KR101403893B1 - 4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온에 대한 신규한 용도들 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온(이하 '4-히드록시테스토스테론'이라 함)의 신규한 용도들과, 이들 화합물들의 제조방법, 이들 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들 및/또는 종양의 에스트로겐-수용체 상태에 무관하게 포유동물들에서의 유방암의 예방 및/또는 처치를 위한 상기 화합물들의 용도에 관한 것이다.
유방암, 4-히드록시테스토스테론, 종양, 에스트로겐수용체, 4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온

Description

4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온에 대한 신규한 용도들 {New uses for 4,17β-dihydroxyandrost-4-ene-3-one}
본 발명은 4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온(4,17β-dihydroxyandrost-4-ene-3-one; 이하, 4-히드록시테스토스테론(4-hydroxytestosterone)이라 함) 및 그의 염들 및 에스테르들의 신규한 용도들과 이들의 제조방법과, 이들을 포함하는 약제학적 조성물들과, 포유동물들에서의 특정한 질병들, 특히 암의 예방 및 처치를 위한 상기 화합물들의 용도에 관한 것이다.
유방암은 거의 전적으로 여성들에게만 감염된다는 사실에도 불구하고 결장암 다음으로 서구 사회에서 가장 빈발하는 암이다. 독일에서는 유방암이 여성에게서 진단되는 모든 암 형태들의 약 20%에 달한다. 대부분의 사례들에서 그 요법은 종양의 외과적인 제거(유방종양절제술(lumpectomy))나, 또는 유방보존요법(breast conserving therapy)을 하기에 종양의 크기가 큰 경우 감염된 유방의 완전 제거로 이루어진다. 두 사례들 모두 수술 후에는 약물요법(drug therapy)이 뒤따른다. 유방암종이 특히 성가신 것은 다른 기관들 특히 간, 뇌, 뼈 및 피부 내로의 전이 확산의 잠재성이 높다는 것이다. 따라서 상기 수술 이후 약물요법(보조요법(adjuvant therapy))이 후속된다. 이 요법은 또한 상기 질병의 국부적인 재발을 방지하는 것을 목적으로 한다.
만일 제거된 종양들이 에스트로겐 수용체들을 표현한다면, 항에스트로겐제들이 사용된다(타목시펜(tamoxifen) 또는 아로마타제-저해제들(aromatase-inhibitors)). 에스트로겐 수용체들의 결여는 세포증식억제 약물들(cytostatic drugs)을 사용하는 수술 후의 약물요법을 야기한다.
타목시펜은 에스트로겐 수용체(ER)에 결합하고 에스트로겐의 성장촉진효과를 차단한다. 아로마타제-저해제들은 안드로겐성 전구체들(androgenic precursors ; c19 스테로이드)로부터의 에스트로겐 생성에서 최종 단계를 차단한다. 이들은 효소{아로마타제-불활성화제들, 즉 스테로이드성 아로마타제-저해제들: 4-히드록시안드로스텐디온(4-hydroxyandrostenedione) (포메스탄(Formestane) = 렌타론?(Lentaron?)) 또는 엑세메스탄(Exemestane)(아로마신?(Aromasin?)}의 활성좌에 비가역적으로 결합하거나, 아니면 효소{비스테로이드성의 아로마타제-저해제들: 아나스트로졸(Anastrozol)(아리미덱스?(Arimidex?)) 및 레트로졸(Letrozol)(페마라?(Femara?))}의 시토크롬 p450부(cytochrome p450 part)를 경쟁력있게 저해한다. 만일 상기 유방암이 Her2neu 유전자의 과발현을 표현하는 경우, 이 세포-표면 단백질에 대한 항체들에게 예를 들면 트라스투주마브(Trastuzumab ; 허셉틴?(Herceptin?))와 같은 것들이 정맥 내 투여된다.
기본적이고도 임상적인 데이터들은 안드로겐들의 방향화된 대사산물(aromatized metabolites)들, 즉 에스트로겐들이 유방 암종, 자궁내막 암종 및 난소 암종 등과 같은 일부 호르몬 의존성 암들의 성장과 연관되는 병원성 세포상 변화에 연루된 호르몬들임을 나타내고 있다. 아로마타제는 최근 종양들 내에서 에스트라디올(estradiol)을 직접적으로 합성할 수 있는 효소로서 인지되고 있다.
내인성 에스트로겐(endogenous estrogens)들은 궁극적으로는 직접 전구체(immediate precursors)들로서 안드로스텐디온(androstenedione) 또는 테스토스테론(testosterone)들로부터 형성된다. 유방 조직 내, 특히 종양 세포들 자체 내에서 에스트로겐의 국부적인 생성은 상기 질병의 치료를 위하여 가장 중요한 것으로 고려되어왔다. 이러한 정황에서, 효소 아로마타제에 의해 수행되는 스테로이드 고리 A(steroidic ring A)의 방향화 및 그의 저해가 항 유방암 접근에 있어서 중요한 역할을 할 것으로 고려되어왔다.
따라서, 본 발명 이전에는, 여성에서의 유방암을 다루기 위한 통상적인 치료적인 접근은 에스트로겐 수용체 길항제들 또는 치료적인 항체들에 기초하는 다른 개념들을 제외하고는 아로마타제-저해 작용 자체에 촛점이 맞추어져 있었다. 따라서, 아로마타제-저해 작용을 가지는 것으로 보고된 스테로이드성 물질들, 예를 들면, 델타1-테스톨로락톤(Δ1-testololactone)(미합중국 특허 제2,744,120호), 4-히드록시-안드로스트-4-엔-3,17-디온(4-hydroxy-androst-4-ene-3,17-dione) 및 그의 에스테르(예를 들어 미합중국 특허 제4,235,893호), 10-(1,2-프로파디에닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온(10-(1,2-propadienyl)-estr-4-ene-3,17-dione)(미합중국 특허 제4,289,762호), 10-(2-프로피닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온(10-(2-propynyl)-estr-4-ene-3,17-dione)(J. Amer. Chem. Soc., 103, 3221 (1981) 및 미합중국 특허 제 4,322,416호), 19-티오안드로스텐 유도체(19-thioandrostene derivatives)(유럽특허출원 제100566호), 안드로스타-4,6-디엔-3,17-디온(androsta-4,6-diene-3,17-dione)과 안드로스타-1,4,6-트리엔-3,17-디온(androsta-1,4,6-triene-3,17-dione)(영국특허출원 제2,100,601A호) 및 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온(androsta-1,4-diene-3,17-dione)(Cancer Res. (Suppl.) 42, 3327 (1982))들이 기술되었다.
그러나, 에스트로겐-수용체(ER) 길항제들과 아로마타제 저해제들에 관해 수행된 임상적인 연구들에 의하면, 이들 화합물들이 종양 증식 및/또는 성장에 대한 명백하고도 충분한 저해효과를 발휘할 수 없다는 것을 보여준다. 예를 들면, 타목시펜? 기초 요법은 태키필락시(tachyphylaxy ; 치료 실패(therapy failure)) 등과 같은 단점과, 일부 세포들에서의 그의 효과가 타목시펜?이 3 내지 5년 보다 더 긴 기간 동안 투여될 수 없다는 이유로 되는 에스트로겐-유사(예를 들면, 혈전증(thrombosis)과 자궁내막암에 대한 위험성) 라는 사실들로부터 어려움을 겪는다. 아로마타제 저해제 등과 같은 보다 새로운 약물들은 원칙적으로는 단지 폐경기 이후의 여성(post-menopausal women)들에서만 사용될 수 있으며, 더구나 단지 ER-양성 종양들에 대해서만 효과적이다.
안드로겐 수용체(AR)를 발현하는 안정한 감염된 세포들이 세포상 증식(cellular proliferation)의 종료를 촉발함으로써 안드로겐에 감응하는 능력을 획득한다는 것이 밝혀졌다(J. Szelei 등, "안드로겐 수용체로 감염된 인간 유방암 MCF7 세포들에서 증식의 안드로겐-유도 저해", Endocrinol., 138, no.4, 1406- 1412, 1997). 보다 최근의 논문(J. Ortmann 등, "테스토스테론 및 5α-디히드로테스토스테론(5α-dihydrotestosterone)의 인간 유방암 세포주들의 시험관 내 성장 억제", Gynecol. Endocrinol. 2002; 16: 113-120)은 테스토스테론과 5α-디히드로테스토스테론(DHT)이 특정 세포주들에서의 세포 증식을 억제할 수 있다는 것을 보여주고 있다. 테스토스테론 자체는 유사한 효과를 갖는다. 그러나, 그의 임상적인 유용성은 테스토스테론이 에스트라디올 또는 디히드로테스토스테론(DHT)에 대한 신속한 대사화(metabolization)를 겪는다는 사실에 의하여 훼방된다. 국부적인 아로마타제 활성에 의한 유방암 내의 테스토스테론으로부터의 에스트라디올의 국부적 형성은 암-성장을 촉진하게 된다.
따라서, 안드로겐 수용체(AR)-양성 세포들 및 조직들 내에서 테스토스테론-유사 효과들(특히 동화작용의 효과(anabolic effects))을 발휘하고 아로마타제에 의하여 대사되지 않거나 또는 5-알파-리덕타제(5-alpha-reductase)에 의하여 DHT로 변형되지 않는 대안의 안드로겐-수용체(AR) 특이적 화합물들이 높이 요청되고 있다.
본 발명에 따르면, 놀라운 새로운 개념으로서, 가치 있는 의료적 응용들을 가능하게 하는 4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온의 치료적 효능이 발견되었다. 그 결과, 본 발명은 유방암(특히, 유관성(ductal), 수질성(medullary) 및 소엽성(lobular) 유방암종(breast carcinoma)), 자궁내막 암종(endometrial carcinoma), 자궁경부 암종(cervix carcinoma), 상피성 난소 암종(epithelial ovarian carcinoma), 자궁 암종(uterine carcinoma ; 난관 암종(fallopian carcinoma)), 유방의 양성 증식성(benign proliferative) 변화(change) 또는 변질(alteration), 섬유선종(fibroadenoma), 거대유방(macromastia ; 폐경기 전후)), 유선증(mastopathy), 근종(myoma) 및 이들로부터 파생되는 2차 또는 전이 종양들에 대한 예방 또는 처치를 위한 4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 "용도"는 언급된 징후들에 대한 특정 화합물들, 또는 적절한 담체(carrier) 및/또는 희석제(diluent)들과 함께 활성성분과 동일한 것을 함유하는 약제학적 조성물들의 처치 또는 예방 방법들을 포함할 수 있으며, 이는 상기한 약제학적 조성물의 제조에서의 사용을 포함한다.
본 발명에서의 발견들에 기초하여, 4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온은 여성 또는 남성 환자들에서의 유방암에 대한 예방 및/또는 처치에 특히 적절하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 유효량의 에스트로겐-수용체 길항제 및/또는 아로마타제 저해제(여기 개시된 본 발명의 화합물들과는 다른 화합물) 및/또는 세포증식억제제(cytostatic) 및/또는 Her2neu에 대한 항체들을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물들은 처치된 환자들에 전신적인 영향을 주지 않고도 표적 세포들 또는 표적 조직에서 직접적으로 그들의 효과를 가장 효과적으로 발휘할 수 있기 때문에, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 처치되어야 할 표적 부위에서의 국부적인 처치를 위한 국소 투여용(topic administration)으로 조성된다.
본 발명의 화합물들은 안드로겐-수용체(AR) 결합 친화도를 나타낸다. 유방암 세포들을 제외한 대부분의 세포들에 있어서, 이들 화합물들이 안드로겐-수용체(AR)를 나타낸다고 가정하면, 이들 화합물들은 동화작용의 효과를 유발하는 능력이 있다. 유방암 세포들에 있어서는 이들 화합물들은 세포사멸(apoptosis)을 유발한다. 이들 화합물들은 아로마타제에 대한 기질도 아닐 뿐만 아니라 아로마타제로부터의 대사산물들도 아니며, 따라서 아로마타제에 의해 대사되는 물질들의 부작용들을 공유하지 않는다. 더욱이, 본 발명의 상기 화합물들은 5α-리덕타제에 대한 기질들도 아니다. 이들 물질들은 예를 들어 테스토스테론과 같이 쉽게 대사될 수 없기 때문에, 종양 세포에 대한 그들의 저해 효과는 크게 촉진되며, 이들은 부가적으로 상기 종양 세포 자체에 대해 세포사멸 효과를 발휘한다. 따라서, 이들 물질들은 아마도 유방 종양의 두 가지 형태 모두를 처치하기 위해 현재 사용되고 있는 물질들의 계통에 비해 유방암 세포들의 처치에 있어서 보다 효과적일 것이다. 이러한 예방 또는 치료적인 관점의 다른 유리한 효과는 심지어 에스트로겐 수용체 음성(ER-음성) 종양들에서조차도 상기 세포들이 AR-양성으로 될 가능성이 높고 따라서 심지어 현재 단지 세포증식억제 약물들로만 처치되는 이들 종양들이 4-히드록시테스토스테론에 의해 약리학적으로 접근될 수 있으며, 이로써 호르몬에 의한 유방암의 치료 범위를 상당히 증가시킬 수 있다는 점이다.
본 발명의 화합물들이 AR 특이적 화합물들이기는 하나, 아로마타제에 의해 대사되지 않기 때문에, 이들은 AR을 경유하는 특이적으로 한정된 치료적 또는 예방적인 용도들과 관련하여 완전하게 그들의 작용 및 효과를 발휘할 수 있다. 이것이 지금 선택된 화합물들의 개념이 선행기술과 상이한 점이다. 이는 또한 4-히드록시테스토스테론 또는 그의 유도체들의 이전 치료 용도들에 대하여 기본적인 차이점을 설명한다. 특히, 미합중국 특허 제2,762,818A호의 개시는 4-히드록시테스토스테론 및 그의 에스테르들의 안드로겐성 및 동화작용 특성들에 기초하여 안드로겐 부족 상태 자체를 처치하기 위해 이들을 사용하는 것에 불과하다. 그러나, 상기 특허에는 본 발명에 따른 상기 질병 상태들에 대한 효능이 추론될 수 있는 유방암 세포들에 대한 활성이나 효과들에 대한 목적이나 발견이 없었다. 또한, US2003/0229063A호는 남성에서 (내분비 교란을 유도하는) 에스트로겐에 대한 낮은 안드로겐의 비율에 초점을 맞추어 단지 이 목적을 위하여 가정된 아로마타제-저해 효과만에 기초하여 4-히드록시테스토스테론을 사용하는 시도만을 하고 있을 뿐이다.
본 발명의 화합물들에 대하여 수행된 실험들에 있어서, 이들 물질들이 우수한 피부 침투능력들을 가짐으로써, 처치를 필요로 하는 환자의 영역으로 본 발명에 따른 화합물의 치료적 또는 예방적으로 유효한 양을 포함하는 예를 들어 연고, 로션 또는 크림 등을 단순히 국소 적용하는 것에 의하여 종양 성장에 대한 충분한 영향(세포사멸에 이르기까지)이 달성될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 국소 적용 이후, 상기 화합물(들)은 피부를 통하여 침투하고 피하의 지방 조직 내에 농축된다.
유방암의 경우에 있어서, 상기 약제는 유방의 피부에 국부적으로 적용되어 바람직하게는 강한 지방친화성의 활성 화합물이 경피적으로 흡수되고 이에 따라 목적하는 작용 위치에 국부적으로 이르도록 한다. 상기 활성 화합물은 유관주연부(periductal) 지방 조직 내에 농축된다. 장기 처치에 있어서, 상기 처치된 유방의 지방질(fatty matter)은 현저하게 감소된다. 이러한 감소는 외스트로겐-형성 능력(oestrogen-forming competence)을 갖는 외스트로겐-형성 세포들의 양을 감소시킨다. 상기 활성 화합물의 지방친화성 및 소수성은 상기 활성 화합물이 오로지 지방 조직 내에 국부적으로 농축됨으로써 어떤 뚜렷한 전신성의 작용을 전혀 나타낼 수 없는 결과를 갖는다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 약제를 목적하는 작용의 위치 바로 상부 또는 이에 인접하게 국소적으로 적용하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에 따르면, 혈액 순환에 있어서 발생하는 감지할 수 있을 정도의 활성 화합물의 흡수 없이 위험 상태의 조직(예방에 있어서) 내에서 또는 병든 조직(치료에 있어서) 내에서 적절한 국부적 활성 화합물 수준에 달하는 결과가 달성된다. 따라서, 본 발명의 잇점은 국소적인 적용 그 자체뿐만 아니라 상기 활성 화합물이 위험에 처해 있거나 및/또는 병든 조직 내에서 강하게 농축되며 간접적으로는 혈액 순환을 경유하여 축적되지는 않는 방식의 국부 국소적인 적용이라는 점에 있다.
비록 동일한 치료원리가 남성 유방암에 대하여도 적용되지만, 전술한 바와 같이 처치되어야 할 1차적인 표적 질병, 특히 유방암 등에 기인하여 국부 국소적 처치 또는 예방적 적용이 주로 여성 환자들에 대해, 상세하게는 여성 환자들의 유방 피부 상에 실시된다.
또한, 전이성 암종(metastasizing carcinomas)들이 처치되거나 및/또는 이들에 대한 예방이 수행되어야 하는 경우, 본 발명에 따른 상기 약제는 부가적으로 혈액 순환 내에서 감지할 만한 양의 흡수가 일어나고 그에 따라 상기 활성 화합물을 전이들에게 또한 전달하는 혈청 수준(serum level)이 구축되는 정도의 양으로 목적하는 작용의 위치에 국소적으로 적용될 수 있다. 이러한 용도에 있어서도 역시 현저하게 전이성 암종이 존재하는 목적하는 작용 위치의 상부 또는 그 근처에서 국소적 흡수가 또한 1차적으로 일어난다.
본 발명의 중요한 잇점은 또한 상기 약제를 유방암 예방을 위하여 사용할 수 있는 가능성이다. 특히 유리한 사용 가능성은 소위 2차적 예방(secondary prophylaxis)이다. 유방암이 진단되고 처치된 여성 또는 남성 환자들에 있어서, 동일한 위치에서의 소정의 재발 위험성과 역시 반대측(contralateral) 유방에서의 높은 추후 암종 위험성이 있다. 두 경우 모두에서 2차 암의 ER 부여는 예상가능한 것이 아니다. 이때, 수술된 유방 및 반대측 유방은 본 발명에 따른 약제로 예방적으로 처치할 수 있다. 이는 또한 ER 음성 암(특히 유방암에 대한 가족력 경향(familiar predisposition)으로 고통받는 환자들에게서 공통적으로)의 발생을 방지할 수 있을 것이다.
소위 고위험 여성들의 경우, 1차 예방이 수행될 수 있다. 이러한 고위험 군에 대하여 사용될 수 있는 선택 기준은 예를 들면 모계 상의 1급 친척(relative of first degree)인 여성 또는 남성이 45세 이전에 한 쪽 또는 양쪽으로 유방암을 앓았거나 또는 앓고 있거나, 또는 모계 상의 1급 친척인 적어도 한 여성 또는 남성과 별도의 여성 또는 남성 친척이 유방암을 앓고 있거나 앓았던 사실들이다. 이들 경우의 대부분에서 상기 질병의 근원적인 원인은 2개의 공지된 "유방암 유전자들"인 BRCA1 및 BRCA2 중 하나에서의 유전적인 결함에 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 상기한 국부 적용이 실질적으로는 그의 소수성 및 높은 안전 수준(safety profile)으로 인하여 상기 활성 화합물의 있을 수 있는 전신적 부작용들을 완전히 피할 수 있기 때문에, 이미 비교적 낮거나 또는 평균의 위험을 갖는 조직의 존재 내에서 상대적으로 폭넓게 1차 예방을 위한 지시(indication)가 이루어질 수 있다. 예방은 유방암의 징후 또는 증후들이 일어날 수 있기 훨씬 이전에 개시될 수 있다. 바람직한 국소 적용에 있어서, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 바람직하게는 상대적으로 긴 시간에 걸쳐 적용되고(필요한 경우, 평생 동안) 적용은 예를 들면 매일 1회 또는 2회 수행된다. 국소적(국부적)으로 적용될 본 발명의 활성 물질들이 바람직하게는 지방-용해성 형태(lipid-soluble form)로 제공되기 때문에, 이들은 쉽게 지방 조직 내로 침투하고 국부적으로 그들의 예방적 및/또는 치료적인 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명에 따라 국소적으로 투여된 상기 활성 화합물들이 유방의 지방 조직 내에 국부화되어 잔류하고 그들의 지방 용해성으로 인하여 그곳에서 그들의 목적하는 작용을 나타내기 때문에, 전신 적용에 의해 유발되는 임의의 있을 수 있는 부작용들이 제거된다. 이러한 부작용들의 감소 또는 배제는 명백하게 폭 넓은 예방적인 용도를 가능하게 한다. 본 발명에 따른 상기 약제는 환자 스스로에 의해 적용될 수 있으며, 이러한 목적을 위하여 의사를 빈번하게 방문할 필요가 없다.
대체로 국소 적용에 대하여는, 본 발명에 따라 사용된 활성 화합물들은 지방-용해성이고 국소 적용에 매우 적합하다. 이미 상술한 바와 같이, 유방의 지방 조직 내에서의 농축은 전신적인 부작용들을 회피한다. 피부 투과성을 개량하기 위해서는, 예를 들어 히알루로니다제(hyaluronidases)들, 디메틸소르비톨(dimethylsorbitol) 또는 디메틸설폭시드(DMSO ; dimethyl sulphoxide) 등과 같이 이를 촉진할 수 있는 당해 기술분야에서 공지된 물질들이 상기 약물에 첨가될 수 있다.
특히, 상기 국소 적용은 임의 형태의 보조약물치료가 수반되는 유방보존치료 이후의 1차 방지(예방), 2차 방지(예방)용으로서, 그리고 '유관상피내암(DCIS ; ductal carcinoma in situ)'(이는 대개 후속의 보조 치료를 수반하지 않는다)에 대한 수술 이후에, 그리고 반대측 유방암의 예방을 위하여 주로 지시된다. 또한, 상기 국소 적용은 '선행(neoadjuvant)' 요법과 관련해서 특히 적합하다. 이는 유방보존수술이 가능할 수 있도록 그 크기를 감소시키기 위하여 수술 전 암의 약물 처치를 의미한다. 과거에 이는 주로 ER-음성 종양들의 경우에 수행되었으며, 비로소 최근에야 아로마타제 저해제들이 6개월 이내의 제한된 성공율로 사용되었다. 결국 상기 처치는 피상적인 손상(예를 들면, 피부 전이)에 적용될 수 있다.
1차 방지는 암으로 발달하게 될 소정의 위험을 갖는 건강한 개인들의 예방적인 처치에 관련된다. 본 발명의 화합물들 및 약제학적 조성물들이 아로마타제의 기질이 아니어서 에스트로겐으로 대사될 수 없고 남성화(virilizing)되지 않기 때문에, 이들은 또한 폐경전 여성(premenopausal women)들에서 유방암의 1차 방지에 사용될 수 있다. 2차 방지에 있어서, 상기 화합물들 및 조성물들은 단독으로 또는 예를 들어 타목시펜, 아로마타제 저해제들, 허셉틴(herceptine) 및/또는 세포증식억제 약물들과 함께 사용될 수 있으며, 여기서 이러한 임의의 조합들은 처치가능한 세포 형태들의 범위를 확대할 수 있다.
본 발명은 4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온(이하, '4-히드록시테스토스테론'이라 한다)이 성공적으로 약제학적으로 활성인 물질로서 사용될 수 있다는 발견에 기초하고 있다. 특히, 이는 적절한 담체 및/또는 희석제와 활성 성분으로서 4-히드록시테스토스테론을 포함하는 약제학적 조성물이 유방암(특히, 유관성, 수질성 및 소엽성 유방암종), 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 상피성 난소 암종, 자궁 암종(난관 암종), 유방의 양성 증식성 변화 또는 변질, 섬유선종, 거대유방(폐경기 전후)), 유선증, 근종 및 이로부터 파생되는 2차 또는 전이 종양들에 대한 예방 및/또는 처치에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 유사하게 포유동물에서의 상기 호르몬-의존성 또는 호르몬 수용체 조절 암들의 (임상적) 예방 및/또는 처치를 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서 4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온(4-히드록시테스토스테론)의 사용을 제공한다.
대체로, 본 발명의 화합물들 및 약제학적 제제들은 국소적으로, 경구적으로(orally), 직장으로(rectally), 비경구적으로(parenterally ; 예를 들면, 근육내 또는 정맥내 주사 또는 주입), 경피적으로(transdermally) 및/또는 데포 제제(depot preparation)의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물인 4-히드록시테스토스테론은 예를 들어 미합중국 특허 제2,762,818 A호에 개시되어 있으며, 상업적으로 구입할 수 있다(예를 들어, 미합중국 노스캐롤라이나 그레함(NC, Graham) 소재 벌크 뉴트리션(Bulk Nutrition)으로부터; 보다 상세한 정보는 bulknutrition.com을 참조; 독일연방공화국 바트 크로칭겐 데-79189(Bad Krozingen D-79189) 소재 윈코스 게엠베하(WINKOS GmbH)).
또한, 본 발명은 모든 유도체들, 특히 그 관능적 및/또는 구조적 특징들을 공유하는 4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온의 염들 및 에스테르들에 관련된다. 적절한 에스테르기들의 예로는 포밀(formyl), 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 부티릴(butyryl), 펜타노일(pentanoyl), 헥사노일(hexanoyl), 헵타노일(heptanoyl) 및 벤조일(benzolyl) 등과 같은 직쇄(straight chain), 분지쇄(branched chain) 또는 환상 아실기 또는 방향족 아실기들이 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다. 상기 에스테르들은 4 및/또는 17 히드록시기, 바람직하게는 17 히드록시기와 함께 형성될 수 있다. 또한, 그의 염들 및 에스테르들은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다(미합중국 특허 제2,762,818 A호를 참조).
본 발명의 화합물들 및 약제학적 제제들은 단백동화 스테로이드(anabolic steroids)들이며, AR-양성인 세포들 및 조직들 내에서 나타나는 안드로겐 수용체들로의 결합에 그들의 테스토스테론-유사 효과들을 발휘한다.
그들의 높은 치료 지수를 감안할 때, 본 발명의 화합물들은 약물로서 안전하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 용량들을 증가시키는 단일 투여와, 처치 후의 7일차 측정에 의하여 판단된 생쥐에서의 본 발명의 화합물들의 근사 급성 독성(approximate acute toxicity ; LD50)은 무시할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물들 및 약제학적 제제들 또는 조성물들은 다양한 투여 형태로, 예를 들어 데포 투여 형태(depot dosage forms ; 펠렛(pellets)들을 포함)를 포함하여 연고, 크림, 로션, 젤(gel), 스프레이 또는 경피적 반창고(transdermal plaster)의 형태로 국소 투여될 수 있으며, 정제, 캡슐, 당의정이나 필름코팅정, 액체 용액들 또는 현탁액들의 형태로 경구적으로; 좌약(suppositories)들의 형태로 직장으로; 예를 들어 근육 내 또는 정맥 내 주사나 주입에 의하여 비경구적으로 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물들은 국소 적용을 위하여 설계된다.
용량은 환자의 나이, 체중, 상태 및 투여 경로에 따르며, 예를 들어 성인 인간에 경구적으로 적용되는 용량은 매 용량 당 대략 10 내지 150-1,000㎎, 매일 1 내지 5회의 범위로 될 수 있다.
본 발명은 약제학적으로 수용가능한 부형제(excipient ; 이는 담체 또는 희석제가 될 수 있다)와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제제들 또는 조성물들을 포함한다.
본 발명의 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들은 대체로 통상적인 방법들에 따라 제조되고 약제학적으로 적절한 형태로 투여된다.
국소적 적용을 위하여는, 상기 약물은 바람직하게는 연고, 크림, 젤, 에멀젼 또는 로션의 형태로 조성된다. 분말 또는 오일로서의 조성 또한 고려될 수 있다. 조성의 주재료들은 장업 및 약제업의 분야에서 숙련된 자에게는 친숙한 것들이며, 본 명세서에서 더 자세하게 설명될 필요는 없는 것이다. 예를 들면, 아몬드유(almond oil), 낙화생유(peanut oil), 올리브유(olive oil), 복숭아씨유(peach kernel oil), 캐스터유(castor oil), 식물추출물들, 정유(ethereal oil) 등과 같은 식물성 오일들 및 지방들; 또한, 식물성 왁스들과, 합성 및 동물성 기름, 지방 또는 왁스; 레시틴(lecithin), 라놀린 알코올(lanolin alcohols), 카로텐(carotene), 향수(fragrances), 1가 알코올(monohydric alcohols) 또는 다가 알코올들, 우레아(urea), 보존제(preservatives) 및 착색제(colourants) 등이 사용될 수 있다. 수중유형(oil-in-water) 또는 유중수형(water-in-oil) 에멀젼으로서의 조성이 바람직하다.
적절한 약물의 활성 화합물 함량은 0.0001 내지 20중량%, 바람직하게는 0.6 내지 10중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 5중량%의 4-히드록시테스토스테론 또는 그의 염 또는 에스테르로 될 수 있다. 통상적인 범위는 0.6 내지 5중량%이다.
피부 투과를 촉진하기 위한 물질들이 혼합된다면, 이의 함량은 예를 들어 히알루로니다제를 사용하는 경우에는 0.01 내지 1중량%, 바람직하게는 0.05 내지 0.2중량%로 될 수 있고, 디메틸소르비톨 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하는 경우에는 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 10중량%로 될 수 있다.
예를 들면, 고체 경구용 형태들은 상기 활성 화합물과 함께 예를 들어 유당(lactose), 포도당(dextrose), 자당(saccharose), 셀룰로스(cellulose), 옥수수 전분(corn starch) 또는 감자 전분(potato starch) 등과 같은 희석제; 예를 들어 실리카, 활석, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제; 예를 들어 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 예를 들어, 전분, 알긴산, 알긴산염(alginates) 또는 전분글리콜산나트륨(sodium starch glycolate)와 같은 붕해제(disaggregating agents); 발포혼합물(effervescing mixtures); 색소(dyestuffs), 감미제(sweeteners); 레시틴, 폴리소르베이트(polysorbates), 라우릴설페이트(laurylsulphates) 등과 같은 적심제(wetting agents); 및 일반적으로 약제학적 조성들에서 사용되는 비독성의 그리고 약제학적으로 비활성인 물질들을 포함할 수 있다. 상기 약제학적 제제들은 예를 들면 혼합, 과립화(granulating), 정제화(tabletting), 당의화(sugar-coating) 또는 필름코팅화(film-coating) 공정과 같은 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 경구 투여용의 분산액(liquid dispersions)들은 예를 들어 시럽, 에멀젼 및 현탁액으로 될 수 있다.
상기 시럽은 예를 들면 자당, 또는 자당과 함께 글리세린 및/또는 만니톨(mannitol) 및/또는 소르비톨(sorbitol)을 담체로서 포함할 수 있다.
상기 현탁액 및 에멀젼은 예를 들어 천연 고무(natural gum), 한천(agar), 알긴산나트륨(sodium alginate), 펙틴(pectin), 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐알코올을 담체로서 포함할 수 있다.
근육 내 주사용의 현탁액 또는 용액들은 상기 활성 화합물과 함께 예를 들어 멸균수(sterile water), 올리브유, 에틸올레이트(ethyl oleate), 프로필렌글리콜 등의 글리콜과 같은 약제학적으로 수용가능한 담체와, 필요한 경우 적량의 염산리도카인(lidocaine hydrochloride)을 포함할 수 있다.
정맥 내 주사 또는 주입용의 용액들은 예를 들어 멸균수를 담체로서 포함하거나 또는 바람직하게는 이들은 멸균, 수성(aqueous), 등장(isotonic)의 생리식염수(saline solutions)의 형태가 될 수 있다.
상기 좌약은 상기 활성 화합물과 함께 예를 들어 코코아버터(cocoa-butter), 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 계면활성제(polyoxyethlene sorbitan fatty acid ester surfactant) 또는 레시틴과 같은 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함할 수 있다.
표적 종양이 에스트로겐-수용체(ER) 양성인 경우에 있어서, 본 발명의 화합물들은 또한 공지의 에스트로겐-수용체 길항제들(타목시펜? 등과 같은) 및/또는 공지의 아로마타제 저해제들 및/또는 공지의 세포증식억제제들과 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 에스트로겐-수용체 길항 및/또는 아로마타제 저해 활성 및/또는 세포증식억제 활성을 발휘하는 유효량의 공지된 화합물(들)을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에 따르면, 4-히드록시테스토스테론과 적절한 세포증식억제제 또는 세포증식억제제들과의 조합, 특히 국소적으로 적용될 수 있는 제제의 형태(예를 들어, 크림)로 제공된다.
적절한 아로마타제 저해제들의 예로는 예를 들면 US2004/0018991 A1에 개시된 것들이며, 포메스탄(formestane)과 렌타론(lentaron), 엑세메스탄(exemestane), 엠디엘 18962(MDL 18962), 7알파-치환 안드로스텐디온 유도체(7α-substituted androstenedione derivatives), 에이티디(ATD), 10-옥시란(10-oxirane)과 10-티이란-치환 안드로겐(10-thiirane-substituted androgens), 아타메스탄(atamestan) 등과 같은 스테로이드성 아로마타제 저해제들과, 보라졸(vorazol), 아리미덱스(arimidex), 레트로졸(letrozol), 파드로졸(fadrozol) 및 로글레티미드(rogletimid) 등과 같은 비스테로이드성 아로마타제 저해제들을 포함한다. 이들 물질들의 구입 및 명시는 예를 들어 독일연방공화국 아울렌도르프 에디티오 칸토(Edito Cantor, Aulendorf: DE, 1999)의 "위험물 목록(Red List)"을 참고하시오.
적절한 세포증식억제제들 및 세포증식억제제 조합들의 예로는 예를 들어 시클로포스파미드(cyclophosphamide ; 상표명: 시톡산(Cytoxan))를 가지고, 탁솔(Taxol ; 화학명: 파클리탁셀(paclitaxel)) 또는 탁소테레(Taxotere ; 화학명: 도세탁솔(docetaxol))를 갖거나 갖지 않는 에이씨±티-아드리아마이신(AC±T-Adriamycin ; 화학명: 독소루비신(doxorubicin); 씨엠에프-시클로포스파미드(CMF-cyclophosphamide), 메토트렉세이트(methotrexate) 및 플루오로-우라실(fluoro-uracil("5-FU" 또는 5-플루오로우라실); 씨에이에프-시클로포스파미드(CAF-cyclophosphamide), 아드리아마이신 및 플루오로우라실("5-FU" 또는 5-플루오로우라실); 씨이에프-시클로포스파미드(CEF-cyclophosphamide), 에피루비신(Epirubicin ; 아드리아마이신과 유사) 및 플루오로우라실("5-FU" 또는 5-플루오로우라실); 에프에이씨-플루오로우라실("5-FU" 또는 5-플루오로우라실), 아드리아마이신 및 시클로포스파미드;들이 포함된다.
대체로, 그리고 특히 표적 조직이 에스트로겐-수용체 음성인 경우, 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 트라스투주마브(Trastuzumab)(허셉틴?) 등과 같은 Her2neu에 대한 항체들과 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 길항의 Her2neu 활성을 발휘하는 유효량의 공지 화합물을 포함할 수 있다.
도 1a 내지 도 1c들은 DHT 또는 4-OHT 각각의 10-7M, 10-8M 및 10-9M의 화합물 농도들에 대하여 그리고 대조군과 비교하여 MCF-7 세포 증식의 저해에 대한 결과들을 나타내는 그래프들이다.
이하의 실시예들은 설명을 위한 것이며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
본 발명의 상기 화합물은 다음과 같이 합성될 수 있다.
제1단계에 있어서, 2.5g의 테스토스테론을 100㎖의 차가운 메탄올(MeOH)에 용해시켰다. 9㎖의 수산화나트륨(NaOH)(2%)와 17㎖의 과산화수소수(H2O2)(30%)를 첨가한 후, 그 혼합물을 4℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 결과의 에폭시화물(epoxids)들을 냉수(ice-water)로 침전시켰다.
제2단계에 있어서, 2g의 건조된 상기 에폭시화물들을 2% 황산(H2SO4)을 포함하는 200㎖의 아세트산에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 반응생성물들을 냉수로 침전시켰다.
그 후, 상기 반응생성물들을 1% 수산화나트륨 수용액으로 세척하여 아세틸에 스테르를 가수분해시켰다. 순수한 4-히드록시테스토스테론의 총수율은 40 내지 50%의 범위 내였다.
실시예 2
하기 양들의 성분들을 사용하여 통상의 방법으로 본 발명에 따른 국소적용용크림을 조성하였다. 상기 양들은 크림 100g 당의 양으로 주어진다:
4-히드록시-17β-아세틸-안드로스트-4-엔-3-온 4.5g
세테아릴알코올(cetearyl alcohol) 7.5g
파라핀왁스 3.0g
소듐카보머(sodium carbomer) 2.5g
이소프로필미리스테이트(isopropyl myristate) 6.0g
소르비탄모노스테아레이트(sorbitan monostearate) 1.0g
폴리소르베이트 20 3.0g
스테아릴알코올 2.0g
디메틸소르비톨 5.0g
정제수(purified water) 적량(qs ; quantum satis) 100.0g
그 결과의 크림을 여성 또는 남성 환자의 감염된 유방 조직 상의 피부에 국소적으로 적용시킬 수 있다.
실시예 3
하기 양들의 성분들을 사용하여 통상의 방법으로 본 발명에 따른 젤을 조성할 수 있다. 상기 양들은 젤 100g 당의 양으로 주어진다:
4-히드록시테스토스테론 2.5g
에탄올(95°) 70.0g
카보폴 980(carbopol 980) 0.5g
이소프로필미리스테이트 2.5g
트리에탄올아민 0.5g
정제수 적량 100.0g
실시예 4
하기의 조성을 사용하여 통상의 방법으로 본 발명에 따른 스프레이용 용액을 조성하였다. 양들은 용액 100g 당의 양으로 주어진다:
4-히드록시테스토스테론 2.5g
에탄올(95°) 70.0g
이소프로필미리스테이트 2.5g
정제수 적량 100.0g
실시예 5
각각 0.150g의 무게에 달하고 25㎎의 상기 활성 물질을 포함하는 정제들을 다음과 같이 제조하였다:
조성(10000개 정제)
4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온 250g
유당 800g
옥수수전분 415g
활석 분말 30g
스테아린산마그네슘 5g
상기 4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온 및 유당과, 옥수수전분의 절반을 혼합하고, 계속해서 상기 혼합물을 0.5㎜ 메쉬 규격의 체로 강압적으로 통과시켰다. 옥수수전분(10g)을 온수(90㎖)에 현탁시키고, 그 결과의 페이스트를 사용하여 상기 분말을 과립화시켰다. 상기 과립을 건조시키고 1.4㎜ 메쉬 규격의 체 상에서 분쇄하고, 계속해서 옥수수전분의 잔량과 활석 및 스테아린산마그네슘을 첨가하고, 주의깊게 혼합하여 정제로 가공하였다.
실시예 6
각 용량이 0.200g이고, 20㎎의 상기 활성 물질을 포함하는 캡슐을 제조하였다.
500개 캡슐에 대한 조성
4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온 10g
유당 80g
옥수수전분 5g
스테아린산마그네슘 5g
이 조성을 두 조각의 경질 젤라틴 캡슐들 내에 내포시키고 각 캡슐에 대하여는 0.200g의 용량이 되도록 하였다.
실시예 7
MCF-7 세포들을 RPMI 1640 배지 내에서 37℃로 성장시켜 약 1*105세포/㎖의 세포수가 되도록 하였다. 계속해서, 4중의 동일한 MCF-7 페소 시료들 내에 디히드로테스토스테론(DHT) 또는 4-히드록시테스토스테론(4-OHT)을 첨가하여 서로 다른 농도들 즉, 10-7M, 10-8M 또는 10-9M의 시료들을 수득하였고, 계속해서 살아 있는 세포들을 계수함으로써 세포들의 성장을 판단하였다. 37℃에서의 배양 과정 동안, 3일, 6일 및 9일 후에 세포 계수를 수행하였다. 대조군으로는, 활성 약물의 첨가가 없이 MCF-7 세포들의 성장을 판단하였다.
DHT 또는 4-OHT 각각의 10-7M, 10-8M 및 10-9M의 화합물 농도들에 대하여 그리고 대조군과 비교하여 MCF-7 세포 증식의 저해에 대한 결과들을 도 1a, 도 1b 및 도 1c들에 나타내었다. 상기 결과들은 본 발명에 따른 화합물 4-히드록시테스토스테론을 사용하는 경우에서의 MCF-7 세포 증식에 대한 크게 향상된 저해 효과를 입증하며, 4-디히드로테스토스테론에 비하여 상당히 더 강하고 대조군보다는 특히 더 강하다. DHT와 비교하여 4-OHT의 놀랍게 향상된 효능은 4-OHT가 특이적으로 강하게 안드로겐 수용체(AR)에 결합할 수 있고 안드로겐성 영향들보다는 동화작용/세포사멸 영향들을 도출할 수 있다는 효과들에 의해 설명될 수 있다. 한편, DHT는 우선적으로 안드로겐성 영향들을 유발한다.
실시예 8
10명의 여성 환자 그룹에 대하여 이중맹검 임상적 실험(double blind clinical tests)들을 수행하였다. 이 임상적 실험에 있어서, 프로게스테론 수용 체(progesterone receptor ; PR)에 관해, 특히 에스트로겐 수용체(estrogen receptor ; ER)에 관해 환자들의 표적 유방암 조직의 호르몬 수용체 상태들에 대해 특별한 주의를 기울였고, 상기 환자들의 암들은 현저하게 안드로겐 수용체(AR) 양성인 것으로 간주되었다. 이 그룹 중에서, 6명의 환자들은 악성 유방암종(malign breast carcinoma ; C. mammae)인 것으로 조직학적으로 확인되었다. 이 조사된 아그룹(sub-group)의 5명 환자들의 종양들은 프로게스테론 수용체(PR) 음성, 특히 에스트로겐 수용체(ER) 음성(상태 수준(status level) ; 0)인 것으로 밝혀졌다. Her-2-new에 대하여는, 3명의 환자들이 음성의 상태를 나타내었으며, 하나는 중등(수준 1)의, 그리고 다른 하나는 강한(수준 2) 수용체 상태를 가졌다. 6번째의 환자에서는, 악성 유방암종의 존재가 확인되기는 하였으나, 암 조직의 양은 수용체 상태를 결정하기에는 너무 낮았다.
잔여의 4명의 환자들은 악성의 질병을 나타내지는 않았으나, 정상 또는 유선증의 유방 조직을 갖는 것으로 나타났다.
10명의 여성 환자들 모두를 활성 약물로서 4-히드록시테스토스테론을 사용하여 실시예 2에서 기술된 바와 같은 크림을 유방의 표적 피부 부위들에 국부적으로 투여하는 것에 의하여 국소적 및 국부적으로 치료하였다. 3개월의 투여기간 동안 매일 1회씩 매일 매일의 국소적인 투여를 지속한 후에, 치료 효과들에 대한 임상 조사를 수행하였다.
악성 유방암종을 갖는 6명 환자들의 결과들을 환자번호 1 내지 5에 대해 판단된 수용체 상태와 함께 하기 표 1에 나타내었다.
환자번호 연령 ER PR Her2neu 임상적 경감
＃1 62세 0 0 0 예
＃2 54세 0 0 1 진행중
＃3 87세 0 0 0 예
＃4 68세 0 0 2 진행중
＃5 57세 0 0 0 진행중
＃6 50세 Ø Ø Ø 예
지금까지 치료후 조사들에 적용된 이들 여성들 중에서, 3명의 환자들이 유방촬영기(mammography)로 판단된 바와 같이 현저한 유방암 조직들의 경감을 나타내었다.
이 암 아그룹의 여섯번째 환자의 종양의 수용체 상태가 밝혀지지 않았음에도 불구하고, 이 경우 또한 명백한 임상적인 경감이 확인된다.
비-악성의 질병 상태들을 갖는 잔여의 4명 환자들에 대하여는 국소적인 투여의 과정에서 외관상 정상 또는 유선증으로 나타나는 조직들의 명백한 조직 감소 경향이 있음에 주목하여야 한다.
이러한 임상적 연구의 결과들은 4-히드록시테스토스테론(4-OHT)를 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 두가지 주된 중요한 효과들을 나타낸다. 첫째, 4-OHT는 암조직들의 축소에 있어서 뛰어난 효과를 나타낸다. 둘째, 아주 놀랍게도 심지어 ER 음성 암 세포들 역시 효과적으로 처치될 수 있다.
종합해볼 때, 본 발명에서 이루어진 발견들은 4-OHT가 AR을 경유하여 효과적으로 작용할 수 있고 종국적으로 세포사멸이 실현될 수 있다는 개념을 뒷받침한다.
이로써, 본 발명의 상기 발견들은 유익한 치료적 및/또는 예방적인 처치들을 실현가능하게 한다. 보조요법을 포함하는 기타 유용한 적용들 중에서, 후속의 외과적인 처치들을 지원하거나 또는 가능하게 하는 종양용적의 실질적인 감소를 이용하는 선행요법(neoadjuvant therapy)이 특히 중요하다.
실시예 9
수술 후 양쪽 유방암과 피부 전이를 갖는 42세의 환자를 상기 실시예 2에 대응하는 크림으로 매일 치료하였다. 처치 4주 후, 상기 피부 전이는 사라졌다.
실시예 10
큰 유방암(직경 ; 12㎝)과 대규모의 종양-확산 및 전이성 간 질병을 갖는 50세의 환자를 부분적인 종양-절제 및 후속하는 상기 실시예 2에 대응한 크림의 매일 적용에 의하여 치료하였다. 상기 환자는 치료 하에서 더 이상의 종양 성장을 나타내지 않았으며 심지어 절제가 불가능한 종양 덩어리의 감소를 나타내었다.
실시예 11
진전된 유방암과 임파관까지의 종양-확산을 갖는 74세의 환자를 10주 간 매일 치료하였다. 종양 용적의 실질적인 감소가 일어났으며 감염된 임파절(lymph nodes)들에서는 더 이상 종양 세포들이 존재하지 않았다.

Claims (9)

  1. 유효성분으로 4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온 또는 이의 염 또는 에스테르를 포함하고, 상기 에스테르는 4 위치 및 17 위치 중에서 선택된 하나 이상의 위치이고 직쇄, 분지쇄 또는 환상 또는 방향족 아실기들을 갖고, 유방암, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 상피성 난소 암종, 자궁(난관) 암종, 유방의 양성 증식성 변화 또는 변질, 유선증 및 이들 질환에서 유래한 이차 또는 전이 종양들에 대한 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  2. 4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온 또는 이의 염 또는 에스테르에 있어서,
    상기 에스테르는 4 위치 및 17 위치 중에서 선택된 하나 이상의 위치이고 직쇄, 분지쇄 또는 환상 또는 방향족 아실기들을 갖고, 유방암, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 상피성 난소 암종, 자궁(난관) 암종, 유방의 양성 증식성 변화 또는 변질, 유선증 및 이들 질환에서 유래한 이차 또는 전이 종양들에 대한 예방 또는 치료를 위한 4,17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온 또는 이의 염 또는 에스테르.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    국소 투여를 위한 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    여성 환자들에 대한 예방 또는 치료를 하는데 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제 중의 하나 이상을 더 함유하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    유효량의 에스트로겐-수용체 길항제, 아로마타제 저해제, 세포증식억제제 및 Her2neu에 대한 항체 중에서 선택된 하나 이상을 더 포함하는 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    유관성, 수질성 및 소엽성 유방암종의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
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