KR20010089782A - 침해수용성(侵害受容性), 항불안완화성단백동화제(蛋白同化劑) 조성물 및 제형 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

폴린산, 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물과 같은 제1 약물, 및 진통제, 근이완제, 정서 장애 치료제, 소염제, 편두통 치료제, 진토제, 이뇨제, 고단백 합성물과 같은 제2 약물(들)을 포함하는 조성물 및 제형. 생성물은 침해수용제로 적합하며, 소모성 장애, 대식증, 신경성 식욕부진, 불안, 자극과민 및 기타 월경전 증후군과 관련 있는 증상의 치료와 스테로이드와 함께 투여하거나 또는 스테로이드 사용자에게서 흔하게 나타나는 아데노신 결핍 및(또는) 기괴한 행동 또는 공격성을 보상하는 데 적합하다.

Description

침해수용성(侵害受容性), 항불안완화성 단백동화제(蛋白同化劑) 조성물 및 제형 및 그의 용도 {Composition and formulations and their use as nociceptic, anti-anxiolytic and anabolic agents}
폴린산은 폴산 대사의 중간생성물로서 폴산이 생체 내에서 전환되는 활성 형태로 생각된다. 또한, 폴산이 폴린산으로 전환되는 데 필수적인 인자로서 아스코르브산 또는 비타민 C가 필요하다고 알려져 있다. 폴린산은 폴산이 폴린산으로 전환되는 것을 차단하는 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 폴산 길항제에 대한 해독제로서 치료학적으로 사용되어왔다. 그 밖에, 폴린산은 폴산결핍증에 대항할 수 있는 능력 때문에 항빈혈제로도 사용되어 왔다. 이제껏 폴린산은 아데노신 결핍으로 고생하는 환자에게, 또는 뇌 또는 기타 기관에서 아데노신 수준을 치료상 상승시키기 위한 방법에 사용된 바 없었다.
아데노신은 중간 대사에 관여하는 퓨린이다. 아데노신은 또한 중추신경계 (CNS: Central Nervous System) 내의 시냅스에서와 말초 신경계의 신경작동기 교차점에서 발생하는 많은 국소 조절 메카니즘 뿐만 아니라 다양한 포유 동물 조직에서의 생리학적 활성 조절에 참여한다. CNS에서 아데노신은 아세틸콜린, 노르아드레날린, 도파민, 세로토닌, 글루타메이트 및 GABA와 같은 각종 신경전달물질의 방출을 억제하고, 신경전달을 저하시키고, 가능한 한 신경 발사를 감소시켜 척추 진통을 유도하고 불안완화 특성을 갖고 있다. 심장에서 아데노신은 심박조율기 활성을 억제하고, 방실전도(房室傳導)를 늦추고, 항부정맥 및 부정맥 효과를 갖고, 자율성 제어를 조절하고, 프로스타글란딘의 합성 및 방출을 관장한다. 그밖에도, 아데노신은 잠재적인 혈관확장 효과를 갖고 있으며 혈관긴장도를 조절한다. 현재, 아데노신은 심혈관 기능 검사용으로 뿐만 아니라 상실성 빈맥증(上室性頻脈症)(SVT: Supra Ventricular Tachycardia) 및 기타 심장 이상의 치료를 위해 임상적으로 사용되고 있다. 아데노신 유사체가 또한 항경련제, 항불안완화제 및 신경보호제로서 사용하기 위해 연구 중에 있다. 아데노신은 또한 예를 들면, 발작 후의 뇌 또는 기타 급성 또는 만성 뇌 허혈 유발 이상 상태 및 질환, 심장 발작 후의 심장 또는 기타 급성 또는 만성 심장 허혈 유발 이상 상태 또는 질환, 및 질환 및 이상 상태의 진행, 급성 및 만성 생리학적 발병과 관련된 허혈의 위험이 있는 기타 장기와 특히, 이미 이식된 장기 뿐만 아니라 이동 단계 중의 이식가능한 장기 내에서 허혈(산소 결핍) 상태에 놓인 조직을 보호하고 이들 조직의 재관류를 돕는다. 아데노신 유사체가 또한 항경련제, 불안완화제 및 신경보호제로서의 용도에 대해 검토 중에 있다. 그 밖에도, 아데노신은 예를 들면, 메토트렉세이트의 항염증 효과를 중재하는 것으로 알려진 천연 소염제이다. 아데노신은 상처 치료를 촉진하고 가속화하며 세린/트레오닌 포스파타제의 활성화를 통해 호중구 기능을 조절한다. 아데노신은 상기한 바와 같이 다양한 치료학적 용도를 갖고 있지만, 반감기가 매우 짧다 (약 1초). 짧은 반감기와 협심증 유사 통증을 유발시키는 성향 때문에 아데노신은 치료 용으로 선택하는데 어려움이 있다.
상기한 바로부터, 아데노신 수준이 크게 저하되거나 아데노신이 결핍되면 광범위한 유해 상태가 초래될 수 있으며, 아데노신 결핍을 치료하고, 역전시키고 방지하는 능력이 치료학적 개입에 절대적으로 유용한 수단이라는 것이 쉽게 명백해진다. 보다 긴 반감기를 갖는 약물은 침해수용제로서 사용하는데 매우 유리하며, 불안, 월경전증후군과 관련된 자극과민 및 소모성 장애와 같은 다양한 질환 및 이상 상태를 치료 및 예방하고, 특히 스테로이드의 효과에 대항하는 데 유리할 것이다.
본 발명은 폴린산, 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물, 및 진통제, 소염제, 근이완제, 편두통 치료제, 진토제(鎭吐劑), 이뇨제 등과 같은 기타 약물을 포함하는 조성물 및 제형에 관한 것이다. 본 발명의 생성물은 소모성(消耗性) 장애, 불안, 월경전증후군(月經前症候群)과 관련된 자극과민의 치료를 위한 침해수용제(有害感受劑)로서, 그리고 스테로이드와 함께 사용되거나 또는 스테로이드 사용자에게서 흔히 나타나는 아데노신 결핍을 보충하기 위해 투여하는 데 적합하다.
본 발명은 근(단백질) 질량을 증가시킬 뿐만 아니라, 불안, 오심, 월경전증후군과 관련된 자극과민, 대식증(大食症) 및 신경성 식욕부진을 비롯한 소모성 장애를 예방하고 치료하는 조성물, 제형 및 방법에 관한 것으로, 폴린산, 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 약물, 및 기타 항불안완화제, 침해수용제, 항우울제, 소염제 및 진통제와 같은 제2약물을 포함하는 제약 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 제형화 성분 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법은 상기한 질환 및 이상 상태를 그의 근원이나 아데노신 수준의 감소가 수반되었는지의 여부(내인성 이상 또는 외인성 물질 투여의 결과로 인한 것인지의 여부)와 관계없이 예방학적으로 및 치료학적으로 처리하고 그의 심도를 저하시키기 위해 적용할 수 있다. 특히 중요한 것은 본 발명의 조성물 및 제형을 오심, 불안, 월경전증후군과 같은 중추신경계(CNS)에 영향을 주는 질환 및 이상 상태를 치료하고 예방하는데 적용하여 스테로이드, 소모성 장애와 관련된 CNS 문제점을 치료함으로써, 신경성 식욕부진 및 대식증으로 인한 체중 증가를 유발하고 체중 대체로 특히 근육 질량을 증가시킨다는 것이다. 본 발명의 약물은 기타 식용 성분과 배합된 식료품 형태, 예를 들면, 에너지 바, 츄잉컴, 사탕, 드링크제, 케이크, 샐러드 드레싱, 파스타 등의 형태 뿐만 아니라, 대용량 형태 또는 단위 형태의 다양한 제약 제형으로 제공될 수 있다.
본 발명은 소모성 장애, 신경성 식욕부진 또는 대식증, 불안, 월경전증후군과 관련된 자극과민, 오심, 중추신경계(CNS) 내 아데노신 결핍과 종종 관련된 불안 및 기타 관련 병변의 예방 및 치료를 위한 종전의 기술을 개선하기 위한 본 발명자의 바램으로부터 이루어진 것이다. 본 발명의 치료 방법은 현저한 아데노신 감소나 결핍과 관계 없이 또는 그의 원인이 무엇이건 간에, 예를 들면, 스테로이드 및기타 아데노신 결핍 약물 사용, 부족한 아데노신 합성, 아데노신의 높은 대사율 또는 어떠한 다른 원인으로 인해 유발되었건 간에 유효하다.
아데노신은 진통성, 항염증성, 항허혈성, 마취성 및 항불안성을 갖춘 천연 약물로 알려져 있다. 본 발명자는 뜻밖에도 본 발명의 제1 약물이 또한 기괴한 행동, 발광 및 공격성과 같은 스테로이드의 섭취와 관련된 상해성 증상을 치료하고 예방하는 침해수용성 불안 치료제로서의 지속적인 활성을 보인다는 사실을 발견하였다. 본 발명자는 또한 연구를 통해 본 발명의 제1 약물이 특히 월경전증후군, 소모성 증후군 (제1 약물이 동화제로서 작용함) 및 대식증 및 신경성 식욕부진과 관련된 자극과민 및 기타 비정상적인 정서 행동을 치료하고 예방하는 실질적인 활성을 갖고 있음을 발견하였다. 특히, 월경전증후군의 경우, 본 발명자들은 이 증후군이 아마도 신경내 스테로이드 수준의 변동으로 인한 아데노신 수준의 주기적 변화와 자주 관련이 있음을 발견하였다.
아데노신은 극도로 짧은 반감기(약 1초)를 갖고, 협심증 유사 통증을 유발하는 성향을 보이기 때문에, 그자체로는 불안, 월경전증후군(PMS) 증상, 소모성 장애, 신경성 식욕부진 및 대식증의 치료를 위해, 그리고 스테로이드제 섭취의 유해한 부작용에 대항하기 위해 선택될 수 없었다. 본 발명자는 아데노신의 합성을 유발할 수 있고, 아데노신 보다 훨씬 긴 반감기를 가지며, 협심증 유사 통증을 유발시키지 않는 폴린산과 같은 약물이 상기 이상 상태로 시달리는 환자에게 투여하는 데 보다 적합할 것이라고 가정하였다.
그러나, 아데노신은 반감기가 매우 짧기 때문에(약 1초), 당연히 치료제로서투여할 수 없다. 이러한 사실 그리고 협심증 유사 통증을 유발하는 성향으로 인해 아데노신은 통증 및 염증의 치료를 위해 선택되지 못한다. 아데노신의 합성을 초래할 수 있는 폴린산과 같은 약물이 상기한 이상 상태로 시달리는 환자에게 투여하는 데 보다 적합하다. 본 발명자는 폴린산을 투여하면 아데노신의 새로운 합성이 유도됨을 확인하였다. 본 발명자는 동물 모델에서 폴린산을 경구 투여했을 때 뇌의 아데노신 수준이 극적으로 증가됨을 확인하였다. 폴린산은 아데노신 보다 훨씬 긴 반감기를 갖고, 협심증 유사 통증의 유발과 관련이 없기 때문에, 본 발명의 제1 약물은 뇌의 아데노신 수준을 증가시키는 데 있어서 아데노신 보다 예상치 못한 개선을 보였으며, 따라서, 체중을 증가시키고 스테로이드성 CNS 부작용에 대응하기 위한 신경성 식욕부진, 소모성 장애의 치료 뿐만 아니라 침해수용성 항불안완화성 대식증 치료제에 적합하다. 폴린산, 그의 염 및 이들의 혼합물은 아데노신 수준의 증가가 치료학적으로 가치가 있는 상기한 증후군과 기타다른 증후군 및 이상 상태의 예방 및 치료에 효험이 있다.
본 발명의 약물은 상기한 질병, 이상 상태, 증상 및 증후군을 치료하고 이들 환자에게서 나타나는 다른 수반 증후군을 해결하기 위해 현재 사용되는 약물들과 배합된 제약 조성물로 제공된다. 본 기술은 현존하는 치료가 잘해야 부분적으로 효과적인 환자 또는 치료가 초기에는 효과적일 수 있지만 시간이 지남에 따라 그 효과가 감소되는 환자에게 매우 유용하다. 본 발명의 방법은 아데노신 합성을 자극하는데 효과가 있으며, 따라서, 예를 들면, 불안, 오심 및 자극과민(월경전 증후군에서 나타날 수 있음)을 치료하거나 억제하기 위해, 체중 증가를 촉진하고 소모성 장애를 치료하고, 신경성 식욕부진 및 대식증의 과도한 체중 감소를 방지하기 위해 치료학적으로 스테로이드를 사용했거나 투여받은 환자를 치료하는 데 효과적이다. 용어 "아데노신 결핍"은 동일 환자에게 있어서 전의 아데노신 수준에 비해 또는 종의 표준 평균 수준(절사점)에 비교할 때, 하나 이상의 조직에서 아데노신 수준이 현저하게 감소되거나 결핍된 것과 관련 있는 오심, 불안, 체중 감소 등의 질환 및 상태와, 아데노신 수준이 그 환자의 이전 아데노신 수준과 본질적으로는 동일하지만 환자의 몇몇 다른 상태 또는 변화로 인해 아데노신 수준이 이전에 비해 증가됨으로써 환자에게 치료학적 이득이 얻어질 수 있는 상태를 모두 포함하는 것으로 사용된다. 본 발명의 방법은 아데노신 수준이 환자의 이전 아데노신 수준에 비해 예를 들면, 약 5% 이상, 약 10%, 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상 감소되어 충분히 결핍된 환자에 대해 수행하는 것이 바람직하다. 본 발명의 방법은 주로 사람 환자의 치료에 대해 관계하고 있지만, 일반적인 척추 동물, 특히, 포유 동물의 치료에도 사용된다. 치료할 동물들에는 가축 및 야생 동물, 수의학적 용도의 크고 작은 동물들 및 애완 동물 (고양이, 개 등), 동물원 동물, 경주용 말, 농장 동물 (암소, 양 등) 및 기타 여러가지가 있을 수 있다.
이후 "활성 화합물"로 불리는 폴린산 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 공지되어 있으며, 공지된 절차에 따라 제조할 수 있다 (The Merck Index, Monograph No. 4141 (11th Ed. 1989); 미국 특허 제 2,741,608호 참조).
본 발명의 제2 약물은 사람 및(또는) 동물에게 투여하는 데 적합한 1종 이상의 각종 치료용 및 진단용 약물일 수 있다. 본 발명의 조성물 및 제형에 포함되기에 적합한 약물의 예로는 진통제, 월경전증후군 치료제, 호르몬 등의 폐경기 치료제, 항노화제, 항불안완화제, 침해수용제, 정서 장애 치료제, 우울증 치료제, 양극성 정서 치료제, 정신분열 치료제, 항암제, 알칼로이드, 혈압조절제, 호르몬, 소염제, 통증 및 염증과 관련있거나 이를 수반하는 질환 및 상태, 예를 들면, 관절염, 화상, 상처, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 크론씨병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 대장 질환, 자가면역 질환의 치료 및 예방에 적합한 기타 약물, 근이완제, 스테로이드, 최면제, 항허혈제, 항부정맥제, 피임약, 비타민, 미네랄, 신경안정제, 신경전달물질 제어제, 상처 및 화상 치료제, 항혈관형성제, 시토킨, 성장인자, 항전이제, 제산제, 항히스타민제, 항균제, 항생제, 가스제거제, 재관류 손상 치료제, 항식욕억제제, 선스크린, 에몰리언트, 피부 온도 저하용 제품, 방사성 인광 및 형광 조영 진단 및 영상화제, 성욕 조절제, 담즙산, 설사약, 지사제, 피부 재생제 및 모발 성장제 등이 포함된다.
호르몬 중에는 프리마린, 프로게스테론, 안드로스테론 및 이들의 유사체와 같은 여성 및 남성 호르몬, 티록신 및 글루코코르티코이드가 포함되고, 성욕 조절제에는 비아그라 및 기타 NO-수준 조절제가 포함되고, 진통제 중에는 이부프로펜, 오루다, 알리브 및 아세트아미노펜과 같은 의사 처방없이 판매되는 매약과 모르핀 및 코데인과 같은 규제물이 포함되고, 우울증 치료제에는 트리시클릭, MAO 억제제 및 에피네프린, γ-아미노 부티르산(GABA), 도파민 및 세로토닌 수준 증진제, 예를 들면, 프로작, 아미트립틸린, 웰부트린 및 졸로프트가 포함되고, 피부 재생제 중에는 레틴-A, 모발 성장제, 예를 들면, 로가인이 포함되고, 소염제 중에는 비스테로이드계 소염제 (NSAID) 및 스테로이드가 포함되고, 최면제 중에는 멜라토닌 및 수면유도제, 예를 들면, 디아제팜, 세포보호제(cytoprotective), 항허혈제 및 두부 손상 치료제, 예를 들면, 에나돌린 및 기타 여러가지가 포함된다. 여러가지 종류의 약물 예를 다음에 기재한다. 진통제의 예로는 아세토미노펜, 아닐레르딘, 아스피린, 부프레노르핀, 부타비탈, 부토르파놀, 콜린 살리실레이트, 코데인, 데조신, 디클로페낙, 디플루니살, 디히드로코데인, 엘카토니닌, 에토돌락, 페노프로펜, 히드로코돈, 히드로모르폰, 이부프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 레보르파놀, 마그네슘 살리실레이트, 메클로페나메이트, 메페남산, 메페리딘, 메타돈, 메토트리메프라진, 모르핀, 날부핀, 나프록센, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 페노바르비탈, 프로폭시펜, 살살레이트, 소듐 살리실레이트, 트라마돌 및 그밖의 앞서 기재한 마취성 진통제가 있다 (Mosby's Physician's GenRx 참조). 항불안완화제의 예로는 특히, 알프라졸람, 브로마제팜, 부스피론, 클로르디아제폭사이드, 클로메자논, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 히드록시진, 케타스졸람, 로라제팜, 메프로바메이트, 옥사제팜 및 프라제팜 등이 있다. 정신적 우울증과 관련 있는 항불안제의 예로는 클로르디아제폭사이드, 아미트립틸린, 록사핀 마프로틸린 및 페르페나진 등이 있다. 소염제의 예로는 항류마티스 아스피린, 콜린 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플록타페닌, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 마그네슘 살리실레이트, 메클로페나메이트, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 살살레이트, 쇼듐 살리실레이트, 술린닥, 테톡시캄, 티아프로펜산, 톨메틴이 있다. 안구 치료용 소염제의 예로는 디클로페낙, 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 리멕솔론 (일반적으로 수술후 치료에 사용됨)이 있다. 비전염성 비적용용 소염제의 예로는 베클로메탁손, 부데소나이드, 덱사메타손, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 등이 있다. 불면증의 치료에 사용되는 최면제(불면증치료제/수면유도제)의 예로는 알프라졸람, 브로마제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 독실라민, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 졸피뎀 및 소피클론 등이 있다. 진정제의 예로는 디펜히드라민, 히드록시진, 메토트리메프라진, 프로메타진, 프로포폴, 멜라토닌, 트리메프라진 등이 있다. 진정제 및 여러 상태 중 소발작 및 진전(震顫) 치료에 사용되는 약물의 예로는 아미트립틸린 HCl, 클로르디아제폭사이드, 아모바르비탈, 세코바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 에트치오르비놀, 글루테티마이드, L-트립토판, 메포바르비탈, 메토헥시탈 Na, 미다졸람 HCl, 옥사제팜, 펜토바르비탈 Na, 페노바르비탈, 세코바르비탈 Na, 티아미랄 Na 및 여러가지가 있다. 두부 외상 (뇌 손상/허혈)의 치료에 사용되는 약물에는 에나돌린 HCl(예, 심한 두부 손상, 희규 상태의 치료에 사용됨, 워너 램버트(Warner Lambert) 제조)이 있다. 세포보호제 및 폐경 및 폐경기 증상 치료용 약물의 예로는 에르고타민, 벨라도나 알칼로이드 및 페노바르비탈이 있다. 폐경기 혈관운동 증상 치료용 약물의 예로는 클로니딘, 결합 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 시피오네이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트로겐, 결합 에스트로겐, 에스테르화 에스트론, 에스트로피페이트 및 에티닐 에스트라디올이 있다. 월경전 증후군 (PMS) 증상 치료제의 예로는 프로게스테론, 프로게스틴, 성선자극(性腺刺戟)호르몬분비(分泌)호르몬, 경구 피임제, 다나졸, 루프로라이드 아세테이트 및 비타민 B6이 있다. 감정적/정신의학적 치료를 위한 약물의 예로는 아미트립틸린 HCl (Elavil), 아미트립틸린 HCl, 페르페나진(Triavil) 및 독세핀 HCl (Sinequan)을 포함하는 트리시클릭 항우울제가 있다. 신경안정제, 항우울제 및 항불안완화제의 예로는 디아제팜(Valium), 로라제팜(Ativan), 알프라졸람(Xanax), SSRI(선택적 세로토닌 재흡수 억제제), 플루옥세틴 HCl(Prozac), 세르탈린 HCL(Zoloft), 파록세틴 HCl(Paxil), 플루복사민 말리에이트(Luvox), 벤라팍신 HCl(Effexor), 세로토닌, 세로토닌 작동제(Fenfluramine) 및 기타 매약이 있다. 편두통 치료제의 예로는 이미트렉스 등이 있다.
제약학적으로 허용되는 염은 약물학적으로도 제약학적으로도 허용되어야만 한다. 이러한 약물학적으로 및 제약학적으로 허용되는 염은 폴린산의 카르복실산기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속염으로 제조할 수 있다. 폴린산의 칼슘염이 제약학적으로 허용되는 바람직한 염이다. 유기염 및 에스테르 또한 본 발명에 사용하기에 적합하다. 활성 화합물은 제약 조성물로 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명에 사용되는 제약 조성물은 전신 및 국부 투여용 제형을 포함하며, 이들 중, 흡입, 경구, 직장, 질, 비강, 귀, 강내, 기관내, 국소 (구강, 설하, 피부 및 안구내 포함), 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내 및 관절내 포함) 및 경피 투여에 적합한 제형이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 대용량으로 뿐만아니라 단일 또는 다중 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의조성물은 또한 이미 제형화되어 있거나 제형화 및 투여 섭생에 대한 지시와 함께 키트 형태로 제공될 수 있다. 키트는 또한 상기 기재한 약물들과 같은 다른 약물을 함유할 수 있는데, 예를 들면, 비경구 투여일 경우 별도의 용기에 담긴 담체(이때 담체는 멸균된 상태일 수 있음)와 함께 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 투여 전에 액상 담체의 첨가를 위해 별도의 용기(멸균된 상태일 수 있음)에 제공될 수 있다 (미국 특허 제 4,956,355호, 영국 특허 제 2,240,472호, EPO 특허 출원 제 429,187호, PCT 특허 출원 제 91/04030, 상기 문헌에 인용된 관련 제법 및 화합물 참조, 몰텐센 (Mortensen, S.A.) 등, Int, J. Tiss. Reac. XII(3): 155-162 (1990); 그린버그(Greenberg, S.) 등, J. Clin. Pharm. 30:596-608(1990), 폴커스(Folkers, K.) 등, Proc. Nat'l. Acad. Sci. 87:8931-8934(1990), 상기 문헌에 인용된 관련 제법 및 화합물 참조). 경구 및 비경구 투여에 적합한 제형이 바람직하며, 흡입가능한 제제가 또한 바람직하다. 모든 방법은 활성 화합물을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 배합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 화합물을 액상 담체, 미분된 고형 담체, 또는 둘다와 균일하게 충분히 배합한 후, 필요하다면 생성물을 원하는 제형으로 성형하여 제조한다.
투여에 적합한 조성물은 개별 단위, 예를 들면, 예정된 양의 활성 화합물을 함유한 캡슐, 샤세, 로젠지, 또는 정제로, 분말 또는 과립으로, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로, 또는 수중유 또는 유중수 유화제로 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 활성 화합물과 적합한 담체를 배합하는 단계를 포함하는 적합한 약학 조제 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 활성화합물을 액상 또는 미분된 고형 담체 또는 둘다와 균일하게 충분히 배합한 후, 필요하다면, 결과 혼합물을 성형하여 제조한다. 예를 들면, 정제는 활성 화합물을 함유한 분말 또는 과립을 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압착하거나 성형하여 제조할 수 있다. 압착 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및(또는) 표면활성제/분산제(들)과 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태의 화합물을 적합한 기계 내에서 압착하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액상 결합제로 적셔진 분말 화합물을 적합한 기계 내에서 성형하여 제조할 수 있다. 경구 투여용 조성물은 위장 내에서 조성물의 감성을 방지하고 소장 내에서 약물을 방출하는 것으로 당업계에 알려진 장용피복제를 임의로 포함할 수 있다. 구강 (설하) 투여에 적합한 조성물로는 감미된 기본약, 통상적으로 자당 및 아카시아 또는 트라가칸트 중의 활성 화합물을 포함하는 로젠지 및 겔라틴 및 글리세린 또는 자당 및 아카시아와 같은 불활성 기본약 중의 화합물을 포함하는 향정(香錠)이 있다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 활성 화합물의 무균성 수성 및 비수성 주사 용액을 포함하며, 상기 제제는 계획된 수령체의 혈액과 등장성인 것이 바람직하다. 이들 제제는 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 조성물을 계획된 수령체의 혈액과 등장성이게 하는 용질을 함유할 수 있다. 수성 및 비수성 무균 현탁액은 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 밀봉 앰플 및 바이알과 같은 단일 투여 또는 다중 투여 용기에 제공될 수 있으며, 무균 액상 담체, 예를 들면, 사용 직전에 염수 또는 주사용 물만 첨가하면 되는 냉동건조(동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재한 종류의 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
피부에 국소 투여하는 데 적합한 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태를 취하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 담체로는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피용 촉진제 및 상기 중 2종 이상의 배합물이 있다. 경피 투여에 적합한 조성물은 장기간 수령체의 표피에 밀착된 상태로 유지될 수 있는 분리된 패치로 제공될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물은 또한 이온삼투요법(Pharmaceutical Research 3, 318 (1986) 참조)에 의해 전달될 수 있으며, 대체로 활성 화합물의 임의로 완충된 수용액 형태를 취한다.
본 발명의 활성 화합물(제1 약물)은 넓은 조성비로 제공된다. 예를 들면, 폴린산, 그의 염 및 이들의 혼합물은 조성물의 약 0.001%, 약 1%, 약 2%, 약 5% 내지 약 99.999%, 약 98%, 약 90%, 약 40%, 약 20%, 약 10%, 약 5%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 99%, 보다 바람직하게는 약 2% 내지 40%, 훨씬 더 바람직하게는 약 2% 내지 약 10%의 양으로 조성물 내 함유될 수 있다. 이 양은 앞서 논의한 바와 같이, 중복되는 활성을 갖는 추가 약물이 포함된다면 조절될 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 다를 수 있다. 치료는 본 발명의 제1 약물 (폴린산 또는 그의 염 중 하나)의 최적 투여량 보다 적은 양으로 개시할 수 있다. 투여량은 이러한 상황 하에서 원하는 그리고(또는) 최적의 효과가 얻어질 때까지 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 투여량은 체중 1㎏ 당 약 1 ㎎, 약 5 ㎎, 약 10 ㎎, 약 20 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 체중 1 ㎏ 당 약 100 ㎎,약 200 ㎎, 약 500 ㎎ 또는 약 1000 ㎎이다. 현재, 바람직한 투여량은 환자 체중 1 ㎏ 당 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 보다 바람직한 투여량은 환자 체중 1 ㎏ 당 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 훨씬 더 바람직한 투여량은 환자 체중 1 ㎏ 당 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎이다. 그러나, 더 많거나 적은 투여량이 또한 고려될 수 있으며, 따라서, 본 특허의 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 활성 성분은 임의의 과도한 유해하거나 유독한 부작용을 초래하지 않으면서 유효 효과를 제공할 수 있고, 단일 단위 투여량으로, 또는 원한다면, 하루 동안 적합한 횟수로 투여되는 편리한 소단위로 투여될 수 있는 농도로 투여하는 것이 바람직하다. 제2 치료용 또는 진단용 약물(들)은 계획된 용도에 효과가 있는 것으로 당업계에 공지된 양으로 투여한다. 제2 약물이 제1 약물, 즉, 폴린산 및 그의 염과 활성이 중복되는 경우, 상기 중 하나 또는 두 약물 모두의 투여량을 안좋은 부작용이 없는 투여량 범위를 벗어나지 않으면서 원하는 효과를 얻도록 조절할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 다른 진통제 및 소염제를 본 발명의 조성물에 첨가할 때, 계획된 용도로 당업계에 공지된 양으로 또는 단독으로 투여될 때 보다 다소 적은 투여량으로 첨가할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 다양한 전신 및 국부 투여용 제형으로 제공된다. 본 발명의 전신 또는 국부 투여용 제형은 경구 투여용, 구강내 투여용, 폐내 투여용, 직장 투여용, 자궁내 투여용, 피내 투여용, 국부 투여용, 피부 투여용, 비경구 투여용, 종양내 투여용, 두개골내 투여용, 구강 투여용, 설하 투여용, 비강 투여용, 근육내 투여용, 피하 투여용, 혈관내 투여용, 경막내 투여용, 흡입 투여용, 경피 투여용, 관절내 투여용, 강내 투여용, 삽입 투여용, 경피 투여용, 이온삼투성 투여용, 안구내 투여용, 질 투여용, 귀 투여용, 정맥내 투여용, 근육내 투여용, 선(腺)내 투여용, 기관내 투여용, 림프내 투여용, 삽입 투여용, 서방성 및 장피복 제형으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 여러가지 제형의 실제 제조법 및 화합법은 당업계에 공지되어 있으며, 여기에서는 상세히 기술할 필요가 없을 것이다. 활성 화합물은 하루에 1회 또는 수회에 걸쳐 투여할 수 있다. 본원에 개시된 활성 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해 환자의 폐에 투여할 수 있지만, 호흡가능한 입자를 포함하는 에어로졸을 생성하여 투여하는 것이 바람직하며, 호흡가능한 입자들은 활성 화합물을 포함하고, 환자들은 이 입자를 흡입 투여에 의해 흡입한다. 호흡가능한 입자들은 액상 또는 고형일 수 있다. 본 발명의 실행에 알맞은 활성 화합물을 포함하는 입자들은 호흡가능한 크기의 입자, 즉, 흡입시 입과 후두를 통과하여 폐의 기관지와 폐포에 도달할 만큼 작은 크기의 입자를 포함해야 한다. 일반적으로, 크기가 약 0.5 내지 약 10 미크론 범위, 보다 구체적으로 약 5 미크론 미만의 범위내 입자가 호흡가능하다. 에어로졸 내 포함된 호흡불가능한 크기의 입자는 목에 퇴적되어 삼켜질 수 있으며, 에어로졸 내 호흡불가능한 입자의 양을 최소화하는 것이 바람직하다. 비강 투여의 경우는 크기가 10 내지 500 미크론 범위 내인 입자가 비강내에 체류를 확실히 하는 데 바람직하다.
에어로졸을 제조하기 위한 활성 화합물의 액상 제약 조성물은 활성 화합물을 무균 피로젠 비함유 물과 같은 안정한 담체와 배합하여 제조할 수 있다. 미분된 활성 화합물의 호흡가능한 건조 입자를 함유하는 고형 입자 조성물은 활성 화합물을 막자와 막자사발로 연마한 후, 미분 조성물을 400 메쉬 스크린에 통과시켜 커다란 덩어리를 분쇄하거나 분리하여 제조할 수 있다. 활성 화합물을 포함하는 고형 입자 조성물은 에어로졸 제형화를 촉진하는데 작용하는 분산제를 함유할 수도 있다. 적합한 분산제로는 락토즈가 있으며, 상기는 임의의 적합한 비율, 예를 들면, 1:1의 중량비로 활성 화합물과 배합될 수 있다.
활성 화합물을 포함하는 액상 입자 에어로졸은 연무기와 같은 임의의 적합한 수단을 이용하여 제조할 수 있다 (미국 특허 제4,501,729호 참조). 연무기는 상업적으로 구입가능한 장치로서, 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 압착 공기, 대체로 공기 또는 산소를 좁은 벤튜리관의 오리피스를 통해 가속화시키거나 또는 초음파 교반을 이용하여 치료용 에어로졸 미스트로 변형시킨다. 연무기에 사용하기 적합한 조성물은 액상 담체 중의 활성 성분으로 이루어지며, 이 때, 활성 성분은 조성물의 40% (중량/중량)를 구성하고, 20% (중량/중량) 미만의 담체가 물 또는 희석 알콜 수용액인 것이 바람직하며, 예를 들면, 염화나트륨을 첨가하여 체액과 등장성이게 된 것이 바람직하다. 추가 첨가제로는 방부제(조성물을 무균 상태로 제조하지 않은 경우, 예를 들면, 메틸 히드록시벤조에이트), 항산화제, 감미제, 휘발성 오일, 완충제 및 표면활성제가 포함된다.
활성 화합물을 포함하는 고형 입자 에어로졸 역시 임의의 고형 입자 의약 에어로졸 생성기로 제조할 수 있다. 환자에게 고형 입자 약을 투여하기 위한 에어로졸 발생기는 앞서 설명한 바와 같이, 호흡가능한 입자를 생성하고, 예정된 투여량의 약물을 함유한 에어로졸 부피를 인간 투여에 적합한 속도로 발생시킨다. 이러한 에어로졸 발생기의 예로는 계량형 흡입기 및 통기흡입기가 있다.
제2 약물(들)은 활성 화합물과 동시에 투여될 수 있으며, 바람직하게는 상기한 것과 동일한 조성물 중의 불면증, 정서 장애, 불안, 자극과민, 소모성 장애, 대식증, 신경성 식욕부진, 암, 바이러스성 및 세균성 감염, 심장 이상 상태, 허혈, 폐경, 통증, 염증, 상처 및 화상, 근육 긴장, 저골석회화, 자가면역 질환, COPD 및 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환 및 그 밖에 여러가지 염증 상태, 상처 치유, 허혈 및 재관류 손상을 예방하고 치료하며, 스테로이드 섭취에 따른 2차 효과를 치료 및 예방하고, 체중을 개선하고, 근질량을 증가시키는 약물일 수 있다. 본원에서 "동시에 투여된다"는 것은 폴린산 또는 그의 염과 제2 약물(들)을 (a) 한시간에 동시에, 바람직하게는 두 약물을 공통의 제약학적 담체 중에 제형화하여 투여하는 것, 또는 (b) 공통의 치료 스케쥴 중의 다른 시간에 투여하는 것을 의미한다. 후자의 경우, 두 화합물은 서로의 반감기를 보완함으로써 하나가 최고 수준에서 감소되었을 때 나머지 하나의 증가 수준이 이를 상쇄하는 데 효과적인 시기에 투여하여, 교호적 투여 스케쥴의 결과 하나의 활성이 감소된 것을 나머지 다른 하나의 활성이 증가된 것으로 균형을 맞추도록 한다. 따라서, 활성 화합물은 내인성 아데노신 수준이 환자의 이전 수준으로 돌아가는 데 충분한 시간 동안 투여할 수도 있고, 또는 투여하지 않을 수도 있다. 만일, 본 발명의 조성물 또는 제형을 내인성 아데노신 수준을 다시 보충(동일환자의 이전 수준에 비해 낮아진 경우)하기에 충분한 시간 동안 투여한다면, 폴린산, 그의 염 또는 이들의 혼합물 및 제2 약물은 아데노신 수준을 원하는 수준으로 증가시키는 데 효과적인 양으로 투여한다. 이후, 제2 약물이 활성 화합물과 중복되는 활성을 갖거나 또는 다른 활성을 갖거나 간에, 둘이상의 약물의 투여량을 감소시켜 아데노신 수준을 유지할 수 있고, 재발 위험이 감소된 경우에는 제2 약물의 투여량을 활성 화합물의 양과 함께 줄일 수 있다. 만일 활성 화합물을 내인성 아데노신 수준을 보충하기에 충분한 시간 동안 투여하고, 이를 성취했다면, 치료의 지속 여부는 아데노신이 치료 없이도 유지되는지의 여부에 따라 결정된다. 또한, 제2 약물(들)의 투여량을 줄일지 아닐지는 투여를 진행할 필요가 있는지의 여부 또는 환자가 안정한지의 여부에 따라 결정된다. 만일 실행자가 추가 재발을 차단할 필요가 있고, 아데노신 수준의 감소 또는 심지어 결핍이 요구되고, 제2 약물(들)의 지속적인 투여가 필요하거나, 그로부터 혜택을 얻을 수 있는 상태라고 인정된다면, 치료를 철저한 모니터링과 함께 지속할 수 있다.
그 예를 앞서 기재한 추가 약물들은 그 자체로 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 투여할 수 있다. 의약에 사용할 때, 이들 약물의 염은 약물학적으로 및 제약학적으로 허용될 수 있어야 하지만, 제약학적으로 허용될 수 없는 염이 자유 활성 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는데 편리하게 사용될 수 있고, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다. 이러한 약물학적으로 및 제약학적으로 허용되는 염에는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제약학적으로 허용되는 염은 또한 카르복실산기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염으로 제조될 수 있다. 본 발명의 제약 제형은 수의학적 또는 인간 용도에 상관없이, 활성 화합물과 1종 이상의 추가 약물이외에, 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 및 추가로, 구체적인 질환 및 상태 유형에 적합한 임의의 다른 치료 성분을 포함할 수 있다. 담체(들)은 제제의 다른 성분과 양립할 수 있다는 점에서 제약학적으로 허용가능해야 하고, 수령체에 지나치게 유해해서는 안된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐, 샤세, 정제 또는 로젠지와 같은, 분말 또는 과립의 약효 성분을 예정된 양 함유하는 개별 단위로, 또는 시럽, 엘릭서, 유화제 또는 드로프제와 같은 수성 액제 또는 비수성 액제 중의 현탁액으로 제공될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압착하거나 성형하여 제조할 수 있다. 압착 정제는 임의로 결합제, 붕해제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태인 활성 성분을 적합한 기계 내에서 압착하여 제조할 수 있다. 활성 화합물 분말과 적합한 담체의 혼합물로 이루어진 성형 정제는 적합한 기계 내에서 성형하여 제조할 수 있다.
시럽은 활성 화합물을 진한 설탕, 예를 들면, 자당 수용액(임의의 보조 성분(들)이 첨가될 수 있음)에 첨가하여 제조할 수 있다. 보조 성분(들)에는 감미제, 적합한 방부제, 설탕의 석출을 지연시키는 약물 및 임의의 다른 성분의 용해도를 증가시키는 약물, 예를 들면, 다가 알콜(글리세롤 또는 솔비톨)이 포함된다.
경구 투여에 적합한 제형은 활성 화합물의 멸균수 제제를 포함하는 것이 편리하며, 수령체의 혈액과 등장성인 것이 바람직하다.
비강 스프레이 제형은 활성 화합물과 방부제 및 등장제의 정제 수용액을 포함한다. 이러한 제형은 비강 점막과 양립할 수 있는 pH 및 등장 상태로 조절된 것이 바람직하다.
직장 또는 질 투여용 제형은 코코아 버터 또는 수소 첨가 지방 또는 수소 첨가 지방카르복실산과 같은 적합한 담체를 갖는 좌약으로 제공될 수 있다.
안과 제형은 pH 및 등장 인자를 눈과 일치하도록 조절하는 것이 바람직한 것을 제외하고는 비강 스프레이와 유사한 방법으로 제조한다. 이(耳)과 제형은 당업계에 공지된 바와 같이, 일반적으로 오일 등과 같은 점성 담체 중에 제조하여 귀의 막힘 없이 쉽게 투여될 수 있도록 한다.
국부 투여용 제형은 광유, 석유, 폴리히드록시 알콜 또는 국부 투여용 제약 제형에 사용되는 기타 기본약과 같은 1종 이상의 매질 중에 용해하거나 현탁시킨 활성 화합물을 포함한다. 이후 기재하는 바와 같이, 다른 보조 성분을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
앞서 언급한 성분 외에, 본 발명의 제형은 희석제, 완충제, 감미제, 결합제, 붕해제, 표면활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(항산화제 포함) 등으로부터 선택되는 1종 이상의 보조 성분(들)을 추가로 포함할 수 있다. 당업계에 공지된 다른 성분이 또한 사용될 수 있다.
이제껏 본 발명을 개략적으로 설명하였으나, 구체적인 실시예를 참조하면 본 발명을 보다 잘 이해할 수 있을 것이며, 이들 실시예들은 예시의 목적으로 본원에 포함된 것이지 본 발명 또는 임의의 실시양태를 제한하기 위해 의도된 것이 아니다.
실시예
하기 실시예와 본 출원서 전체에서, "DHEA"는 데히드로에피안드로스테론을 의미하고, "F.A."는 폴린산을 의미하고, "M"은 메틸테스토스테론을 의미하고, "s"는 초를 의미하고, "㎎"은 밀리그램을 의미하고, "㎏"은 킬로그램을 의미하고, "㎾"는 킬로와트를 의미하고, "㎒"는 메가헤르쯔를 의미하고, "nmol"은 나노몰을 의미한다.
실시예 1 및 2
아데노신 수준에 대한 폴린산 및 DHEA의 생체내 효과
어린 성인 숫컷 피셔 344 쥐 (120 g)에게 카르복시메틸 셀룰로오즈 중의 데히드로에피안드로스테론(DHEA) (300 ㎎/㎏)을 또는 메틸테스토스테론 (40 ㎎/㎏)을 14 일 동안 1일 1회 위관영양법으로 투여하였다. 15일에, 동물의 두개골에 마이크로파 펄스 (1.33 ㎾, 2450 ㎒, 6.5 s)를 가하여 희생하였다 (상기는 일시적으로 모든 뇌 단백질을 변성시켜 아데노신이 추가 대사하는 것을 방지한다). 죽은지 10초 내에 동물로부터 심장을 제거하고, 액체 질소 중에서 순간 냉동시켰다. 간과 폐는 죽은지 30초 내에 일괄적으로 제거하고 순간 냉동시켰다. 뒤이어 뇌 조직을 절개하였다. 조직 아데노신을 추출하고 1,6N-에테노아데노신으로 유도시키고, 클라크 앤 다르법 (method of Clark and Dar, J. of Neuroscience Methods 25:243 (1988))에 따라 분광형광계 검색법을 이용하여 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 이 실험의 결과를 하기 표 2에 요약하였다. 결과는 평균 ±SEM (대조군에 대한 Xp<0.05 및 DHEA 또는 메틸테스토스테론 처리군에 대한 Øp<0.05)로 나타내었다.
표 1
Heart(심장) Lung(폐) Brain(뇌)
Contorl : 대조군
Methyltestosterone : 메틸테스토스테론
Methyltestost.(M) : 메틸테스토스테론(M)
Folinic Acid(F.A.) : 폴린산(F.A.)
N.D. = Not Determined : 측정안됨
상기 실험의 결과는 2 주 동안 DHEA 또는 메틸테스토스테론을 투여받은 쥐의 경우 여러 기관에서 아데노신 결핍을 보인 것으로 나타났다. 결핍은 뇌 (DHEA의 경우 60% 결핍, 메틸테스토스테론 다량 투여의 경우 34% 결핍)와 심장 (DHEA의 경우 37% 결핍, 메틸테스토스테론 다량 투여의 경우 22% 결핍)에서 가장 두드러졌다. 폴린산을 함께 투여한 것은 아데노신 결핍을 완전히 해소시켰다. 폴린산 만을 단독 투여한 것은 조사된 모든 기관에서 아데노신 수준의 증가를 초래하였다.
이제껏 본 발명을 상세히 기재하였으며, 당업자에게는 본원에 기재된 본 발명의 사상을 벗어남 없이 많은 변형 및 수정이 이루어질 수 있음이 분명할 것이다.
상기 실시예들은 본 발명의 예시를 위한 것이며, 그에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명은 하기 청구의 범위에 의해 정의되며, 청구의 범위의 동등물이 본원에 포함된다.

Claims (147)

  1. 폴린산, 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 약물의 항소모성 장애, 항대식증, 항신경성 식욕부진, 항불안완화, 항자극과민 또는 스테로이드 관련 이상 행동 또는 공격성 치료 유효량; 및
    진통제, 월경전증후군 치료제, 폐경기 치료제, 항노화제, 기타 항불안완화제, 정서 장애 치료제, 우울증 치료제, 양극성 정서 장애 치료제, 정신분열 치료제, 편두통 치료제, 항암제, 알칼로이드, 혈압조절제, 호르몬, 소염제, 근이완제, 기타 침해수용제, 스테로이드, 최면제, 항허혈제, 항부정맥제, 피임약, 비타민, 미네랄, 신경안정제, 신경전달물질 제어제, 상처 치료제, 항혈관형성제, 시토킨, 성장인자, 항전이제, 제산제, 항히스타민제, 항균제, 항생제, 가스제거제, 식욕억제제, 소모성 장애 치료제, 대식증 치료제, 신경성 식욕부진 치료제, 뇌손상 치료제, 심장 발작 치료제, 아데노신, 아데노신 방출제 및 아데노신 수용체 자극제, 선스크린, 에몰리언트, 피부온도 저하제, 방사성 인광 및 형광 조영 진단 및 영상화제, 성욕 조절제, 담즙산, 설사약, 지사제, 피부 재생제 및 모발 성장제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 약물을 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 담체를 더 포함하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 담체가 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 담체가 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 담체가 고형 및 액상 담체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 항산화제, 감미제, 색소, 방향제, 휘발성 오일, 완충제, 분산제, 표면활성제, 분사제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 더 포함하는 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 전신 또는 국부 투여용 제형 형태인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 경구 투여용, 구강내 투여용, 폐내 투여용, 직장 투여용, 자궁내 투여용, 피내 투여용, 국부 투여용, 피부 투여용, 비경구 투여용, 종양내 투여용, 두개골내 투여용, 구강 투여용, 설하 투여용, 비강 투여용, 근육내 투여용, 피하 투여용, 혈관내 투여용, 경막내 투여용, 흡입 투여용, 경피 투여용, 관절내 투여용, 강내 투여용, 삽입 투여용, 경피 투여용, 이온삼투성 투여용, 안구내 투여용, 안과 투여용, 질 투여용, 이과 투여용, 정맥내 투여용, 근육내 투여용, 선(腺)내 투여용, 기관내 투여용, 림프내 투여용, 삽입 투여용, 서방성 및 장피복제형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 캡슐, 샤세, 로젠지, 정제, 분말, 과립, 용액, 현탁액 및 유화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 투여용 제형인 제형.
  10. 제9항에 있어서, 용액 및 현탁액이 수성 및 비수성 액상 용액 및 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 유화제가 수중유 및 유중수 유화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제형.
  11. 제9항에 있어서, 자당, 아카시아 및 트라가칸트로 이루어진 군으로부터 선택되는 감미제를 더 포함하는 로젠지, 및 겔라틴, 글리세린, 자당 및 아카시아로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 기본약을 더 포함하는 향정으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구강 또는 설하 투여용 제형인 제형.
  12. 제9항에 있어서, 장피복을 더 포함하는 경구 투여용 제형.
  13. 제8항에 있어서, 주사용 용액 또는 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 조성물을 계획된 수령체의 혈액과 등장성이게 하는 용질을 더 포함할 수 있는 비경구 투여용 제형인 제형.
  14. 제13항에 있어서, 용액 및 현탁액이 수성 및 비수성 무균 주사용 용액 및 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 현탁화제 및 증점제를 더 포함할 수 있는 비경구 투여용 제형.
  15. 제13항에 있어서, 밀봉 앰플 및 바이알로 이루어진 군으로부터 선택되는 용기에 제공되는 단일 투여량 또는 다중 투여량의 비경구 투여용 제형.
  16. 제7항에 있어서, 단일 또는 다중 단위 투여 형태인 조성물.
  17. 제7항에 있어서, 대용량인 조성물.
  18. 제7항에 있어서, 냉동 건조되거나 동결건조된 조성물.
  19. 제8항에 있어서, 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 국부 투여용 제형인 제형.
  20. 제19항에 있어서, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피용 촉진제로 이루어진 군으로부터 선택되는 담체를 더 포함하는 국부 투여용 제형.
  21. 제8항에 있어서, 경피 투여용 제형인 제형.
  22. 제21항에 있어서, 제1 약물의 용액 또는 현탁액 형태이며, 완충제 및 1종 이상의 제2 약물(들)을 더 포함할 수 있는 경피 투여용 제형.
  23. 제21항에 있어서, 경피 전달 장치와 함께 제공되는 제형.
  24. 제23항에 있어서, 장치가 패치인 제형.
  25. 제8항에 있어서, 흡입 투여용 제형인 제형.
  26. 제25항에 있어서, 약물의 액상 또는 고형 입자를 포함하고, 방부제, 항산화제, 감미제, 색소, 방향제, 휘발성 오일, 완충제, 분산제, 표면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 더 포함할 수 있는 에어로졸인 흡입 투여용 제형.
  27. 제7항에 있어서, 담체가 소수성 담체를 포함하는 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 캡슐로 제공되는 제형.
  29. 제8항에 있어서, 좌약인 제형.
  30. 제8항에 있어서, 삽입물인 제형.
  31. 제8항에 있어서, 서방성 제형인 제형.
  32. 제8항에 있어서, 안과용 제형인 제형.
  33. 제8항에 있어서, 이과용 제형인 제형.
  34. 제8항에 있어서, 크림, 겔, 및 질 좌약 및 삽입물로 이루어진 군으로부터 선택되는 질 투여용 제형인 제형.
  35. 제2항에 있어서, 제1 약물, 기타 진통제, 소염제, 근이완제, 편두통치료제, 우울증 치료제 및 기타 정서 조절제, 비타민, 미네랄, 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 약물, 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 제2 약물이 진통제를 포함하는 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 진통제가 아세트아미노펜, 살리실산, 그의 염 또는 에스테르, 나프록신, 이부프로펜 및 마취성 진통제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  38. 제35항에 있어서, 제2 약물이 우울증 치료제 및(또는) 편두통 치료제를 포함하는 조성물.
  39. 제35항에 있어서, 제2 약물이 바르비투르산염 및(또는) 편두통 치료제를 포함하는 조성물.
  40. 제35항에 있어서, 제2 약물이 근이완제를 포함하는 조성물.
  41. 제35항에 있어서, 제2 약물이 월경전증후근 치료제를 포함하는 조성물.
  42. 제4항에 있어서, 기타 식용 성분을 더 포함하는 식품 형태인 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 식품이 에너지바, 츄잉 검, 사탕, 드링크제, 케이크, 파스타 및 셀러드 드레싱으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  44. 제7항에 있어서, 등장성 경피 투여용 제형이고, 상기에서 담체는 수성 및 알콜성 용액, 유성 용액 및 현탁액 및 수중유 및 유중수 유화제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 경피 전달 촉진제를 더 포함하는 제형인 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 삽입가능한 캡슐 또는 카트리지 형태인 제형.
  46. 제4항에 있어서, 담체가 소수성 담체를 포함하는 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 담체가 지질 소수포 또는 입자를 포함하는 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 소수포가 리포좀을 포함하고, 입자가 미세결정을 포함하는 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 소수포가 제1 약물을 포함하고, 임의로 제2 약물을 더 포함하는 리포좀을 포함하는 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 소수포가 N-(1-[2,3-디올레옥실옥시]프로필)-N,N,N-트리메틸-암모늄 메틸술페이트를 포함하는 조성물.
  51. 제8항에 있어서, 호흡가능한 또는 흡입가능한 제형을 포함하는 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 폐내 투여용 제형을 포함하는 제형.
  53. 제51항에 있어서, 에어로졸 형태인 제형.
  54. 제7항에 있어서, 별도의 용기, 전달 장치, 및 담체 첨가 및 투여를 위한 지시물을 더 포함하는 키트 형태인 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 전달 장치가 제형의 예비계측한 개별 투여량을 전달하는 흡입기를 포함하는 조성물.
  56. 제54항에 있어서, 흡입기가 연무기 또는 통기흡입기를 포함하고, 조성물의 고형 입자를 함유한, 구멍을 내거나 열 수 있는 캡슐 또는 카트리지를 더 포함하는 조성물.
  57. 제54항에 있어서, 전달 장치가 가압 흡입기를 포함하고, 제형이 수성 또는 비수성 액상 현탁액 또는 용액, 또는 수중유 또는 유중수 유화제를 포함하는 조성물.
  58. 불안 및(또는) 자극과민 경향이 있는, 또는 그 때문에 고생하는 환자에게 항불안 및(또는) 항자극과민 유효량의 제1 약물을 포함하는 제1 항의 제약 조성물, 및 임의로 담체를 투여하는 것을 포함하는 불안 및(또는) 자극과민의 예방 또는 치료 방법.
  59. 제58항에 있어서, 제1 약물이 체중 1 ㎏ 당 약 1 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 양으로 투여되는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 제1 약물이 체중 1 ㎏ 당 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 투여되는 방법.
  61. 제58항에 있어서, 제2 약물이 진통제, 월경전증후군 치료제, 폐경기 치료제, 항노화제, 항불안완화제, 정서 장애 치료제, 우울증 치료제, 양극성 정서 치료제, 정신분열 치료제, 편두통 치료제, 기타 침해수용제, 항암제, 알칼로이드, 혈압조절제, 호르몬, 소염제, 근이완제, 스테로이드, 최면제, 항허혈제, 항부정맥제, 피임약, 비타민, 미네랄, 신경안정제, 신경전달물질 제어제, 상처 치료제, 항혈관형성제, 시토킨, 성장인자, 항전이제, 제산제, 항히스타민제, 항균제, 항생제, 가스제거제, 식욕억제제, 소모성 장애 치료제, 대식증 치료제, 신경성 식욕부진 치료제, 뇌손상 치료제, 심장 발작 치료제, 아데노신, 아데노신 방출제 및 아데노신 수용체 자극제, 선스크린, 에몰리언트, 피부온도 저하제, 방사성 인광 및 형광 조영 진단 및 영상화제, 성욕 조절제, 담즙산, 설사약, 지사제, 피부 재생제 및 모발 성장제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 제2 약물이 정서 장애 치료제를 포함하는 방법.
  63. 제61항에 있어서, 제2 약물이 근이완제를 포함하는 방법.
  64. 제58항에 있어서, 조성물을 전신 또는 국부 경로로 투여하는 방법.
  65. 제58항에 있어서, 전신 또는 국부 경로가 경구 경로, 흡입 경로, 국부 경로, 비경구 경로 및 경피 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 투여 경로가 구강, 설하, 피부, 안구내, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 폐내, 직장, 자궁내, 피내, 국부, 피부, 비경구, 종양내, 두개골내, 구강, 비강, 혈관내, 경막내, 흡입, 경피, 강내, 삽입, 경피, 이온삼투성, 안구내, 눈, 질, 귀, 선내, 기관내, 림프내 및 삽입 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 조성물을 캡슐, 샤세, 로젠지, 정제, 분말, 과립, 용액, 현탁액 및 유화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 경구 투여용 제형이 장피복을 더 포함하는 방법.
  69. 제65항에 있어서, 조성물을 자당, 아카시아 및 트라가칸트로 이루어진 군으로부터 선택되는 감미제를 더 포함하는 로젠지, 및 겔라틴, 글리세린, 자당 및 아카시아로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 기본약을 더 포함하는 향정으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구강 또는 설하 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  70. 제65항에 있어서, 조성물을 주사용 용액 또는 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 용액 또는 현탁액을 임의의 계획된 수령체의 혈액과 등장성이게 하는 용질을 더 포함할 수 있는 비경구 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 비경구 투여용 제형이 대용량 또는 밀봉 앰플 및 바이알로 이루어진 군으로부터 선택되는 다중 투여량 형태로 제공되는 방법.
  72. 제58항에 있어서, 단위 투여 형태인 방법.
  73. 제58항에 있어서, 제형이 대용량 또는 다중 투여 형태인 방법.
  74. 제65항에 있어서, 제형이 냉동 건조되거나 동결건조된 것이고, 사용전 염수 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 무균 액상 담체를 첨가하는 것을 더 포함하는 방법.
  75. 제65항에 있어서, 조성물을 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피용 촉진제로 이루어진 군으로부터 선택되는 담체를 더 포함할 수 있는 국부 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  76. 제65항에 있어서, 조성물을 패치 형태의 경피 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  77. 제65항에 있어서, 조성물을 약물의 용액 또는 현탁액 및 임의로 완충제 및 제2 약물을 포함하는 이온삼투성 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  78. 제65항에 있어서, 조성물을 흡입 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  79. 제 78항에 있어서, 흡입 투여용 제형이 약물의 액상 또는 고형 입자를 포함하고, 방부제, 항산화제, 감미제, 색소, 방향제, 휘발성 오일, 완충제, 분산제, 표면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 더 포함할 수 있는 에어로졸인 방법.
  80. 제58항에 있어서, 조성물이 생리학적으로 허용되는 담체, 방부제, 항산화제, 감미제, 색소, 방향제, 휘발성 오일, 완충제, 분산제, 표면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 더 포함하는 방법.
  81. 제80항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 염이 알칼리 금속, 알칼리토 금속염 및 유기 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  82. 제81항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 염이 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 카르복실산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  83. 제58항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  84. 제58항에 있어서, 환자가 동물인 방법.
  85. 제58항에 있어서, 예방 방법인 방법.
  86. 제58항에 있어서, 치료 방법인 방법.
  87. 제58항에 있어서, 불안 및(또는) 자극과민이 월경전 증후군과 관련있는 방법.
  88. 폴린산, 그의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 약물의 체중 증가 유효량, 및 임의로, 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 체증 증가 방법.
  89. 제88항에 있어서, 환자가 대식증, 신경성 식욕부진 및(또는) 소모성 장애에 걸리기 쉽거나 그 때문에 고생하는 경우인 방법.
  90. 제88항에 있어서, 환자가 스테로이드를 섭취했거나 섭취를 필요로 하는 상태인 방법.
  91. 제88항에 있어서, 제1 약물이 체중 1 ㎏ 당 약 1 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 양으로 투여되는 방법.
  92. 제91항에 있어서, 제1 약물이 체중 1 ㎏ 당 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 투여되는 방법.
  93. 제88항에 있어서, 제2 약물이 진통제, 월경전증후군 치료제, 폐경기 치료제, 항노화제, 항불안완화제, 정서 장애 치료제, 침해수용제, 편두통 치료제, 우울증 치료제, 양극성 정서 치료제, 정신분열 치료제, 항암제, 알칼로이드, 혈압조절제, 호르몬, 소염제, 근이완제, 스테로이드, 최면제, 항허혈제, 항부정맥제, 피임약, 비타민, 미네랄, 신경안정제, 신경전달물질 제어제, 상처 치료제, 항혈관형성제,시토킨, 성장인자, 항전이제, 제산제, 항히스타민제, 항균제, 항생제, 가스제거제, 식욕억제제, 소모성 장애 치료제, 대식증 치료제, 신경성 식욕부진 치료제, 뇌손상 치료제, 심장 발작 치료제, 아데노신, 아데노신 방출제 및 아데노신 수용체 자극제, 선스크린, 에몰리언트, 피부온도 저하제, 방사성 인광 및 형광 조영 진단 및 영상화제, 성욕 조절제, 담즙산, 설사약, 지사제, 피부 재생제 및 모발 성장제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  94. 제93항에 있어서, 제2 약물이 정서 장애 치료제를 포함하는 방법.
  95. 제93항에 있어서, 제2 약물이 스테로이드를 포함하는 방법.
  96. 제88항에 있어서, 조성물을 전신 또는 국부 경로로 투여하는 방법.
  97. 제88항에 있어서, 전신 또는 국부 경로가 경구 경로, 흡입 경로, 국부 경로, 비경구 경로 및 경피 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  98. 제97항에 있어서, 투여 경로가 구강, 설하, 피부, 안구내, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 폐내, 직장, 자궁내, 피내, 국부, 피부, 비경구, 종양내, 두개골내, 구강, 비강, 혈관내, 경막내, 흡입, 경피, 강내, 삽입, 경피, 이온삼투성, 안구내, 눈, 질, 귀, 선내, 기관내, 림프내 및 삽입 경로로 이루어진 군으로부터선택되는 방법.
  99. 제98항에 있어서, 조성물을 캡슐, 샤세, 로젠지, 정제, 분말, 과립, 용액, 현탁액 및 유화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  100. 제99항에 있어서, 경구 투여용 제형이 장피복을 더 포함하는 방법.
  101. 제97항에 있어서, 조성물을 자당, 아카시아 및 트라가칸트로 이루어진 군으로부터 선택되는 감미제를 더 포함하는 로젠지, 및 겔라틴, 글리세린, 자당 및 아카시아로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 기본약을 더 포함하는 향정으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구강 또는 설하 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  102. 제97항에 있어서, 조성물을 주사용 용액 또는 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 용액 또는 현탁액을 임의의 계획된 수령체의 혈액과 등장성이게 하는 용질을 더 포함할 수 있는 비경구 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  103. 제102항에 있어서, 비경구 투여용 제형이 대용량 또는 밀봉 앰플 및 바이알로 이루어진 군으로부터 선택되는 다중 투여량 형태로 제공되는 방법.
  104. 제88항에 있어서, 단위 투여 형태인 방법.
  105. 제88항에 있어서, 제형이 대용량 또는 다중 투여 형태인 방법.
  106. 제97항에 있어서, 제형이 냉동 건조되거나 동결건조된 것이고, 사용전 염수 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 무균 액상 담체를 첨가하는 것을 더 포함하는 방법.
  107. 제97항에 있어서, 조성물을 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피용 촉진제로 이루어진 군으로부터 선택되는 담체를 더 포함할 수 있는 국부 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  108. 제97항에 있어서, 조성물을 패치 형태의 경피 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  109. 제97항에 있어서, 조성물을 약물의 용액 또는 현탁액, 및 임의로 완충제 및 제2 약물을 포함하는 이온삼투성 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  110. 제97항에 있어서, 조성물을 흡입 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  111. 제 110항에 있어서, 흡입 투여용 제형이 약물의 액상 또는 고형 입자를 포함하고, 방부제, 항산화제, 감미제, 색소, 방향제, 휘발성 오일, 완충제, 분산제, 표면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 더 포함할 수 있는 에어로졸인 방법.
  112. 제88항에 있어서, 조성물이 생리학적으로 허용되는 담체, 방부제, 항산화제, 감미제, 색소, 방향제, 휘발성 오일, 완충제, 분산제, 표면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 더 포함하는 방법.
  113. 제112항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 염이 알칼리 금속, 알칼리토 금속염 및 유기 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  114. 제113항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 염이 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 카르복실산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  115. 제88항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  116. 제88항에 있어서, 환자가 동물인 방법.
  117. 제88항에 있어서, 예방 방법인 방법.
  118. 제88항에 있어서, 치료 방법인 방법.
  119. 폴린산, 그의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 약물의 침해수용 유효량, 및 임의로, 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 오심의 치료 또는 예방 방법.
  120. 제119항에 있어서, 제1 약물이 체중 1 ㎏ 당 약 1 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 양으로 투여되는 방법.
  121. 제120항에 있어서, 약물이 체중 1 ㎏ 당 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 투여되는 방법.
  122. 제119항에 있어서, 제2 약물이 진통제, 월경전증후군 치료제, 폐경기 치료제, 항노화제, 항불안완화제, 정서 장애 치료제, 침해수용제, 편두통 치료제, 우울증 치료제, 양극성 정서 장애 치료제, 정신분열 치료제, 항암제, 알칼로이드, 혈압조절제, 호르몬, 소염제, 근이완제, 스테로이드, 최면제, 항허혈제, 항부정맥제,피임약, 비타민, 미네랄, 신경안정제, 신경전달물질 제어제, 상처 치료제, 항혈관형성제, 시토킨, 성장인자, 항전이제, 제산제, 항히스타민제, 항균제, 항생제, 가스제거제, 식욕억제제, 소모성 장애 치료제, 대식증 치료제, 신경성 식욕부진 치료제, 뇌손상 치료제, 심장 발작 치료제, 아데노신, 아데노신 방출제 및 아데노신 수용체 자극제, 선스크린, 에몰리언트, 피부온도 저하제, 방사성 인광 및 형광 조영 진단 및 영상화제, 성욕 조절제, 담즙산, 설사약, 지사제, 피부 재생제 및 모발 성장제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  123. 제122항에 있어서, 제2 약물이 정서 장애 치료제를 포함하는 방법.
  124. 제122항에 있어서, 제2 약물이 편두통 치료제, 우울증 치료제, 다른 침해수용제 및(또는) 근이완제를 포함하는 방법.
  125. 제119항에 있어서, 조성물을 전신 또는 국부 경로로 투여하는 방법.
  126. 제119항에 있어서, 전신 또는 국부 경로가 경구 경로, 흡입 경로, 국부 경로, 비경구 경로 및 경피 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  127. 제126항에 있어서, 투여 경로가 구강, 설하, 피부, 안구내, 피하, 내피, 근육내, 정맥내, 관절내, 폐내, 직장, 자궁내, 피내, 국부, 피부, 비경구, 종양내,두개골내, 구강, 비강, 혈관내, 경막내, 흡입, 경피, 강내, 삽입, 경피, 이온삼투성, 안구내, 눈, 질, 귀, 선내, 기관내, 림프내 및 삽입 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  128. 제127항에 있어서, 조성물을 캡슐, 샤세, 로젠지, 정제, 분말, 과립, 용액, 현탁액 및 유화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  129. 제128항에 있어서, 경구 투여용 제형이 장피복을 더 포함하는 방법.
  130. 제126항에 있어서, 조성물을 자당, 아카시아 및 트라가칸트로 이루어진 군으로부터 선택되는 감미제를 더 포함하는 로젠지, 및 겔라틴, 글리세린, 자당 및 아카시아로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 기본약을 더 포함하는 향정으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구강 또는 설하 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  131. 제126항에 있어서, 조성물을 주사용 용액 또는 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 용액 또는 현탁액을 임의의 계획된 수령체의 혈액과 등장성이게 하는 용질을 더 포함할 수 있는 비경구 투여용 제형으로 투여하는 방법.
  132. 제131항에 있어서, 비경구 투여용 제형이 대용량 또는 밀봉 앰플 및 바이알로 이루어진 군으로부터 선택되는 다중 투여량 형태로 제공되는 방법.
  133. 제119항에 있어서, 단위 투여 형태인 방법.
  134. 제119항에 있어서, 제형이 대용량 또는 다중 투여 형태인 방법.
  135. 제126항에 있어서, 제형이 냉동 건조되거나 동결건조된 것이고, 사용전 염수 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 무균 액상 담체를 첨가하는 것을 더 포함하는 방법.
  136. 제126항에 있어서, 조성물을 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피용 촉진제로 이루어진 군으로부터 선택되는 담체를 더 포함할 수 있는 국부 투여용 제형으로 투여하는 방법.
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