KR20060011783A - 데하이드로에피안드로스테론 스테로이드 및항-무스카린제와 더불어 호흡기 및 폐 질환을 치료하기위한 조성물, 제제 및 키트 - Google Patents

데하이드로에피안드로스테론 스테로이드 및항-무스카린제와 더불어 호흡기 및 폐 질환을 치료하기위한 조성물, 제제 및 키트 Download PDF

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나이스조나단더블유.
로빈슨신디아비.
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에피제네시스 파마슈티칼스 아이엔씨
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Abstract

약학적 또는 수의학적 조성물은 비-코르티코스테로이드, 및/또는 그들의 염, 및 항무스카린(항-콜린)제, 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함한다. 그 조성물은 다양한 제제 및 키트의 형태로 제공된다. 본 특허의 제품은 다양한 호흡기, 폐 및 악성 질병의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

데하이드로에피안드로스테론 스테로이드 및 항-무스카린제와 더불어 호흡기 및 폐 질환을 치료하기 위한 조성물, 제제 및 키트 {COMPOSITION, FORMULATIONS AND KIT FOR TREATMENT OF RESPIRATORY AND LUNG DISEASE WITH DEHYDROEPI ANDROSTERONE(S) STEROID AND AN ANTI-MUSCARINIC AGENT(S)}
발명의 배경
기타 관련 출원
본 출원은 2002년 4월 22일 출원된 PCT 출원의 일부 계속출원(continuation-in-part) PCT/US02/12552 (EPI-0449), '비-글루코코르티코이드 스테로이드 및/또는 유비퀴논 및 기관지 확장제와 더불어 호흡기 및 폐질환을 치료하기 위한 조성물, 제제 및 키트' (COMPOSITION, FORMULATIONS & KIT FOR TREATMENT OF RESPIRATORY & LUNG DISEASE WITH NON-GLUCOCORTICOID STEROIDS &/OR UBIQUINONE & BRONCHODILATING AGENT)이며, Jonathan W. Nyce에 의해 2001년 4월 24일 출원된 미국 임시 출원 60/286,139를 기초로 한 것이다.
본 발명은 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 데하이드로에피안드로스테론 및/또는 그들의 염, 및 항-무스카린 수용체 시약, 및/또는 그들의 염, 및 선택적으로 다른 생물학적 활성제 및 제제 성분을 포함하는 조성물 및 제제에 관한 것이다. 이들 제품은 일반적으로 호흡기 및 폐 질환의 치료 및 COPD, 천식, 알러지 성 비염, 등과 같은 질병의 치료에 유용하다.
호흡기 질환은 일반 집단에 매우 평범하며, 특정 인종 집단, 예컨대 아프리칸 아메리칸에 대해서는 더 그렇다. 어떤 경우 그것은 염증을 수반하며, 이는 폐의 상황을 악화시킨다. 여러 질병 중에서도, 만석 폐색성 폐질환 (COPD), 천식, 알러지성 비염, 및 산모 및 미숙 신생아에서 RDS를 포함하는 급성 호흡 장애 증후군 (ARDS)과 같은 질병은 선진국, 및 미국 단독에서 일반적인 질병이며, 그들은 상당히 높은 치료 비용을 차지하고 있다. 이들 질병은 최근까지도 유병률, 질병률 및 사망률의 측면에서 경각심을 증가시키고 있다. 그럼에도 불구하고, 그들의 근본적인 원인은 여전히 명확히 밝혀지지 않고 있다. COPD는 일반적으로 만성 기관지염, 기종, 또는 두가지 모두에 의해 유발되는 공기흐름 폐색을 특징으로 한다. 기종은 말단 공기 공간의 말단 세기관지로의 비정상적 영구 확장에 의해, 명백한 섬유화 없이 그들의 벽의 파괴를 수반하는 것을 특징으로 한다. 만성 기관지염은, 적어도 2년 동안 적어도 3개월 동안 연속하여 만성 기침의 다른 원인이 배제되는 경우에 있어, 만성 기침, 점액 생성, 또는 두가지 모두를 특징으로 한다. COPD는 특징적으로 중장년 인구에 영향을 미치며, 전세계적으로 질병률 및 사망률의 주원인 중 하나이다. 미국에서 약 1400만 인구에 영향을 미치며 이 중 사망의 주원인 중 4분의 1이며, 질병률 및 사망률에 있어서, 예컨대, 미국에서 1982년 이후 41%로, 및 1966년과 1985년 사이에 71%의 연령-조정 사망률로 증가하고 있다. 이는 연령-조정 사망에 있어서 모든 원인 (22%) 및 심혈관계 질환 (45%)으로부터 동일한 기간에 걸쳐 감소하는 것과는 대조된다. 그렇지만, COPD는, 그것의 주된 원인이 담배 흡연에 대한 노출이라고 생각되는 경우에는 예방할 수 있다. 평생 비흡연자에게 그 질병은 드물다. 다른 제안된 병인론적 팩터는 기도 과-반응 또는 과민증, 주변 공기 오염, 및 알러지를 포함한다. COPD에서 공기흐름 폐색은 일반적으로 연속하여 흡연하는 사람들에게 격렬하며, 초기 장애를 일으키며 생존 시간을 단축하게 된다. 금연은 폐기능에서 감소를 비-흡연자에 대한 값으로 되돌려 준다. 많은 COPD 환자들은 그들의 일상의 휴식을 위해 만성적으로 약물을 사용할 것이며, 악화되는 동안 투약 및 추가 약물이 필요하게 될 것이다. COPD에 대해 현재 유용한 치료 중에서도, 항-콜린성 약물, β2 아드레날린성 효능제, 및 경구용 스테로이드로부터, 장기 효과가 아닌 단기 효과가 그것의 진행상 발견되었다. 항-콜린성 약물 또는 β2 아드레날린성 효능제 둘 다 모든 COPD 환자에 대해 효과가 있지 않으며; 두 시약이 조합된 경우에도 마찬가지이다. 테오필린의 부작용 및 빈번한 모니터링의 필요가 그들의 유용성을 제한한다. 항-콜린제가 폐기능에 감소의 영향을 미치고, 점액제거제는 악화의 빈도를 감소시키는 것으로 보였지만 폐 기능상 가능한 유해한 효과를 갖는다는 것에 대한 증거는 없다. β2 아드레날린성 효능제, 경구용 코르티코스테로이드, 및 항생제의 장기효과는 아직 평가되지 않았으며, 현재까지 질병의 진행 또는 생존에 영향을 미치는 것으로 보였던 약물은 없었다. 따라서, 현재는 COPD의 증상을 약화시키고, 악화를 막고, 최적의 폐 기능을 보존하고, 그리고 삶의 질에 있어서 일상적인 활성을 향상시키는 것에 대해 유용한 것이 거의 없다.
천식은 가역적인 기도 폐색의 다양하고, 수많은 경우를 특징으로 한다. 이 과정은 폐 염증 및 어떤 경우에는 폐 알러지와 관련된다. 많은 환자들이 "기습 천식"으로 언급되는 급성 에피소드를 가지며 다른 환자들은 만성 질병으로 고통받는다. 천식 과정은 어떤 경우에 있어 과민성 개체에 의한 항원의 흡입에 의해 촉발된다. 이 질병은 일반적으로 "외인성 천식"으로 언급된다. 다른 천식은 그 질병에 대한 내인성 소인을 갖는 것으로서, "내인성 천식"으로 언급되며, 이는 아데노신 수용체(들)에 의해 매개되는 것, 면역성 IgE-매개 반응에 의해 매개되는 알러지성 질병, 및 기타를 포함하는 다른 원인에 의한 질병을 포함한다. 모든 천식은 이하의 증상 군을 갖는다: 기관기 수축, 폐 염증 및/또는 폐 계면활성제의 감소. 기관지 확장제 및 항-염증제가 현재 천식의 치료에 사용된다. 코르티코스테로이드는, 가장 일반적인 항-염증제로서, 심각한 부작용을 가짐에도 불구하고 일반적으로 처방된다. 천식의 치료에 유용한 대부분의 약물에 있어서, 더 중요한 것은, 소수의 환자에 대해서는 거의 효과가 없다는 것이다.
급성 호흡 장애 증후군 (ARDS), 또는 강직성 폐, 쇼크 폐, 펌프 폐 및 울혈성 무기폐는 폐 안에서 유체 축적을 일으키는 것으로 여겨지며, 다시 말해, 폐가 강직되게 한다. 그 질병은 외상, 두부 외상, 쇼크, 패혈증, 다중 수혈, 약물, 폐 색전, 중증 폐렴, 담배 흡연, 방사선, 고도, 익사 상태 등과 같이 폐에 해를 입히는 다양한 과정에 의해 48시간 내에 촉발된다. 일반적으로, ARDS는 응급 의학적으로 발생하며, 직접 또는 간접적으로 혈관에서 폐로 유체의 "누출시키는" 다른 질병에 의해서도 발생할 수 있다. ARDS에서, 폐가 확장하는 능력이 심각하게 감소하며 폐의 공기 주머니 및 라이닝 또는 내피에 심각한 손상을 일으킨다. ARDS의 가장 일 반적인 증상은 피곤하고, 호흡이 빨라지고, 코 화끈거림(nasal flaring), 조직에 산소의 부족으로 인한 피부, 입술 및 손톱 청색증, 호흡 곤란, 불안, 스트레스, 긴장, 관절 경직, 통증 및 일시적 호흡 정지이다. 어떤 경우에 ARDS는 급성 골수성 백혈병, 예컨대 사이토신 아라비노시드로의 치료 이후 발생한 급성 종양 용혈 증후군 (ATLS)과 같은 다른 질병과 연관되는 것으로 드러났다. 그렇지만, 일반적으로, ARDS는 외상성 상해, 패혈증 또는 다른 전신 질환과 같은 심각한 혈액 감염, 고용량 방사선 치료, 화학요법 치료, 및 다발성 장기 손상, 및 많은 경우에 사망을 일으키는 염증 반응과 관련된다. 미숙아(premies)의 경우, 폐가 완전히 발달되지 않았기 때문에, 태아는 분만 도중 무산소 상태에 있게 된다. 게다가, 갓 태어난 이 시기에서, 정상 호흡에 필수적인 물질인 폐 계면활성제가 일반적으로 충분한 양으로 아직 존재하지 않는다. 그렇지만, 미숙아는 종종 아데노신 A1 수용체를 과-발현하거나 및/또는 아데노신 A2a 수용체를 부족하게 발현하며, 따라서, 기관지 수축, 폐 염증 및 ARDS 등을 포함하는 호흡기 문제점에 취약하다. 호흡 장애 증후군 (RDS)이 미숙아에게 발생할 때, 이는 심각한 문제이다. RDS를 나타내는 조기분만 신생아는 현재 통기 및 산소 및 계면활성제 제제의 투여로 치료된다. 미숙아가 RDS를 갖고 생존할 때, 그들은 종종 치명적인 초기 신생아의 만성 폐질환으로 불리는 기관지폐성 형성장애 (BPD)로 빈번하게 발전된다.
비록 일반적으로 오진되는 것이지만, 알러지성 비염은 미국인 5명 중에 1인에 대해 고통을 가하며 모든 연령대에서 발생하며, 따라서 매년 $4 내지 10조로 추 정되는 건강 보호 비용을 발생시킨다. 증상은 비충혈, 콧물(discharge), 재채기, 및 가려움, 가려움증 이외에도, 눈물, 눈 부종을 포함한다. 시간이 지나면, 알러지성 비염 환자들은 종종 부비강염, 삼출성 중이염, 및 비강 폴립증으로 발전하게 되고, 천식을 악화시킬 수 있다. 이는 또한 감성 및 인식 혼란, 피로 및 흥분과 관련된다. 알러지성 비염에서는, 통상적으로, 코에서 IgE가 알러젠(allergens)과 조합되어 화학적 매개체, 세포성 과정의 유도, 및 근본적인 염증을 일으키는 신경성 자극을 발생시키게 된다. 비만 세포의 탈과립화는 다양한 세포, 혈관, 및 점액선과 상호 작용하는 예비적 매개체를 방출시켜 전형적인 비염 증상을 나타내게 한다. 코에서 대부분의 초기- 및 후기- 페이즈 반응이 알러젠 노출 이후 발생한다. 그렇지만, 후기 페이즈 반응은 과분비 및 비충혈을 수반하는 만성 알러지성 비염으로 보여진다. 반복된 노출은 하나 또는 다수의 알러젠에 대해 과민성 반응을 유발하며, 또한 찬공기 또는 강한 냄새와 같은 비특이적 트리거(trigger)에 대한 과민반응을 유발할 수 있다. 비-알러지성 비염은 감염, 예컨대 바이러스, 또는 아스피린 특이체질인 환자에서 발생하는 것으로서 비강 폴립을 수반하는 것, 뿐 아니라 임신, 갑상선 기능저하증 및 직업상 팩터 또는 약물에 대한 노출에 의해 유발될 수 있다. 비-알러지 타입 비염인 NARES 증후군은 비강 분비에서 호산구와 관련되며, 중년 개체에서 통상 발생하며 후각의 손실을 수반한다. 코막힘, 재채기, 비충혈, 및 점막 자극 및 건조를 향상시키기 위해, 점막 위축을 최소화하기 위해, 및 오염되거나 또는 농후된 점액을 제거하기 위해 종종 식염액이 추천되며, 이는 부작용을 일으키지 않으며, 산모 환자에게 가장 먼저 시도될 수 있다. 비강내 코르티코스테로이드 투 여 바로 직전에 사용된다면, 식염액은 국소적 자극을 방지하는데 도움이 된다. 항-히스타민제가 종종 1차적 치료로서 보조된다. 그렇지만, 비-수면성 항-히스타민제인 테르페나딘 및 아스테미졸은, 일반적으로 케토코나졸 및 에리트로마이신과 같은 다른 약물과 상호작용하거나, 또는 근본적인 심장문제에 2차적인 Torsades de Points로 알려진 심실성 부정맥과 관련된다. 최근까지 다른 비수면성 항-히스타민제인 로라타딘, 및 세티리진은 심각한 심혈관계 부작용을 수반하지 않았으며, 세티리진의 가장 일반적인 부작용은 졸음이다. 클라리틴은, 낮은 퍼센트의 환자에 대해 예컨대, 재채기, 콧물, 및 코, 눈 및 구개(palatal) 가려움을 완화시키는데 있어 효과적일 수 있지만, 이런 징후 또는 천식을 낫게 하지는 않는다. 비충혈을 완화시키기 위해 항-히스타민제는 통상적으로 비충혈 제거제와 조합된다. 교감신경 흥분제 약물이 혈관수축 및 충혈제거제로서 사용되며, 가장 일반적인 충혈제거제 세가지는 슈도에페드린, 페닐프로판올아민 및 페닐에프린이다. 그렇지만, 이들 시약은, 고혈압, 심계 항진, 빈맥, 불안정, 불면증 및 두통을 유발한다. 항-콜린성 시약, 예컨대 크로몰린은, 심각한 비루 환자 또는 일반적으로 자극적인 음식의 섭취와 관련되는 "미각(gustatory) 비염"과 같은 특정 실체에 대해 영향을 미치며, 통상의 감기에 사용되어 왔다. 반세나제와 같은 외용 및 비강 스프레이 코르티코스테로이드가 비염 및 특히 비충혈, 재채기, 및 콧물의 증상의 치료에 있어 어느 정도 효과적이다. 외용 스테로이드는, 특히 NARES의 치료에 대해 일반적으로 크로몰린보다 더 효과적이지만, 부작용 때문에 심각한 증상을 갖는 환자에 대해 일시적 치료를 제외하고는 그들의 유용성이 제한된다. 면역 요법은, 비싸고 용이하지 않지만, 특 히 항체 차단을 제공하는 약물의 사용이 세포성 히스타민 방출을 변화시켜, 결과적으로 IgE를 감소시키게 되는 실질적인 장점을 제공할 수 있다. 프로프라놀올, 베라파밀, 및 아데노신과 같이 현재 유용한 치료제는, 증상을 최소화하는데 도움이 될 수 있다. 베라파밀이 가장 일반적으로 사용되지만, 전신성 저혈압, 울혈성 심부전증, 빈맥성 부정맥, 및 심실 세동을 유발시키거나 또는 악화시키기 때문에 심각한 단점을 가진다. 게다가, 베라파밀은 용이하게 태반을 통과하여 태아 서맥, 심장 차단, 수축 저하, 및 저혈압을 유발시키는 것으로 드러났다. 아데노신은 베라파밀에 비해, 신속한 개시, 간결한 부작용, 이론상 안전, 및 태반 이동 결여 가능성을 포함하는 몇가지 장점을 갖지만, 다양한 환자에 대해 투여될 수 없다.
폐섬유증, 간질성 폐 질환 (ILD), 또는 간질성 폐섬유증은, 폐 조직을 손상시킴으로써, 그리고 폐의 공기 주머니 벽에 염증을, 간질 (또는 공기 주머니 사이의 조직)에 손상 또는 섬유증을 발생시킴으로써, 그리고 폐를 경직시킴으로써, 따라서 그 질병의 이름으로 폐에 영향을 미치는 130 이상의 만성 폐 장애를 포함한다. 운동 도중 호흡정지가 이들 질환의 첫번째 증상 중 하나일 수 있으며, 마른 기침이 나타날 수 있다. 증상 또는 X-선 모두 상이한 유형의 폐섬유증을 별개로 충분히 설명할 수 없다. 어떤 폐섬유증 환자는 원인을 알고 있지만 어떤 환자는 모르고 있거나 또는 특발성 원인을 갖는다. 이런 질병의 과정은 일반적으로 예측할 수 없다. 그것의 진행은 폐 조직의 비대 및 경직, 염증 및 호흡 곤란을 포함한다. 어떤 사람들은 그들의 치료와 별도로 산소 요법이 필요할 수 있다.
암은 이 시대에 가장 유행되고 두려운 질병 중 하나이다. 이는 일반적으로 상이한 표피의 정상 세포의 발암성 변환으로부터 기인한다. 암종 및 다른 유형의 악성 종양의 가장 큰 손상 특징 중 두가지는 그들의 제어되지 않는 성장 및 숙주, 구체적으로 인간 숙주의 원거리 부위로 전이를 발생시키는 능력이다. 이들 원거리 전이는 숙주에 대해 빈번하게 심각한 결과를 초래할 수 있다는 것이 일반적이기 때문에, 1차적 암종은 수술에 의해 제거된다. 현재 암 치료는 수술, 방사선 요법 및 화학 요법과 같은 전신 요법, 상이한 면역성-강화 약물 및 방법, 고열증 및 전신성, 방사선 활성 라벨링 모노클로날 항체 요법, 면역 독소 및 화학 요법 약물에 의존하고 있다.
스테로이드 호르몬은 세포 분화, 항상성, 및 형태 발생에 드라마틱한 효과를 발휘하는 강력한 화학적 메신저이다. 구조가 다양한 이들 분자는 기계적으로 유사한 작용의 모드를 분담한다. 이펙터(effector) 분자는 세포막을 가로질러 분산되고 타겟 세포 핵 중에 특이적인 고친화력 수용체에 결합한다. 이런 상호작용은 불활성 수용체로 하여금 타겟 유전자의 조절 영역과 상호작용할 수 있고 그리고 특이적 유전자 세트의 전사 속도를 조절할 수 있는 것으로 전환시키게 된다. 리간드 결합에 따라, 이들 수용체는 신속하고 오래 지속되는 반응을 유도하게 된다. 스테로이드는, 게놈에 의한 및 게놈에 의하지 않은 두 기본 메카니즘을 통해 작용할 수 있다. 게놈의 고전적인 작용은 특이적 세포내 수용체에 의해 매개되며, 게놈에 의하지 않은 것에 대한 1차적 타겟은 세포막이다. 많은 임상적 증상은 게놈에 의하지 않은 루트를 통해 매개되는 것으로 보여졌다. 또한, 스테로이드 및 다른 팩터의 멤브레인 효과는 스테로이드- 및 수용체- 특이적 게놈 효과를 유도하거나 또는 발현해 내 는 것을 포함하는 핵 내부 수용체 시스템과 상호작용할 수 있다. 이들 시그날링 경로는 특정 약물로 치료되는 환자에서 기대하지 못했던 호르몬 또는 항-호르몬 효과를 유도할 수 있다. 스테로이드 수용체는, 그들의 동족 스테로이드 리간드에, DNA의 특이적 인핸서(enhancer) 서열 (스테로이드 반응 성분)에 그리고 기본적 전사 기계 장치에 결합함으로써 유전자 발현을 조절하는 핵 전사 팩터의 대형 패밀리의 멤버이다. 스테로이드 수용체는 호르몬 상태와 무관하게 기본적으로 핵 중에 국소화되어 있고, 리간드화 되지 않은 스테로이드 수용체의 상당한 양이 예외적으로 세포질 중에 존재할 수 있다. 대부분의 스테로이드 수용체는 인단백질이며, 이는 리간드 결합 이후 더 인산화된다. 수용체 거래에서 인산화의 역할은 복잡하며 모든 스테로이드 수용체에 대해 일정할 수 없다. 그렇지만, 인산화 및/또는 탈인산화는 스테로이드 수용체의 전사 활성을 조절하는 중요한 이벤트로 여겨지고 있다. 스테로이드 수용체 활성은 세포 핵 내에서 스테로이드 수용체의 양에 의해 영향을 받을 수 있으며, 이는 스테로이드 수용체 유전자의 전사 및 번역 속도 뿐 아니라 스테로이드 수용체 단백질의 단백질 분해에 의해 달라진다. 여기에는 수용체 레벨에 대한 자가- 및 헤테로-조절이 있다. 어떤 스테로이드 수용체는 특이적 프로테아제 억제제에 결합하여 프로테아제 활성을 나타내는 것으로 드러났다. 어떤 스테로이드 수용체는 2 또는 그 이상의 동형체(isoform)로서 발현되며, 이는 전사에 대해 상이한 효과를 가질 수 있다. 수용체 동형체는 단일 유전자의 상이한 번역 또는 전사 생성물이다. 프로게스테론 수용체의 동형체 A는 동일한 유전자로부터 기원된 PR 동형체 B의 끝이 잘린 형이지만, PR-B의 유전자 뿐 아니라 다른 스테로이드 수용체 증폭 활성을 억제할 수 있다. 호르몬 결합 이전, 수용체는 그것의 스테로이드 결합 구조에서 수용체를 유지하는 다중 샤페론과의 착물의 일부이다. 호르몬 결합에 이어, 착물이 분열되고 수용체가 크로마틴 중의 스테로이드 반응 성분에 결합한다. 호르몬에 의한 유전자 발현의 조절은 DNA-결합 수용체와 다른 서열-특이적 전사 팩터 및 일반적 전사 팩터와의 상호작용을 포함하며, 이는 공-활성인자 및 공-리프레서에 의해 부분적으로 매개된다. 특정 프로모터/인핸서 영역 중에서 조절 성분의 특이적 배열, 뿐 아니라 뉴클레오좀에서 DNA 서열의 구성은 수용체 상호작용의 네트워크를 구체화한다. 이들 상호작용에 좌우되어, 최종 성과는 전사의 유도 또는 억제일 수 있다.
데하이드로에피안드로스테론 (DHEA)은 명백한 화학적 보호작용을 갖는 아드레날 코텍스에 의해 분비되는 자연 발생 스테로이드이다. 역학적 연구에서는 DHEA의 낮은 내분비 레벨이, 여성의 폐경기 이전의 유방암 및 남성 및 여성에 있어 방광암과 같은 몇몇 형태의 암을 발생시키는 위험이 증가되는 것과 관련된다는 것을 보여 준다. DHEA 및 DHEA 유사체, 예컨대 DHEA-S 설페이트의 종양 발생을 억제하는 능력은 글루코스 6-포스페이트 데하이드게나제 (G6PDH) 효소의 활성에 대한 그들의 비경쟁적 억제로부터 기인하는 것으로 여겨진다. DHEA, 또는 3β-히드록시안드로스트-5-엔-17-온 또는 데하이드로이소-안드로스테론은 포유동물에서 발견되는 정량적으로 주요한 아드레노코르티칼 스테로이드 호르몬 중 하나인 17-케토스테로이드이다. 임상적으로, DHEA는 건선, 통풍, 고지혈증을 치료하기 위해 전신으로 및 국소적으로 사용되어 왔으며, 후-관상(post-coronary) 환자에 대해 투여되어 왔다. DHEA는 또한 체중 최적화 및 항-발암물질 효과를 갖는 것으로 보여졌으며, 폐경기 증상을 전환시키고 그리고 조울증, 정신분열증, 및 알즈하이머 질환을 치료하는 시약으로서 에스트로겐과 관련하여 유럽에서 임상적으로 사용되어 왔다. DHEA는 진척된 암 및 다발성 경화증의 치료에 있어 40 mg/kg/day으로 임상적으로 사용되어 왔다. 약간의 안드로겐 효과, 남성형 다모증, 및 리비도 증가와 같은 부작용이 관찰되었으며 이는 투약을 모니터링함으로써 및/또는 유사체를 사용함으로써 극복될 수 있다. DHEA는 감염을 치료하는데 있어 피하로, 경구로, 및 패치로 사용된다. DHEA는 또한 포유동물에서 면역 반응을 증가시키는 더 강력한 시약의 대사성 전구체이다. DHEA는 2-상(biphasic)이다: 이는 안드로스텐디올, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 (βAED), 안드로스텐트리올 또는 안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 (βAET)로 전환될 때 면역-조절자로서 작용한다. βAED 및/또는 βAET로의 그것의 전환에 앞서 세포 증식에 대한 그것의 임파 독성 및 억제 효과 때문에, 이는 더 활성인 대사물로의 그것의 전환으로부터 기인하는 성질을 증폭시킨 그것의 우수한 면역성으로 여겨진다. 데하이드로에피안드로스테론 설페이트 (DHEA-S)는, 호흡기 질병이 있는 세가지 동물 모델 (마우스, 토끼, 인간-이외 영장류)에서 호산구증 및 호중구증을 효과적으로 약화시킬 뿐 아니라 컴플라이언스(compliance) 및 내성을 향상시키는 것으로 보여졌다. 만성 지속성 천식은 주로 호중구-유도 질병인 것으로 드러났으며 (Gibson et al. (20-?)), COPD는 오랫 동안 호중구 유도로 알려져 있으며, 그리고 호중구증은 알러지성 비염에서도 물론 관찰되었다. 그렇지만, 아드레노코르티칼 기원의 스테로이드 호르몬을 투여 받은 어떤 환자들은 감염성 질병의 발 병률이 증가된 것으로 보여졌다. G6PDH는 세포내 리보스-5-포스페이트 및 NADPH의 주요 공급원인 헥소스 모노포스페이트 경로의 속도 제한 효소이다. 리보스-5 포스페이트는 RNA 및 DNA의 합성을 위해 요구되는 리보- 및 데옥시리보뉴클레오티드의 합성에 대한 필수 기질이다. NADPH는 핵산 생합성 및 히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 리덕타제 (HMG CoA 리덕타제)의 합성에 또한 관련되는 코팩터이다. HMG CoA 리덕타제는 각각의 생성물, 생성된 메발로네이트의 몰에 대해 NADPH 2분자를 필요로 하는 특이한 효소이다. 따라서, HMG CoA 리덕타제가 DHEA-매개 NADPH 소진에 극도록 민감하다는 것, 그리고 DHEA-처리된 세포는 메발로네이트의 세포내 풀(pool)의 소진을 신속하게 보이는 것으로 드러났다. 메발로네이트는 DNA 합성에 필요하며, DHEA는 세포 주기의 G1 페이즈에서 직접 HMG CoA와 거의 유사한 방식으로 인간 세포를 공격한다. G6PDH가 단백질 이소프레닐화 및 당단백질 생합성의 전구체인 돌리콜의 합성과 같은 세포 경로에 사용되는 메발론산을 생성 해내기 때문에, DHEA는 메발론산을 소진시킴으로써 발암물질 신생을 억제하며 그럼으로써 단백질 이소프레닐화 및 당단백질 합성을 억제하게 된다. 메발로네이트는 콜레스테롤의 합성에 대해, 뿐 아니라 파르네실 파이로포스페이트 및 제라닐 파이로포스페이트와 같은 번역-후 단백질 변형에 관련된 다양한 비-스테롤 화합물의 합성에 대해; 돌리콜에 대한 중심 전구체이며, 이는 세포-대-세포 대화 및 세포 구조에 관련된 당단백질의 합성을 위해 필요한 것이다.
흡입된 항-무스카린 시약은 만성 폐색성 폐 질환 (COPD)에 있어서, 가이드라인으로 추천되는 선택 치료이다. 장기 임상 연구에서, 이프라트로피움은 기도 평활 근의 이완, 예컨대 COPD 악화의 감소와는 먼 중요한 효과를 보였다. III상 임상 시험에서, 1일 1회 흡입되는 신규 세대 항-무스카린제 티오트로피움은, 24시간 이상의 안정한 기관지 확장을 제공하였으며, 이는 1년 치료 기간에 걸쳐 유지되었다. 게다가, 플라시보 및 심지어 이프라트로피움과 비교시, 티오트로피움은 호흡곤란의 향상, COPD 악화의 감소, 악화에 의한 입원 감소, 입원 기간의 감소 뿐 아니라 건강-관련 삶의 질의 향상을 제공하는 것으로 보여졌다. 만성 효과, 예컨대 입원의 감소는 통상적으로 항-염증 작용에 기여하며 징후성 기관지 확장에는 그렇지 않다. 기도 개방성의 24시간 안정화는, 일시적 폐쇄 및 순차적인 재개방의 필요성과 더불어 직경의 변동을 피하면서, 티오트로피움의 연장된 치료 프로파일을 설명할 수 있다. 항-무스카린제에 의한 염증-이전 콜린성 효과의 억제, 예컨대 표피 세포로부터 5-HETE 방출의 억제 및 폐포 마크로파지로부터 화학주성능 호중구 및 호산구 방출의 억제 또한 발생할 수 있다. 항-무스카린 시약은 COPD에 대한 치료적 접근으로서 실질적인 가치를 보여주었다.
한 웅큼의 약물이 호흡기 질환의 치료에 대해 사용되어 왔지만, 그들은 모두 제한이 있었다. 그들은 글루코코르티코이드 스테로이드, 류코트리엔 억제제, 항-콜린성 시약, 항-히스타민제, 산소 요법, 테오필린, 및 점액제거제이다. 글루코코르티코이드 스테로이드는 그들의 제대로 기록된 부작용에도 불구하고 가장 널리 사용되는 것이다. 대부분의 유용한 약물은 그럼에도 불구하고, 그것이 천식의 치료에 등장했을 때 전체가 아닌 소수의 경우에만 효과적이다. 많은 다른 호흡기 질환에 있어서 현재 유용한 치료는 없다. 천식 치료에 중요한 약물인 테오필린은 공지된 아데노신 수용체 길항제이다. 선택적인 아데노신 A1 수용체 길항제인, 8-시클로펜틸-1,3-디프로필잔틴 (DPCPX) 및 안티-센스 올리고뉴클레오티드는 또한 알러지 토끼에서 아데노신-매개 기관지 수축, 염증 및 기관지 과민반응을 억제하는 것으로 보고되었다. 수년 동안, 글루코코르티코스테로이드 및 기관지 확장제로서 화합물의 두 클래스가 천식의 치료를 지배해 왔다. 글루코코르티코스테로이드의 예는 베클로메타손 및 코르티코이드 21-설포프로피오네이트이다. 기관지 확장제의 예는 β2 아드레날린성 효능제로서 예컨대 예전에는 알부테롤, 그리고 최근에는 예컨대 살메트롤이다. 일반적으로, 글루코코르티코스테로이드가 흡입 또는 경구로 매일 투여될 때, 그들은 염증을 약화시킨다. β2 아드레날린성 효능제는, 달리 말하면, 1차적으로 기관지 수축을 완화시킨다. 글루코코르티코스테로이드가 일반적으로 급성 발병에 유용하지 않은 반면, 기관지 확장제는 기습 천식의 경우에서와 같은 급성 치료에 사용된다. 최근에, 많은 천식 환자가, 폐 염증에 관여하는 글루코코르티코스테로이드, 및 기관지 수축을 완화시키는데 기관지 확장제의 두 유형의 시약을 매일 사용하는 것을 필요로 하고 있다. 보다 최근에, 글루코코르티코이드 스테로이드인 플루티카손 프로피오네이트가 β2 아드레날린성 효능제와 하나의 치료 제제로 조합되어 천식의 치료에 우수한 효능을 갖게 되었다. 그렇지만, 글루코코르티코스테로이드는, 특히 연장된 기간 동안 사용될 때, 비록 효과적이긴 하지만, 그들의 만성 사용이, 특히 어린이에게 바람직하지 않게 만드는 대단히 유해한 부작용을 가진다.
명백하게, 현재 치료될 수 없거나, 또는 적어도 효과적이면서 명백히 유해한 부작용을 피하는 어떤 치료도 유용하지 않은, 호흡기, 폐 및 암 질환을 치료하기 위한 신규하고 효과적인 치료에 대해 제대로 정의된 요구가 존재한다. 이는 호흡기 장애, 기관지 수축, 폐 염증 및 알러지, 계면활성제의 고갈 또는 분비 감소, COPD, 천식, 알러지성 비염 등을 포함하는 호흡기, 더 구체적으로는 폐 및 폐 기도에 고통을 주는 질병의 경우이다. 또한, 예방적 및 치료적 적용을 가지며, 활성제의 낮은 함량을 필요로 하는 치료에 대한 명백한 필요성이 존재하며, 이는 그것을 더 낮은 비용 및 덜 유해한 부작용으로 만들게 된다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 (I), (II), (III), (IV), 및 (V)의 데하이드로에피안드로스테론 및/또는 그것의 염을 포함하는 제1 활성제와 조합된 항-무스카린 시약(들) 및/또는 그것의 염을 포함하는 제2 활성제, 및 선택적으로 다른 유형의 항-염증제 및 기관지 확장제, 및 제제 성분을 포함하는 다른 생체 활성 시약을 이용한 조성물, 제제 및 치료에 관한 것이다. 이 조성물 및 제제는 폐 및 호흡기 질병 및 질환 예컨대 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식, 알러지성 비염 및 기관지 수축, 폐 염증 및/또는 알러지 뿐아니라 폐 표면의 변화와 관련된 많은 다른 것들을 치료하는데 있어 유용하다.
본 특허에 수반된 도면은 본 발명의 명세서의 일부를 형성하며, 이하에 언급된 본 발명의 몇가지 양태가 더 설명된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 DHEA에 의한 HT-29 SF 세포의 억제를 도시한다.
도 2a 및 2b는 HT-29 SF 세포에서 세포 주기 분포에 대한 DHEA의 효과를 도시한다.
도 3a 및 3b는 HT-29 세포에서 DHEA-유도 성장 억제의 반전을 도시한다.
도 4a, 4b, 4c, 및 4d는 HT-29 SF 세포에서 DHEA-유도 G1 어레스트(arrest)의 반전을 도시한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 호흡기 및 폐 질환, 및 폐에 2차적으로 고통을 주는 다른 병의 사전 치료를 향상시키기 위한 본 발명자들에 의한 소망으로부터 유도되었다. 본 치료는, 그들의 원인이 담배 성분, 다른 입자 물질 또는 알러겐의 흡입, 스테로이드 투여, 아데노신 또는 아데노신 수용체 대사 또는 합성의 비정상, 또는 임의의 다른 원인에 의한 것인지를 불문하고 다수의 호흡기 및 폐 질환을 치료하는데 유익하다. 본 발명은 조성물, 제제 및 그들의 메카니즘을 불문하고 호흡기 및 폐 질환 및 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 제품은, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식, 알러지성 비염, 낭포성 섬유증 (CF), 호흡곤란, 기종, 천명, 폐성 고혈압, 폐섬유증, 과민반응성 기도, 증가된 아데노신 또는 아데노신 수용체 레벨, 특히 감염성 질환과 관련되는 것, 폐 염증 및/또는 알러지(들), 계면활성제 고갈, 만성 기관지염, 기관지 수축, 호흡 장애, 장애가 있거나 또는 폐색된 폐 기도, 심장 기능에 대한 아데노신 테스트, 폐성 혈관 수축, 방해된 호흡, 급성 호흡 장애 증후군 (ARDS), 소아 호흡 장애 증후군 (infantile RDS), 통증, 감소된 폐 계면활성제, 또는 만성 기관지염 등과 같은 질환 및 질병을 치료하는데 특히 적절하다.
COPD의 증상을 약화시키고, 악화를 방지하고, 최적 폐 기능을 유지하고, 그리고 일상의 폐 활성 및 삶의 질을 향상시키는데 현재 유용한 것은 거의 없다. 항-콜린성 약물은 일반적으로 단기 기관지 확장을 얻으며 COPD 환자의 약간의 증상 완화를 유도해 내지만, 스스로 투여될 때 심지어 그 제품이 흡입될 때, 향상된 장기 예후가 얻어진 바 없었다. 대부분의 COPD 환자는 이프라트로피움 브로미드 단독에 의해 약화되는 적어도 약간의 기도 폐색의 조치를 갖는다. "폐 건강 연구"에서는 남성 및 여성 흡연자에서 초기 COPD의 폐활량 측정 사인을 발견하였다. 5년 기간에 걸쳐 비교된 세가지 치료는 이프라트로피움 브로미드가 환자의 폐의 기능적 유효 부피에 감소에 대해 명백한 효과가 없었으며 다만 흡연 중지가 폐의 기능적 유효 부피의 감소의 완화를 유도해 낸다는 것을 발견하였다. 이 약물이 스스로 및 이들 투약량으로 투여될 때, 다량의 이프라트로피움 브로미드가 필요하며, 이는 심장 증상, 고혈압, 피부 두드러기, 및 요 저류와 같은 심각한 부작용을 발생시킨다. 단시간 및 장시간 작용성의 흡입된 β2 아드레날린성 효능제는 단기 기관지 확장을 얻고 COPD 환자에 대해 약간의 증상 완화를 제공하지만, 그 질병의 진행상 의미있는 유지 효과를 보이지는 않았다. 단시간 작용성 β2 아드레날린성 효능제는 COPD가 있는 대상에 대해, 운동 능력을 증가시키고 그리고 어느 정도의 기관지 확장을 유발하고, 그리고 심지어 몇몇 심각한 경우에 있어서 폐 기능을 증가시키는 것과 같이 증상을 향상시킨다. 신규한 장시간 작용성 흡입 β2 아드레날린성 효능제의 최 대 효과는 단시간 작용 β2 아드레날린성 효능제와 비교할 만하다는 것이 발견되었다. 살메트롤은 증상 및 삶의 질을 향상시키지만, 폐 기능에 있어 적은 변화를 주거나 또는 아무 변화도 나타내지 않는다는 것을 발견하였다. 그렇지만 천식에서, β2 아드레날린성 효능제가 사망의 위험, 악화된 천식의 조절, 및 폐 기능의 악화가 증가되는 것과 관련되어 왔다. 천식 및 COPD 환자를 기관지 확장제 이프라트로피움 브로미드 또는 페노테롤로 연속 치료하는 것은, 필요할 때마다 제공되는 치료와 비교할 때, 폐 기능의 빠른 감소를 유발하며, 따라서 그들이 유지 치료에 적절하지 않다는 것을 의미한다. 달리 말하면, β2 아드레날린성 효능제의 가장 당면된 부작용은, 진전(tremor)이며, 이는 높은 투약량에서 혈장 칼륨 감소, 율동 부정, 및 심방 산소압의 감소를 유발할 수 있는 것이다. β2 아드레날린성 효능제와 항-콜린성 약물의 조합은 두 약물 단독으로와 비교할 때 추가적인 기관지 확장을 거의 제공하지는 않았다. 흡입된 β2 아드레날린성 효능제의 표준 투약량에 대해 약 90일 동안 이프라트로피움의 추가는, 그렇지만, 두 약물 단독에 비해 안정한 COPD 환자에서 약간의 향상이 있었다. COPD 환자에서 항-콜린성 시약이 β2 아드레날린성 효능제보다 기관지 확장을 더 잘 유도하는 것으로 발견되었다. 기관지 확장제 치료를 하지 않은 환자에게 주어진 이프라트로피움 브로미드는 β2 아드레날린성 효능제와 투여될 때보다 항-콜린성 시약과 조합되어 투여될 때 더 크게, 항-콜린성 약물의 잔류 효과로 주어지는 환자의 폐의 기능적 유효 부피의 향상을 가져왔다. 전반적으로, β2 아드레날린성 효능제에 대한 상반 효과의 발생은, 예컨대 진전 및 율동 부정은, 항-콜린제보다 더 빈번하다. COPD 환자에 있어서 테오필린은 약간의 기관지 확장 효과를 가지고 약간의 통상적인 부작용도 가지며, 그리고 혈액 농도 15-20 mg/L가 최적 효과로 요구되는 경우 그들은 작은 치료 범위를 가진다. 부작용은 오심, 설사, 두통, 자극, 발작, 및 심장 부정맥을 포함하며, 그것들은 많은 사람에게서 광범위하게 다양한 혈액 농도에서 발생하며, 치료 범위 내에서도 발생한다. 테오필린의 투약은 까다롭기는 하지만, 흡연 습관, 감염 및 다른 치료에 따라 반드시 개별적으로 조절되어야 한다. 비록 테오필린이 특히 낮은 투약량으로 천식에서 항-염증 효과를 갖는 것을 특징으로 하지만, 그들의 단기 기관지 확장 효과가 플라시보로부터 통계적으로 차이가 있다는 것이 드러남에도 불구하고 COPD에 대해서는 보고된 바가 없다. 경구용 코르티코스테로이드는 안정한 COPD 환자에서 기능적 유효 부피 기준치의 약간의 향상을 보였으며 반면 전신성 코르티코스테로이드는 적어도 약간의 골다공증을 일으키거나 명백한 당뇨를 유도하는 위험한 것으로 발견되었다. 경구용 코르티코스테로이드의 장기 사용은 COPD에 유용할 수 있지만, 이 유용성은 그들의 실질적인 부작용에 치중되어야 한다. 흡입된 코르티코스테로이드는 히스타민에 대한 기도 과민-반응성에 대해 실질적인 단기 효과가 없었지만, 폐 기능, 예컨대, 사전-기관지 확장제에서 기능적 유효 부피에 대한 약간의 장기 효과가 발견되었다. COPD 환자의 플루티카손 치료는 중간 정도의 및 심각한 (가볍지 않은) 악화에 대해 명백한 감소를 보였으며, 폐 기능 및 6분 도보거리에서 작지만 명백한 향상을 보였다. 경구용 프레드니솔론, 흡입된 베클로메타손 또는 둘 다 COPD 환자에 대해 효과가 없었지만, 경구용 코르티코스테로이드는 폐 기능을 향상시켰다. 점액제거제는 악화의 빈도 및 기간에 대해 적당히 이로운 효과를 갖지만 폐 기 능에 대해서는 부작용을 갖는다. 그렇지만, N-아세틸시스테인 또는 다른 점액제거제 모두, 악화 빈도의 더 큰 감소가 증명되었음에도 불구하고, 중증 COPD (기능적 유효 부피 ＜ 50%) 환자에 대해 명백한 효과를 갖는다. N-아세틸시스테인은 위장관계 부작용을 일으킨다. 저산소혈증성 COPD 및 울혈성 심부전 환자에 투여된 장기 산소 요법은, 처음 500일 동안에는 그들의 사망률에 거의 효과가 없었지만, 이후에 남성에게 생존율이 증가되고 5년에 걸쳐 일정하게 유지되었다. 그렇지만, 여성에게는, 산소가 연구 내내 사망률을 감소시켰다. 저산소혈증성 COPD 환자 (기능적 유효 부피 ＜ 70%로 추측)의 지속적인 산소 요법은 19.3년 동안 사망의 전체적인 위험을 감소시켰다. 그렇지만, 최근 들어 단지 삶의 질이 달라지고, 흡연 중지 및 산소의 장기 치료 (저산소혈증에서)가, COPD의 장기 경로를 바꾸게 되는 것으로 발견되었다. 만성 폐색성 폐 질환 (COPD)는 대략 1400만 미국인에게 영향을 미치며, 미국에서 사망 원인의 4번째이며 매년 직접 및 간접 비용으로 대략 US$65억에 해당한다 [1,2]. 그것의 일반적인 경로는 폐기능의 더딘 악화 및 활발하고 공격적인 호흡정지이다. COPD에 대한 연령-조정 사망률은 1967년 부터 1987년까지 71%로 증가하였으며, 10년 이내 사망률은 약 50%이다. 기관지 확장제는 COPD 환자의 치료에 있어서 버팀목 중 하나를 형성하였다. 이들 시약의 현명한 사용은 COPD 환자에서 공기흐름을 증가시키고 호흡곤란을 감소시킨다. 환자들은 종종 증상의 감소 및 삶의 질의 향상을 경험한다. COPD의 치료에 유용한 몇가지 클래스의 기관지 확장제가 존재하며, 각각은 특정 임상적 장점을 가진다: 항콜린제, 단시간-작용성 베타 2 효능제, 항콜린제 및 단시간-작용성 베타 2 효능제의 조합, 장시간-작용성 베타 2 효능 제 및 메틸잔틴. 이프라트로피움 브로미드와 같은 항콜린제는 다른 기관지 확장제를 동반하여 COPD 환자의 치료에 사용되어 왔다. 이프라트로피움 브로미드는 폐색성 폐 질환에 통상적으로 사용된 4급 항콜린성 기관지 확장제이다. 비록 이프라트로피움이 만성 천식을 치료하는데 있어 1차-라인 기관지 확장제로 사용되는 것이 일반적인 것은 아니지만, 급성 천식 악화의 응급 치료를 위한 부가 요법으로 병원 응급실에서 광범위하게 사용되어 왔다.
ARDS의 가장 통상적인 증상은 피곤하고, 빠른 호흡, 코 화끈거림, 조직 산소 부족으로 인한 피부, 입술 및 손톱의 청색증, 호흡 곤란, 불안, 스트레스, 긴장, 관절 경직, 통증 및 일시적 호흡 정지이다. 이하의 단락에서, 특정 질병이 기재되었으며, 있다면 종래의 치료가 기재되었다. ARDS는 현재, 예컨대 청진기로 흉곽 청진에 의해 비정상적 증상성 숨소리를 드러낼 수 있는 것과 같은 단지 증상적 사인에 의해 진단되며, 흉곽 X-선 및 동맥 혈 기체의 측정으로 확정된다. ARDS는, 어떤 경우, 급성 골수성 백혈병, 예컨대 사이토신 아라비노시드 등으로 치료 이후 발생한 급성 종양 용혈 증후군 (ATLS)과 같은 다른 질병과 관련된 것으로 드러난다. 그렇지만, 일반적으로, ARDS는 외상성 상해, 패혈증 또는 다른 전신 질병과 같은 심각한 혈액 감염, 고-용량 방사선 요법 및 화학요법, 및 다발성 장기 손상 및 많은 경우 사망을 초래하는 염증 반응과 관련된다. 미숙아 (premies)는, 폐가 완전히 발달하지 않았기 때문에, 태아는 분만 동안 무산소 상태에 있게 된다. 게다가, 갓 태어난 이 시기에서, 정상 호흡에 필수적인 물질인 폐 계면활성제가 일반적으로 충분한 양으로 아직 존재하지 않는다. 그렇지만, 미숙아는 종종 아데노신 A1 수용체를 과-발현하거나 및/또는 아데노신 A2a 수용체를 부족하게 발현하며, 따라서, 기관지 수축, 폐 염증 및 ARDS 등을 포함하는 호흡기 문제점에 취약하다. 호흡 장애 증후군 (RDS)이 미숙아에게 발생할 때, 이는 심각한 문제이다. RDS를 나타내는 조기분만 신생아는 현재 통기 및 산소 및 계면활성제 제제의 투여로 치료된다. 미숙아가 RDS를 갖고 생존할 때, 그들은 종종 치명적인 초기 신생아의 만성 폐질환으로 불리는 기관지 폐성 형성장애 (BPD)로 빈번하게 발전된다.
비염은 계절적이거나 또는 영구적, 알러지성 또는 비-알러지성일 수 있다. 비-알러지성 비염은 바이러스와 같은 감염에 의해 유도될 수 있으며, 또는 아스피린 과민반응이 있는 환자에게 발생하는 바와 같이 비강 폴립과 관련된다. 임신 또는 갑상선저하증과 같은 의학적 질병 및 직업상 요인 또는 약물에 대한 노출이 비염을 유발할 수 있다. 소위 NARES 증후군은 비강 분비 중에 호산구와 관련된 비-알러지 유형의 비염이며, 이는 전형적으로 중년층에서 발생하며 후각의 약간의 손상을 수반한다. 콜린성 경로가 자극될 때 그들은 신경 자극에 관련된 것으로서 그들의 선 성분에 의해 확인되는 전형적인 분비물을 만들어낸다. 증가된 혈관 투과성의 통상적인 다른 분비물은 알러지 반응 뿐 아니라 상기도 감염에서 발견되며, 비만 세포의 탈과립화는 다양한 세포, 혈관, 및 점액 선과 상호작용하여, 전형적인 비염 증상을 나타내게 되는 미리 형성된 매개체를 방출한다. 대부분의 초기- 및 후기-페이즈 반응이 알러젠 노출 이후 코에서 발생한다. 후기-페이즈 반응이 가장 눈에 띄는 증상으로서 과분비 및 비충혈과 더불어 만성 알러지성 비염에서 나타난다. 회복(priming)이 발생할 때, 이는 반복된 알러젠 노출 이후, 다시 말하면, 1 또는 그 이상의 알러젠에 대한 과민반응을 일으키는 자극에 대한 낮아진 트레스홀드 (threshold)를 나타낸다. 환자들은 또한 찬 공기 또는 강한 냄새와 같은 비-특이적 트리거에 대해서까지 과민반응성이 될 수 있다. 자가 투여된 식염액은 비강 경직, 재채기, 및 비충혈을 향상시키고 그리고 일반적인 부작용이 없으며, 따라서, 산모 환자에게 1차 치료로 시도된다. 식염액 스프레이는 일반적으로 다양한 비강 질환과 관련된 점막 자극 또는 건조를 완화시키고, 점막 위축을 최소화하고, 그리고 오염되거나 또는 농후된 점액을 제거하는데 사용된다. 만약 비강 내 코르티코스테로이드 투여 직전에 사용된다면, 식염액 스프레이는 약물-유도 국소 자극을 방지하는 것을 도울 수 있다. 테르페나딘 및 아스테미졸과 같은 항-히스타민제, 두개의 비-수면성 항-히스타민제는, 또한 이런 질병을 치료하는데 사용되지만, 일반적으로 케토코나졸 및 에리트로마이신과 같은 다른 약물과 상호작용을 하며, 또는 근본적인 심장 문제점에 2차적인 Torsades de Points로 알려진 심실성 부정맥과 관련이 있다. 다른 비-수면성 항-히스타민제인 로라타딘 및 세티리진은 QT 간격에 대한 악영향, 또는 심각한 심혈관계 이벤트 부작용과 관련되지 않는다. 그렇지만, 세티리진은 심각한 졸림을 유발하기 때문에 널리 처방되지 않는다. 비-수면성 항-히스타민제, 예컨대 클라리틴은, 재채기, 콧물, 및 코, 눈 및 구개 가려움을 약간 완화시킬 수 있지만, 천식 또는 다른 더 특이적 질병에 시도되지 않는다. 테르페나딘, 로라타딘 및 아스테미졸은, 달리 말하면, 극적으로 약한 기관지 확장 효과, 히스타민에 대한 기관지 과민-반응성, 및 운동- 및 항원- 유도 기관지 경련에 대한 보호를 나타낸다. 그렇지만 이들 장점 중 일부는 현재 추천되는 투약량보다 더 많은 양을 필 요로 한다. 수면 유도형 항-히스타민제는 밤 잠을 유도하지만, 낮 동안에 투여된다면 졸음을 유발하면서 성능이 손상된다. 항-히스타민제가 사용될 때 통상적으로 비충혈을 완화시키기 위해 비충혈 제거제와 조합된다. 교감신경 흥분성 약물이 혈관 수축제 및 비충혈 제거제로 사용된다. 통상 처방되는 3개의 전신성 비충혈 제거제, 슈도에페드린, 페닐프로판올아민 및 페닐에프린은 고혈압, 심계 항진, 빈맥, 불안, 불면증 및 두통을 유발한다. 페닐프로판올아민과 커피 두세잔 중의 카페인의 상호작용은, 명백하게 혈압을 증가시킬 수 있다. 게다가, 슈도에페드린과 같은 약물은 어린이에게 기능항진을 유발할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 외용 비충혈 제거제는, 과사용으로 인하여 비강 확장 재발과 관련되기 때문에, 단지 제한된 시기 내에서만 투여된다.
항-콜린성 시약은 심각한 비루 또는 일반적으로 자극적인 음식의 섭취로 유발되는 "미각(gustatory) 비염"과 같은 특정 질병 환자에 대해 주어지며, 통상의 감기에 어느 정도 유리한 효과를 가질 수 있다. 예컨대, 크로몰린이 비강 스프레이로서 예방적으로 사용된다면, 재채기, 비루, 및 비강 소양증을 감소시키고, 그리고 초기- 및 후기-페이즈 과민반응을 차단하지만, 재채기, 일시적 두통, 및 심지어 비강 화상을 나타낸다. 반세나제와 같은 외용 코르티코스테로이드가 비염, 특히 비충혈, 재채기, 및 콧물의 증상의 치료에 있어 어느 정도 효과적이다. 그렇지만, 제제에 좌우되어 코르티코스테로이드 비강 스프레이는 자극, 날카로운 통증, 화상, 또는 게다가 재채기를 유발할 수 있다. 특히 에어로졸이 적절히 맞지 않는다면, 국소 출혈 및 중격 천공이 때때로 발생할 수 있다. 외용 스테로이드는, 특히 NARES의 치 료에 대해 일반적으로 크로몰린 소듐보다 더 효과적이고, 또한 비염의 일부 증상을 감소시킨다. 그렇지만, 그들의 부작용 때문에 심각한 증상을 갖는 환자에 대해 일시적 치료를 제외하고는 그들의 유용성이 제한된다. 이들 시약은 국소 요법이 실패한 때, 때때로 비강 폴립을 수축시키는데 사용된다. 면역 요법은, 비싸고 용이하지 않지만, 특히 다른 약물로부터 부작용을 경험한 환자에게 종종 유효성을 제공한다. 소위 항체 차단 및 세포성 히스타민 방출을 바꾸는 시약은, 많은 다른 바람직한 생리학적 변화와 더불어, 점차적으로 IgE를 감소시키게 된다. 이 효과는 IgE-매개 질병, 예컨대, 재발성 중이 감염이 있는 아토피성 환자의 과민반응에 유용하다. 그렇지만, 알러지성 비염 환자에 있어, 콧물은 상당히 귀찮은 것이다. 이 장애는 종종 삶의 질을 손상시키고 생리학적 문제점을 포함하여 더 심각한 질병 스테이지를 개시시킨다. 현재, 비염은, 심실상성 빈맥 (SVT)의 긴급 종료에 대해 식품 의약품 안전청 승인 라벨을 갖는 프로프라놀올, 베라파밀, 및 아데노신으로 대부분 치료된다. 본 발명의 비-글루코코르티코이드 스테로이드는 현재 사용되는 이들 스테로이드의 알려진 손상 효과가 실질적으로 없다고 여겨진다 .
비록 폐섬유증 및 기타 간질성 폐 질환 (ILD)의 진행 및 증상이 다양할 수 있지만, 그들은 모두 폐의 일부에 영향을 미친다. 세기관지 (소형 기도)의 벽에 염증이 있을 때 세기관지염으로 불리며, 그것이 폐포 (공기 주머니)의 벽과 공기 공간에 있을때 폐포염이라 불리며, 그리고 그것이 폐의 소혈관 (모세관)에 있을 때 혈관염이라 불린다. 염증은 치유될 수 있거나, 또는 폐 조직에 영구적인 상처를 남길 수 있으며, 이 경우 폐섬유증이라 불린다. 폐 조직의 이런 섬유증 또는 상처는 호흡하고 산소를 운반하는 그것의 능력의 영구적인 손실을 유발하며, 그리고 상처의 양은, 공기 주머니와 폐 조직 사이 및 공기 주머니와 폐 모세관 주변의 상처 조직에 의한 파괴 때문에, 경험하는 사람의 장애 레벨을 결정한다. 이것이 발생했을 때, 호흡을 향상시키기 위해 일반적으로 산소가 투여된다. 석면, 실리카 및 금속 먼지, 박테리아 및 동물 먼지, 기체 및 연무와 같은 자극물에 직업적 및 환경적 노출에 의해 폐섬유증이 유발되거나 또는, 폐에 상처를 발생시키는 석면증 및 규폐증, 결핵이 하나의 예인 감염, 결합 조직 또는 콜라겐 질환 예컨대 류마티즘성 관절염, 전신성 경화증 및 전신성 홍반성 루프스, 특발성 폐섬유증 및, 통상적인 것은 아니지만, 유전성/가계성 원인 및 특정 약물에 의한 폐섬유증의 형태로 발생한다. 많은 질병이, 예컨대 그레인 핸들러의 폐 (Grain handler's lung), 버섯 재배자의 폐 (Mushroom worker's lung), 사탕수수 폐진증 (Bagassosis), 세제 작업자의 폐 (Detergent worker's lung), 단풍나무 껍질 벗기는 사람의 폐 (Maple bark stripper's lung), 맥아 생산자의 폐 (Malt worker's lung), 파프리카 껍질 벗기는 사람의 폐 (Paprika splitter's lung), 및 새 사육가의 폐 (Bird breeder's lung)와 같이 그들이 관련된 직업에 따라 종종 명명된다. "특발성" (원인을 알 수 없는) 폐섬유증 (IPF)은 간질성 폐 질환이 다른 모든 원인이 규칙으로부터 벗어날 때 적용되는 명칭이며, 바이러스성 질환 및 알러지성 또는환경적 노출 (담배 흡연포함)에 의해 초래되는 것으로 여겨진다. 박테리아 및 다른 미생물은 IPF의 원인으로 여겨지지 않는다. 가계 특발성 폐섬유증이라고 알려진 것으로서 또한 그 질병의 가계 형태가 있으며, 그것의 주 증상은 짧은 호흡이며, 많은 폐 질환이 이 증상을 보이 기 때문에 진단하기 어렵다. 운동 도중 처음으로 짧은 호흡이 나타날 수 있으며, 점차적으로 심지어 휴식 중에도 짧은 호흡이 유발된다. 다른 증상은 마른 기침 (객담이 없는), 및 손끝의 클러빙(clubbing)을 포함할 수 있다. 글루코코르티코스테로이드는 결정적이지 않은 결과로 폐섬유증 염증을 치료하는데 일반적으로 투여된다. 그렇지만, 다른 약물은 일반적으로, 스테로이드가 질병의 전환에 유효하지 않은 것이 명백할 때까지 추가되지 않는다. 글루코코르티코스테로이드는 또한, 진단이 최초로 확정되었을 때, 예컨대 심각한 경우에 산소 요법이 처방되었을 때, 다른 약물과 조합되어 사용된다. 인플루엔자 및 폐렴구균성 폐렴 백신의 투여가 폐섬유증 및 더 일반적으로 모든 폐 질환에 대해 감염을 막기 위해 종종 추천된다. 폐섬유증의 치료 및 관리는 종종 글루코코르티코스테로이드 또는 다른 면역 시스템 엑제제에 대한 환자의 예측할 수 없는 반응을 추적하기 위해 폐 생검을 종종 필요로 한다. 폐 이식은 폐섬유증 및 다른 폐 질환이 심각한 경우에 때때로 최종적인 선택이다.
폐섬유증은 또한 다른 특정 질병, 예컨대 그것의 원인이 알려지지 않은 질병인 사르코이도시스 (sarcoidosis)에 의해서 유발될 수 있으며, 그것은 육아종 또는 염증 세포 영역의 형성을 특징으로 한다. 이 질병은 신체 중 어떤 장기도 공격할 수 있지만, 가장 빈번하게 폐를 공격하고, 흉곽 X-선에서 양쪽 폐의 중앙에 팽창된 임파선을 보이거나 또는 폐 조직 비대의 증거로 일반적으로 진단된다. 다수에서, 사르코이도시스는 중요치 않은 문제이며, 마른 기침, 짧은 호흡, 약한 흉곽 통증, 피로, 우둔 및 체중손실을 포함하는 증상이 드물게 발생할 수 있으며 심지어 약물 없이도 멈춘다. 다른 경우에는, 그것은 장애 질환이다. 조직구증식증 X는, 또한 폐 섬유증과 연관되며, 세기관지 또는 폐의 소형 기도 및 그들의 관련 동맥 및 정맥에서 시작되는 것으로 보여지며, 일반적으로 세기관지의 파괴 및 소형 혈관의 협착 및 손상이 이어진다. 이 질병의 증상은 마른 기침 (객담이 없는), 운동시 무호흡, 및 흉곽 통증을 포함하며, 폐 기능의 손상과 더불어 만성일 수 있다. 글루코코르티코스테로이드 요법이 종종 처방되지만, 그것이 효율적이라는 증거가 없다. 조직구증식증 X는 담배 흡연 및 광업과 같은 직업과도 연관되며, 소형 입자 물질, 예컨대 폐, 특히 소형 기도 및 공기 주머니에 손상, 및 상처 (섬유증)를 유발하는 분진 또는 석면 섬유의 흡입에 의해 유발될 수 있다. 농부는 또한 곰팡이 난 건초와 같은 일부 소립자 유기 성분에 의해 영향을 받으며, 이는 폐에서 "농부 폐"라고 불리는 알러지 반응을 유발하며, 게다가 폐섬유증을 유발할 수 있다. 석면증 및 규폐증은 그것의 원인이 알려진 두가지 직업성 폐 질환이다. 석면증은 석면의 소형 바늘형 입자가 폐에 흡입될 때, 그리고 폐암으로 유도될 수 있는 폐 상처 또는 폐섬유증을 일으킨다. 규폐증은 유리 결정 실리카 분진의 호흡으로부터 유래되는 분진 질환이며, 석영 바위로부터 추출되는 광석, 예컨대 금, 납, 아연, 구리, 철, (경질) 무연탄, 및 일부 (연질) 역청탄의 모든 종류의 광산에 의해 발생된다. 주조, 사암 그라인딩, 터널링, 모래분사, 콘트리트 파괴, 화강암 조각, 및 차이나 제조업의 작업자들은 또한 실리카를 흡입한다. 대형 실리카 입자는 상기도에서 정지하지만, 실리카의 아주 작은 얼룩은 폐의 폐포까지 운반되고, 여기서 그것이 폐섬유증을 일으킨다. 글루코코르티코스테로이드 단독의 사용, 또는 조합 약물 요법, 및 폐 이식의 희망이 현재 시도되는 세가지 치료 접근이지만, 현재까지 이 질병에 대한 우수한 치료는 없다. 이 환자는 이들 및 다른 호흡기 및 폐 질병에 대한 1차 효과적 치료를 제공한다.
호중구 염증은 만성 지속성 천식의 중요한 성분이라는 인식이 증가하고 있으며, 빈번하게 치명적 천식의 경우와 관련된다. 호중구 염증은 또한 COPD의 1차적 성분으로 고려된다. 현재 유용한 스테로이드 중 어느 것도 호중구 염증 반응을 약화시키는 것, 및 사실상 호중구 세포자가사멸(apoptosis)을 지연시킴으로써 그들에 기여할 수 있는 것이 가능하지 않다. DHEA-S는 인간 천식의 세가지 상이한 모델에 유효한 것으로 보여졌다: 알러지성 토끼, 알러지성 마우스, 및 알러지성 영장류. 이들 효과는 알러젠 변화에 이어지는 초기 페이즈 및 후기 페이즈 반응의 감소된 크기, 및 호산구 및 호중구 염증에 드라마틱한 감소를 포함한다. DHEA-S는, 호산구 염증의 감소에 대해 부데소니드와 적어도 동일하며, 그리고 호중구 염증에 대해서는 훨씬 우세한 것으로 발견되었다. 호산구 염증의 감소와 관련하여, DHEA-S는 부데소니드 (풀미코트)와 적어도 동일하고 그리고 호중구 염증의 측면에서는 훨씬 더 우세한 것으로 발견되었다. 추정적 천식 치료는 다양한 동물 모델에서 활성의 증거를 보이는 것은 매우 적었다. DHEA 및 DHEA-S는 남성 및 여성의 신체의 모든 조직에서 발견되는 자연적으로 생성되는 스테로이드이다. 본 발명의 스테로이드로 낮은 투약량의 흡입요법은 따라서 내성이 생긴다. 사실상, 경구와 같은 다른 투여 경로에도 불구하고, 산모를 포함하여 인간에 대한 DHEA-S의 안전한 사용에 대한 많은 정보가 있다. 본 발명의 스테로이드 화합물은 글루코코르티코이드 스테로이드와는 상이한 작용 메카니즘으로 작용하는 것으로 여겨진다; 이들 화합물은 글루코코르티 코이드 수용체를 활성화시키는 것을 나타내지 않는 것이다. 설명이 되는 그것의 효과 중 하나는, 폐 염증에서 아데노신의 역할 측면에서 잠재적으로 중요한 특성인 폐 아데노신의 감소이며, 천식의 폐가 이런 오토코이드(autocoid)를 과량 함유한다는 사실이다. 본 발명의 스테로이드는 상이한 메카니즘으로 작용하며, 이들은 전통적인 글루코코르티코이드 스테로이드의 부작용, 예컨대, 점막염, 피부 비대, 안구돌출증, 뼈 성장의 감소 (어린이) 또는/그리고 광화작용 (어른) 중 어느 것도 나타낼 것으로 기대되지 않는다. 임상 전 독성학 연구는 심지어 개에서 2mg/kg/day 및 래트에서 11mg/kg/day과 같이 높은 투약량에서도, 최대 내성 투약량이 얻어지지 않는 것을 보였다. 이들 투약량은 실질적으로 천식 또는 COPD 환자에 대한 과량의 임상 투약량이다.
본 발명의 스테로이드를 호흡기 질환의 치료에 대한 사용은 Nyce의 US 특허 6,087,351에 기재되어 있다. 그 특허는 전환된 아데노신 레벨과 관련된 질병, 예컨대, 천식을 치료하기 위해 스테로이드의 흡입 제제를 사용하는 것에 관한 것이다. 천식과 COPD 질병 진행의 도중에 호중구 염증을 위치시킬 수 있는 상업적으로 유용한 스테로이드는 없다. 본 발명의 스테로이드는 1차적으로 호산구 및 호중구 염증 둘 다 동시에 억제할 수 있다. 대상에게 투여되는 것은 데하이드로에피안드로스테론, 유사체 또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염으로부터 선택되는 제1 활성제, 및 항-무스카린제, 단독 또는 항-히스타민제, 안티-센스 올리고뉴클레오티드, 류코트리엔 억제제, 테오필린, β2 아드레날린 활성제, 및/또는 점액제거제 등과 조합된 것으로부터 선택되는 제2 활성제이다. 제1 및 제2 시약은, 특히 폐 혈관 수 축, 기관지 수축, 폐 염증, 폐 알러지, 폐 조직의 변화, 면역 세포, 예컨대, 호중구 및 호산구 누적, 섬유증, 암 조직 발달 등과 관련되는 것인 치료된 질병 또는 질환의 증상을 억제, 지연 또는 조절하는데 효과적인 치료적 또는 예방적 양으로 투여된다. 더 구체적으로, 본 발명의 약학적 또는 수의학적 조성물의 구체예는 이하의 화학식 I을 갖는 비-글루코코르티코이드 스테로이드로부터 선택되는 제1 활성제를 포함한다:
Figure 112004058485626-PCT00001
여기서 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고; R은 수소 또는 할로겐이고; 위치 5에서 H는 알파 또는 베타 배열로 존재하거나 또는 화학식 I의 화합물이 두 배열의 라세미 혼합물을 포함하고; 그리고 R1은 수소 또는 SO2OM이고, 여기서 M은 H, Na, 설파타이드
Figure 112004058485626-PCT00002
; 및 포스파타이드
Figure 112004058485626-PCT00003
로 구성되는 군으로부터 선택되며,
여기서 R2 및 R3는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C14)알킬 또는 글루쿠로나이드
Figure 112004058485626-PCT00004
이다.
화학식 (I)의 화합물에서, R은 바람직하게는 할로겐 예컨대, 브로모, 클로로, 또는 플루오로이고, R1은 H이고, 그리고 이중 결합이 존재하고, 더 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 바람직한 구체예 중에서 16-알파-플루오로 에피안드로스테론이고, R은 H이고, R1은 SO2OM이고, M은 설파타이드 기이고 이중 결합이 존재하고, 그리고 더 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물은 이하의 화학식 (II)의 데하이드로에피안드로스테론 소듐 설페이트 (DHEA-S·2H20)의 탈수소화된 형태이다:
Figure 112004058485626-PCT00005
다른 구체예에서, 이하의 화학식 III, 및 IV를 갖는 비-글루코코르티코이드 스테로이드는 화학식의 비-글루코코르티코이드 스테로이드 또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염이며;
Figure 112004058485626-PCT00006
Figure 112004058485626-PCT00007
여기서 R1, R2, R3, R4. R5, R7, R8, R9, R1O, R12, R13, R14 및 R19는 독립적으로 H, OR, 할로겐, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시이고, R5 및 R11은 독립적으로 OH, SH, H, 할로겐, 약학적 허용 에스테르, 약학적 허용 티오에스테르, 약학적 허용 에테르, 약학적 허용 티오에테르, 약학적 허용 무기 에스테르, 약학적 허용 모노사카리드, 디사카리드 또는 올리고사카리드, 스파이로옥시란, 스파이로티란, -OS02R20, -OPOR20R21 또는 (C1-C10)알킬이고, R5와 R6은 함께 취해져서 ＝O이고, R10과 R11은 함께 취해져서 ＝O이고; R15는 (1) R16이 -C(O)OR22인 때, H, 할로겐, (C1-C10)알킬, 또는 (C1-C10)알콕시이고, (2) R16이 할로겐, OH 또는 (C1-C10)알킬인 때, H, 할로겐, OH 또는 (C1-C10)알킬이고, (3) R16이 OH인 때, H, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알케닐, (C1-C10)알키닐, 포르밀, (C1-C10)알카노일 또는 에폭시이고, (4) R16이 H인 때, OR, SH, H, 할로겐, 약학적 허용 에스테르, 약학적 허용 티오에스테르, 약학적 허용 에테르, 약학적 허용 티오에테르, 약학적 허용 무기 에스테르, 약학적 허용 모노사카리드, 디사카리드 또는 올리고사카리드, 스파이로옥시란, 스파이로티란, -OS02R20 또는 -OPOR20R21이고, 또는 R15와 R16은 함께 취해져서 ＝O이고; R17과 R18은 독립적으로 (1) R6이 H, OR, 할로겐. (C1-C10)알킬 또는 -C(O)OR22인 때, H, -OH, 할로겐, (C1-C10)알킬 또는 -(C1-C10)알콕시이고, (2) R15와 R16이 함께 취해져서 ＝O인 때, H, (Cl-C10 알킬)아미노, ((C1-C10)알킬)n아미노-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 히드록시-(C1-C10) 알킬, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬, (할로겐)m(C1-C10)알킬, (C1-C10)알카노일, 포르밀, (C1-C10)카르브알콕시 또는 (C1-C10)알카노일옥시이고, (3) R17과 R18이 함께 취해져서 ＝O이고; (4) R17 또는 R18은 그것이 부착된 탄소와 함께 취해져서 0 또는 1 산소 원자를 함유하는 3-6원 고리를 형성하고; 또는 (5) R15와 R17은 탄소와 함께 취해져서 에폭시드 고리를 형성하고; R20 및 R21은 독립적으로 OH, 약학적 허용 에스테르 또는 약학적 허용 에테르이고; R22는 H, (할로겐)m(C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알킬이고; n은 0, 1 또는 2이고; 그리고 m은 1, 2 또는 3이다.
더 다른 구체예에서, 스테로이드는 화학식 V의 화합물 또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염일수 있다:
Figure 112004058485626-PCT00008
여기서 R1은 A-CH(OH)-C(O)-이고, 그리고 A는 H 또는 (C1-C22)알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, 그것의 각각은 1 또는 그 이상의 (C1-C4)알킬, 할로겐, HO, 또는 1 또는 그 이상의 할로겐, HO, CH3, 또는 CH3O로 치환될 수 있는 페닐로 치환될 수 있다.
화학식 I의 위치 5에서 수소 원자는 알파 또는 베타 배열로 존재할 수 있으며, 또는 DHEA 화합물은 두 배열의 화합물의 혼합물로서 제공될 수 있다. 상기 화학식 I의 예시적 화합물은, 한정되는 것이 아닌 것으로서, 이중 결합을 포함하는 DHEA, 여기서 R 및 R1은 각각 수소; 이중 결합을 포함하는 16-알파 브로모에피안드로스테론, 여기서 R은 Br, R1은 H; 이중 결합을 포함하는 16-알파-플루오로 에피안드로스테론, 여기서 R은 F, R1은 H; 이중 결합이 없는 에티오콜라놀론, 여기서 R 및 R1은 각각 수소; 및 이중 결합이 없는 데하이드로에피안드로스테론 설페이트, 여기서 R은 H, R1은 SO2OM 및 M은 상기 정의된 설파타이드 기;를 포함한다. 그렇지만, 다른 것도 또한 포함된다. 또한 바람직한 화학식 I의 화합물은 R이 할로겐, 예컨대 브로모, 클로로, 또는 플루오로인 것이며, 여기서 R1은 수소이고, 그리고 이중 결합이 존재한다. 가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 16-알파-플루오로 에피안드로스테론이다. 다른 바람직한 화합물은 DHEA 및 DHEA 염, 예컨대 설페이트 염 (DHEA-S)이다. 하나의 가장 바람직한 조성물 및 치료는 DHEA-S 및 이프라트로피움 브로미드를 포함하며, 다른 것은 DHEA-S 및 티오트로피움 브로미드를 포함한다. 비-글루코코르티코이드 스테로이드 및 항-무스카린제는 경구, 외용 또는 호흡기를 통해 투여되었는지를 불문하고, 각각 다른 것의 항-염증 효과를 증가시키는 것으로 여겨진다. 다른 바람직한 조합은 전술한 화학식에서 보여진 DHEA 유사체 및 1 또는 그 이상의 항-무스카린제를 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적절한 다른 DHEA 유사체 및 유도체는 화학식 III의 비-글루코코르티코이드 스테로이드 또는 화학식 IV의 비-글루코코르티코이드 스테로이드 또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염이며;
Figure 112004058485626-PCT00009
(III)
Figure 112004058485626-PCT00010
(IV)
여기서 R1, R2, R3, R4. R5, R7, R8, R9, R1O, R12, R13, R14 및 R19는 독립적으로 H, OR, 할로겐, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시이고, R5 및 R11은 독립적으로 OH, SH, H, 할로겐, 약학적 허용 에스테르, 약학적 허용 티오에스테르, 약학적 허용 에테르, 약학적 허용 티오에테르, 약학적 허용 무기 에스테르, 약학적 허용 모노사카리드, 디사카리드 또는 올리고사카리드, 스파이로옥시란, 스파이로티 란, -OS02R20, -OPOR20R21 또는 (C1-C10)알킬이고, R5와 R6은 함께 취해져서 ＝O이고, R10과 R11은 함께 취해져서 ＝O이고; R15는 (1) R16이 -C(O)OR22인 때, H, 할로겐, (C1-C10)알킬, 또는 (C1-C10)알콕시이고, (2) R16이 할로겐, OH 또는 (C1-C10)알킬인 때, H, 할로겐, OH 또는 (C1-C10)알킬이고, (3) R16이 OH인 때, H, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알케닐, (C1-C10)알키닐, 포르밀, (C1-C10)알카노일 또는 에폭시이고, (4) R16이 H인 때, OR, SH, H, 할로겐, 약학적 허용 에스테르, 약학적 허용 티오에스테르, 약학적 허용 에테르, 약학적 허용 티오에테르, 약학적 허용 무기 에스테르, 약학적 허용 모노사카리드, 디사카리드 또는 올리고사카리드, 스파이로옥시란, 스파이로티란, -OS02R20 또는 -OPOR20R21이고, 또는 R15와 R16은 함께 취해져서 ＝O이고; R17과 R18은 독립적으로 (1) R6이 H, OR, 할로겐. (C1-C10)알킬 또는 -C(O)OR22인 때, H, -OH, 할로겐, (C1-C10)알킬 또는 -(C1-C10)알콕시이고, (2) R15와 R16이 함께 취해져서 ＝O인 때, H, (Cl-C10 알킬)아미노, ((C1-C10)알킬)n아미노-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 히드록시-(C1-C10) 알킬, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬, (할로겐)m(C1-C10)알킬, (C1-C10)알카노일, 포르밀, (C1-C10)카르브알콕시 또는 (C1-C10)알카노일옥시이고, (3) R17과 R18이 함께 취해져서 ＝O이고; (4) R17 또는 R18은 그것이 부착된 탄소와 함께 취해져서 0 또는 1 산소 원자를 함유하는 3-6원 고리를 형성하고; 또는 (5) R15와 R17은 탄소와 함께 취해져서 에폭시드 고리를 형성하고; R20 및 R21은 독립적으로 OH, 약학적 허용 에스테르 또는 약학적 허용 에테르이고; R22는 H, (할로겐)m(C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알킬이고; n은 0, 1 또는 2이고; 그리고 m은 1, 2 또는 3이다. 화학식 (III)과 (IV)의 비-글루코코르티코이드 스테로이드 중에서, 바람직한 것은 R15와 R16이 함께 ＝O이고, 또한 바람직한 것은 R5가 OH인 것, R5가 -OS02R20인 것, 그리고 R20이 H인 것이다.
일반적으로, 비-글루코코르티코이드 스테로이드, 예컨대 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V), 그들의 유도체 및 그들의 염은 약 0.05, 약 0.1, 약 1, 약 5, 약 20 내지 약 100, 약 500, 약 1000, 약 1500 약 1,800, 약 2500, 약 3000, 약 3600 mg/kg체중의 투약량으로 투여된다. 그렇지만, 다른 투약량 또한 적절하며본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다. 화학식 I, III 및 IV의 제1 활성제는 본 기술 분야에서 당업자에게 자명할 것인 공지된 방법, 또는 그것의 변형에 따라 만들어질 수 있다. 예컨대, U.S.특허 4,956,355; UK 특허 2,240,472; EPO 특허 출원 429;187, PCT 특허 출원 WO 91/04030; U.S. 특허 5,859,000; Abou-Gharbia et al., J. Pharm. Sci. 70: 1154-1157 (1981); Merck Index Monograph No. 7710 (11th Ed. 1989) 등 참조. 데하이드로에피안드로스테론 및 그것의 염은, 예컨대 이프라트로피움 브로미드, 및 선택적으로 화학식 (1), (11), (III), (IV) 또는 (V)의 비-글루코코르티코이드 스테로이드, 및/또는 다른 생체 활성 시약에 대해, 분리 및 연속하여, 각각 이전 또는 이후에, 또는 동일한 조성물 중에서, 제2 시약과 함께 투여될 수 있다. 많은 경우에, 투약은 동시 투여로, 동일한 조성물 중에서 또는 분리되어 예컨대 1일 1회 이루어진다. 다른 생체 활성 시약 중에서도, 바람직한 것은 천식, COPD, 알러지성 비염 등에 현재 처방되는 약물 중 임의의 것을 투여하는 것이다. 이들은 β-2 아드레날린성 효능제 예컨대 에페드린, 이소프로테레놀, 이소에 타린, 에피네프린, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 페노테롤, 프로카테롤, 알부테롤, 살부타몰, 피르부테롤, 포르모테롤, 빌로테롤, 밤부테롤, 살메트롤 및 세레타이드, 등; 다른 항-콜린제; 항-히스타민제; 아데노신 A1, A2b 및 A3 수용체 길항제 예컨대 안티-센스 올리고, 등; 아데노신 A2a 효능제; 및 글루코코르티코스테로이드를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "동시에 투여하는"이란, 항-염증성 스테로이드 또는 그것의 염과 항-무스카린제가 시간으로 동시에 (바람직하게는 공동의 약학적 담체 중에서 함께 두개가 제제화된 것), 또는 동일한 치료 스케쥴의 과정 동안 상이한 시간에서 투여되는 것을 의미한다. 두 DHEA 및 항-무스카린제가 투여되는 경우, 그들의 항-염증 효과를 향상시키기 위해 그들이 충분히 인접한 시간에 또는 동시에 투여될 수 있다. 항-무스카린제 및 비-글루코코르티코이드 스테로이드 또는 그들의 염은 독립적으로 약학적 허용 담체, 또는 제2 활성제와 함께 제제화될 수 있다. 비-글루코코르티코이드 스테로이드, 및 그것의 염과 항-무스카린제는 전신으로, 국소적으로, 또는 대상의 호흡기에 직접적으로 투여될 수 있다. 조성물은 본 발명에서 기재한 기술 및 당업자가 알고 있는 다른 것 중 임의의 것으로 제제화될 수 있다.
일반적으로, 항-무스카린제(들)는 목적하는 질병 또는 질환을 치료하기 위한 치료적 양, 및/또는 대상의 폐의 바람직하지 않은 증상을 감소시키거나 또는 억제하는데 효과적인 양으로 투여되며, 투약량은 대상의 질병, 투여되는 다른 시약, 사용되는 제제의 유형, 및 투여 경로에 좌우되어 다양할 것이다. 일반적으로, 항-무스카린제는 본 기술 분야에서 공지된 양으로 투여될 수 있다. 그렇지만, 이들 양은, 당업자가 본 발명의 데하이드록시에피안드로스테론과 더불어 합작 투여에 대하 여 알고 있는 바와 같이, 감소될 수 있다. 물론, 당업자가 알고 있는 바와 같이, 환자의 상태, 투여되는 다른 시약 및 투여 경로에 따라 다른 양으로 투여될 수 있다. 항-무스카린 수용체 시약은 1일에 1회, 또는 수회 투여될 수 있다. 비-글루코코르티코이드 스테로이드, 항-무스카린제, 및 임의의 다른 선택적 약물, 아데노신 수용체 또는 다른 타겟에 대한 안티-센스 올리고가 호흡기, 폐 및 신생물성 질환을 치료하는데 사용되며, 이하에 나열된 다른 시약이, 전술한 바와 같이, "활성 화합물 또는 활성제"로 언급되는 모든 것으로서, 그 자체로 또는 약학적 허용 염의 형으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그들의 염은 전신으로 또는 외용으로, 이하에 언급된 바와 같이 투여될 수 있다.
항-무스카린제의 예는 이프라트로피움 브로미드, 티오트로피움 브로미드, 트로벤톨이며, 다른 것도 본 기술 분야에 공지되어 있다. Yahgmurov에 의한 최근의 출판물에서 트로벤톨로 치료한 이후 COPD 환자의 대형 및 중형 기관지에서 기도 소통의 향상과 더불어 폐 기능의 향상이 보고되었다. 기관지 천식 (BA) 환자에서, 기도 내성에 대해 적은 효과가 관찰되며, 이는 소형 기관지에서 더 명확하게 드러난다. 동일한 출판물에서, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD)으로 고통받는 환자에 대해 흡입에 의한 트로벤톨의 투여는 혈액 중 파고사이트 및 기관지폐포 세척 (BAL)에 의해 반응성 산소 종의 발생의 감소가 유발된다고 보고하였다. 과산화물 지질 산화 (PLO)의 억제가 존재하지 않음이 보고되었으며, "호흡기 폭발"의 잔류 현상에 의한 것으로 설명된다. BA 환자에 대한 트로벤톨로의 단일요법은, COPD 환자에서와 달리, 단지 BAL에서 PLO 감소를 유도하는 것으로 보고되었다. 혈장 칼슘 레벨은 치료 이후 명백하지 않은 경향으로 바뀌는 것으로 여겨진다. B.H. Yahgmurov, Pulmonology Journal, Russian Pneumologycal Scientific Society, Ministry Public Health of Russian Federation Vol. 6 (4) (1996) 참조. 게다가, 동일한 저자는 기관지 경련에서 초기 체인의 한 단계인 비만 세포로부터 히스타민 방출에 대한 트로벤톨의 효과를 추적하였다. 트로벤톨이 아트로벤트 (이프라트로피움 브로미드) 및 아트로핀과 비교될 때, 저자는 트로벤톨로 5분 동안의 세포 배양이 히스타민 방출을 47%로 억제하고, 그리고 플라시보와 아트로핀 또는 아트로벤트 효과 사이에 구별이 되지 않음을 보고하였다. 비만 세포로부터의 히스타민 방출은 사이토졸 칼슘 이온의 농도의 갑작스런 증가에 의해 초래되는 것으로 설명되었다. 패시브 칼슘 이온 업테이크의 속도는 트로벤톨 (56.3%) 및 아트로벤트 (28%)에 의해 감소하지만, 아트로핀에 의해서는 그러하지 아니하다. 따라서, 트로벤톨은, 아트로벤트 및 아트로핀과 달리, 칼슘 이온의 세포막 투과도를 감소시킴으로써 히스타민 분비를 억제하는 것으로 드러난다. 항-무스카린제 이외의 기관지 확장제의 예는 유비퀴논, 글루코코르티코이드, 아데노신 수용체 길항제 예컨대 테오필린, 항-콜린제, 및 β2 아드레날린성 효능제이다. 류코트리엔의 예는, 효소 5-리포옥시게나제 (5-LO)의 억제제인 자이플로, 자피르루카스트 (Accolate[등록상표]), 몬테루카스트 (Singulair[등록상표]), 및 다른 것이 본 기술 분야에 알려져 있다. 1일-흡입 베타-효능제를 사용하는 경-중 천식 환자를 포함하는 6개월 임상 시험에서, 자이플로는 폐 기능을 향상시키고, 플라시보로 치료된 환자에 비해 악화된 천식에 대해 스테로이드 구제가 필요한 환자의 %를 감소시켰다. 전체 자이플로를 투여받는 환자 중, 18.7% 플라시보에 비해, 스테로이드 구제가 필요한 환자는 단지 7%이고, 62%가 감소하였다. 자이플로를 투여받는 환자는 또한 그들의 흡입 베타-효능제의 사용을 감소시킬 수 있었고, 그리고 연구 종료시 1일 당 필요한 다수의 베타-효능제 퍼프(puff)는 1.77 퍼프이며, 또는 자이플로-치료된 환자의 베이스라인보다 31% 낮으며, 플라시보 그룹에서는 0.22 퍼프 감소하였다. 류코트리엔 수용체 길항제 (LTRAs)는 시스테이닐 류코트리엔의 효과를 억제하며, 이는 천식의 화학적 매개체의 3이라는 큰 수를 의미한다. 류코트리엔은 몇가지 유형의 세포에 의해 방출되어 기관지 수축 및 염증을 유발한다. 시스테이닐 류코트리엔은 특히 아스피린-과민성 천식 (만성 중증 천식 증상, 비강 폴립, 및 아스피린-유도 기관지경련을 특징으로 함) 환자에게 중요한 매개체이다. LTRAs는 기관지 평활근 및 다른 곳에서 류코트리엔 수용체를 경쟁적으로 차단한다. β2 아드레날린성 효능제의 예는 에페드린, 이소프로테레놀, 이소에타린, 에피네프린, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 페노테롤, 프로카테롤, 알부테롤, 살메트롤, 피르부테롤, 포르모테롤, 빌로테롤, 밤부테롤, 살부타몰, 및 세레타이드 등이 있다. 글루코코르티코스테로이드의 예는, 예컨대 베클로메타손, 코르티코이드 21-설포프로피오네이트, (16 알파)-16,17-알킬리덴 비스(옥시)-3-아릴프레그나-2,4-트리엔-20-온, 히드로코르티손 에스테르, 사이프로테레논 티오피발레이트 (CTP), 히드로코르티손, 덱사메타손 트리메틸 아세테이트, 데시닌(decinine)의 알칸 설폰산, α-히드록시프레드니솔론, 18,18-디플루오로스테로이드, 제조용 17-알파-히드록시 코르티코이드 21-포스페이트, 적어도 17-알파- 및 21-위치에서 보호되지 않은 히드록실 라디칼을 갖는 21-포스페이트 코르티코드, 16-알파-메틸화 δ-17(20)-코르티코이드, 21-(L-아스코르빌-2-포스포릴)덱사메타손, 21-(L-아스코르빌-2-포스포릴)히드로코르티손, 21-(L-아스코르빌-2-포스포릴)트리암시놀론 아세토니드 및 그들의 생리학적 허용 염, 등이 있다. 이들 중 일부는 단기간 동안 효과적이지만, 비-글루코코르티코이드 스테로이드와 조합되어 단기 및 장기 구제의 우수한 조합을 제공한다.
대상에게 투여되는 항-무스카린제 및 비-글루코코르티코이드 스테로이드의 1일 투약량은 전체 프로그램된 치료, 사용되는 시약, 제제의 유형, 투여 경로 및 환자의 상태에 따라 다양할 것이다. 항-무스카린제 및 항-염증성 스테로이드는 본 기술분야에 공지되어 있으며, 상업상 구입할 수 있다. 실시예 16 내지 26은 호흡기 또는 비강 투여, 또는 흡입에 의한 투여 장치에 운반하기 위한 본 발명에 따른 에어로졸 제제를 보여준다. 폐내 투여를 위해서는, 액체 제제가 바람직하다. 다른 생체 활성 시약의 경우, 부가적인 생체 활성 시약, 예컨대 비타민 및 미네랄의 경우와 더불어 개인의 식이 섭취를 보급하기 위한 FDA 추천 함량이 있다. 그렇지만, 특정 질병의 치료를 위해 또는 대상의 면역 반응을 향상시키기 위해 사용되는 경우 그들은 100배 및 1000배 이상 높은 투약량으로 사용될 수 있다. 대개, 약전의 추천은 투약의 매우 넓은 범위를 커버하고, 그로부터 의료 당업자가 안내를 제시할 수 있다. 본 특허에 기재된 예시적 시약의 함량은 1일 소비량으로 현재 추천되는 범위내, 그들 레벨의 이하 또는 이상일 수 있다. 치료는 통상적으로 비-글루코코르티코이드 스테로이드, 및 선택적으로 글루코코르티코이드 스테로이드 또는 적절한 생체 활성 시약과 조합된 항-무스카린제를 낮은 투약량으로 출발할 수 있으며, 이후 각 환자에 대해 투약량을 증가 적정시키게 된다. 그렇지만, 초기 함량을 비롯하여, 많고 적은 양이, 당연히 본 발명의 범위 내에서 투여될 수 있다. 각 시약의 투약량은 초기 치료로부터 환자에게 적당한 투약량에 도달할 때까지 하강 조절되어야 한다. 가능하다면, 그 시약의 지속 혈중 레벨을 유지하기 위해 1일 1회 투약으로 투여되는 것이 추천된다. 본원에서 사용되는 제1차, 제2 및 다른 시약에 대해 바람직한 범위는, 당업자가 공지된 방법 및 성분에 따라 수용하고 제조하게 되는 것으로서, 투여 경로 및 사용되는 제제의 유형에 좌우되어 다양할 것이다. 활성 화합물은 1회 투약 (1일 1회) 또는 수회 투약 (1일 수회)으로 투여될 수 있다. 호흡기 및 신생물성 질환을 예방 및 치료하는 조성물 및 방법은 전술한 질병으로 고통받는 성인, 어린이 및 태아, 뿐 아니라 인간 이외의 동물을 치료하는데 사용될 수 있다. 비록 본 발명은 1차적으로 인간 대상의 치료에 관련되지만, 재와 고양이 뿐 아니라 큰 가축 및 야생 동물과 같은 다른 포유동물 대상의 치료에 있어서, 수의학적 목적으로 또한 사용될 수 있다. 따라서, 이 치료는 기성화된 방식으로 환자를 조절(적정)하는 것을 돕는다. 본 발명에 따라 비-글루코코르티코이드 스테로이드와 같은 시약의 투여가 염증 및 기관지 수축을 감소시킬 수 있는 동안, 항-무스카린제의 추가 투여는 단시간 내에 대상의 호흡을 향상시키게 될 것이다.
본 발명의 조성물 중에 도입될 수 있거나 또는 본 치료와 조합하여 투여될 수 있는 다른 시약은 인간 및 동물에 투여되는 1 또는 그 이상의 다양한 치료제이다. 적절한 시약의 일부 카테고리는 진통제, 월경전 약물, 폐경제, 노화 방지제, 항-불안제, 기분 장애제, 항-우울제, 항-양극성 기분장애제, 항-정신과 약, 항암 제, 알칼로이드, 혈압 조절제, 호르몬, 항-염증제, 근이완제, 스테로이드, 최면제, 항-허혈제, 항-부정맥제, 변비약, 비타민, 미네랄, 진정제, 신경전달 물질 조절제, 상처 치유제, 항-맥관신생제, 사이토킨, 성장 인자, 항-전이제, 제산제, 항-히스타민제, 항-박테리아제, 항-바이러스제, 가스 억제제, 식욕 억제제, 선 스크린, 연화제, 체온 하강 제품, 방사선 활성 인광 및 형광 대조 진단제 및 이미지화제, 리비도 전환제, 담즙산, 완하제, 항-설사제, 피부 재생제, 두발 성장제, 진통제, 월경전 약물, 항-폐경제 예컨대 호르몬 등, 노화 방지제, 항-불안제, 유해수용기제(nociceptic agents), 기분 장애제, 항-우울제, 항-양극성 기분장애제, 항-정신과 약, 항암제, 알칼로이드, 혈압 조절제, 호르몬, 항-염증제, 관절염, 화상, 외상, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 염증성 장 질환 예컨대 크론 질병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염, 자가 면역 질환 예컨대 홍반성 낭창과 같이 통증 및 염증과 관련되거나 또는 수반하는 질병 또는 질환의 치료 및 예방을 위해 적절한 다른 약물, 근이완제, 스테로이드, 최면제, 항-허혈제, 항-부정맥제, 변비약, 비타민, 미네랄, 진정제, 신경전달 물질 조절제, 상처 및 화상 치유제, 항-맥관신생제, 사이토킨, 성장 인자, 항-전이제, 제산제, 항-히스타민제, 항- 박테리아제, 항-바이러스제, 가스 억제제, 재관류 상해 약, 식욕 억제제 중화제, 선 스크린, 연화제, 체온 하강 제품, 방사선 활성 인광 및 형광 대조 진단제 및 이미지화제, 리비도 전환제, 담즙산, 완하제, 항-설사제, 피부 재생제, 두발 성장제 등이 있다.
호르몬 중에서도 남성 및 여성 성 호르몬 예컨대 프레마린, 프로게스테론, 안드로스테론 및 그들의 유사체, 타이록신 및 글루코코르티코이드가 있고, 리비도 전환제 중에서도 비아그라 및 다른 NO-레벨 조절제가 있고, 진통제 중에서도 OTC(over-the-counter) 약물 예컨대 이부프로펜, 오르다(oruda), 알리브(aleve) 및 아세트아미노펜 및 제어 성분 예컨대 몰핀 및 코데인이 있고, 항-우울제 증에서도삼환계, MAO 억제제 및 에피네프린, γ-아미노 부티르산 (GABA), 도파민 및 세로토닌 레벨 상승제, 예컨대 푸로작, 아미트립틸린, 웰부트린 및 졸롭프트가 있고, 피부 재생제 중에서도 레틴-A, 로가인(Rogaine)과 같은 두피성장제, 항-염증제 중에서도 비-스테로이드계 항-염증 약물 (NSAIDs) 및 스테로이드가 있고, 최면제 중에서도 멜라토닌 및 수면 유도제 예컨대 디아제팜, 세포보호제(cytoprotective), 항-허혈제 및 에나돌린과 같은 두부 손상제, 등이 있다. 상이한 그룹의 예로는 이하의 목록으로 제공된다. 진통제의 예는 상기 목록 외에도, 아세트아미노펜, 아닐러딘, 아스피린, 부프레놀핀, 부타비탈, 부토르파놀, 살리실산 콜린, 코데인, 데조신, 디클로페낙, 디플루니살, 디하이드로코데인, 엘카토니닌, 에토돌락, 페노프로펜, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 이부프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 레보파놀, 살리실산 마그네슘, 메클로페나메이트, 메페남산, 메페리딘, 메타돈, 메토프리메프라진, 몰핀, 날부핀, 나프록센, 오피움, 옥시코돈, 옥시몰폰, 펜타조신, 페노바비탈, 프로폭시펜, 살살레이트, 살리실산 나트륨, 트라모돌 및 날코틱 진통제가 있다. Mosby's Physician's GenRx 참조. 항-불안제의 예는 알프라졸람, 브로마제팜, 부스피론, 클로르디아제폭시드, 클로르메자논, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 히드록시진, 케타스졸람, 로라제팜, 메프로바메이트, 옥사제팜 및 프라제팜, 등을 포함한다. 정신 불안관 관련된 항-불안제의 예로는 클로르디아제폭시드, 아미트립틸린, 록사핀, 마프로틸린 및 페르페나진, 등이 있다. 항-염증제의 예로는 비-류마티즘성 아스피린, 살리실산 콜린, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플록타페닌, 플러비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 살리실산 마그네슘, 메클로페나메이트, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 살살레이트, 살리실산 나트륨, 설린닥, 테녹시캄, 티아프로펜산, 톨메틴이 있다. 안과 치료를 위한 항-염증제의 예로는 디클로페낙, 플러비프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 리멕솔론 (일반적으로 수술-후 치료용)이 있다. 비-감염성 비강 적용용 항-염증제의 예로는 베클로메탁손, 부데소니드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 트리암시놀론, 등이 있다. 최면제 (항-불면증제/수면 유도제)의 예로는, 불면증 치료용으로 사용되는 것으로서, 알프라졸람, 브로마제팜, 디아제팜, 디페닐히드라민, 독실아민, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 프라제팜, 퀴아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 졸피뎀 및 소피클론, 등이 있다. 진정제의 예로는 디펜히드라민, 히드록시진, 메토트리메프라진, 프로메타진, 프로포폴, 멜라토닌, 트리메프라진, 등이 있다. 다른 질병 중에서도, 소발작 및 경련의 치료에 사용되는 진정제 및 약은, 아미트립틸린 HCl, 클로르디아제폭시드, 아모바비탈, 세코바비탈, 아프로바비탈, 부타바비탈, 에트치오르비놀, 글루테티미드, L-트립토판, 메포바비탈, 메토헥시탈 Na, 미다졸람 HCl, 옥사제팜, 펜토바비탈 Na, 페노바비탈, 세코바비탈 Na, 티아밀알 Na, 등이 있다. 두부 외상 (뇌 손상/허혈)의 치료에 사용되는 약은 에나돌린 HCl (예컨대 중증 두부 손상, 오르판(orphan) 상태의 치료용, Warner Lambert)을 포함한다. 세포보호제 및 폐경 치료 및 폐경기 증상을 위한 약의 예로는 에르고타민, 벨라돈나 알칼로이드 및 베노바비탈이 있다. 폐경기 혈관운동성 증상의 치료를 위한 약물의 예로는 클로니딘, 복합 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트로겐, 복합 에스트로겐, 에스테르화 에스트론, 에스트로피페이트 및 에티닐 에스트라디올이 있다. 월경 전 증후군 (PMS) 증상 치료용 약의 예로는 프로게스테론, 프로게스틴, 고나도트로핀성 분비 호르몬, 경구용 피임약, 다나졸, 루프롤리드 아세테이트 및 비타민 B6가 있다. 감정/정신과적 치료의 치료를 위한 약의 예로는 삼환계 항우울제가 있으며 이는 아미트립틸린 HCl (엘라빌, Elavil), 아미트립틸린 HCl, 페르페나진 (트리아빌, Triavil) 및 독세핀 HCl (시네퀴안, Sinequan)이 있다. 진정제, 항-우울제 및 항-불안제의 예로는 디아제팜 (바리움, Valium), 로라제팜 (아티반, Ativan), 알프라졸람 (자낙스, Xanax), SSRI's (선택적 세로토닌 리업테이크 억제제), 플루옥세틴 HCl (푸로작, Prozac), 세르트랄린 HCl (졸롭프트, Zoloft), 파록세틴 HCl (팍실, Paxil), 플루복사민 말레이이트 (루복스, Luvox), 벤라팍신 HCl (에펙사, Effexor), 세로토닌, 세로토닌 효능제 (펜플루라민, Fenfluramine), 및 다른 OTC 약물이 있다. 항-편도통 약의 예로는 이미트렉스 등이 있다.
본 발명의 활성제는 조성물의 넓은 함량 범위 내에서 제공된다. 예컨대, 활성제는 조성물 중에 조성물의 약 0.001%, 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 40%, 약 90%, 약 98%, 약 99.999%의 양으로 함유될 수 있다. 그리고 만약, 추가 약 및 반복되는 활성이 본 특허에 기재된 것으로서 포함된 때, 각 활성제의 함량이 조정될 수 있다. 그렇지만, 활성 화합물의 투약량은 대상의 연령, 체중, 및 질병에 좌우되어 다양할 수 있다. 치료는 작은 투약량, 예컨대 본 발명의 제1 활성제의 최적 투약량 이하로 시작될 수 있으며, 그것은 1차적, 및 선택적으로 다른 전술한 생체 활성 시약으로 투여되는 비-글루코코르티코이드 스테로이드 또는 항-무스카린제이다. 이는 제2 활성제와 더불어, 바람직한 레벨이 얻어질 때까지 유사하게 행해질 수 있다. 또는 달리 말하면, 예컨대 멀티비타민 및/또는 미네랄의 경우, 이들 제품의 바람직한 레벨에서 대상이 안정화될 수 있으며 이후 제1 활성 화합물이 투여된다. 투약량은 일상 환경하에서 목적하는 및/또는 최적 효과에 도달할 때까지 증가될 수 있다. 일반적으로, 활성제는 바람직하게는 임의의 지나치게 해롭거나 또는 유해한 부작용을 유발하지 않으면서 효과적 결과를 제공하게 되는 농도로 투여되고, 단일 투약 단위로서, 또는 바람직하다면 1일을 통해 적절한 횟수로 투여되는 용이한 서브유닛으로 투여될 수 있다. 제2 치료제 또는 진단제(들)는 의도되는 응용에 효과적으로 본 기술 분야에서 공지된 양으로 투여된다. 제2 시약이 주 약물과 반복되는 활성을 가지는 경우, 나머지 또는 두 약물 중 하나의 투여는 원하지 않는 부작용을 피하는 투약 범위를 초과하지 않으면서 소정의 효과를 얻을 수 있도록 조정될 수 있다. 따라서, 예컨대, 다른 진통제 및 항-염증제가 조성물에 부가될 때, 그들은 그들의 의도된 응용을 위해 본 기술 분야에서 공지된 양으로 또는 스스로 투여될 때보다 어느 정도 낮은 투약량으로 추가될 수 있다. 약학적 허용 염은 약리학적 및 약학적 또는 수의학적 허용이어야 하며, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염으로 제조될 수 있다. 유기 염 및 에스테르는 또한 본 발명에 사용하기에 적합하다. 활성 화합물은 바람직하게는 약학적 또는 수의학적 조성물로서 대상에게 투여되며, 이는 전신 및 외용 제제를 포함한다. 이들 중에서도, 바람직한 것은 흡입용 또는 호흡용으로 적당한 제제, 구강, 경구, 직장, 질, 비강, 폐내, 안과적, 이용(otical), 공동내(intracavitary), 기관내, 장기내, 외용 (구강, 설하, 피부 및 안구내 포함), 비경구 (피하, 피부내, 근육내, 정맥내 및 동맥내 포함) 및 경피 투여, 서방출형, 이식형, 및 장용 코팅 제제 등이 있다. 조성물은 단일 또는 다중 단위 제형 뿐 아니라 벌크로도 용이하게 제조될 수 있으며, 제약 분야에서 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 이들 상이한 제제의 실제 제제 및 화합물화는 본 기술분야에서 공지되어 있으며 본원에서 상세히 기재할 필요가 없다. 활성 화합물은 1일 1회 또는 수회 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한, 이미 제제화되거나 또는 활성제가 다른 성분과 별개로 제공되는 경우를 불문하고, 키트 및 그것의 제제 및 투약 요법에 대한 안내서의 형태로 제공될 수 있다. 키트는 또한 다른 약, 예컨대 본 특허에 기재된 것을 포함할 수 있으며 그리고, 예컨대, 비경구로 투여할 때, 그들은 별개의 컨테이너 중에 담체와 더불어 제공될 수 있으며, 이 때 담체는 멸균될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 살균될 수 있는 별개의 컨테이너, 뿐 아니라 투여 이전 액체 담체 중에서 냉동건조된 형으로 제공될 수 있다. 예컨대 US 특허 4,956,355; UK 특허 2,240,472; EPO 특허 출원 제 429,187; PCT 특허 출원 WO 91/04030; Mortensen, S. A., et al., Int. J. Tiss. Reac. XII(3): 155-162 (1990); Greenberg, S. et al., J. Clin. Pharm. 30: 596-608 (1990); Folkers, K., et al., P. N. A. S. (USA) 87: 8931-8934 (1990) 참조, 각각의 관련 제조 및 화합물 부분은 참고문헌으로 인용되었다.
호흡기, 비강, 폐내, 및 흡입 투여에 적절한 제제는, 외용, 경구 및 비경구 제제로서가 바람직하다. 제제의 모든 방법은 1 또는 그 이상의 보조 성분으로 구성되는 담체와 관련하여 활성 화합물을 제공하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 화합물을 액체 담체, 미세하게 분배된 고체 담체, 또는 둘 다와 관련하여 균일하게 그리고 상세하게 제공함으로써, 그리고 이후, 만약 필요하다면, 목적하는 제제 내로 생성물을 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적절한 조성물은 개별 단위, 예컨대, 각각 소정량의 활성 화합물을 함유하는 캅셀, 카시에(cachets), 로젠지(lozenges), 또는 정제; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중에 용액으로서 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 그런 조성물은 활성 화합물 및 적절한 담체를 연관하여 제공하는 단계를 포함하는 임의의 적절한 제약 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 활성 화합물과 액체 또는 미세하게 분배된 고체 담체, 또는 둘 다를 균일하게 그리고 밀접하게 혼합함으로써, 이후, 필요하다면, 제조된 혼합물을 형상화함으로써 제조된다. 예컨대, 정제는 활성 화합물, 선택적으로 1 또는 그 이상의 보조 성분을 함유하는 분말 및 과립을 압축 또는 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성/분산제(들)와 선택적으로 혼합된 분말 또는 과립과 같이 자유-유동 형으로 된 화합물을 적절한 장비에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정 제는, 불활성 액체 결합제로 습윤된 분말화 화합물을 적절한 장비에서 몰딤항으로써 만들어 질 수 있다. 시럽은 활성 화합물을 설탕, 예컨대 수크로스의 농축 용액에 임의의 보조 성분(들)을 첨가함으로써 만들어질 수 있다. 그런 보조 성분(들)은 방향제, 적절한 보존제, 설탕의 결정화를 지연시키는 시약, 그리고 임의의 다른 성분의 용해도를 증가시키는 시약, 예컨대 폴리하이드릭 알콜, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함할 수 있다. 경구 투여용 조성물은 선택적으로 위에서 조성물의 분해를 방지하기 위해 그리고 소장에서 약물의 방출을 제공하기 위해 본 기술 분야에서 공지된 장용피를 포함할 수 있다. 구강 또는 설하 투여용으로 적절한 조성물은 방향 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 중에 활성 화합물을 함유하는 로젠지 또는 젤라티온 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아과 같은 불활성 베이스 중에 화합물을 함유하는 트라가칸트 및 패스틸(pastille)을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적절한 조성물은 활성 화합물의 무균 수성 및 비-수성 주사 용액을 포함하며, 이 제제는 의도된 수혜자의 혈액과 바람직하게 등장성이다. 이들 제제는 항-산화제, 완충제, 박테리아 정균제 및 조성물을 의도된 수혜자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있다. 수성 및 비-수성 무균 현탁액은 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있다. 조성물은 단위-투약량 또는 다중-투약량 컨테이너, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알로 존재할 수 있으며, 사용 직전에 단지 무균 액체 담체, 예컨대, 식염액 또는 주사용수의 첨가를 요하는 냉동 건조 조건으로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비강 및 주입 제제는 제제용 시약 및 등장제와 더불어 활성 화합물의 정제된 수용액을 함유한다. 그런 제제는 바람직하게는 비강 점막과 양립가능한 pH 및 등장 상태로 조정된다.
직장 또는 질 투여용 제제는 코코아 버터, 또는 수소화 지방 또는 수소화 지방성 카르복실산과 같은 적절한 담체와 더불어 좌제로서 제공될 수 있다.
안과용 제제는 비강 스프레이와 유사한 방법으로 제조되지만, pH 및 등장 팩터는 바람직하게는 눈의 것과 일치하도록 조정된다는 점이 다르다. 이용 제제는 일반적으로, 본 기술 분야에서 공지된 것으로서, 오일 등과 같이, 점성 담체로 제조되며, 따라서 엎지르지 않고 귀 안으로 용이하게 투여될 수 있다.
피부에 대해 국부 적용하기 위한 적절한 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일의 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피성 증강제, 및 2 또는 그 이상의 그들의 조합을 포함한다. 경피 투여용으로 적합한 조성물은 연장된 시간 동안 수혜자의 표피와 밀접한 접촉을 유지하도록 적용된 개별 패치로서 제공될 수 있다. 경피 투여용으로 적합한 조성물은 또한 이온 삼투요법(iontophoresis)에 의해 운반될 수 있다. 예컨대, Pharmaceutical Research 3:318 (1986) 참조, 그리고 선택적으로 활성 화합물의 완충된 수용액의 형태를 전형적으로 취할 수 있다. 외용 제제는 1 또는 그 이상의 매질, 예컨대 미네랄 오일, 페트롤레움, 폴리히드록시 알콜 또는 외용 약학적 제제에 사용되는 다른 베이스에 용해되거나 현탁된 활성 화합물을 포함한다. 화장품용 제제는, 대상의 피부 상에 얇게 펴질 수 있도록 고체 또 는 액체 제제의 형태일 수 있으며, 피부 베이스, 팬케이크, 선탠, 셀프-태닝 및 선 블럭 로션 및 오일을 포함한다. 이들 제제는 본 기술 분야에서 공지된 다른 화장품용 성분을 추가적으로 함유할 수 있다. 이들 제제의 예로는 로션, 크림, 오일, 및 기타 연고, 예컨대 선스크린 및 다른 보호용 성분을 함유하는 선탠 로션, 안면 메이크업 및 클렌징 제제, 샴푸, 두발 및 피부 콘디셔너, 및 본 기술 분야에서 공지되고 그리고 상업상 구입할 수 있는 다른 많은 것이 있다. 다른 보조 성분 (이하 참조), 예컨대, 희석제, 완충제, 방향제, 착색제 및 아로마제(aromatizing agents), 결합제, 붕해제, 표면 활성화제, 농후제, 윤활제, 유화제, 계면활성제, 연화제, 보존제 (항-산화제 포함), 등으로부터 선택되는 보조 성분(들)의 추가도 바람직할 수 있다. 본 기술 분야에서 공지된 것으로서 다른 성분도 또한 사용될 수 있다.
본원에 개시된 활성 화합물은 흡입, 호흡, 비강 투여에 의한 호흡 시스템 내로 또는 임의의 적절한 수단으로 대상의 폐내 점적 주사로 (폐 안으로) 투여될 수 있으며, 바람직하게는 분말화되거나 또는 액체 비강, 폐내, 호흡가능 또는 흡입가능 입자를 함유하는 에어로졸 또는 스프레이를 발생시킴으로써 투여된다. 활성 화합물을 함유하는 호흡가능 또는 흡입가능 입자는 호흡기 또는 폐 자체 내부로 대상에 의해, 즉 흡입으로 또는 비강 투여로 또는 점적주사로 흡입된다. 제제는 활성 화합물의 호흡가능 또는 흡입가능 액체 또는 고체 입자를 함유할 수 있으며, 본 발명에 따라, 구강 및 후두를 통해 통과하여 흡입되고 그리고 폐의 기관지 및 폐포 내로 지속되도록 충분히 작은 크기의 호흡가능 또는 흡입가능 입자를 함유한다. 일 반적으로, 입자는 약 0.05, 약 0.1, 약 0.5, 약 1, 약 2 내지 약 4, 약 6, 약 8, 약 10 마이크론 크기 범위이다. 더 구체적으로, 약 0.5 내지 약 5 마이크론 이하 크기는, 호흡가능 또는 흡입가능하다. 에어로졸 또는 스프레이 중에 함유되는 호흡 불가 크기의 입자는 목에 침착되고 그리고 삼켜지는 경향이 있다. 에어로졸 중에 호흡 불가 입자의 양은, 따라서, 바람직하게는 최소화된다. 비강 투여 또는 폐내 점적주사를 위해, 약 8, 약 10, 약 20, 약 25 내지 약 35, 약 50, 약 100, 약 150, 약 250, 약 500 ㎛의 범위의 입자 크기가, 비강 내에 체류를 보장하기 위해 또는 점적주사하기 위해 및 직접 폐 안으로 침착시키기 위해 바람직하다. 특히 신생아 및 태아에 투여된 때, 액체 제제가 호흡기 (코) 및 폐 안으로 분출될 수 있다.
에어로졸을 제조하기 위한 활성 화합물의 액체 약학적 조성물은 활성 화합물을 안정한 비이클(vehicle), 예컨대 파이로젠이 없는 무균수와 조합함으로써 제조될 수 있다. 미소화된 활성 화합물의 호흡가능 건조 입자를 함유하는 고체 미립자 조성물은 건조 활성 화합물을 유발 및 유봉으로 분쇄함으로써, 및 이후 400 메시 스크린을 통해 미소화된 조성물을 통과시킴으로써 큰 덩어리를 부수거나 또는 분리시켜 제조할 수 있다. 활성 화합물을 함유하는 고체 미립자 조성물은 선택적으로 에어로졸의 형성을 촉진하도록 제공되는 분산제를 포함할 수 있다. 적절한 분산제는 락토즈이며, 이는 임의의 적절한 비, 예컨대, 1 대 1 중량비로 활성 화합물과 혼합될 수 있다. 활성 화합물을 함유하는 액체 입자의 에어로졸은 임의의 적절한 수단, 예컨대 네뷸라이저(nebulizer)로 제조될 수 있다. 예컨대 US 특허 4,501,729 참조. 네뷸라이저는, 협소한 벤투리 오르피스(venturi orfice)를 통해 압축 기체, 전형적으로 공기 또는 산소의 가속화를 수단으로 또는 초음파 진동을 수단으로, 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 치료용 에어로졸 미스트로 전환시키는 상업상 구입할 수 있는 장치이다. 네뷸라이저에 사용하기 위한 적절한 조성물은 액체 담체 중에 활성 성분, 40% w/w 조성물 까지, 바람직하게는 20% w/w 이하를 함유하는 활성 성분, 전형적으로 물 또는 묽은 알콜 수용액인 담체, 바람직하게는, 예컨대 염화 나트륨을 추가함으로써 체액과 등장이 된 담체로 구성된다. 선택적 추가제는, 만약 조성물이 무균으로 제조되지 않았다면, 보존제, 예컨대, 메틸 히드록시벤조에이트, 항-산화제, 방향제, 휘발성 오일, 완충제 및 계면활성제를 포함한다. 활성 화합물을 함유하는 고체 입자의 에어로졸은 마찬가지로 임의의 고체 미립자 약물 에어로졸 발생기로 제조될 수 있다. 고체 미립자 약물을 대상에 투여하기 위한 에어로졸 발생기는 전술한 바와 같이 호흡가능한 입자를 발생시키며, 그리고 인간에게 투여하기에 적절한 속도로 약물의 소정의 계량된 투약량을 함유하는 에어로졸 부피로 발생시킨다. 그런 에어로졸 발생기의 예로는 계량 투약량 흡입기 및 인서플레이터(insufflator)를 포함한다.
이제 일반적으로 본 발명이 기재되었으며, 특정 실시예를 참고로 더 잘 이해될 것이며, 본원에 포함된 것은 단지 설명을 위한 목적이며, 달리 언급이 없다면, 본 발명 또는 임의의 구체예를 제한하는 것으로 의도되어서는 안된다.
이하의 실시예에서, DHEA는 데하이드로에피안드로스테론을 의미하고, s는 초 를 의미하고, mg는 밀리그램을 의미하고, kg은 킬로그램을 의미하고, kw는 킬로와트를 의미하고, Mhz는 메가헤르쯔를 의미하며, nmol은 나노몰을 의미한다.
실시예 1 및 2: 아데노신 레벨에 대한 폴린산 & DHEA의 생체내 효과
피셔(Fischer) 344 젊은 성인 수컷 래트 (120 그램)에 카르복시메틸셀룰로스 중의 데하이드로에피안드로스테론 (DHEA) (300 mg/kg) 또는 메틸테스토스테론 (40 mg/kg)을 위관 영양으로 14일 동안 1일 1회 투여하였다. 폴린산 (50 mg/kg)을 복강내로 14일 동안 1일 1회 투여하였다. 15일째에, 두개골에서 마이크로웨이브 펄스 (1.33 kw, 2450 MHZ, 6.5 s)로 동물이 사망하였으며, 모든 뇌 단백질을 즉시 변성시키고 더 이상의 아데노신 대사를 방지하였다. 동물로부터 심장을 제거하고 액체 질소로 사망의 10초 내에 신선 냉동시켰다. 간과 폐를 일괄하여 제거하고 사망 30초 내에 신선 냉동시켰다. 순차적으로 뇌 조직을 절개하였다. 조직 아데노신을 추출하였으며, 1,N6-에테노아데노신으로 유도체화하고 Clark and Dar의 방법에 따라 분광형광측정 검출을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다 (J. of Neuroscience Methods 25:243 (1988)). 이들 실험의 결과를 이하의 표 1에 요약하였다. 결과는, 대조군에 비해 κp ＜ 0.05로, 그리고 DHEA 또는 메틸테스토스테론-처리군에 비해 ψp ＜ 0.05로 평균 ±SEM으로 표현되었다.
[표 1]
다양한 래트 조직에서 아데노신 레벨에 대한 DHEA, δ-1-메틸테스토스테론 & 폴린산의 생체내 효과
Figure 112004058485626-PCT00011
이들 실험의 결과는 2주 동안 매일 DHEA 또는 메틸테스토스테론을 투여받은 래트에서 아데노신의 다중-장기 고갈을 보인다는 것을 의미한다. 고갈은 뇌 (DHEA에서 60% 고갈, 고용량 메틸테스토스테론에서 34%) 및 심장 (DHEA에서 37%, 고용량 메틸테스토스테론에서 22% 고갈)에서 드라마틱하다. 폴린산의 공-투여는 스테로이드-매개 아데노신 고갈을 완전히 철폐하였다. 폴린산이 단독으로 투여된 경우 연구된 모든 장기에서 아데노신 레벨의 증가가 유도되었다.
실시예 3: 실험 모델의 제조
세포를 배양하였으며, 이는 HY-29 세포 (ATCC, Rockville, Md.)의 계통을 나타내며 완전 제한된 혈청이 없는 PC-1 배지 (Ventrex, Portland, Me.)에서 성장하 도록 적응된, HT-29 SF 세포가 얻어졌다. 이 배지에서 37℃에서 스탁 배양물을 유지시켰다 (5% CO2를 함유하는 습윤화된 대기 중). 트립신/EDTA (Gibco, Grand Island, N.Y.)를 사용하여 분해 이후 합류 배지에서 재플레이팅하였으며 매 24시간마다 양분을 재공급하였다. 이들 조건 하에서, 로그 성장 동안 HT-29 SF 세포에 대한 배가 시간은 24시간이었다.
실시예 4: 유동 세포계수법(Flow Cytometry)
세포를 105/60 mm 디쉬에 중복하여 플레이팅하였다. 세포 주기 분포의 분석을 위해, 배양물을 0, 25, 50, 또는 200 μM DHEA에 노출시켰다. DHEA의 세포 주기 효과의 반전의 분석을 위해, 배양물을 0 또는 25 μM DHEA에 노출시켰으며, 배지에 MVA, CH, RN, MVA ＋ CH, 또는 MVA ＋ CH ＋ RN으로 영양 공급하거나 또는 영양 공급하지 않았다. 배양물을 0, 24, 48, 또는 74시간 이후 트립신화하였으며 고정시키고 Bauer et al., Cancer Res., 46, 3173-3178 (1986)의 방법의 변형을 사용하여 스테이닝시켰다. 요약하면, 세포를 원심분리에 의해 수집하였으며 포스페이트-완충된 찬 식염액에서 재현탁시켰다. 세포를 70% 에탄올에서 고정하고, 세척하였으며, 포스페이트-완충된 식염액에서 재현탁시켰다. 저장성 스테이닝 용액 1 ml [50 ㎍/ml 프로피디움 요오드 (Sigma Chemical Co.), 20 ㎍/ml Rnase A (Boehringer Mannheim, Indianapolis, Ind.), 30 mg/ml 폴리에틸렌 글리콜, 5 mM 시트레이트 완충액 중의 0.1% 트리톤 X-100]을 첨가하였으며, 10분 이후 실온에서, 1 ml의 등장 스테이닝 용액 [프로피디움 요오드, 폴리에틸렌 글리콜, 0.4M NaCl 중의 트리톤 X- 100]을 첨가하였으며 펄스 폭/펄스 면적 이중 변별이 장착된 유동 세포계수기를 사용하여 세포를 분석하였다 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, San Jose, Calif.). 형광 비드로 표정 이후, 최소 2×104 세포/시료가 분석되었으며, 데이타는 각 형광 강도 증가의 1024 채널로 세포의 총 수로 나타내었으며, 결과 히스토그램은 Cellfit 분석 프로그램 (Becton Dickinson)을 사용하여 분석되었다.
실시예 5: 세포 성장에 대한 DHEA 효과
25,000 세포/30 mm 디쉬에 사중으로 세포를 플레이팅하고, 2일 이후 0, 12.5, 25, 50, 또는 200 μM DHEA를 첨가하였다. Coulter 카운터 (model Z; Coulter Electronics, Inc. Hialeah, Fla.)를 사용하여 0, 24, 48, 및 72시간 이후 세포수를 측정하였다. DHEA (AKZO, Basel, Switzerland)를 디메틸 설폭시드에 용해시키고, 무균 여과하고, -20℃에서 사용 전까지 보관하였다.
도 1은 DHEA에 의한 HT-29 세포 성장의 억제를 도시한다. 포인트는 세포수를 의미하며, 막대(bar)는 SEM을 의미한다. 각 데이타 포인트는 사중으로 수행된 것이며, 실험은 3회 반복되었다. SEM 막대가 명백하지 않은 경우, SEM은 기호보다 작다. DHEA에 대한 노출은, 72시간 이후 12.5 μM에서, 4시간 이후 25 또는 50 μM에서, 그리고 24시간 이후 200 μM DHEA에서, 대조군에 비해 감소된 세포수를 초래하였으며, 이는 DHEA가 시간- 및 투약량-의존적 성장 억제를 제공한다는 것을 의미한다.
실시예 6: 세포 주기에 대한 DHEA 효과
세포 주기 분포에 대한 DHEA 효과를 실험하기 위해, HT-29 SF 세포를 플레이팅하였으며 (105 세포/60 mm 디쉬), 그리고 48시간 이후 0, 25, 50, 또는 200 μM DHEA로 처리하였으며. 도 2는 HT-29 SF 세포에서 세포 주기 분포에 대한 DHEA의 효과를 도시하였다. 24, 48, 및 72시간 이후, 세포가 수확되었으며, 에탄올에서 고정시키고, 프로피디움 요오드로 스테이닝하고, DNA 함량/세포를 유동 세포계수적 분석으로 측정하였다. G1, S, 및 G2M 페이즈에서 세포의 퍼센트는 Cellfit 세포 주기 분석 프로그램을 사용하여 계산되었다. 명백하게 하기 위해 S 페이즈는 사각형으로 마크하였다. 반복 측정으로부터 대표적 히스토그램을 보였다. 실험은 3회 반복되었다.
25 또는 50 μM DHEA로 처리된 배양물에서 세포 주기 분포는 처음 24시간 이후까지 변화되지 않았다. 그렇지만, DHEA에 대한 노출 시간이 증가함에 따라, S 페이즈에 있는 세포의 분율이 급격히 감소하였으며, G1, S 및 G2M 페이즈에서 세포의 퍼센트는 Cellfit 세포 주기 분석 프로그램을 사용하여 계산되었다. 명백하게 하기 위해 S 페이즈는 사각형으로 마크하였다. 반복 측정으로부터 대표적 히스토그램을 보였다. 실험은 3회 반복되었다. 25 또는 50 μM DHEA로 처리된 배양물에서 세포 주기 분포는 처음 24시간 이후까지 변화되지 않았다. 그렇지만, DHEA에 대한 노출 시간이 증가함에 따라, S 페이즈에 있는 세포의 분율이 급격히 감소하였으며, G1 페이즈에서 세포의 퍼센트가 72시간 이후 증가하였다. G2M 페이즈 세포에서 일시적 증 가가 48시간 이후 드러났다. 200 μM DHEA에 대한 노출은 G1에서 세포 퍼센트의 증가와 유사하지만 증가가 더 빨랐으며 24시간 이후 S 페이즈에서 세포의 분율이 감소하였으며, 이는 처리 동안 지속되었다. 이는 DHEA가 HT-29 SF 세포에서 시간- 및 투약량- 의존적 방식으로 G1 차단을 유도해 낸다는 것을 의미한다.
실시예 7: 성장 & 세포 주기에 대한 DHEA-매개 효과의 반전
DHEA-매개 성장 억제의 반전. 세포를 전술한 대로 플레이팅하고, 2일 이후 메발론산 ("MVA"; mM) 스쿠알렌 (SQ; 80 μM), 콜레스테롤 (CH; 15 ㎍/ml), MVA ＋ CH, 리보뉴클레오시드 (RN; 유리딘, 사이티딘, 아데노신, 및 구아노신, 각각 최종 농도 30 μM), 데옥시리보뉴클레오시드 (DN; 타이미딘, 데옥시사이티딘, 데옥시아데노신 및 데옥시구아노신, 각각 최종 농도 20 μM), RN ＋ DN, 또는 MVA ＋ CH ＋ CH ＋ RN으로 영양을 공급받거나, 또는 영양공급되지 않은 배지로서 0 또는 25 μM DHEA-함유 배지를 첨가하였다. 모든 화합물은 Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)로부터 얻었으며 콜레스테롤은 사용 직전에 에탄올에서 용해시켰다. 최대 농도로 사용되었던 RN 및 DN은 DHEA의 부재시 성장에 대해 아무 효과도 보이지 않았다.
도 3은 HT-29 SF 세포에서 DHEA-유도 성장 억제의 반전을 도시한다. A에서, 배지는 2 μM MVA, 80 μM SQ, 15 ㎍/ml CH, 또는 MVA ＋ CH로 영양공급되거나 또는 영양공급되지 않았다 (CON). B에서, 배지는 유리딘, 사이티딘, 아데노신, 및 구아노신을 각각 최종 농도 30 μM로 함유하는 RN의 혼합물; 타이미딘, 데옥시사이티딘, 데옥시아데노신 및 데옥시구아노신을 각각 최종 농도 20 μM로 함유하는 DN의 혼합물; RN ＋ DN; 또는 MVA ＋ CH ＋ RN으로 영양공급된다. 처리 이전 및 48시간 이후에 세포수를 추적하였고, 처리 기간 48시간 동안 세포수가 증가하는 것으로서 배양물 성장이 계산되었다. 칼럼은 처리되지 않은 대조군의 세포 성장 퍼센트를 나타내고; 막대는 SEM을 나타낸다. 처리되지 않은 대조군에서 세포수 증가는 173,370"6518이었다. 각 데이타 포인트는 4개의 개별 실험으로부터 사중 디쉬를 의미한다. 스튜던트 t 테스트 κp ＜ 0.01; ψp ＜ 0.001을 이용하여 처리된 대조군에 대한 통계적 분석이 수행되었다. DHEA의 부재시에 세포 성장에 대해 영양 공급이 거의 영향이 없다는 것에 주의하여야 한다.
이들 조건 하에서, DHEA-유도 성장 억제가 MVA를 첨가함으로써 뿐 아니라 MVA ＋ CH를 첨가함으로써 부분적으로 극복되었다. SQ 또는 CH 단독의 첨가에는 그런 효과가 없었다. 이는 DHEA의 세포 증식 억제 활성이 내인성 메발로네이트를 소진함으로써 그리고 순차적으로 콜레스테롤 경로에서 세포 성장에 필수적인 초기 중간체를 생합성하는 것을 억제함으로써 부분적으로 매개된다는 것을 제안한다. 또한, 성장의 부분적 재구성은 RN의 첨가 이후 뿐 아니라 RN ＋ DN의 첨가 이후에도 발견되었지만 DN의 첨가 이후에는 그러하지 아니하며, 이는 메발로네이트 및 뉴클레오티드 풀(pool)의 소진이 DHEA의 성장 억제 작용과 관련된다는 것을 의미한다. 그렇지만, MVA, CH, 및 RN의 조합된 첨가를 포함하는 재구성 조건 중에서 어느 것도 DHEA의 억제 작용을 완전히 극복한 것은 없으며, 이는 세포독성 효과 또는 어쩌면 부가적인 생화학 경로가 관련된다는 것을 제안한다.
실시예 8: 세포 주기에 대한 DHEA 효과의 반전
DHEA의 세포 주기-특이적 효과를 차단하는 그들의 능력을 테스트하기 위해 HT-29 SF 세포가 MVA, CH, 또는 RN을 함유하는 다수의 화합물과 조합된 25 FM DHEA으로 처리되었다. 세포 주기 분포가 유동 세포계수기를 사용하여 48 및 72시간 이후 측정되었다. 도 4는 HT-29 SF 세포에서 DHEA-유도 어레스트의 반전을 도시한다. 세포가 플레이팅되고 (105 세포/60 mm 디쉬) 그리고 48시간 이후 0 또는 25 FM DHEA로 처리되었다. 배지는 2 FM MVA; 15 Fg/ml CH; 유리딘, 사이티딘, 아데노신, 및 구아노신을 최종 농도 30 FM으로 함유하는 RN의 혼합물; MVA ＋ CH; 또는 MVA ＋ CH ＋ RN으로 영양공급되거나 또는 영양공급되지 않았다. 세포를 48 또는 72시간 이후 수확하고, 에탄올에서 고정시키고, 프로피디움 요오드로 스테이닝하고, 그리고 세포 당 DNA 함량을 유동 계수기적 분석으로 측정하였다. G1, S, 및 G2M 페이즈에서 세포의 퍼센트는 Cellfit 세포 주기 프로파일 분석 프로그램을 사용하여 계산되었다. 명백하게 하기 위해 S 페이즈는 사각형으로 마크하였다. 반복 측정으로부터 대표적 히스토그램을 보였다. 실험은 3회 반복되었다. DHEA의 부재시에 세포 주기 진행에 대해 영양 공급이 거의 영향이 없다는 것에 주의하여야 한다. 노출 시간이 증가함에 따라, DHEA가 S 페이즈의 세포의 분율을 급속하게 감소시켰다. MVA를 내포하는 것이 이 효과를 최초 48시간에서는 부분적으로 억제되었지만 72시간에는 그러하지 아니하였으며, MVA ＋ CH의 첨가 또한 72시간에서 부분적으로 S 페이즈 소진을 억제하였으며, 이는 연장된 노출 동안 세포 진행을 위해 MVA 및 CH가 둘 다 필요하다는 것을 제안한다. MVA, CH, 및 RN의 추가는 재구성에 대해 명백하게 대부 분 효과적이지만 여전히 S 페이즈 세포의 퍼센트를 처리되지 않은 대조군 배양물에서 보여지는 값으로까지 회복시키지는 않는다. CH 또는 RN 단독은 48시간에서 거의 효과가 없고 72시간에서 효과가 전혀 없다. 형태학적으로, 세포는 둥근 형태를 취득함으로써 DHEA에 반응하며, 이는 배양 배지에 MVA를 첨가함으로써만 억제된다 (데이타를 보이지 않음). 72시간 DHEA 노출 이후 일부 DNA 히스토그램인 도 4는 세포의 부집단의 존재가 명백히 감소된 DNA 함량을 갖는다는 것을 또한 보여준다. HT-29 세포주가 다양한 수의 염색체 (68-72; ATCC)를 함유하는 세포의 집단을 운반하는 것으로 알려져 있기 때문에, 이는 더 적은 염색체를 운반하는 분리된 세포의 서브세트를 나타낼 수 있다.
실시예 9: 결론
상기 실시예들은, 내인성 메발로네이트를 소진시키는 것으로 알려진 DHEA의 농도에 대해 HT-29 SF 인간 대장 선암 세포를 시험관내 노출시키는 것은 성장 억제 및 G1 어레스트를 유발하고 그리고 배양 배지에 MVA를 첨가하는 것이 이들 효과를 부분적으로 억제한다는 증거를 제공한다. DHEA는 로바스타틴 및 콤팩틴과 같은 특이적 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-CoA 리덕타제 억제제에서 발견되는 것과 많은 측면에서 유사한 단백질 이소프레닐화에 대한 효과를 발생시킨다. 그렇지만, 메발로네이트 생합성의 직접 억제제와 달리, 리보- 및 데옥시리보뉴클레오티드 생합성 및 어쩌면 물론 다른 팩터를 포함하는 다면발현적 방식(pleiotropic manner)으로, DHEA가 세포 주기 진행 및 세포 성장에 대한 그것의 효과를 매개한다.
실시예 10: 이프라트로피움 브로미드 0.03% (IB) & 베클로메타손 디프로피오네이트 비교
비-알러지성 영구 비염 (NAPR) 33 어린이 및 알러지성 영구 비염 (APR) 113명을 6개월 동안 단순 맹검(single-blind), 의사들이 치료 내용을 모르게 하는 다중심 프로토콜(multicenter protocol)로 무작위로 IB 또는 BDP에 할당하였다. 각 방문에서, 환자 및 의사들은 비루, 비충혈, 및 재채기의 비율화된 증상을 제어하였다. 환자는 또한 베이스라인 및 치료 6개월 이후 삶의 질 질문표를 완성하였다. 두 치료에서 비루, 비충혈, 및 재채기의 조절에 있어서 6개월에 걸친 치료의 베이스라인과 비교할 때, 현저한 향상을 보였다 (P ＜ .05). 단지 재채기의 제어에 대해 BDP가 IB보다 일관되게 우수하였다 (P ＜ .05). IB가 주어지는 환자 중에서도, 상이한 연구 방문일에 우수하거나 또는 훨씬 우수하게 비루 제어는 61% 내지 73%로 평가되고, 비충혈 제어는 43% 내지 60%로 유사하게 비율화되고, 그리고 재채기 제어는 39% 내지 43%였다. BDP에 대한 결과는 비루의 제어에 대해 68% 내지 78%, 비충혈의 제어에 대해 55% 내지 72%, 그리고 재채기의 제어에 대해 54% 내지 68%였다. 삶의 질 질문표는 베이스라인에 비해 두 약물이 명백하게 일상의 활동에 대한 방해 및 비루에 의한 분위기의 방해를 감소시키는 것으로 기록되었다 (P ＜ .05). IB가 BDP보다 더 비강 출혈 및 자극을 일으키는 것에 대해서는 두 치료 다 증상을 나타내지 않았다. 이프라트로피움 브로미드는 비루를 제어하고 비루에 의한 학교 출석, 학교 공부에의 집중, 및 수면에 대한 방해를 감소시키는데 있어 안전하고 효과적이다. 이프라트로피움 브로미드는 비루의 제어에 있어서 BDP 만큼 효과적이며 그리고 비충혈에 대해서도 상대적으로 우수한 효과를 보인다. 환자 및 의사 질문표에서는 재채기의 제어에 있어서 BDP가 선호되었다. Milgrom et al. Ann. Allergy Athma Immunol. 83(2): 105-11(1999). 실시예 11 내지 16에서, 미소화 DHEA 및 미소화 항-무스카린제 (히드록시나프토에이트와 같이)가, 소량의 안정화제에서 건조 또는 사전 분산 이후, 이하에 주어진 비율로, 디소듐 디옥틸설포석시네이트, 레시틴, 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트/트리클로로-플루오로메탄 용액을 트리클로로플루오로메탄 용액의 주 벌크를 함유하는 현탁액 용기에 추가되었다. 제조된 현탁액은, 예컨대, 높은 전단 블렌더, 초음파 또는 마이크로유동화제를 사용하는 적절한 혼합 시스템에 의해 극미세 분산이 얻어질 때까지 추가로 분산된다. 이후 현탁액은 디클로로디플루오로메탄의 냉각 충진 또는 압력 충진을 위해 디자인된 적절한 충진 장비로 연속적으로 재순환된다. 현탁액은 또한 트리클로로플루오로메탄/디클로로-디플루오로메탄 중에 안정화제의 적절히 냉각된 용액 중에서 제조될 수 있다.
실시예 11: 성인 및 어린이에서 급성 천식 악화에 대한 이프라트로피움 브로미드의 사용
이하의 내용은 이프라트로피움의 생리학적 작용 및 항-콜린성 기관지 확장제로서의 그것의 용도를 요약한 것이다. 흡입된 이프라트로피움을 흡입된 베타 2-효능제 치료에 추가하는 것이 소아 및 성인에서 급성 천식 악화의 치료에 효과적인지 여부를 결정하기 위해, 무작위 시도 및 2 메타-분석으로부터 얻을 수 있는 증거를 요약하였다. 성인 급성 천식 악화에서 이프라트로피움 및 동시적 베타 2-효능제의 사용을 평가하는 무작위, 제어된 시도에 대해 출판된 보고서가 있다. 성인 천식의 10회 연구로부터의 데이타를, 총 1,377 환자에 대해 보고된 것으로서, 중량-평균 방법을 사용하는 메타-분석으로 수집하였다. 네뷸라이징된 이프라트로피움/베타 2-효능제 조합 요법의 사용은, 이프라트로피움 없이 단지 베타 2-효능제만을 투여받은 환자와 비교할 때, 1초에서 강화된 호기 부피(expiratory volume)에서 합계 7.3% 향상 (95% 신뢰 간격 (CI), 3.8-10.9%), 및 피크 호기 흐름에서 22.1% 향상 (95% CI, 11.0-33.2%)과 관련되었다. 입원 데이타 (n＝1064)로 보고된 성인에서 3회 시도에 대해, 이프라트로피움을 투여받은 성인 환자는 0.80의 상대적 입원 위험 (95% CI, 0.61-1.06)을 갖는다. 유사하게, 소아과 천식 악화의 무작위 제어 연구 및 소아과 천식 환자의 메타-분석은, 특히 천식이 중증 악화된 어린이에게서 베타 2-효능제에 첨가된 이프라트로피움이 폐 기능을 향상시키고 또한 입원율을 감소시킨다는 것을 제안한다.
성인 또는 소아과 연구 둘 다 베타 2-효능제와 조합되어 사용될 때 이프라트로피움으로부터 기인할 수 있는 심각한 부작용이 보고된 것은 없다.
결론적으로, 이프라트로피움이 급성 천식 악화의 치료를 위해 베타 2-효능제에 대해 부속적으로 사용될 때 공기흐름 폐색이 어느 정도 통계적으로 향상된다. 소아과 천식 악화에서, 이프라트로피움의 사용은 또한 임상적 단점을 향상시키는 것을 보인다. 그렇지만, 이는 성인에서는 결정적으로 확립되지 않았다. 이프라트로피움을 추가하는 것이 부작용의 위험 없이 이로운 생리학적 증거를 제공하기 때문에, 급성 천식 악화에 대한 이프라트로피움/베타 2-효능제 조합 요법의 사용은 추 천되어 왔었다. Aaron S. D., J. Athma 38(7): 521-30 (2001).
실시예 12: COPD 환자에 대한 티오트로피움 브로미드의 효과*
티오트로피움 브로미드는 신규한 장시간 지속형 항콜린성 약물이며, 이프라트로피움 브로미드와 같이, 4급 암모늄 유도체이다. 이는 무스카린 수용체에 높은 친화력으로 결합하지만 M(1)- 및 M(3)-무스카린 수용체로부터 매우 천천히 분리된다. 약리학 연구에서는 동물 및 인간의 기도에서 콜린성 효능제 및 콜린성 신경 자극에 대한 지속적 보호 효과를 보여주었다. 페이즈 II 연구에서 티오트로피움 브로미드의 단일 흡입 투약량은 천식 및 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 환자에서 24시간에 걸쳐 기관지 확장제 및 기관지 보호 효과를 갖는다. III상 연구에서, 1일 1회 흡입된 티오트로피움은 COPD 환자에서 효과적 기관지 확장제이며, 주어진 1일 4회에서 이프라트로피움 브로미드보다 더 큰 폐기능의 향상 및 증상의 감소를 제공한다. 약물은 곧 내성이 되며 단지 주의하여야 하는 부작용은 대략 10%의 환자에게서 발생하는 구갈이다. 항콜린제가 COPD에서 1차 선택되는 기관지 확장제이기 때문에 아마도 티오트로피움 브로미드가 장래에 COPD 환자에게 가장 광범위하게 사용되는 기관지 확장제가 되게 될 것이다.
* Barnes, P. J., Expert Opin. Investing. Drugs 10(4): 733 (2001).
실시예 13: COPD 환자에서 이프라트로피움 & 알부테롤 효과
COPD 환자에서 이프라트로피움 브로미드 및 알부테롤의 조합이 이프라트로피움 브로미드 또는 알부테롤 단독보다 더 크고 그리고 더 일관되는 폐 기능 테스트 (PFT) 반응 속도를 초래하는지 여부를 측정하기 위해. 디자인: 2개의 최근 완성된 3개월의 소급 재조사, 무작위, 이중맹(double-blind), 병렬, 다중심, III상 시도. 세팅: 외래 환자. 환자: 총 1,067 안정한 COPD 환자. 개입: 이프라트로피움 브로미드 (36 ㎍ qid), 알부테롤 염기 (180 ㎍ qid), 또는 이프라트로피움 브로미드와 알부테롤 설페이트의 균등 조합 (각각 42 ㎍ and 240 ㎍ qid). 측정 및 결과: PFT 반응 속도는 베이스라인으로 비교되는 FEV1에서 12% 및 15% 증가를 사용하여 분석되었으며 이들 시험에서 1, 29, 57, 및 85일에 다양한 치료군에서 측정되었다. 양성 반응을 결정하는데 있어 FEV1에서 12% 또는 15% 사용되는지를 불문하고, 이프라트로피움 브로미드와 알부테롤 설페이트의 균등 조합이 개별 시약에 대해 더 우수하였다 (p＜0.05; 모든 비교는 30분 이내). 게다가, FEV1에서 15% 또는 그 이상의 증가는 초기 PFT 동안 이프라트로피움과 알부테롤 설페이트의 조합을 투여받은 ＞80% 환자에서 보여졌으며 그리고 초기 테스트 이후 3개월 동안 관찰이 지속되었다. 결론: 이프라트로피움 브로미드와 알부테롤 설페이트의 조합의 사용은 COPD 환자에서 PFT 가역성을 확인하는데 있어 개별 시약보다 우세하였다.
* Dorinsky et al., Chest 115(4): 966-71 (1999).
실시예 14: 항-무스카린제: COPD & 알러지성 비염에 대한 효과
만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 뿐 아니라 습윤성 비루 (알러지성 비염)에서 항분비 약물로서 기도 질환의 항무스카린제 치료는 효과적 기관지 확장제로서 사용되었다. 본 제제는, 안전하고 효과적인 호흡기 치료제로서 이프라트로피움 브로미드로 제한한다. 이프라트로피움은, 알부테롤과 조합되고 그리고 단독으로도 효과적인 기관지 확장제로서, 폐활량 측정법에 의해 문헌화되었다. 그 증거는, 항콜린제가 COPD의 다른 중요한 측면, 예컨대 다이나믹 과잉 팽창(hyperinflation)에 영향을 미칠 수 있다는 것을 제안한다.
* Witek, T. J. Jr., Respir. Case Clin. N. Am 5 (4): 521-36 (1999).
실시예 16: 계량된 투약량 흡입기
활성 성분 타겟/작용
이프라트로피움 브로미드 25.0 ㎍
DHEA 400 ㎍
안정화제 5.0 ㎍
용매 1 23.70 mg
용매 2 61.25 mg
실시예 17: 계량된 투약량 흡입기
활성 성분 타겟/작용
이프라트로피움 브로미드 25.0 ㎍
DHEA-S 400 ㎍
안정화제 7.5 ㎍
용매 1 23.67 mg
용매 2 61.25 mg
실시예 18: 계량된 투약량 흡입기
활성 성분 타겟/작용
티오트로피움 브로미드 25.0 ㎍
DHEA 400 ㎍
안정화제 15.0 ㎍
용매 1 23.56 mg
용매 2 61.25 mg
실시예 19: 계량된 투약량 흡입기
활성 성분 타겟/작용
티오트로피움 브로미드 25.0 ㎍
DHEA-S 400 ㎍
안정화제 15.0 ㎍
용매 1 23.56 mg
용매 2 61.25 mg
이하의 실시예 20 내지 23에서는, 활성제를 미소화하고 상기 주어진 비율로 락토즈와 벌크 블렌딩하였다. 블렌드를 경질 젤라틴 캅셀 또는 카트리지 또는 구체적으로 이중 호일 블리스터 팩 (Rotadisks 블리스터 팩, Glaxo[등록상표])에 충진하여, Rotahaler 흡입기 (Glaxo[등록상표]) 또는 블리스터 팩의 경우 Diskhaler 흡입기 (Glaxo[등록상표])와 같은 흡입기에 의해 투여된다.
실시예 20: 건조 분말 제제의 계량된 투약량
활성 성분 카트리지 또는 블리스터 당
이프라트로피움 브로미드 72.5 ㎍
DHEA 1.00 mg
락토즈 Ph. Eur. 12.5 또는 25.0 mg
실시예 21: 건조 분말 제제의 계량된 투약량
활성 성분 카트리지 또는 블리스터 당
이프라트로피움 브로미드 72.5 ㎍
DHEA-S 1. mg
락토즈 Ph. Eur. 12.5 또는 25.0 mg
실시예 22: 건조 분말 제제의 계량된 투약량
활성 성분 카트리지 또는 블리스터 당
티오트로피움 브로미드 72.5 ㎍
DHEA 1 mg
락토즈 Ph. Eur. 12.5 또는 25.0 mg
실시예 23: 건조 분말 제제의 계량된 투약량
활성 성분 카트리지 또는 블리스터 당
티오트로피움 브로미드 72.5 ㎍
DHEA-S 1 mg
락토즈 Ph. Eur. 12.5 또는 25.0 mg
실시예 24: 폐 기능 & 염증에 대한 DHEA-S의 효과
본 연구는 더스트 마이트(dust mite)-감작성 cynomolgus 원숭이에서 알러젠-유도 초기 페이즈 반응, 및 폐 염증에 대한 DHEA-S 치료의 5일 효과를 정의한다. 베이스라인 파라미터는 치료 일주 전에 측정되었다. DHEA-S (5 mg/ml, 네뷸라이징된 2 ml) 또는 식염액 균등 부피를 1일부터 5일까지 코와 얼굴을 덮고 있는 송곳니 안면(canine facemask)를 통해 네뷸라이저 (Pari LC+)를 경유하여 1일 1회 투여하였다. 알러젠 자극 및 폐 기능 테스트가 약물 치료 후 매일 다른 3회에 수행되었으며, 기관-폐포 세척 유체 (BALF)를 자극 48시간 이후 수집하였다. 본 연구는 크로스오버 하에서 연구된 6 동물이 연구 단위(study arms) 사이에 최소 4주의 휴식으로 디자인되었다. DHEA-S로의 치료는 동물의 질병 상태에 다음과 같은 변화를 유도하였다:
초기 페이즈 반응 동안 폐 컴플라이언스가 향상되었다. 도 4.3.1.1 참조. DHEA-S 치료는 알러젠 자극에 대한 기도 컴플라이언스를 식염액 치료에 비해 87%로 하강시키면서 약화시켰다. 알러젠 침입에 이어지는 컴플라이언스에서 자극에 대한 총 곡선하면적은 DHEA-S 치료군에서 -49 ± 116 vs. 식염액 처리군에서 -394 ± 127이었으며, p＝0.035이다. 초기 페이즈 반응 동안 폐 내성이 향상되었다. 도 4.3.1.2 참조. DHEA-S 치료는 알러젠 자극에 이어지는 기도 내성을 식염액 치료에 비해 90%로 증가시키면서 약화시켰다. 알러젠 자극에 이어지는 내성 변화에 대한 총 곡선하면적은 DHEA-S 치료군에서 54 ±90 vs. 식염액 처리군에서 564 ±266이었으며, p＝0.045이다. DHEA-S 치료는 BALF에서 알러젠 자극 48시간 이후 식염액에 비해 대략 57%로 % 호산구를 감소시키며, p＝0.012이다. 도 4.3.1.3 참조. 게다가, DHEA-S 치료는 BALF에서 알러젠 자극 48시간 이후 식염액에 비해 42%로 감소시키며, p＝0.008이다. 도 4.3.1.3 참조.
이들 결과는 네뷸라이징된 DHEA-S가 염증을 약화시키고 그리고 공기 알러젠 자극에 의해 정상적으로 유도되는 폐 기능의 감소를 보완한다는 것을 보여준다.
(A) 기본적인 알러지성 반응
알러젠-유도 염증
더스트 마이트 자극은 알러젠의 에어로졸 투여 48시간 이후 BAL 유체 중에 호산구의 퍼센트 증가를 유도하였다. 식염액 대조군에서 호산구는 0.25% ±0.17%로부터 4.8% ±1.4% (P＝0.018)까지 증가하였으며 이는 알러젠에 의해 호산구가 기도 내로 이동이 유도된다는 것을 증명하는 것이다 .
알러젠에 대한 폐 기능 반응
식염액 처리 이후 알러젠 자극은 1:100 희석에서 더스트 마이트에 의해 유도되는 컴플라이언스 평균 30% 감소 및 내성 50% 증가를 나타내는 바와 같이 명백한 초기 페이즈 반응을 유도하였다. 이들 데이타는 동물들이 기도 염증 및 변화된 폐 기능과 관련되는 항원에 반응한다는 것을 확인시킨다.
(B) 폐 기능에 대한 DHEA-S 효과
더스트 마이트에 대한 초기 페이즈 반응
알러젠 자극에 대한 반응에서 다이나믹 컴플라이언스를 변화시킴으로써 기도 폐색에 대한 효과가 측정되었다. 알러지성 Cynomolgus 원숭이를 알러젠 자극 이후 15분 동안 모니터링하였으며 시간에 대해 그 값을 도시하였다. 다이나믹 컴플라이언스의 변화는 자극에 앞서 기록된 동물의 초기 식염액 값에 비교된 것으로서 컴플라이언스에서 %변화로 측정되었다. 알러젠 및/또는 치료에 대한 반응 변화는 곡선 하면적 (AUC)을 사용하여 계산되었으며 여기서 AUC 단위는 % 변화 ×분으로 정의된다. DHEA-S 치료는 알러젠 자극 이후 기도 컴플라이언스를 식염액 처리에 비해 87%로 감소시키면서 약화시켰다. 식염액 처리시, 총 AUC는 -394 ± 127 단위이었으며 DHEA-S 치료된 동물에 대해 -49 ±116이었다. 도 4.3.1.1; 4.3.1.2 참조. 비이클 및 DHEA-S 치료 동물에 대한 총 AUC에서 이 차이는 한 쌍의 관찰에 대한 스튜던트 t-테스트를 사용하여 현저한 것으로 결정되었으며, p＝0.035이다. 유사하게, DHEA-S 치료는 알러젠 자극 이후 기도 내성의 증가를 식염액 처리에 비해 90%로 약화시켰다. 내성에 대한 AUC는 식염액 처리에서 DHEA-S 치료보다 명백하게 더 크다 (564 ± 266 vs. 54 ±90 단위) (P＝0.045).
(C) 염증에 대한 DHEA-S 효과
BALF 세포 카운트
DHEA-S 치료는 알러젠 자극 48시간 이후 BALF 내로 이동하는 백혈구의 총 수를 감소시키는 경향이 있다. 도 4.3.1.3 참조. 백혈구는 식염액 처리시 31.4 × 104으로부터 54.9 × 104 cell/ml로 증가하였으며 이에 비해 DHEA-S 치료군에서는 34.5 × 104으로부터 39.4 × 104 cell/ml로 증가하였다. 식염액 처리군에서 알러젠 노출 이후 호산구 퍼센트가 증가한 반면, DHEA-S 치료 동물에서 호산구 퍼센트는 알러젠 자극 전후로 명백한 차이가 없다. 도 4.3.1.3 참조. BALF에서 알러젠 자극 48시간 이후 호산구 수 (세포/ml)는 DHEA-S 치료 이후 (1.6 ±0.8 × 104 세포/ml) 식염액 처리에 비해 (4.3 ±1.7 × 104 세포/ml) 대략 64% 이하이지만, 그 차이는 현저하지 않다. 알러젠 노출 이후, BALF에서 호중구 퍼센트는 식염액 군에서 명백히 상승하였으며, p＝0.037이다. DHEA-S 치료는 호중구 유입을 자극 이전 레벨보다 현저히 더 높지 않은 레벨까지 약화시킨다. 도 4.3.1.3 참조. 식염액 군에서 호중구의 절대수는 (세포/ml) 22.0 ± 10.3 × 104 세포/ml로 증가되었으며 DHEA-S 치료시 단지 9.7 ±2.2 × 104 세포/ml까지 상승하였다.
결론
본 연구의 결과는 알러지성 cynomolgus 원숭이에서 흡입된 알러젠의 염증 효과를 DHEA-S가 약화시킨다는 것을 제공한다. 호산구 염증 뿐 아니라 호중구 유입의 억제를 의미한다. 알러젠 자극에 대한 초기 페이즈 반응의 억제 또한 제시된다. 이들 관찰은 알러지성 토끼 모델로부터 유도된 데이타와 일치한다.
실시예 25: 알러젠-유도 기도 폐색 & 폐 염증에 대한 DHEA-S 효과
본 연구는 더스트 마이트-감작성 토끼에서 알러젠-유도 기관지 과민반응 (BHR), 초기 및 후기 페이즈 반응, 및 폐 염증에 대한 DHEA-S 치료의 7일 효과를 정의한다. BHR 및 염증의 베이스라인을 먼저 측정하였다. 다음 주에, 처리되지 않은 토끼의 알러젠 자극, 폐 기능 테스트 및 BALF를 수행하였다. 히스타민 과민성은 알러젠 자극 24시간 이후 측정되었다. 토끼를 3주 동안 휴식시키고 이후 베이스라인 값을 재측정하였다. 다음 주에, 마취 토끼의 기관내 튜브를 통해 DHEA-S (5 mg/day)를 기관내 분말 주입기를 경유하여 7일 동안 1일 1회 투여하였다. 8일째, 최종 치료 24시간 이후, 알러젠 자극, 폐 기능 테스트 및 BALF를 전술한 바와 같이 수행하였다. 9일째, 알러젠 자극 24시간 이후, 히스타민 자극이 수행되었다. 사용하기 전에 약물을 미소화하지 않았기 때문에 투여된 투약량 중 단지 일부만이 폐 심부에 도달될 것으로 기대된다. 본 연구는 크로스오버 디자인 하에서 연구된 4 동물을 포함한다. DHEA-S 치료는 다음 문단에서 기재하는 바와 같이 동물의 질병 상태를 변화시키게 된다.
초기 및 후기 페이즈 반응 동안 폐 컴플라이언스가 향상되었다. 도 4.3.2.1 참조. EPI-12312 치료는 알러젠 자극 이후 기도 컴플라이언스를 알러젠 단독에 비해 86% 감소로 약화시켰다. 알러젠 자극 이후 컴플라이언스 변화에 대한 총 곡선하면적은 DHEA-S 치료군에서 -20 ±23 vs. 대조군에서 -146 ±29이었으며, p＝0.036이다. 초기 및 후기 페이즈 반응 동안 폐 내성이 향상되었다. 도 4.3.2.1 참조. EPI-12312 치료는 알러젠 자극 이후 기도 내성을 알러젠 단독에 비해 54% 증가로 약화시켰다. 알러젠 자극 이후 내성 변화에 대한 총 곡선하면적은 DHEA-S 치료군에서 495 ±341 vs. 대조군에서 1069 ±243이었으며 소수의 동물에서 큰 편차가 있었기 때문에 명백한 차이에 도달하지는 않았다. 게다가, 더스트 마이트 자극 이후 보통정도의 DHEA-S와 관련되는 BAL 유체 내로의 세포 침투의 변화. 최종적으로, 호산구의 약간의 중간정도 억제가 24시간에 관찰되었으며, 그리고 자극 이후 15분 (10.2 vs. 1.3 × 104 세포/ml) 및 6시간 (43.8 vs. 32.2 × 104 세포/ml)에서 호중구의 현저한 억제가 관찰되었다. 게다가, DHEA-S 치료군에서 알러젠 자극 24시간 이후 히스타민 과민반응이 하강 이동되었다.
이들 결과는 분말로 운반된 DHEA-S가, 공기 알러젠 자극에 의해 정상적으로 유도된 염증 및 폐 기능 악화를 약화시킨다는 것을 지시한다.
(A) 기본 알러지성 반응
염증의 알러젠-유도
더스트 마이트 자극은 알러젠의 에어로졸 투여 6시간 이후 BAL 유체에서 호산구, 호중구, 및 마크로파지 수에 있어서 현저한 증가를 초래한다. 호산구 퍼센트는 또한 비이클 대조 동물에서 더스트 마이트 자극 6시간 이후 0.2% 이하로부터 6%까지 증가하며 이는 알러젠이 기도 중으로 호산구의 이동을 유도한다는 것을 확인시켜준다.
폐 기능
4 동물에서 아데노신에 대한 PC40은 0.55 내지 4.56 mg/ml 범위이며 평균은 2.5 mg/ml이었다. 비이클 대조군에서, 더스트 마이트 노출은 각각 초기 페이즈 동안 식염액에 대해 상대적으로 45%, 그리고 후기 페이즈에서 식염액에 비해 28%로 기록된 피크 컴플라이언스를 감소시켰다. 더스트 마이트 노출은, 초기 및 후기 페이즈 반응 동안 최대기도 내성을 각각 234% 및 290%로 증가시켰다. 이들 데이타는 본 연구에서 동물들이 에어로졸회된 아데노신에 민감하고 기도 염증과 관련된 항원에 반응하고 그리고 폐 기능을 바뀐다는 것을 확인시켜준다.
(B) 폐 기능에 대한 DHEA-S 효과
컴플라이언스에 대한 더스트 마이트 효과
알러젠 자극에 대한 반응에서 다이나믹 컴플라이언스 및 총 폐 내성에 있어서 변화에 의해 기도 폐색에 대한 효과가 측정되었다. 알러젠 자극 이후 6시간 동안 토끼를 모니터링하였으며 그 값을 시간에 대해 도시하였다. 다이나믹 컴플라이언스에서의 변화는 자극에 앞서 기록된 동물의 초기 식염액 값에 비교된 것으로서 컴플라이언스에서 % 변화로 측정되었다. 알러젠 및/또는 치료에 대한 반응에서의 변화는 곡선하면적 (AUC)을 사용하여 계산되었으며 여기서 AUC 단위는 % 변화 × 시간이다. DHEA-S 치료는 attenuated the drop in 알러젠 자극 이후 기도 컴플라이언스를 알러젠 단독에 비해 86% 하강시키면서 약화시켰다. 다음으로 알러젠 단독은 총 AUC가 -146 단위이었으며 이에 비해 DHEA-S로 치료한 동물에서 -20 단위이었다. 비이클 및 DHEA-S 치료 동물에 대한 총 AUC의 이 차이는 한 쌍의 관찰에 대한 스튜던트 t-테스트를 사용하여 현저한 것으로 결정되었으며, p＝0.036이다. 유사하게, DHEA-S 치료는 알러젠 자극 이후 기도 내성의 증가를 알러젠 단독에 비해 54%로 약화시켰다. 알러젠 단독 및 DHEA-S 치료 이후 초기 페이즈 반응 동안 AUC에서의 차이는, 1쌍의 t-테스트를 사용하는 p＝0.023에서 현저하였다. 후기 페이즈 동안의 편차는, 비이클과 약물 치료군 사이에 있어서 AUC 차이를, 1쌍의 t-테스트를 사용하여 분석되었을 때 현저한 것으로부터 유지한다.
내성 및 히스타민 반응성에 대한 더스트 마이트 효과
DHEA-S의 투여는 에어로졸 더스트 마이트 자극 6시간 이후 200% 이상으로 기도 내성 변화를 감소시킨다. 대조군 및 치료군에 대한 총 AUC는 1069 vs. 495이었 다. 그렇지만, 소수의 동물 내에서의 편차에 의해 통계적으로 현저한 것에 도달하지는 않았다. DHEA-S로의 치료는 히스타민에 대한 과민반응을 이동시켰다. 식염액 처리군에서 히스타민 반응은 더스트 마이트 이후보다 더 컸으며 그리고 DHEA-S 치료군에서보다 더 다양하였다.
(C) 염증에 대한 DHEA-S 효과
BALF 세포 카운트
BAL 유체 내로의 염증 세포 이동이 DHEA-S 치료에 의해 감소되었다. DHEA-S로 치료된 동물은, 알러젠 자극 24시간 이후 대조군에 비해 BALF에서 낮은 수의 호산구 (2.0 vs. 3.2 × 104 세포/ml) 및 마크로파지 (17.8 vs. 24.1 × 104 세포/ml)를 나타내었다. 더스트 마이트 자극 15분 이후 호중구 (1.3 vs. 10.2 × 104 세포/ml) 및 마크로파지 (19.4 vs. 29.6 × 104 세포/ml)가 감소되었다. 이 감소는 6시간 지점을 통해 지속되었지만 덜 뚜렷하다. 이런 24시간 포스트(post)-더스트 마이트 시간 지점은 DHEA-S로 최종 처리 48시간 이후라는 것을 기억하여야 한다.
결론
비록 초기 및 후기 페이즈 반응 둘 다 50과 93% 사이로 현저히 억제되었지만, 통계적 차이는 단지 초기 페이즈에서만 명백하였다. 컴플라이언스 및 내성 둘 다 더스트 마이트 자극에 앞서 DHEA-S의 투여 이후 명백한 향상이 있었으며, 히스타민 반응성에도 약간의 변화가 있었다. 더스트 마이트 자극에 이어 호산구, 호중구 및 마크로파지와 더불어 염증 세포가 감소하는 경향이 있었다. 이들 결과는 폐 깊숙한 곳까지 최적의 운반이 보장되는 미소화된 제제를 사용하여 향상되는 것으로 여겨진다.
실시예 26: 알러젠-유도 기도 폐색 & 폐 염증에 대한 DHEA-S 효과
본 연구는 더스트 마이트-감작 토끼에서 알러젠-유도 기관지 과민반응 (BHR), 초기 및 후기 페이즈 반응, 및 폐 염증에 대한 DHEA-S 치료의 7일 효과를 정의한다. 베이스라인 BHR과 염증을 먼저 측정하였다. DHEA-S (5 mg/ml, 네뷸라이징된 2 ml) 또는 균등한 부피의 비이클을 1일부터 7일까지 코와 입을 커버하는 소아과용 안면마스크를 통해 네뷸라이징을 경유하여 1일 1회 투여하였다. 8일째, 최종 치료 24시간 이후, 알러젠 자극, 폐 기능 테스트 및 BALF가 수행되었다. 9일째, 알러젠 자극 24시간 이후 히스타민 자극이 수행되었으며 조직학 연구를 위해 폐를 제거하였다. 본 연구는 크로스오버 디자인 하에서 연구된 5 동물을 포함한다. 연구 단위들 사이에 3주의 휴식 기간이 있었으며 단지 두번째 치료 단위 동안에만 폐를 취하였다. DHEA-S 치료는 이하의 문단에 기재된 동물들의 질병 상태를 변화시키게 된다.
초기 및 후기 페이즈 반응 동안 폐 컴플라이언스가 향상되었다. 도 4.3.3.1 참조. DHEA-S 치료는 알러젠 자극에 이어지는 기도 컴플라이언스를 비이클 처리에 비해 62% 감소로 약화시켰다. 알러젠 자극에 이어지는 컴플라이언스 변화에 의한 총 곡선하면적은 DHEA-S 치료군에서 +38 ± 27 vs. 대조군에서 -99 ± 11이었으며, p＝0.02이다. DHEA-S는 또한 BAL 유체 내로 이동하는 염증 세포의 수를 68%로 감소시켰다 (도 4.3.3.2). DHEA-S로 치료된 동물들은 BALF에서 알러젠-자극 6시간 이후 비이클 대조군에 비해 호산구 (52%), 호중구 (69%), 및 마크로파지 (68%)의 감소된 수를 나타내었으며, p ＜ 0.01이다. 기도 벽의 염증이 감소되었다. 본원에 첨부된 도 4.3.3.3 내지 4.3.3.6 참조. 지정된 군에 대해 블라인딩된 수의학적 병리학자에 의한 조직학적 평가는 DHEA-S 치료가 혈관 및 기관지-관련 임파 조직 과형성증, 및 표피 탈피의 염증 세포 커핑(cuffing)을 감소시킨다는 것을 증명하였다.
이들 결과는 네뷸라이징된 DHEA-S가 염증 및 공기 알러젠 자극에 의해 정상적으로 유도된 감소된 폐 기능을 약화시킨다는 것을 지시한다.
(A) 기본 알러지성 반응
알러젠-유도 염증
더스트 마이트 자극은 BAL 유체에서 알러젠의 에어로졸 투여 6시간 이후 호산구, 호중구, 및 마크로파지 수의 명백한 증가를 유도하였다. 비이클 대조 동물에서 더스트 마이트 자극 6시간 이후 호산구의 퍼센트는 또한 0.2% 이하로부터 8%까지 증가하였으며 이는 알러젠이 호산구를 기도 내로 이동하도록 유도하였음을 확인시켜준다.
폐 기능
5동물에서 아데노신에 대한 PC40은 2.0 내지 8.4 mg/ml 범위로 평균 4.5 mg/ml이었다. 비이클 대조군에서, 더스트 마이트 노출은 초기 페이즈 동안 기록된 피크 컴플라이언스를 식염액에 비해 32%로, 그리고 후기 페이즈에서는 식염액에 비해 21%로 각각 감소시켰다. 더스트 마이트 노출은 초기 및 후기 페이즈 반응 동안 각각 최대 기도 내성을 64% 및 82%로 증가시켰다. 이들 데이타는 본 연구에서 동물들이 에어로졸화된 아데노신에 민감하며 기도 염증 및 변화된 폐 기능과 더불어 대응하는 항원에 반응한다는 것을 확인시킨다.
(B) 폐 기능에 대한 DHEA-S 효과
컴플라이언스에 대한 더스트 마이트 자극 효과
알러젠 자극에 대한 반응에서 다이나믹 컴플라이언스 및 총 폐 내성에 있어서의 변화로서 기도 폐색에 대한 효과가 측정되었다. 알러젠 자극에 이어 6시간 동안 토끼를 모니터링하였으며 시간에 대해 그 값을 도시하였다. 다이나믹 컴플라이언스에 있어서의 변화는 자극 이전에 기록된 동물들의 초기 식염액 값에 비교되는 것으로서 컴플라이언스의 % 변화로 측정되었다. 알러젠 및/또는 치료에 대한 반응에 있어서 변화는 AUC를 사용하여 계산되었으며 여기서 AUC 단위는 % 변화 ×시간으로 정의된다. DHEA-S 치료는 알러젠 자극에 이어지는 기도 컴플라이언스를 비이클 치료에 비해 62% 감소로 약화시킨다. 알러젠 단독 이후 총 AUC는 -99 단위이며 DHEA-S로 치료된 동물들에서 +38 단위와 비교되었다. 비이클 및 DHEA-S 치료 동물들에 대한 총 AUC에 있어서 이 차이는, p＝0.022에서 한 쌍의 관찰에 대한 스튜던트 t-테스트를 사용하여 현저한 것으로 측정되었다. 유사하게, 비이클 및 DHEA-S 치료에 이어지는 후기 페이즈 반응 동안 AUC에 있어서의 차이는, p＝0.012에서, 한 쌍의 t 테스트에서 현저하였다. 한 쌍의 t 테스트를 사용하여 분석하였을 때, 초기 페이즈 동안의 편차가 비이클과 약물 치료군 사이의 AUC 차이를 현저하게 유지시켰다. 그렇지만, 반복되는 측정의 분석에 대한 다항식 모델을 도입하는 경향 분석은 초기 페이즈 반응 동안 컴플라이언스 곡선의 형태가, p＝0.04에서 비이클 대조군과 약물 치료군에 대해 상이하다는 것을 지시한다.
더스트 마이트 & 히스타민 반응성에 대한 내성 반응
DHEA-S의 투여는 에어로졸 더스트 마이트 자극 6시간 이후 기도 내성 변화에 대한 현저한 효과가 없었다. 대조군 및 치료군에 대한 총 AUC는 315 vs. 377이었다. 본 연구에서 DHEA-S는 내성에 대해 거의 효과가 없었다. 이는, 연구 컴플라이언스, 또는 크로스오버 디자인에 대해 디자인된 알러지성 토끼 모델의 특별한 측면 때문이다. 유사한 환경 하에서 투여되며 천식 또는 COPD에 대해 사용되는 현재 유용한 스테로이드에 대해 정확한 알러젠-유도 내성 증가가 기대되지 않는다는 것은 지적할 만한 가치가 있다. 유사하게, DHEA-S 치료는 히스타민에 대한 과민반응성을 향상시키지 않았다. 대조군 및 DHEA-S 치료 동물에 대한 PC50은 0.84 vs. 0.86 mg/ml이었다. 히스타민 반응은 DHEA-S의 최종 투여 48시간 이후에 측정되었음을 기억하여야 한다.
(C) 염증에 대한 DHEA-S 효과
BALF 세포 카운트
BAL 유체 내로의 염증 세포 이동은 DHEA-S 치료에 의해 감소되었다. DHEA-S로 치료된 동물들은 BALF에서 알러젠-자극 6시간 이후 비이클 대조군에 비해, ANOVA 및 LSD에 대한 피셔 테스트(Fisher's test)로 분석되었을 때, p ＜ 0.01에서 호산구, 호중구, 및 마크로파지의 감소된 수를 나타내었다. 더스트 마이트 자극 6 시간 이후, 비이클- 및 약물-치료 동물로부터 BAL 유체는 각각 8 × 104 vs. 4 × 104 호산구/ml, 94 × 104 vs. 29 × 104 호중구/ml, 37 × 104 vs. 12 × 104를 포함하였다. 더스트 마이트 자극 24시간 이후에 그 효과는 현저하지 않았다. 이런 24시간 포스트-더스트 마이트 시간 지점은 DHEA-S의 최종 치료 48시간이라는 것이 기억되어야 한다.
조직학
간질성 염증에 대한 효과는 조직학에 의해 평가되었다. 수의학적 병리학자는 헤모톡실린 및 에오신 스테이닝된 절편을 블라인딩 방식으로 평가하였다. 0 내지 4의 스케일을 사용하는 염증 파라미터로 절편을 기록하였으며, 0은 아무것도 없음을 의미하며 4는 중증을 의미한다. DHEA-S 치료된 동물로부터 얻은 폐 절편은 기도와 관련되어 적은 염증을 나타내었다. 이하의 모든 파라미터는 DHEA-S 치료된 폐가 비이클 대조군에 비해 낮게 기록되었다: 염증 세포에 의한 기도 및 혈관의 커핑, 기관지-관련 임파 조직 과형성증, 및 기관지염/세기관지염. 기관지염/세기관지염은 기도 및 표피 내 염증 세포의 박탈을 포함한다. 폐포 합병증과 관련된 파라미터는 일관된 패턴이 없음을 보여주었다.
혈청 및 BAL DHEA 및 DHEA-S 레벨에 대한 DHEA-S 효과
DHEA-S 치료시 혈청 중에 DHEA와 DHEA-S 농도에 대한 명백한 변화는 없는 것으로 관찰되었다. DHEA-S 치료에 앞서 혈청 시료는 DHEA 및 DHEA-S 농도가 각각 0.9 ng/ml 및 4.7 ㎍/dl을 나타내었다. 7일간의 치료의 최종 24시간 이후, DHEA 및 DHEA-S 농도는 각각 1.1 ng/ml 및 4.9 ㎍/dl이었다. BAL 유체 중에 DHEA-S는 검출할 수 없었다. DHA 농도가 측정될 수는 있지만, 치료와 상관관계는 드러나지 않았다 .
DHEA-S 효과의 관찰
안면 마스크를 경유하여 DHEA-S 치료를 7일 동안 받은 동물들은 비이클-치료 동물들보다 폐 기능 테스트 및 히스타민 자극을 견뎌내었다. 이 진술을 지지하는 정성적인 증거는 동물들이 그 과정 이후 더 빠르게 정상 기능을 회복한다는 것이다. 게다가, DHEA-S 치료 동물에서는 히스타민 및 더스트 마이트 자극에 이어지는 비충혈의 증거가 없었다.
결론
내성 및 컴플라이언스는 각각 근위 기도 및 원위 폐 기능의 인디케이터이다. 그렇지만, 두 파라미터는 완전히 별개이며 그들의 측정은 호흡 속도 및 호흡량에 의해 영향을 받을 수 있다. 이를 고려할 때, DHEA-S가 초기 및 후기 페이즈 동안 컴플라이언스를 향상시킨다는 발견은 그것의 주효과가 원위 폐 팽창의 용이성을 증가시킴으로써 천식 공격 동안 호흡 작업을 감소시킨다는 것을 지시한다.
실시예 27: 알러젠-유도 기도 폐색 & 염증에 대한 흡입된 DHEA-S, 풀미코트[등록 상표] & 식염액의 효과
본 후속 연구는 더스트 마이트-감작 토끼에서 히스타민에 대한 알러젠-유도 기관지 과민반응성 (BHR) 및 폐 염증에 대한 DHEA-S 및 풀미코트 (부데소니드 흡입 현탁액)의 효과를 비교하였다. 본 연구는 3 치료군으로 분할된 18 동물을 포함한 다: 식염액, DHEA-S, 및 풀미코트. 연속하여 5일 동안 1일 1회 네뷸라징을 경유하여 코와 입을 커버하는 소아과 안면 마스크를 통해 동물들에게 처리되었다. 치료는 DHEA-S, 10 mg/day (5 mg/ml), 풀미코트 레스퓰(Respules), 0.5 mg/day (0.5 mg/2mi, 노트: 이는 표준 인간 투약량이다) 또는 식염액 (2 ml)이었다. 더스트 마이트 자극이 4일째에 수행되었으며, 기도 염증의 발생이 더스트 마이트 자극 6시간 및 30시간 이후 평가되었다. 히스타민 반응성은 자극 (5일) 30시간 이후 평가되었으며 조직학 연구를 위해 폐를 제거하였다. 다음의 결과를 얻었다:
1- 알러젠 자극 6시간 이후 BALF 내로 세포의 세포성 유입을 DHEA-S가 풀미코트에 비해 62%로 감소시켰다 (도 4.3.4.1).
2- 알러젠 자극 6시간 이후 DHEA-S가 호산구 수를 감소시키는 경향이 있으며, 풀미코트는 24시간 포스트-알러젠 수를 감소시켰다 (도 4.3.4.1).
3- 알러젠 자극 6시간 이후 BALF에서 호중구의 수를 DHEA-S가 풀미코트에 비해 91%로 감소시켰다 (도 4.3.4.1).
4- 알러젠 자극 6시간 이후 표피 탈피를 DHEA-S가 풀미코트에 비해 54%로 감소시켰다 (도 4.3.4.1).
5- DHEA-S 및 풀미코트 둘 다 알러젠 자극 이전 값으로 히스타민 반응 곡선을 하향 이동시키는 경향이 있다 (도 4.3.4.2).
6- DHEA-S 및 풀미코트는 식염액에 비해 포장(pavementing)을 감소시켰으며, 괴사성 기관지염을 감소시키는 경향이 있으며, 단핵세포 식세포성 과형성증을 증가시키는 경향이 있지만, 다만 포장에 대한 효과만이 통계적으로 현저하다.
이들 결과는 DHEA-S 및 풀미코트 둘 다 염증 및 공기 알러젠 자극에 의해 정상적으로 유도되는 폐 기능 감소를 약화시킨다는 것을 의미한다. 게다가, 본 연구에서, DHEA-S는 히스타민 반응성을 감소시키고 그리고 알러젠 노출 24시간 이후 염증의 조직학적 지시를 감소시키는 그것의 능력에 있어서 풀미코트와 동등하며, 알러젠 노출 6시간 이후 염증 세포, 특히 호중구의 감소에 대해서는 우수하다. 영향을 받은 두 세포 유형에서 DHEA-S와 풀미코트 사이에서 발견되는 차이 및 반응의 시간 과정은 유사하지 않은 메카니즘을 통한 약물 작용을 제안한다 .
(A) 기본 알러지성 반응
염증의 알러젠 유도
집합 데이타 (즉, 모든 그룹)의 검사는 알러젠 자극 6시간 및 24시간 이후 호산구의 현저한 증가를 증명하였다 (각각 P＝0.046 및 0.001). 호산구의 퍼센트 또한 더스트 마이트 자극 이전 0.1% 이하로부터 자극 24시간 이후 3%로 증가하였으며 이는 알러젠이 호산구를 기도 내로 이동시키도록 유도하였음을 확인시킨다.
폐 기능
식염액 대조군에 대한 히스타민 투약-반응 조합 그래프는 더스트 마이트 자극 이후 내성 곡선을 상향 이동 시키는 것을 보여준다 (도 4.3.4.2). 이는 더스트 마이트 자극이 이들 동물에서 기관지 과민반응성을 증가시킨다는 증거를 제공한다. 이들 데이타는 본 연구에서 동물들이 기도 염증 및 변화된 폐 기능과 더불어 관련 항원에 대해 반응한다는 것을 확인시킨다.
(B) 염증에 대한 DHEA-S & 풀미코트의 효과
알러젠-유도 염증
알러젠 자극 6시간 이후, 식염액-처리군 및 풀미코트-치료군 둘 다 BALF 중에 세포의 총 수에 있어서 자극 이전 값에 비해 현저한 증가를 나타내었으며 DHEA-S-치료군은 그러하지 아니하였다. 도 4.3.4.1 참조. 알러젠 자극 6시간 이후, DHEA-S 치료된 동물에서 BALF 중 호산구의 수는 풀미코트 또는 식염액 처리군에 비해 낮아지는 경향이 있다. 도 4.3.4.1 참조. 그렇지만, 식염액 처리군에서의 편차 및 소형 시료 크기는 통계적 유의성으로부터 그 차이를 유지시켰다. 더스트 마이트 자극 24시간 이후, 식염액 및 DHEA-S 치료군은 BALF에서 자극 이전 시간 지점에 상대적으로 호산구 수의 현저한 증가를 나타내었다. DHEA-S로 치료된 동물들은 알러젠 자극 6시간 및 24시간 이후 BALF에서 알러젠-유도 호중구 증가를 나타내지 않았으며, 이는 알러젠 단독에 노출된 동물들과는 상당히 대조적이다 (식염액 대조군). 식염액 대조군과는 대조적으로, 풀미코트로 치료된 동물들은 알러젠 자극 24시간 이후 호산구 수에 있어서 세척 유체의 현저한 증가를 나타내지 않았다 (더스트 마이트 이전 ＝ 0.01 ±O.01 × 104 호산구/ml, 더스트 마이트 24 시간 이후 ＝ 0.7 ±0.3 × 104 및 1.5 ±0.7 호산구/ml, 각각 풀미코트 및 식염액). 게다가, 풀미코트 그룹은 더스트 마이트 자극 6시간 이후 식염액-처리군 및 DHEA-S-치료군에 상대적으로 동일한 시간 지점에서 호중구의 증가를 나타내었으며, p ＜ 0.05이었다. 이들 이전 결과는 도 4.3.4.1에 도시하였다.
조직학
폐 절편의 분석은 모든 그룹에서 폐 염증의 적절한 수준을 지시한다. 단핵세포 식세포성 과형성증, 염증 세포에 의한 기도 및 혈관 커핑, 폐렴(pneumonitis, pneumonia), 기관지 관련 임파 조직 과형성증, 중격 부종, 출혈, 폐포 부종, 또는 기관지염/세기관지염의 레벨에 있어서 차이가 관찰되지 않았지만, 단핵세포 식세포성 과형성증은 풀미코트 및 DHEA-S 그룹에서 높은 경향이었으며, 그리고 기관지염은 낮은 경향이었다. 포장이 식염액 그룹에서 현저히 높았으며, 이는 염증 세포가 조직 침투에 앞서 내피에 더 잘 접착한다는 것을 의미한다.
(C) 폐 기능에 대한 DHEA-S & 풀미코트 효과
히스타민의 낮은 투약량 (0.625 mg/ml 이하)에 대한 내성 반응의 검사는 풀미코트 또는 DHEA-S 처리된 동물이 식염액으로 처리된 동물들보다 더 낮은 반응성을 나타낸다는 것을 지시한다. 도 4.3.4.2에서 보여지는 바와 같이, 식염액 대조군에 대한 히스타민 투약량-반응 조합 그래프는 더스트 마이트 자극 이후 내성 곡선의 상향 이동을 나타낸다. 17.42의 곡선하면적의 증가가 있었으며, 이는 동물들이 알러젠 노출 이후 히스타민에 대해 더 민감하게 된다는 것을 의미한다. DHEA-S 및 풀미코트 둘 다에서, 히스타민-반응 곡선에 하향 이동이 있었다. 곡선하면적의 변화는 결과적으로 DHEA-S 및 풀미코트에 대해 각각 -4.52 및 -6.70이었다. 이는 DHEA-S 또는 풀미코트로 치료된 동물이 알러젠 노출 이후 히스타민에 덜 민감하다는 것을 의미한다.
결론
데이타는 DHEA-S가 알러젠-유도 호산구 및 호중구 염증을 억제한다는 앞서의 발견과 일치한다. DHEA-S에 의해 발생한 효과는 풀미코트에 의해 나타나는 것과는 상이하였다. 풀미코트와 달리, DHEA-S는 호중구 염증에 드라마틱한 감소를 초래하였다. 게다가, DHEA-S의 항-염증 효과는 풀미코트에 비해 더 이른 시간 지점에서 최대였다. 더스트 마이트 24시간 이후 기관지 과민반응성에 대한 효과는 DHEA-S 및 풀미코트 둘 다 유사하였다. 이들 결과는 DHEA-S가 글루코코르티코이드 스테로이드의 표준 성질 (예컨대, 알러젠-유도 호산구증을 억제하는 능력), 및 글루코코르티코이드에 의해 공유되지 않는 부가적 성질 둘 다 갖는다는 것을 지시한다. 특히, DHEA-S는, 글루코코르티코이드에 비해 DHEA-S로 하여금 천식 및 COPD 둘 다에 증가된 장점을 제공하는 것을 가능하게 하는 유일한 특성인 호중구 염증을 억제하는 능력을 나타낸다.
실시예 28: 기관지 과민반응 & 염증에 대한 DHEA-S 효과
본 연구는 래그위드(ragweed)-감작 마우스에서 메타콜린 자극에 대한 기관지 과민반응성을 감소시키는 DHEA-S의 능력을 보여준다. 마우스 두 그룹이 각각 0, 4 및 11일에 래그위드 알러젠 (Ambrosia artemisiifolia)의 2 복강내 주사 및 1 비강내 투여로 감작되었다. 세번째 그룹은 비-알러지성 대조로 제공되기 위해 식염액으로 유사하게 처리되었다. 이틀 이후, 전신 변동기록기 시스템 (plethysmograph system) (Buxco Electronics, Inc., Sharon, CT) 및 DeVilbiss 초음파 네뷸라이저룰 사용하여 치료군 동물을 에어로졸로 운반되는 DHEA-S에 노출시켰다 (식염액 중 5 mg/ml 현탁액, 네뷸라이징된 2 ml). 최종 약물 노출 24시간 이후, 기관지 과민반응성을 측정하기 위해 메타콜린의 농도를 증가시키면서 마우스를 자극하였으며 이 후 BAL 유체에서 세포 집단의 상대적 변화를 측정하기 위해 세척하였다. DHEA-S 치료는 동물의 질병 상태에 있어서 다음과 같은 변화를 초래하였다:
(1) 메타콜린 자극 이틀 전에 DHEA-S 투여는 기관지 과민반응성의 눈에 띄는 감소를 초래하였다. 메타콜린 반응의 곡선하면적 (AUC)이 DHEA-S 치료와 더불어 46% 감소되었다.
(2) 자극 24시간 전에 DHEA-S는 호중구에 있어서 현저한 감소 (3.2% vs. 13.8%, 각각 DHEA-S 및 래그위드 단독) 및 알러지성 프로파일로부터 비-알러지성 마우스에 1 이상 유사한 쪽으로 세포 집단의 이동을 초래하였다.
(A) 폐 기능에 대한 DHEA-S 효과
비-알러지성 식염액 대조 마우스는, 평균 반응곡선하 면적 2646.8을 갖는 메타콜린에 대한 반응에서 증폭된 정지 (Penh - 기도 폐색의 인덱스)로 최소 변화를 보였다. 래그위드 단독 그룹은 테스트된 메타콜린의 범위 및 평균 곡선하면적 7488.8에 걸쳐 증가하는 Penh 수치와 더불어 투약량에 연관된 경향으로 반응하였다. 이는 감작 과정이 결과적으로 기관지 과민반응성의 증가를 초래한다는 것을 나타낸다. 메타콜린 자극 이틀 이전 DHEA-S 치료는 기관지 과민반응성에 있어서 눈에 띄는 감소를 초래하였으며 그리고 평균 곡선하면적 4038.0이었다. 이들 결과를 도 4.3.5.1에 보였다.
(B) 염증에 대한 DHEA-S 효과
비-알러지성 식염액 대조군 및 알러지성 래그위드 그룹에서 세포의 갯수는 메타콜린 자극 이후 상당히 상이하다. 래그위드 감작은 결과적으로 호산구, 임파 구, 및 호중구 퍼센트에 있어서 식염액 대조 마우스에 비해 현저한 증가를 초래하였다 (P ＜ 0.05). 자극 24시간 이전 DHEA-S로 알러지성 마우스의 치료는 결과적으로 알러지성 프로파일로부터 비-알러지성 마우스에 1 이상 유사한 방향으로 세포 수를 이동시켰다. 또한 DHEA-S 그룹에 있어서 래그위드 단독에 비해 퍼센트 호중구의 현저한 감소가 있었다 (3.2% vs. 13.8%, P ＜ 0.05). 이들 결과는 도 4.3.5.2에 보였다.
결론
본 연구에서 데이타는 래그위드-감작 마우스에서 메타콜린에 대한 반응으로 기관지 과민반응성을 감소시킨다는 것을 보여주었다. 또한, 메타콜린 자극 이후 즉시, BAL에서 염증 세포, 특히 호산구 및 호중구의 분율의 변화가 있었으며, p ＜ 0.05이다.
실시예 29: DHEA-S 부족 독성 효과
흡입된 DHEA-S의 급성 독성에 대한 네뷸라이징된 제제의 타당성을 평가하기 위해 예비적 연구가 수행되었다. 흡입에 의한 DHEA-S의 투여는, 용해도 및 노출 시간 제한을 기초로 타당할 수 있는 최대 투약량까지 래트 또는 개의 호흡기에 어떤 부작용도 발생시키지 않았다. 두 종에서 모두 최대 내성 용량이 얻어지지 않았다. 다른 발견들은 사실상 중요하지 않으며 이하의 보고서에 상세히 설명하였다. 따라서, 수용액의 네뷸라이징은 타당할 수 있는 것으로 결정되었지만 임상 시험을 지지하기 위해 충분한 안전 팩터를 얻는 것이 불가능하기 때문에 실용적이지는 않다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지만, 그것을 제한하는 것으 로 확대되어서는 안된다. 본 발명은 이하의 청구항에 의해 정의되며, 청구항의 균등범위도 여기에 포함된다.

Claims (94)

  1. 약학적 또는 수의학적 허용 담체 및 호흡기, 폐 또는 악성 질환을 치료하는데 효과적인 양의 하기 제1 및 제2 활성제(active agents)를 포함하는 약학적 조성물:
    (a) 화학식 (I)을 갖는 비-글루코코르티코이드 스테로이드; 또는 화학식 (V)의 화합물 또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염; 또는 화학식(III) 또는 (IV)의 비-글루코코르티코이드 스테로이드 또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염으로부터 선택되는 제1 활성제; 및
    Figure 112004058485626-PCT00012
    (I)
    여기서 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고; R은 수소 또는 할로겐이고; 위치 5에서 H는 알파 또는 베타 배열로 존재하거나 또는 화학식 I의 화합물이 두 배열의 라세미 혼합물을 포함하고; 그리고 R1은 수소 또는 SO2OM이고, 여기서 M은 H, Na, 설파타이드
    Figure 112004058485626-PCT00013
    ; 및 포스파타이드
    Figure 112004058485626-PCT00014
    로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    여기서 R2 및 R3는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄(C1-C14)알킬 또는 글루쿠로나이드
    Figure 112004058485626-PCT00015
    이다;
    Figure 112004058485626-PCT00016
    (V)
    여기서 R1은 A-CH(OH)-C(O)-이고, 그리고 A는 H 또는 (C1-C22)알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, 그것의 각각은 1 또는 그 이상의 (C1-C4)알킬, 할로겐, HO, 또는 1 또는 그 이상의 할로겐, HO, CH3, 또는 CH3O로 치환될 수 있는 페닐로 치환될 수 있다;
    Figure 112004058485626-PCT00017
    (III)
    Figure 112004058485626-PCT00018
    (IV)
    여기서 R1, R2, R3, R4. R5, R7, R8, R9, R1O, R12, R13, R14 및 R19는 독립적으로 H, OR, 할로겐, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시이고, R5 및 R11은 독립적으로 OH, SH, H, 할로겐, 약학적 허용 에스테르, 약학적 허용 티오에스테르, 약학적 허용 에테르, 약학적 허용 티오에테르, 약학적 허용 무기 에스테르, 약학적 허용 모노사카리드, 디사카리드 또는 올리고사카리드, 스파이로옥시란, 스파이로티란, -OS02R20, -OPOR20R21 또는 (C1-C10)알킬이고, R5와 R6은 함께 취해져서 ＝O이고, R10과 R11은 함께 취해져서 ＝O이고; R15는 (1) R16이 -C(O)OR22인 때, H, 할로겐, (C1-C10)알킬, 또는 (C1-C10)알콕시이고, (2) R16이 할로겐, OH 또는 (C1-C10)알킬인 때, H, 할로겐, OH 또는 (C1-C10)알킬이고, (3) R16이 OH인 때, H, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알케닐, (C1-C10)알키닐, 포르밀, (C1-C10)알카노일 또는 에폭시이고, (4) R16이 H인 때, OR, SH, H, 할로겐, 약학적 허용 에스테르, 약학적 허용 티오에스테르, 약학적 허용 에테르, 약학적 허용 티오에테르, 약학적 허용 무기 에스테르, 약학적 허용 모노사카리드, 디사카리드 또는 올리고사카리드, 스파이로옥시란, 스파이로티란, -OS02R20 또는 -OPOR20R21이고, 또는 R15와 R16은 함께 취해져서 ＝O이고; R17 및 R18은 독립적으로 (1) R6이 H, OR, 할로겐. (C1-C10)알킬 또는 -C(O)OR22인 때, H, -OH, 할로겐, (C1-C10)알킬 또는 -(C1-C10)알콕 시이고, (2) R15와 R16이 함께 취해져서 ＝O일 때, H, (Cl-C10 알킬)아미노, ((C1-C10)알킬)n아미노-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 히드록시-(C1-C10) 알킬, (C1-C10)알콕시-(C1-C10)알킬, (할로겐)m(C1-C10)알킬, (C1-C10)알카노일, 포르밀, (C1-C10)카르브알콕시 또는 (C1-C10)알카노일옥시이고, (3) R17과 R18이 함께 취해져서 ＝O이고; (4) R17 또는 R18은 그것이 부착된 탄소와 함께 취해져서 0 또는 1 산소 원자를 함유하는 3-6원 고리를 형성하고; 또는 (5) R15와 R17은 그것이 부착된 탄소와 함께 취해져서 에폭시드 고리를 형성하고; R20 및 R21은 독립적으로 OH, 약학적 허용 에스테르 또는 약학적 허용 에테르이고; R22는 H, (할로겐)m(C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알킬이고; n은 0, 1 또는 2이고; 그리고 m은 1, 2 또는 3이다.
    (b) 항-무스카린 수용체 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 제2 활성제.
  2. 제1항에 있어서, 항-무스카린제가 이프라트로피움 브로미드 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 항-무스카린제가 티오트로피움 브로미드 또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 항-무스카린제가 이프라트로피움 브로미드 및 티오트로피움 브로미드 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 약 0.01 내지 약 99.9% w/w 제1 및 제2 활성제 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 약 1 내지 약 20% w/w 제1 및 제2 활성제 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 화학식 (1)의 비-글루코코르티코이드 스테로이드, 또는 데하이드로에피안드로스테론 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 조성물로서, 상기 화학식에서 R 및 R1은 각각 수소이고 그리고 점선은 이중 결합을 나타내는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 화학식 (1)의 비-글루코코르티코이드 스테로이드, 또는 16-알파 브로모에피안드로스테론 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 조성물로서, 상기 화학식에서 R은 Br이고, R1은 H이고 그리고 점선은 이중 결합을 나타내는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 화학식 (1)의 비-글루코코르티코이드 스테로이드, 또는 16-알파-플루오로 에피안드로스테론 및/또는 그들의 약학적 또는 수의 학적 허용 염을 포함하는 조성물로서, 상기 화학식에서 R은 F이고, R1은 H를 포함하고 그리고 점선은 이중 결합을 나타내는 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 화학식 (1)의 비-글루코코르티코이드 스테로이드, 또는 에티오콜라놀론 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 조성물로서, 상기 화학식에서 R 및 R1은 각각 수소이고 그리고 점선은 이중 결합을 나타내는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 화학식 (1)의 비-글루코코르티코이드 스테로이드, 또는 데하이드로에피안드로스테론 설페이트 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 조성물로서, 상기 화학식에서 R은 H이고, R1은 SO2OM이고 그리고 M은 상기 정의된 설파타이드 기이고, 그리고 점선은 단일 결합을 나타내는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염에서, R은 Br, Cl 또는 F로부터 선택되는 할로겐이고, R1은 H이고, 그리고 점선은 이중 결합을 나타내는 것인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 16-알파-플루오로 에피안드로스테론 또는 16-알파-브로모 에피안드로스테론 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염인 화학식 (1)의 비-글루코코르티코이드 스테로이드를 포함하는 것인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 화학식 (III)의 화합물 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 조성물로서, 여기서 R15와 R16이 함께 취해져서 ＝0인 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 화학식 (III) 또는 (IV)의 비-글루코코르티코이드 스테로이드 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 조성물로서, 여기서 R5가 H, OH 또는 OS02R20인 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 화학식 (V) 또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염의 비-글루코코르티코이드 스테로이드 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 조성물로서,
    여기서 R1이 A-CH(OH)-C(O)-이고, 그리고 A는 H 또는 (C1-C22)알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, 그것의 각각은 1 또는 그 이상의 (C1-C4)알킬, 할로겐, HO, 또는 1 또는 그 이상의 할로겐, HO, CH3, 또는 CH3O로 치환될 수 있는 페닐로 치환될 수 있는 것인 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 화학식 (V)의 비-글루코코르티코이드 스테로이드를 포함하는 조성물로서,
    여기서 R1은 2-히드록시에타노일; 2-히드록시프로파노일; 2-메틸-2-히드록시프로파노일; 2-히드록시부타노일; 2-히드록시펜타노일; 2-히드록시노나노일; 2-히드록시데카노일; 2-히드록시옥타노일; 2-히드록시도데카노일; 2-히드록시테트라데카노일; 2-히드록시헥사데카노일; 2-히드록시옥타데카노일; 2-히드록시에이코사노일; 2-히드록시페닐-2-히드록시에타노일; 2,2-디페닐-2-히드록시에타노일; 3-페닐-2-히드록시프로파노일; 2-페닐-2-메틸-2-히드록시에타노일; 2-(4'-클로로페닐)-2-히드록시에타노일; 2-(4'-히드록시-3'-메톡시페닐-2-히드록시에타노일; 3-(2'-히드록시페닐)-2-히드록시프로파노일; 3-(4'-히드록시페닐)-2-히드록시페닐프로파노일; 또는 2-(3',4'-디히드록시페닐)-2-히드록시에타노일인 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 화학식 (II)의 화합물 (DHEA-S), 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 것인 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 DHEA, 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 것인 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 제2 활성제가 DHEA, 화학식 (II)의 화합물 (DHEA-S), 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 것인 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 항-무스카린 수용체 시약이 아닌 항-콜린성 시약을 더 포함하는 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 화학식 (II)의 화합물 (DHEA-S)을 포함하고, 그리고 제2 활성제가 이프라트로피움 브로미드, 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 것인 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 제1 활성제가 화학식 (II)의 화합물 (DHEA-S)을 포함하고, 그리고 제2 활성제가 티오트로피움 브로미드, 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 것인 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 다른 치료적 또는 생체 활성 시약, 방향제, 휘발성 오일, 완충제, 분산제 또는 계면 활성제를 더 포함하는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 다른 치료적 또는 생체 활성 시약은 진통제, 월경전 약물, 폐경제, 노화 방지제, 항-불안제, 기분 장애제, 항-우울제, 항-양극성 기분장애제, 항-정신과 약, 항암제, 알칼로이드, 혈압 조절제, 호르몬, 항-염증제, 근이완제, 스테로이드, 최면제, 항-허혈제, 항-부정맥제, 변비약, 비타민, 미네랄, 진정제, 신경전달 물질 조절제, 상처 치유제, 항-맥관신생제, 사이토킨, 성장 인자, 항-전이제, 제산제, 항-히스타민제, 항-박테리아제, 항-바이러스제, 가스 억제제, 식욕 억제제, 선 스크린, 연화제, 체온 하강 제품, 방사선 활성 인광 또는 형광 대조 진단제 또는 이미지화제, 리비도 전환제, 담즙산, 완하제, 항-설사제, 피부 재생제, 두발 성장제, 진통제, 월경전 약물, 항-폐경제, 호르몬, 노화 방지제, 항-불안제, 유해수용기제(nociceptic agents), 기분 장애제, 항-우울제, 항-양극성 기분장애제, 항-정신과 약, 항암제, 알칼로이드, 혈압 조절제, 호르몬, 항-염증제, 관절염, 화상, 외상, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 염증성 장 질환 예컨대 크론 질병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염, 자가 면역 질환 예컨대 홍반성 낭창과 같이 통증 및 염증과 관련되거나 또는 수반하는 질병 또는 질환의 치료 및 예방을 위해 적절한 다른 약물, 근이완제, 스테로이드, 최면제, 항-허혈제, 항-부정맥제, 변비약, 비타민, 미네랄, 진정제, 신경전달 물질 조절제, 상처 및 화상 치유제, 항-맥관신생제, 사이토킨, 성장 인자, 항-전이제, 제산제, 항-히스타민제, 항- 박테리아제, 항-바이러스제, 가스 억제제, 재관류 상해 약, 식욕 억제제 중화제, 선 스크린, 연화제, 체온 하강 제품, 방사선 활성 인광 또는 형광 대조 진단제 또는 이미지화제, 리비도 전환제, 담즙산, 완하제, 항-설사제, 피부 재생제, 두발 성장제로부터 선택되는 것인 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 전신 또는 외용 제제인 조성물로서, 여기서 담체가 기체, 고체 또는 액체 담체인 조성물.
  27. 경구, 비강, 흡입가능, 외용, 비경구 또는 경피 제제의 형태인 제26항의 제제.
  28. 제27항에 있어서, 경구, 구강내, 폐내, 호흡가능, 흡입가능, 비강, 직장, 자궁내, 질내, 종양내, 두개내(intracranial), 피하, 혈관내, 설하, 정맥내, 기관내, 경피, 피부내, 캐비티내, 이식, 이온 삼투성(iontophoretic), 안내, 안과적, 동맥내, 이용(otical), 정맥내, 근육내, 선내(intraglandular), 장기내, 임파구내, 서방 또는 장용코팅 제제로부터 선택되는 제제.
  29. 제27항에 있어서, 경구 제제이며, 선택적으로 장용 코팅을 포함하는 제제.
  30. 제28항에 있어서, 캅셀, 카시에(cachets), 로젠지(lozenges), 정제, 분말, 과립, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로부터 선택되는 경구 제제.
  31. 제27항에 있어서, 수성 또는 비-수성 액체 용액 또는 현탁액, 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 에멀젼으로부터 선택되는 용액, 현탁액 또는 에멀젼인 제제.
  32. 제27항에 있어서, 구강 또는 설하 제제.
  33. 제27항에 있어서, 비경구 제제.
  34. 제33항에 있어서, 주사할 수 있는 형태의 비경구 제제.
  35. 제27항에 있어서, 국부 제제.
  36. 제35항에 있어서, 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로부터 선택되며; 그리고 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 또는 경피 증강제(trans-dermal enhancer)를 더 포함할 수 있는 제제.
  37. 제27항에 있어서, 경피 제제.
  38. 제37항에 있어서, 패치 형인 경피 제제.
  39. 제37항에 있어서, 이온 삼투성 제제인 경피 제제.
  40. 제39항에 있어서, 이온 삼투성 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로부터 선택되며, 그리고 완충제를 더 포함하는 이온 삼투성 제제.
  41. 제27항에 있어서, 비강, 흡입가능, 호흡가능, 폐내 또는 기관내 제제.
  42. 제41항에 있어서, 액체 또는 고체 분말화된 입자를 포함하는 에어로졸 또는 스프레이인, 비강, 흡입가능, 호흡가능, 폐내 또는 기관내 제제.
  43. 제41항에 있어서, 실질적으로 약 0.05 내지 약 10 ㎛ 크기(직경)의 입자를 포함하는 흡입가능 또는 호흡가능 제제.
  44. 제43항에 있어서, 실질적으로 약 0.1 내지 약 5 ㎛ 크기의 입자를 포함하는 흡입가능 또는 호흡가능 제제.
  45. 제44항에 있어서, 실질적으로 약 1 내지 약 5 ㎛ 크기의 입자를 포함하는 흡입가능 또는 호흡가능 제제.
  46. 제41항에 있어서, 실질적으로 약 10 내지 약 100 ㎛ 크기의 입자를 포함하는 비강, 폐내 또는 기관내 제제.
  47. 제45항에 있어서, 실질적으로 약 20 내지 약 50 ㎛ 크기의 입자를 포함하는 비강, 폐내 또는 기관내 제제.
  48. 제1항에 있어서, 벌크 또는 단일- 또는 다중-제형인 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 밀봉된 앰플, 바이알, 카트리지 또는 블리스터로 제공되는 조성물의 단일- 또는 다중-제형.
  50. 제1항에 있어서, 냉동 건조된 조성물.
  51. 제41항의 제제 및 투여 장치를 포함하는 키트.
  52. 제51항에 있어서, 투여 장치가 에어로졸 또는 스프레이 발생기를 포함하는 것인 키트.
  53. 제52항에 있어서, 에어로졸 발생기가 흡입기를 포함하는 것인 키트.
  54. 제53항에 있어서, 흡입기가 사전에 계량화된 제제의 투약량을 운반하는 것인 키트.
  55. 제53항에 있어서, 흡입기가 네뷸라이저(nebulizer) 또는 인서플레이터 (insufflator)를 포함하는 것인 키트.
  56. 제51항에 있어서, 투여 장치가 압축 흡입기를 포함하고, 그리고 제제가 수성, 또는 비-수성 액체의 현탁액 또는 용액, 또는 수중유, 또는 유중수 에멀젼을 포함하는 것인 키트.
  57. 제51항에 있어서, 관통할 수 있거나 또는 개봉할 수 있는 캅셀, 카트리지 또는 블리스터일 수 있는, 캅셀, 카트리지 또는 블리스터로 제공되는 것인 키트.
  58. 제51항에 있어서, 투여 장치가 가압되고 그리고 그것이 프로펠런트(propellant)의 도움으로 작용하는 것인 키트.
  59. 치료가 필요한 대상 중에, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증 (CF), 천식, 호흡곤란, 기종, 천명, 폐성 고혈압, 폐섬유증, 과민반응성 기도, 증가된 아데노신 또는 아데노신 수용체 레벨, 아데노신 과민반응성, 감염성 질환, 폐 기관지 수축, 호흡기 염증 또는 알러지, 폐 계면활성제 고갈, 만성 기관지염, 기관지 수축, 호흡 장애, 장애 또는 폐색된 폐 기도, 심장 기능에 대한 아데노신 테스트, 폐성 혈관수축, 호흡 장애, 급성 호흡 장애 증후군 (ARDS), 아데노신 또는 아데노신 레벨 증가 약물의 투여, 태아 호흡 장애 증후군 (태아 RDS), 통증, 알러지성 비염, 암, 또는 만성 기관지염의 증상을 나타내는 호흡기, 폐 또는 악성 장애 또는 질병을 치료하기 위한 방법으로서, 제1항의 제1 활성제 및 제2 활성제의 예방적 또는 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상에게 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 제1 활성제가 화학식 (1), (III) 또는 (IV)의 비-글루코코르티코이드 스테로이드, 또는 그들의 염을 포함하고, 약 0.05 내지 약 2000 mg/kg체중/day의 양으로 투여되는 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 화학식 (1), (III) 또는 (IV)의 비-글루코코르티코이드 스테로이드, 또는 그들의 염이, 약 1 내지 약 500 mg/kg/day의 양으로 투여되는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 화학식 (1), (III) 또는 (IV)의 비-글루코코르티코이드 스테로이드, 또는 그들의 염이, 약 2 내지 약 100 mg/kg/day의 양으로 투여되는 것인 방법.
  63. 제59항에 있어서, 제1 활성제가 DHEA 또는 그들의 염을 포함하고, 그리고 그것이 약 2 내지 200 mg/kg체중/day의 양으로 투여되고 및/또는 약 1 내지 약 150 mg/kg체중/day의 양으로 투여되는 DHEA-S 또는 그들의 염을 포함하는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 이프라트로피움 브로미드가 약 ? 내지 약 ? mg/kg/day로 투여되는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 티오트로피움 브로미드가 약 ? 내지 약 ? mg/kg/day로 투여되는 것인 방법.
  66. 제59항에 있어서, 호흡기 또는 폐 질환 또는 질병이 감염성 질병, 호흡기 알러지 또는 계면활성제 고갈과 관련되는 것인 방법.
  67. 제59항에 있어서, 장애 또는 질병이 COPD를 포함하는 것인 방법.
  68. 제59항에 있어서, 장애 또는 질병이 천식을 포함하는 것인 방법.
  69. 제59항에 있어서, 장애 또는 질병이 RDS를 포함하는 것인 방법.
  70. 제59항에 있어서, 장애 또는 질병이 알러지성 비염을 포함하는 것인 방법.
  71. 제59항에 있어서, 장애 또는 질병이 폐섬유증을 포함하는 것인 방법.
  72. 제59항에 있어서, 장애 또는 질병이 기관지 수축, 천명, 호흡 장애 또는 무 산소증을 포함하는 것인 방법.
  73. 제59항에 있어서, 호흡기 또는 폐 질환 또는 질병이 낭포성 섬유증을 포함하는 것인 방법.
  74. 제59항에 있어서, 호흡기 또는 폐 질환 또는 질병이 기종을 포함하는 것인 방법.
  75. 제59항에 있어서, 호흡기 또는 폐 질환 또는 질병이 호흡곤란을 포함하는 것인 방법.
  76. 제59항에 있어서, 제1 활성제가 DHEA 및/또는 화학식 (II)의 화합물 (DHEA-S)를 포함하고, 그리고 제2 활성제가 항-무스카린제, 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하는 것인 방법.
  77. 제59항에 있어서, 대상은 인간 또는 인간 외 동물인 방법.
  78. 제59항에 있어서, 에페드린, 이소프로테레놀, 이소에타린, 에피네프린, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 페노테롤, 프로카테롤, 알부테롤, 살부타몰, 피르부테롤, 포르모테롤, 빌로테롤, 밤부테롤, 살메트롤 또는 세레타이드로부터 선택되는 β-아 드레날린성 효능제를 대상에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  79. 제59항에 있어서, 제1 활성제가 DHEA, 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하고, 그리고 약 2 내지 약 200/mg/kg/day의 양으로 투여되며; 제2 활성제가 이프라트로피움 브로미드를 포함하고 그리고 치료적 양으로 투여되는 것인 방법.
  80. 제59항에 있어서, 호흡기 질환이 기관지 수축, 폐 염증 또는 알러지, 감소된 폐 계면활성제 또는 감소된 DHEA 또는 DHEA-S 레벨을 포함하는 것인 방법.
  81. 제59항에 있어서, 예방용 또는 치료용 방법.
  82. 제59항에 있어서, 제1 활성제가 화학식 (II)의 화합물 (DHEA-S), 및/또는 그들의 약학적 또는 수의학적 허용 염을 포함하고, 그리고 약 1 내지 약 150/mg/kg/day의 양으로 투여되며; 제2 활성제가 티오트로피움 브로미드를 포함하고, 그리고 하루에 약 ? 내지 약 ? ㎍의 양으로 투여되는 것인 방법.
  83. 제59항에 있어서, 제1 활성제 및 제2 활성제가 국소적으로 또는 전신으로 투여되는 것인 방법.
  84. 제83항에 있어서, 제1 활성제가 경구, 비강, 폐내, 흡입으로 또는 호흡기도 내로 투여되며, 그리고 제2 활성제가 경구, 비강, 폐내, 흡입으로 또는 호흡기도 내로 투여되는 것인 방법.
  85. 제59항에 있어서, 제1 활성제 및 제2 활성제가 흡입으로, 기도 또는 호흡기 내로, 폐내로, 비강으로, 경구로, 구강으로, 직장으로, 질로, 종양 또는 섬유종 내로, 비경구로, 설하로, 경피로, 외용으로, 이온삼투로, 캐비티 내로, 이식으로, 설하로, 안과적으로, 귀로, 동맥 내로, 임파구 내로, 서방 또는 지연 방출로 또는 장용 코팅으로 투여되는 것인 방법.
  86. 제85항에 있어서, 약물이 비강으로, 폐내로, 흡입으로 또는 호흡기도 내로 투여되는 것인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 입자 크기가 실질적으로 약 0.05 내지 약 10 ㎛인 액체 또는 분말 에어로졸 또는 스프레이로서 약물이 투여되는 것인 방법.
  88. 제86항에 있어서, 입자 크기가 실질적으로 약 10 내지 약 50 μ인 액체 또는 분말 에어로졸 또는 스프레이로서 약물이 투여되는 것인 방법.
  89. 제59항에 있어서, 제1 활성제 및 제2 활성제가 동일한 조성물로 투여되는 것 인 방법.
  90. 제89항에 있어서, 제1 활성제 및 제2 활성제가 비강으로, 폐내로, 흡입으로 또는 호흡기도 내로 투여되는 것인 방법.
  91. 제89항에 있어서, 제1 활성제 및 제2 활성제가 경구로 투여되는 것인 방법.
  92. 제59항에 있어서, 제1 활성제 및 제2 활성제가 별개의 조성물로 투여되는 것인 방법.
  93. 제92항에 있어서, 제1 활성제가 비강으로, 폐내로, 흡입으로 또는 호흡기도 내로 투여되며, 그리고 제2 활성제가 경구로 투여되는 것인 방법.
  94. 제92항에 있어서, 제1 활성제가 경구로 투여되며, 그리고 제2 활성제가 비강으로, 폐내로, 흡입으로 또는 호흡기도 내로 투여되는 것인 방법.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US7923455B2 (en) * 2005-01-28 2011-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the prevention or treatment of heart failure comprising administration of an anticholinergic
BRPI0614394A2 (pt) * 2005-08-06 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int uso de sais de tiotrópio
US20090062326A1 (en) * 2006-03-17 2009-03-05 Spindel Eliot R M3 muscarinic receptor antagonists for treatment of m3 muscarinic receptor-expressing tumors
AU2008214359B2 (en) * 2007-02-05 2014-01-16 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Local complement inhibition for treatment of complement-mediated disorders
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
AU2015201037C1 (en) * 2009-05-29 2017-07-27 Pearl Therapeutics, Inc. Respiratory delivery of active agents
KR20170070274A (ko) * 2009-05-29 2017-06-21 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 지속형 무스카린 안타고니스트 및 지속형 ｂ₂아드레날린 수용체 아고니스트의 폐 전달용 조성물, 및 연관된 방법 및 시스템
JP6454323B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-16 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム
WO2019182745A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Bryn Pharma, LLC Epinephrine spray formulations
CA3112210A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 Allied Mineral Products, Llc Dry refractory compositions with reduced levels of respirable crystalline silica

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
IE60458B1 (en) * 1989-10-26 1994-07-13 Elan Corp Plc Enhanced bioavailability adsorbates
RO117414B1 (ro) * 1992-12-09 2002-03-29 Jager Paul D Waterbury Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie
US5977095A (en) * 1993-03-09 1999-11-02 University Of Utah Research Foundation Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and respiratory distress syndrome
US5660835A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 East Carolina University Method of treating adenosine depletion
US5859000A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 University Of Utah Research Foundation Method for reducing mast cell mediated allergic reactions
CA2395653C (en) * 2000-10-12 2006-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg New inhalable powder containing tiotropium
AU2002303425A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
AU2002303427A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 East Carolina University Compositions and formulations with a non-glucocorticoid steroid and/or a ubiquinone and kit for treatment of respiratory and lung disease
US20030216329A1 (en) * 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease

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