ES2355530T3 - Uso de 4,17 beta-dihidroxiandrost-4-en-3-ona para tratar cánceres. - Google Patents

Uso de 4,17 beta-dihidroxiandrost-4-en-3-ona para tratar cánceres. Download PDF

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Abstract

Uso de 4,17ß-dihidroxiandrost-4-en-3-ona o sus sales o ésteres en la preparación de una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de cáncer de mama, carcinoma endometrial, carcinoma de cérvix, carcinoma ovárico epitelial, carcinoma uterino (falopiano), fibroadenoma, macromastia (peri-postmenopáusica), mastopatía, mioma, o tumores secundarios o metastásicos derivados de los mismos.

Description

La presente invención se refiere a nuevos usos de 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona (en adelante 4-hidroxitestosterona) y sus sales y ésteres, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y al uso de dichos compuestos para la profilaxis y el tratamiento de ciertas enfermedades de mamíferos que se definen en la reivindicación 1, en particular cánceres. 5
Después del cáncer colorrectal, el cáncer de mama es la enfermedad cancerosa más frecuente en el mundo occidental a pesar del hecho de que afecta casi exclusivamente a las mujeres. En Alemania, el cáncer de mama asciende aproximadamente al 20% de todos los tipos de cáncer que se diagnostican en mujeres. En la mayoría de los casos, la terapia consiste en la extirpación quirúrgica del tumor (lumpectomía) o la extirpación completa de la mama afectada si el tamaño del tumor impide la terapia de 10 conservación de la mama. En ambos casos la operación va seguida por una terapia de medicación. Una complicación particular de los carcinomas de mama es el alto potencial de extensión metastásica en otros órganos, particularmente hígado, cerebro, huesos y piel. Por lo tanto la operación va seguida por terapia de medicación (terapia adyuvante). Esta terapia también apunta a impedir la recurrencia de la enfermedad. 15
Si los tumores extirpados exhiben receptores de estrógeno, se usan antiestrógenos (Tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa). La falta de receptores de estrógeno conduce a una terapia de medicación postoperatoria que usa fármacos citoestáticos.
El Tamoxifeno se une al receptor de estrógeno (RE) y bloquea el efecto estimulante del crecimiento de los estrógenos. Los inhibidores de la aromatasa bloquean la etapa final en la producción 20 de estrógenos desde precursores androgénicos (esteroides c-19). Unos y otros se unen irreversiblemente al sitio activo de la enzima (inactivadores de la aromatasa, esto es inhibidores de la aromatasa esteroideos: 4-hidroxiandrostenodiona (Formestano = Lentaron®), o Exemestano (Aromasin®) o inhiben competitivamente la parte de citocromo p450 de la enzima. (Inhibidores de la aromatasa no esteroideos: Anastrozol (Arimidex®) y Letrozol (Femara®). 25
El conocimiento de usar Formestano para el tratamiento de cáncer de mama se puede evidenciar, por ejemplo, desde "THE MERCK INDEX" 2001, Merck & Co., Whitehouse Station, NJ, XP-002403136.
Si el cáncer de mama exhibe sobreexpresión del gen Her2neu, se administran por vía intravenosa anticuerpos contra esta proteína de la superficie celular tal como por ejemplo Trastuzumab 30 (Herceptin®).
Los datos básicos y clínicos indican que los metabolitos aromatizados de andrógenos, esto es los estrógenos, son las hormonas implicadas en los cambios celulares patógenos asociados con el crecimiento de algunos cánceres que dependen de hormonas, tales como carcinomas de mama, endometriales y ováricos. Recientemente se ha aceptado la aromatasa como una enzima que es capaz 35 de sintetizar estradiol directamente en tumores.
Se forman finalmente estrógenos endógenos a partir de androstenodiona o testosterona indistintamente como precursores inmediatos. Se ha visto que la producción local de estrógenos en el tejido de la mama, especialmente en las propias células del tumor, es de gran importancia para la terapia de la enfermedad. En este contexto, se había considerado que la aromatización del anillo esteroídico A 40 realizada por la enzima aromatasa, y su inhibición desempeñaban un papel principal en las aproximaciones contra el cáncer de mama.
Con anterioridad a la presente invención, las aproximaciones terapéuticas convencionales para combatir el cáncer de mama en las mujeres - además de otros conceptos basados en antagonistas de receptor de estrógeno o anticuerpos terapéuticos - se enfocaron por tanto sobre la propia acción 45 inhibidora de la aromatasa. Por consiguiente, se han descrito sustancias esteroideas de las que se ha informado que están provistas de acción inhibidora de la aromatasa, por ejemplo ∆1-testololactona [Pat. EE.UU. 2.744.120], 4-hidroxi-androst-4-en-3,17-diona y ésteres de la misma [véase, por ejemplo, Pat. EE.UU. 4.235.893], 10-(1,2-propadienil)-estr-4-en-3,17-diona [Pat. EE.UU. 4.289.762], 10-(2-propinil)-estr-4-en-3,17-diona [J. Amer. Chem. Soc., 103, 3221(1981) y Pat. EE.UU. 4.322.416], derivados de 19-50 tioandrosteno (Solicitud Pat. Europea 100566), androsta-9,6-dien-3,17-diona, androsta-1,4,6-trien-3,17-diona [Solicitud Pat. G.B. 2.100.601A] y androsta-1,9-dien-3,17-diona [Cancer Res. (Suppl.) 42,3327(1982)].
Sin embargo, estudios clínicos realizados con antagonistas de receptor de estrógeno (RE) e inhibidores de la aromatasa mostraron que estos compuestos no eran capaces de ejercer un efecto 55 inhibidor significativo y suficiente sobre la proliferación y/o el crecimiento del tumor. Por ejemplo, la terapia basada en Tamoxifeno® presenta inconvenientes tales como taquifilaxia (fallo de la terapia) y el hecho de que sus efectos en algunas células sean similares a los del estrógeno (por ejemplo, riesgo de trombosis y cáncer endometrial) es la razón por la que no se puede administrar Tamoxifeno® durante un período más largo de 3 a 5 años. Fármacos más nuevos tales como los inhibidores de la aromatasa en 60 principio solo se pueden usar en mujeres postmenopáusicas y, adicionalmente, solo son eficaces en tumores RE-positivos.
Se pudo poner de manifiesto (J. Szelei y col., "Androgen-Induced Inhibition of Proliferation in Human Breast Cancer MCF7 Cells Transfected with Androgen Receptor", Endocrinol, 138, nº 4, 1406-1412, 1997) que células transfectadas estables que expresan RA adquieren la capacidad de responder al andrógeno provocando el final de la proliferación celular. Un informe más reciente (J. Ortmann y col., "Testosterone and 5α-dihydrotestosterone inhibit in vitro growth of human breast cancer cell lines", 5 Gynecol. Endocrinol. 2002; 16:113-120) muestra que testosterona y 5α-dihidrotestosterona (DHT) pueden inhibir la proliferación celular en ciertas líneas celulares. La propia testosterona tiene efecto similar. Sin embargo, su utilidad clínica está obstaculizada por el hecho de que experimenta metabolización rápida bien a estradiol o bien a dihidrotestosterona (DHT). La formación local de estradiol a partir de testosterona dentro del cáncer de mama por la actividad de la aromatasa local fomenta el crecimiento del 10 cáncer.
El documento BE55152 (correspondiente a CA639855A) se refiere al suministro de una entonces nueva clase de esteroides que se caracteriza por la sustitución 4-cloro y 4-flúor en la estructura de androst-4-en-3-ona. Este documento indica una correlación entre los compuestos esteroideos proporcionados novedosamente y las sustancias anabólicas conocidas con anterioridad y su uso para 15 tratar cáncer mamario, ciertas disfunciones ováricas, etc. En el ejemplo 24, se menciona 4-hidroxi-testosterona-17-acetato como compuesto de referencia probado en cuanto a su actividad farmacológica, específicamente en términos de sus propiedades anabólicas y androgénicas, en relación con los nuevos compuestos suministrados.
Así pues, hay una alta demanda de compuestos específicos alternativos de receptor de 20 andrógeno (RA) que ejerzan efectos similares a testosterona (en particular efectos anabólicos) en células y tejidos RA positivos y no sean metabolizados por aromatasa ni transformadas en DHT por 5-alfa-reductasa.
La presente invención proporciona 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona y sus sales y ésteres para usos médicos específicos según se definen en las reivindicaciones 1, 5 y 6 así como una composición 25 farmacéutica según la reivindicación 7, respectivamente. La presente invención también proporciona una medicación según la reivindicación 9. Realizaciones preferidas se exponen en las subreivindicaciones.
Según la presente invención, se ha descubierto la eficacia terapéutica de 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona en un contexto sorprendentemente nuevo, que facilita aplicaciones médicas valiosas. Como resultado, la presente invención implica el uso de 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona o sus sales o 30 ésteres para profilaxis o tratamiento contra cáncer de mama (en particular carcinoma de mama ductal, medular y lobular), carcinoma endometrial, carcinoma de cérvix, carcinoma ovárico epitelial, carcinoma uterino (falopiano), fibroadenoma, macromastia (peri-postmenopáusica), mastopatía, mioma, y tumores secundarios o metastásicos derivados de los mismos.
"Uso" según la presente invención puede incluir método de tratamiento o profilaxis de los 35 compuestos especificados, o de una composición farmacéutica que los contiene como principio activo junto con un vehículo y/o diluyente adecuado, para las indicaciones mencionadas, e incluye el uso en la preparación de dicha composición farmacéutica.
Sobre la base de los descubrimientos de la presente invención, 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona es particularmente adecuada para profilaxis y/o tratamiento contra cáncer de mama en pacientes 40 femeninos o masculinos.
La composición farmacéutica según la presente invención puede contener adicionalmente una cantidad eficaz de antagonista(s) de receptor de estrógeno y/o inhibidor(es) de la aromatasa (compuestos diferentes de los compuestos de la invención que se describen en este documento), y/o citostático(s) y/o anticuerpos frente a Her2neu. 45
Dado que los compuestos según la presente invención pueden ejercer lo más eficazmente sus efectos directamente en las células diana o tejido diana, sin afectar sistémicamente al paciente que se está tratando, la composición farmacéutica según la presente invención se formula preferiblemente para administración tópica para tratamiento local en el sitio diana que se ha de tratar.
Los compuestos de la presente invención exhiben afinidad de unión receptor-andrógeno (RA). 50 En la mayoría de las células, excepto en las células del cáncer de mama son capaces de inducir un efecto anabólico, siempre y cuando exhiban RA. En las células del cáncer de mama inducen apoptosis.
Estos compuestos no son sustratos para aromatasa ni productos metabólicos de ella y de este modo no comparten los efectos negativos de las sustancias que son metabolizadas por aromatasa. Aun más, los compuestos de la presente invención no son sustratos para 5α-reductasa. Como estas 55 sustancias no pueden ser metabolizadas como lo es, por ejemplo, la testosterona, su efecto inhibidor sobre la célula del tumor se facilita mucho y adicionalmente ejercen un efecto apoptótico sobre la propia célula del tumor. Por lo tanto, estas sustancias son presumiblemente más eficaces en el tratamiento de las células de cáncer de mama que la línea de las sustancias que se usan actualmente para tratar ambos tipos de cáncer de mama. Otro efecto beneficioso de este concepto profiláctico o terapéutico es que 60 incluso en tumores de receptor de estrógeno negativo (RE-negativo) hay una probabilidad alta de que las células sean RA-positivas y por tanto incluso estos tumores actualmente tratados solamente con fármacos cistostáticos se puedan combatir farmacológicamente mediante 4-hidroxitestosterona, aumentando con ello significativamente el intervalo de la terapia hormonal del cáncer de mama.
Dado que los compuestos de la presente invención son compuestos específicos de RA, pero no son metabolizados por aromatasa, pueden ejercer enteramente sus acciones y efectos asociados con usos terapéuticos o profilácticos definidos específicamente vía RA. Esto hace al concepto de los 5 compuestos actualmente seleccionados distinto respecto a la técnica anterior. También explica la diferencia básica sobre los usos terapéuticos previos de la 4-hidroxitestosterona y sus derivados. En particular, una descripción del documento US 2.762.818A no va más allá de usar 4-hidroxitestosterona y sus ésteres para tratar el propio estado de deficiencia de andrógeno sobre la base de sus propiedades androgénicas y anabólicas. Sin embargo, no había un propósito ni un descubrimiento que pudiera sugerir 10 actividad sobre las células de cáncer de mama ni sobre efectos de los que se pudiera haber deducido alguna eficacia contra las afecciones de la enfermedad según la presente invención. Adicionalmente, el documento US2003/0229063A combate las relaciones bajas andrógeno a estrógeno en hombres (que conducen a trastornos endocrinos) y solamente para esta finalidad intenta hacer uso de 4-hidroxitestosterona sobre la base del solo efecto inhibidor de la aromatasa que se declara. 15
En experimentos llevados a cabo con los componentes de la presente invención se pudo mostrar que estas sustancias tenían excelentes capacidades de penetración por la piel de modo que se pudo conseguir una influencia suficiente sobre el crecimiento del tumor (hasta la apoptosis) mediante administración tópica simple, por ejemplo de una pomada, loción o crema, etc., que comprende una cantidad eficaz terapéutica o profilácticamente de un compuesto según la presente invención en un área 20 de un paciente que necesita el tratamiento. Después de la administración tópica, el compuesto penetra a través de la piel y se concentra en el tejido adiposo subcutáneo.
En el caso del cáncer de mama, el medicamento se puede aplicar localmente a la piel de la mama, de modo que el preferiblemente compuesto activo fuertemente lipófilo se absorbe transdérmicamente y de este modo se lleva localmente al sitio de acción deseado. El compuesto activo 25 se concentra en el tejido graso periductal. En un tratamiento a largo plazo, la materia grasa de la mama tratada se reduce notablemente. Esta reducción hace que disminuya la cantidad de células que forman estrógeno que tienen la competencia de formar estrógeno. La lipofilia e hidrofobia del compuesto activo tienen el resultado de que el compuesto activo exclusivamente se concentra localmente en el tejido graso y de este modo no puede presentar ninguna acción sistémica significativa. 30
Según una realización preferida de la presente invención, se desea aplicar tópicamente el medicamento de manera inmediata sobre o en la vecindad del sitio de actuación deseado. Según la invención, el resultado que se consigue es un nivel local adecuado de compuesto activo en el tejido con riesgo (en la profilaxis) o en el tejido enfermo (en la terapia) sin que tenga lugar una absorción apreciable del compuesto activo en la circulación sanguínea. Así, el beneficio de esta realización no solo reside en 35 la aplicación tópica en sí, sino en la aplicación tópica local de tal manera que el compuesto activo se concentra fuertemente en el tejido con riesgo y/o el tejido enfermo, y no indirectamente por vía de la circulación sanguínea.
Debido a la enfermedad diana primaria que se ha de tratar como se describe anteriormente, especialmente para cáncer de mama, se lleva a cabo tratamiento tópico local o aplicación profiláctica 40 local predominantemente con pacientes femeninas y particularmente sobre la piel de la mama de pacientes femeninas, aunque el mismo principio terapéutico aplica también al cáncer de mama masculino.
Si también se han de tratar carcinomas que producen metástasis y/o se ha de llevar a cabo profilaxis contra aquellos, el medicamento según la invención se puede aplicar tópicamente en el sitio de 45 acción deseado en una cantidad tal que tenga lugar una absorción apreciable en la circulación sanguínea, y así se acumula un nivel de suero que transporta también el compuesto activo a la metástasis. Además, en este uso, también tiene lugar primariamente absorción local sobre o en la vecindad del sitio de acción deseado, notablemente donde existen carcinomas que producen metástasis.
Una ventaja importante de la invención es la posibilidad de usar también el medicamento para 50 profilaxis de cáncer de mama. Una posibilidad de empleo particularmente ventajosa es la denominada profilaxis secundaria. En pacientes femeninos o masculinos en los que se ha diagnosticado y se ha tratado un cáncer de mama, hay cierto riesgo de recurrencia en el mismo sitio y asimismo un riesgo alto de un carcinoma adicional en la mama contralateral. En ambos casos no es predecible la generación del segundo cáncer con RE. Entonces, la mama operada y la contralateral se pueden tratar profilácticamente 55 con el medicamento según la invención.
También se prevendrá la aparición de un cáncer RE negativo (particularmente común en pacientes que sufren predisposición familiar al cáncer de mama).
En el caso de las mujeres consideradas de alto riesgo, se puede realizar profilaxis primaria. Los criterios de selección que se pueden usar para dicho grupo de alto riesgo son, por ejemplo, los hechos 60 de que al menos un familiar femenino o masculino en primer grado por parte de la madre sufra o haya sufrido cáncer de mama sobre un lado antes de los 45 años de edad o bilateralmente, o que por parte de la madre al menos un familiar femenino o masculino en primer grado y un familiar femenino o masculino adicional sufran o hayan sufrido cáncer de mama.
En la mayoría de estos casos la causa subyacente de la enfermedad es un defecto genético en uno o en los dos "genes de cáncer de mama" conocidos BRCA1 y BRCA2.
Dado que la aplicación local según una realización preferida de la invención evita virtualmente por completo efectos laterales sistémicos posibles del compuesto activo teniendo en cuenta su hidrofobia y alto perfil de seguridad, se puede hacer la indicación de profilaxis primaria de modo relativamente 5 generoso aun en presencia de tejido que tenga un riesgo relativamente bajo o medio. La profilaxis se puede comenzar mucho tiempo antes de que se puedan producir los signos y síntomas de cáncer de mama.
En la administración tópica preferida el compuesto o la composición según la invención se aplica preferiblemente durante un período de tiempo relativamente largo (si es necesario toda la vida) y la 10 aplicación se lleva a cabo, por ejemplo, una o dos veces al día. Dado que las sustancias activas de la invención, que se desean aplicar tópicamente (localmente), se proporcionan preferiblemente en forma soluble en lípidos, pueden penetrar fácilmente en el tejido graso y ejercer localmente su efecto profiláctico y/o terapéutico.
Dado que los compuestos activos que se administran tópicamente según la invención 15 permanecen localizados en el tejido graso de la mama y presentan allí su acción deseada teniendo en cuenta su solubilidad en lípidos, se elimina cualquier efecto lateral posible inducido por la aplicación sistémica. Esta reducción o exclusión de efectos laterales permite ampliar significativamente el uso profiláctico. El medicamento según la invención se puede aplicar por los propios pacientes y no son necesarias visitas frecuentes al médico para esta finalidad. 20
Como regla para la administración tópica, los compuestos activos que se usan según la invención son solubles en lípidos y muy adecuados para administración tópica. Como ya se ha descrito anteriormente, la concentración en el tejido graso de la mama evita efectos laterales sistémicos. Para mejorar la penetración por la piel, se pueden añadir al medicamento según la invención sustancias conocidas en la técnica anterior que fomentan esto, por ejemplo hialuronidasas, dimetilsorbitol o DMSO 25 (sulfóxido de dimetilo).
En particular, la administración tópica está indicada principalmente para prevención primaria (profilaxis), prevención secundaria (profilaxis) después de terapia de conservación de la mama, acompañada por cualquier forma de terapia de fármaco adyuvante, después de la operación de "carcinoma ductal in situ" (DCIS, que habitualmente no va seguida por terapia adyuvante alguna) y 30 profilaxis de cáncer de la mama contralateral. La administración tópica también es particularmente adecuada en el contexto de la terapia "neoadyuvante". Esto implica el tratamiento con fármaco del cáncer antes de la operación a fin de disminuir su tamaño para que permita la operación de conservación de la mama. En el pasado esto se ha hecho preferentemente en casos de tumores RE negativos, solo recientemente se han usado inhibidores de la aromatasa con éxito limitado dentro de 6 meses. 35 Finalmente el tratamiento se puede aplicar a lesiones superficiales (por ejemplo metástasis cutáneas).
La prevención primaria se refiere al tratamiento profiláctico de individuos sanos que tienen cierto riesgo de desarrollar cáncer. Dado que los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención no son sustrato de aromatasa y así no se pueden metabolizar a estrógenos, y no son virilizantes, se pueden usar también en la prevención primaria de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas. En 40 prevención secundaria, los compuestos y composiciones se pueden usar solos o en combinación, por ejemplo, con Tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa, herceptina y/o fármacos citostáticos, en los que cualquiera de las combinaciones de este tipo podría agrandar el espectro de los tipos de células tratables.
La presente invención se basa en los descubrimientos de que 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona 45 (en adelante 4-hidroxitestosterona) se puede usar con éxito como sustancia farmacéuticamente activa. En particular, se pudo poner de manifiesto que las composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo y/o diluyente adecuado y, como principio activo, 4-hidroxitestosterona, se pueden usar en la profilaxis y/o tratamiento de cáncer de mama (en particular carcinoma de mama ductal, medular y lobular), carcinoma endometrial, carcinoma de cérvix, carcinoma ovárico epitelial, carcinoma uterino 50 (falopiano), fibroadenoma, macromastia (peri-postmenopáusica), mastopatía, mioma, y tumores secundarios o metastásicos derivados de los mismos.
Por tanto, la presente invención proporciona de la misma manera el uso de 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona (4-hidroxitestosterona) en la preparación de una composición farmacéutica para la profilaxis (clínica) y/o el tratamiento de los anteriores cánceres dependientes de hormonas o 55 regulados por receptor de hormona en mamíferos.
En general los compuestos y preparaciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar tópicamente, oralmente, rectalmente, parenteralmente (por ejemplo intramuscularmente o por inyección intravenosa o infusión), transdérmicamente y/o en forma de una preparación depot.
El compuesto de la presente invención 4-hidroxitestosterona, se describe, por ejemplo, en el documento US 2.762.818 A y está disponible comercialmente (por ejemplo de Bulk Nutrition, Graham, NC, EE.UU.; véase bulknutrition.com para información adicional; WINKOS GmbH D-79189 Bad Krozingen, DE).
La presente invención también incumbe a sales y ésteres de 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona que comparten sus características funcionales y/o estructurales. Ejemplos de grupos éster adecuados incluyen grupos acilo de cadena lineal, cadena ramificada o cíclicos o aromáticos, tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo y benzoílo. Los ésteres se pueden formar con el grupo hidroxi 4 y/o 17, preferiblemente con el grupo hidroxi 17. Sus sales y ésteres también se 5 pueden preparar por métodos conocidos (véase por ejemplo US 2.762.818 A).
Los compuestos y preparaciones farmacéuticas de la invención son esteroides anabólicos y ejercen sus efectos similares a testosterona tras unirse a receptores de andrógeno desplegados en las células y tejidos que son RA positivos.
En vista de su alto índice terapéutico, los compuestos de la invención se pueden usar con 10 seguridad en medicina. Por ejemplo, se encontró que la toxicidad aguda aproximada (LD50) de los compuestos de la invención en ratones, determinada mediante administración sencilla de dosis crecientes, y medida al séptimo día después del tratamiento, era despreciable.
Los compuestos y preparaciones o composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar en diversas de formas farmacéuticas, por ejemplo tópicamente, en forma de una pomada, 15 una crema, una loción, un gel, un pulverizador, o un parche transdérmico, comprendiendo también formas farmacéuticas depot (incluyendo gránulos), oralmente, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de azúcar o película, disoluciones o suspensiones líquidas; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo por vía intramuscular o por inyección intravenosa o infusión. Según una realización preferida, los compuestos de la invención se diseñan para administración 20 tópica.
La dosificación depende de la edad, peso, condiciones del paciente y la ruta de administración; por ejemplo la dosificación adoptada para administración oral a seres humanos adultos puede oscilar desde aproximadamente 10 a aproximadamente 150-1000 mg por dosis, de 1 a 5 veces diarias.
La invención incluye preparaciones o composiciones farmacéuticas que comprenden un 25 compuesto de la invención en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un vehículo o diluyente).
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan habitualmente siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada. 30
Para administración tópica, el medicamento se formula preferiblemente como una pomada, crema, gel, emulsión o loción. También es razonable la formulación como un polvo o aceite. Las bases de formulación son familiares para una persona experta en la técnica de la industria cosmética o farmacéutica y no necesitan ser explicadas aquí con mayor detalle. Por ejemplo, se pueden usar aceites y grasas vegetales tales como aceite de almendra, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de hueso 35 de melocotón, aceite de ricino, extractos de plantas, aceites esenciales; además ceras vegetales y aceites, grasas o ceras sintéticos y animales; lecitina, alcoholes de lanolina, caroteno, fragancias, alcoholes mono- o poli-hidroxílicos, urea, conservantes y colorantes, etc. Se prefiere la formulación como emulsión de aceite en agua o de agua en aceite.
El contenido en compuesto activo de un medicamento adecuado puede estar entre 0,0001 y 40 20% en peso, preferiblemente 0,6% hasta 10% en peso, aún más preferiblemente 1 a 5% en peso, de 4-hidroxitestosterona o sus sales o ésteres. Un intervalo acostumbrado es 0,6 a 5% en peso.
Si se agregan sustancias para fomentar la penetración en la piel, su contenido, cuando se usan hialuronidasas, puede estar, por ejemplo, entre 0,01 y 1% en peso, preferiblemente 0,05 y 0,2% en peso, cuando se usa dimetilsorbitol o DMSO entre 1 y 25% en peso, preferiblemente 5 y 10% en peso. 45
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o polivinil-pirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, almidón, ácido algínico, 50 alginatos, o almidón glicolato de sodio; mezclas efervescentes; colorantes, edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas que se usan en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de manera conocida, por ejemplo, por medio de mezcla, granulación, formación de comprimidos, revestimiento con azúcar, o procesos de revestimiento con películas. Las 55 dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como vehículos, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico.
Las suspensiones o disoluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con 5 el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, propilenglicol, y si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaína.
Las disoluciones para inyecciones intravenosas o infusiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de disoluciones salinas estériles, acuosas, isotónicas. 10
Los supositorios pueden contener junto con el componente activo un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso y polioxietilen-sorbitán o lecitina.
En casos en los que el tumor diana es receptor de estrógeno (RE) positivo, los compuestos de la invención también se pueden administrar junto con antagonistas de receptor de estrógeno conocidos 15 (tales como Tamoxifeno®) y/o inhibidores de la aromatasa conocidos y/o citostáticos conocidos. Así, una composición farmacéutica de la invención puede comprender también una cantidad eficaz de un (unos) compuesto(s) conocido(s) que ejerce(n) actividad antagonista de receptor de estrógeno y/o inhibidora de la aromatasa y/o actividad citostática. Según una realización preferida, se proporciona una combinación de 4-hidroxitestosterona y un citostático adecuado o combinación de citostáticos, en particular en forma 20 de una preparación que se puede administrar tópicamente (por ejemplo, crema).
Ejemplos de inhibidores de la aromatasa adecuados son los que se describen, por ejemplo, en el documento US 2004/0018991 A1 e incluyen inhibidores de la aromatasa esteroideos tales como formestano y lentaron, exemestano, MDL 18962, derivados de androstendiona 7-alfa-sustituidos, ATD, andrógenos sustituidos con 10-oxirano y 10-tiirano, atamestano, etc., e inhibidores de la aromatasa no 25 esteroideos tales como vorazol, arimidex, letrozol, fadrozol, y rogletimida. Con respecto a las denominaciones de estas sustancias, así como a su disponibilidad, véase por ejemplo "Red list", Editio Cantor, Aulendorf (DE, 1999).
Ejemplos de citostáticos adecuados o combinaciones de citostáticos incluyen, por ejemplo, AC±T-Adriamicina (nombre químico: doxorubicina) con ciclofosfamida (nombre de marca: Citoxano), con 30 o sin Taxol (nombre químico: paclitaxel) o Taxotere (nombre químico: docetaxol); CMF-ciclofosfamida, metotrexato, fluoruracilo ("5-FU" o 5-fluoruracilo); CAF-ciclofosfamida, Adriamicina y fluoruracilo ("5-FU" o 5-fluoruracilo); CEF-ciclofosfamida, Epirubicina (similar a Adriamicina), y fluoruracilo ("5-FU" o 5-fluoruracilo); FAC-fluoruracilo ("5-FU" o 5-fluoruracilo), Adriamicina y ciclofosfamida.
En general, y en particular si el tejido diana es receptor de estrógeno negativo, los compuestos 35 de la invención también se pueden administrar junto con anticuerpos contra Her2neu tales como por ejemplo Trastuzumab (Herceptina®). Así, una composición farmacéutica de la invención también puede comprender una cantidad eficaz de compuestos conocidos que ejercen actividad antagonista contra Her2neu.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. 40
Ejemplo 1
El compuesto de la presente invención se puede sintetizar como sigue.
En una primera etapa, se disuelven 2,5 g de testosterona en 100 ml de MeOH frío. Después de añadir 9 ml de NaOH (2%) y 17 ml de H2O2 (30%) se agita la mezcla durante 24 h a 4ºC. Los epóxidos resultantes se precipitan con hielo-agua. 45
En una segunda etapa, se disuelven 2 g de los epóxidos secos en 200 ml de ácido acético que contiene 2% de H2SO4. Se agita la disolución durante 4 h a temperatura ambiente. Los productos de reacción se precipitan con hielo-agua.
Después de esto, se lavan los productos de reacción con disolución de NaOH al 1% para hidrolizar los ésteres acetílicos. El rendimiento total de 4-hidroxitestosterona pura está en el intervalo de 50 40-50%.
Ejemplo 2
Se puede formular de manera convencional una crema para administración tópica según la invención usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades se dan por 100 g de crema:
4-hidroxi-17-p-acetil-androst-4-en-3-ona 4,5 g
Alcohol cetearílico 7,5 g
Cera de parafina 3,0 g
Carbómero de sodio 2,5 g
Miristato de isopropilo 6,0 g 5
Monoestearato de sorbitán 1,0 g
Polisorbato 20 3,0 g
Alcohol estearílico 2,0 g
Dimetilsorbitol 5,0
Agua purificada c.s. 100,0 g 10
La crema resultante se puede dar tópicamente sobre la piel por encima del tejido de mama afectado de un paciente femenino o masculino.
Ejemplo 3
Se puede formular de manera convencional un gel según la invención usando las siguientes 15 cantidades de ingredientes. Las cantidades se dan por 100 g de gel:
4-hidroxitestosterona 2,5 g
Etanol 95 grados 70,0 g
Carbopol 980 0,5 g 20
Miristato de isopropilo 2,5 g
Trietanolamina 0,5 g
Agua purificada c.s. 100,0 g
Ejemplo 4 25
Se prepara de manera convencional una disolución para uso como pulverización según la invención usando la siguiente formulación. Las cantidades se dan por 100 g de disolución:
4-hidroxitestosterona 2,5 g
Etanol 95 grados 70,0 g 30
Miristato de isopropilo 2,5 g
Agua purificada c.s. 100,0 g
Ejemplo 5
Se pueden fabricar comprimidos, que pesan 0,150 g y que contienen 25 mg de sustancia activa 35 cada uno, como sigue:
Composición (para 10000 comprimidos)
4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona 250 g
Lactosa 800 g
Almidón de maíz 415 g 40
Polvo de talco 30 g
Estearato de magnesio 5 g
Se mezclan la 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona, la lactosa y la mitad del almidón de maíz; a continuación se hace pasar la mezcla a través de un tamiz de un tamaño de malla de 0,5 mm. Se 45 suspende almidón de maíz (10 g) en agua caliente (90 ml) y la pasta resultante se usa para granular el polvo. Se seca el granulado, se reduce a polvo sobre un tamiz de tamaño de malla de 1,4 mm, a continuación se añaden las cantidades restantes de almidón, talco y estearato de magnesio, se mezclan cuidadosamente y se procesan en comprimidos.
Ejemplo 6
Se pueden preparar cápsulas, que se dosifican a 0,200 g y contienen 20 mg de sustancia activa cada una. 5
Composición para 500 cápsulas
4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona 10 g
Lactosa 80 g
Almidón de maíz 5 g 10
Estearato de magnesio 5 g
Esta formulación se encapsula en cápsulas de gelatina dura de dos piezas y se dosifica a 0,200 g para cada cápsula.
Ejemplo 7 15
Se cultivaron células MCF-7 en medio RPMI 1640 a 37ºC hasta una población celular de 1*105 células/ml. A continuación, en muestras cuádruples idénticas de células MCF-7, se añadieron dihidrotestosterona (DHT) o 4-hidroxitestosterona (4-DHT), para obtener diferentes concentraciones de las mismas, concretamente 10-7 M, 10-8 M o 10-9 M, y se determinó el crecimiento posterior de células contando las células vivas. Durante el curso de la incubación a 37ºC, se realizó el conteo celular después 20 de 3, 6 y 9 días. Para control, se determinó el crecimiento de células MCF-7 sin adición de agente activo.
Los resultados de la inhibición de proliferación de células MCF-7 se muestran en las Figs. 1A, 1B y 1C para las concentraciones de compuesto de 10-7 M, 10-8 M y 10-9 M tanto de DHT como 4-OHT respectivamente, y se comparan con los del control. Los resultados demuestran un efecto inhibidor sobre la proliferación de células MCF-7 potenciado significativamente en caso de usar el compuesto 4-25 hidroxitestosterona según la presente invención, significativamente más fuerte que 4-dihidrotestosterona y particularmente más fuerte que el control. La eficacia sorprendentemente potenciada de 4-OHT en comparación con DHT se puede explicar por los efectos, que 4-OHT específicamente se puede unir fuertemente al receptor de andrógeno (RA) y suscitar efectos anabólicos/apoptóticos en lugar de efectos androgénicos. Por otra parte, DHT evoca preferentemente efectos androgénicos. 30
Ejemplo 8
Se realizaron pruebas clínicas en doble ciego con un grupo de 10 pacientes femeninos. En esta prueba clínica, se prestó especial atención a los estados de receptores de hormonas del tejido de cáncer de mama diana de los pacientes con respecto al receptor de progesterona (RP) y en particular con respecto al receptor de estrógeno (RE). Se supuso que los cánceres de los pacientes eran 35 predominantemente de receptores de andrógeno (RA) positivos. Entre este grupo, en seis pacientes se había identificado histológicamente carcinoma de mama maligno (C. mammae). Se encontró que los tumores de 5 pacientes de este subgrupo que se investiga eran receptores de progesterona (RP) negativos y, en particular, receptores de estrógeno (RE) negativos (nivel de estado 0 (cero)). Con respecto a Her-2-neu, tres pacientes mostraron un estado negativo, uno tuvo un estado de receptor 40 moderado (nivel 1) y otro tuvo uno fuerte (nivel 2). En un sexto paciente, se identificó la presencia de un carcinoma de mama maligno, pero la cantidad de tejido de cáncer fue demasiado baja para determinar estado de receptor.
Los cuatro pacientes restantes no mostraron enfermedad maligna, sino que parecía que tenían tejido de mama normal o mastopático. 45
Se trató tópicamente y localmente a los 10 pacientes femeninos usando 4-hidroxitestosterona como agente activo, mediante administración de una crema como se describe en el Ejemplo 2 localmente a porciones de piel diana de las mamas. Después de continuar la administración tópica diaria una vez al día durante un período de administración de 3 meses, se realizaron investigaciones clínicas sobre los efectos terapéuticos. 50
Los resultados de los 6 pacientes que tienen carcinoma de mama maligno se muestran en la siguiente Tabla 1, junto con el estado de receptor que se determina para los pacientes números 1 a 5.
Paciente Nº
Edad RE RP Her2neu Remisión clínica
# 1
62 años 0 0 0 si
# 2
54 años 0 0 1 pendiente
# 3
87 años 0 0 0 si
# 4
68 años 0 0 2 pendiente
# 5
57 años 0 0 0 pendiente
# 6
50 años ∅ ∅ ∅ si
Entre estas mujeres sometidas hasta ahora a investigaciones post-tratamiento, tres pacientes mostraron remisión apreciable de tejidos de cáncer de mama según se determina mediante mamografía.
Aunque el estado de receptor del tumor del sexto paciente de este subgrupo de cáncer es 5 desconocido, también se identificó una remisión clínica clara en este caso.
Con respecto a los 4 pacientes restantes que tenían estados de enfermedad no malignos, se ha de destacar que hay una tendencia clara a la reducción de tejido de los aparentemente normales o tejidos que parecen mastopáticos en el curso de la administración tópica.
Los resultados de este estudio clínico muestran dos efectos principales importantes de la 10 composición farmacéutica según la presente invención que comprende 4-hidroxitestosterona (4-DHT). En primer lugar, 4-OHT muestra una eficacia excelente para contraer tejidos cancerosos. En segundo lugar, y todavía más sorprendentemente, se pueden tratar eficazmente incluso las células de cáncer RE negativas.
Tomados en conjunto, los descubrimientos hechos en la presente invención apoyan el concepto 15 de que 4-OHT puede actuar eficazmente por la vía de RA, y de que finalmente se puede realizar apoptosis.
Los descubrimientos de la presente invención hacen factibles de este modo tratamientos terapéuticos y/o profilácticos valiosos. Entre otras aplicaciones útiles que incluyen terapia adyuvante, es de particular importancia la terapia neoadyuvante porque hace uso de la reducción sustancial de volumen 20 de tumor para ayudar o facilitar los posteriores esquemas de tratamiento quirúrgico.
Ejemplo 9
Se trató diariamente a un paciente de 42 años de edad con cáncer de mama bilateral y metástasis de piel después de la cirugía con una crema correspondiente al ejemplo 2. Después de 4 semanas de tratamiento la metástasis de piel había desaparecido. 25
Ejemplo 10
Se trató a un paciente de 50 años de edad con cáncer de mama grande (diámetro: 12 cm) extensión de tumor masiva y enfermedad de hígado metastásico mediante resección de tumor parcial y posterior aplicación diaria de una crema correspondiente al ejemplo 2. El paciente no exhibió durante el tratamiento crecimiento de tumor adicional e incluso exhibió una reducción de la masa de tumor no 30 reseccionable.
Ejemplo 11
Se trató diariamente durante 10 semanas a un paciente de 74 años de edad con cáncer de mama avanzado y tumor extendido a sistema linfático. Se produjo una reducción sustancial de volumen de tumor y en los nodos linfáticos afectados ya no estuvieron presentes células de tumor nunca más. 35

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona o sus sales o ésteres en la preparación de una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de cáncer de mama, carcinoma endometrial, carcinoma de cérvix, carcinoma ovárico epitelial, carcinoma uterino (falopiano), fibroadenoma, macromastia (peri-postmenopáusica), mastopatía, mioma, o tumores secundarios o metastásicos derivados de los mismos. 5
  2. 2. Uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer de mama es carcinoma de mama ductal, medular o lobular.
  3. 3. Uso según la reivindicación 1 o 2, en el que la administración es tópica.
  4. 4. Uso según la reivindicación 1, en el que 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona o sus sales o ésteres se ha de administrar junto con una cantidad eficaz de antagonista(s) de receptor de estrógeno 10 y/o inhibidor(es) de la aromatasa y/o citostático(s) y/o anticuerpos frente a Her2neu.
  5. 5. 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona o sus sales o ésteres para uso en la profilaxis o el tratamiento de cáncer de mama, carcinoma endometrial, carcinoma de cérvix, carcinoma ovárico epitelial, carcinoma uterino (falopiano), fibroadenoma, macromastia (peri-postmenopáusica), mastopatía, mioma, o tumores secundarios o metastásicos derivados de los mismos. 15
  6. 6. 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona o sus sales o ésteres según la reivindicación 5 para uso en la profilaxis o el tratamiento de carcinoma de mama ductal, medular o lobular.
  7. 7. Una composición farmacéutica preparada en una forma para administración tópica y que contiene un vehículo y/o diluyente y, como principio activo, 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona o sus sales o ésteres para uso tópico en terapia, en profilaxis y/o tratamiento de pacientes femeninas. 20
  8. 8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, que contiene además una cantidad eficaz de antagonista(s) de receptor de estrógeno y/o inhibidor(es) de la aromatasa y/o citostático(s) y/o anticuerpos frente a Her2neu.
  9. 9. Medicación que comprende una composición farmacéutica según la reivindicación 7 u 8, para uso en la profilaxis o el tratamiento de cáncer de mama, en particular, carcinoma de mama ductal, 25 medular o lobular.
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