdro;·;i ou um grupo a 1 co>; i tendi □ de 1 a 4 átomos de carbono, e A é ou -~UH ou •-MH-C-Fu, em que é ou ,, O ' ·_! 0

   alqui >e A é V *, > lo tendo ide i 3. Cl Gfr"·” -5 OS ·""!· B. Lomub de NH-C-R,., e R, e R™.- sSo amho I s meti lo H 0 hidrogénio ou um grupo carbono, contanto que e R._, é hidrogénio, ambos Fu e Fu não sejam hidrogénio, sendo preferidos os compostos em que FU é hidrogénio ou metoxi, sendo o hidrogénio d mais preferido* incluindo os análogos da me nesta def XniÇ-Mo lj -acetil serotonina 3 N—acetilOj 5— ò—metoxi tr iptamina. à-hidro κ i -me 1 a. t on i n a, 5 5-hi.droKÍ i r i n ~*f ~ I™ :on ina o™ h x d r o í'* x, tofol e 5“fneto>;i triptofol, sendo preferida N-acstil serotanina» N~acet.il ser cios i ina 9 A— n .1 q r ο κ i - -me I a ton i h a. ^ rizado por o análogo da melotonina ser N—acetilo, 5—hidroKÍ, é—metosfi triptamina, 5-hidroKit.riptafol, ou 5-metoxitriptofol. 64S e — Processo de acordo o om a. rei v iπd icsç3o caracterx zado por o ana Xdqo Cl ízí fnelatonirsa ter a fórmuIa gera1

   r2 RiO XCH-CH -A y em que Fu e F-j , individt sal mente, slo hidrogénio ou um grupo a, X cj juilo tendo 1 a cerca de 4 átomos de carbono. Fu é se1ecc ionado de entre hidn nqénio f_ hidrox i ou um grupo s.lcoxi tendo de 1 B. ι-erca de 4 átomos de carbono» e A é ou —OH ou —NH~C—R_, em pus II O - 0
5. *5 é ou hidrogénio ou um grupo alquilo tendo 1 a cerca da 4 átomos de carbono., contanto que se A é NH-C-R^, e Rh e R,~ são 0 ambos metilo e R0 é hidrogénio, ambos R^ e não sejam hidrogê--~J nio·, sendo compostos preferidos aqueles em que R._t ê hidrogénio ou metoxi, sendo hidrogénio o mais preferido» incluindo os análogos da meiatonina abrangidos por esta definição N~acetil serotonína, N-avetilc, 5-hidroxi, é-metoxitri-ptamina, ó-hidroxi-melatanina, 5-hidroxítriptofol e 5-metoKitriptDfoI, sendo preferida a N-ace-uJ til serotonina. 65!« - Processo de acordo com a reivindicação 64, caracterizado por o análogo da meiatonina. sers N li i3 i‘ XJ--— 1 1 * nCH-CH-A em que R» , R~ e R^, individualmente, são hidrogénio ou um grupo alquilo tendo 1 a cerca de 4 átomos de carbono,, é seleccionado de entre hidrogénio, hidroxi ou um grupo alcoKi tendo da 1 a cerca de 4 átomos de carbono, e A é ou -OH ou -NH-C-Rç-, em que R,~ 0 é ou hidrogénio ou um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, contanto que se A é NH—C—R,-, s R.j s R;~ são ambos mstilo 0 sejam hidrogénio3 sendo .do por R.-. é hidrogénio e R-, é hidrogénio» ambos FR e R„ não compostos proferidos aqueles caracteríc ou metoxi jendo hidrogénio o ma is preferido,, incluindo os -melatonina .. Uiâ melatonina abrangid os nesta defini çSo N—aceti1 ? N-acetilo, 5 -hidroxi? 6-metoí íitriptamin â3 Ò hidroxi- a,, 5—hidroxit riptof ol θ 5" -metoxitrip tof ol sendo a N-acsti1 ser obonina» Lisboa,, / de Desembro de 19V®

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