CN1354640A - 组合物和制剂及其在损伤感受剂,抗焦虑剂和合成代谢剂中的应用 - Google Patents

Abstract

组合物和制剂,其中含有第一试剂,例如亚叶酸,相应的医药可接受盐或相应的混合物,和第二试剂,例如镇痛剂,肌肉松弛剂,情绪紊乱试剂,消炎药,抗偏头痛剂,抗呕吐剂,利尿剂和高蛋白复合物等。产物适合用作损伤感受剂,或用于治疗消耗病症,贪食病,神经性厌食症,焦虑,易怒和其它与经前期综合症相关的病症,或者与类固醇一起施用,或用于补偿类固醇施用者中常见的腺苷损耗和/或行为怪癖或攻击性行为。

Description

组合物和制剂及其在损伤感受剂， 抗焦虑剂和合成代谢剂中的应用

技术领域

本发明涉及一种组合物及制剂，其含有亚叶酸，相应的医药可接受盐或相应的混合物，和其它试剂，如镇痛剂，消炎药，肌肉松弛剂，抗偏头痛剂，抗呕吐剂，和利尿剂等。产物适合用作损伤感受剂，用于治疗与经前期综合症相关的消耗病症，焦虑，易怒，或者与类固醇一起施用，或用于补偿类固醇施用者中常见的腺苷损耗。

技术背景

亚叶酸是叶酸新陈代谢的中间产物，并被认为是叶酸在体内转化后的活性形式。已知抗坏血酸或维生素C是叶酸转化为亚叶酸的必要因素。亚叶酸已经在治疗上用作叶酸对抗剂的解毒剂，氨基甲叶酸等叶酸对抗剂会阻断叶酸转化为亚叶酸。此外，亚叶酸由于可以补偿叶酸盐的缺乏，而被用作抗贫血剂。但是亚叶酸此前还从未对患腺苷损耗的患者施用，也未曾用作提高脑和其它器官中腺苷含量的治疗手段。

腺苷是中间新陈代谢中的一种嘌呤。腺苷也参与调节多种哺乳动物组织和许多局部调节机制中的生理活动，例如中枢神经系统的突触和外周神经系统的神经效应器接点中的生理活动。在中枢神经系统中，腺苷通过抑制多种神经递质，如乙酰胆碱，去甲肾上腺素，多巴胺，(血液中)复合胺，谷氨酸盐和γ-氨基丁酸的释放而抑制神经传递，可能通过抑制神经元上火而引起脊髓痛觉丧失，并具有抗焦虑特性。在心脏中，腺苷抑制起搏器活性，减少AV传导，具有抗心律不齐和心律失常特性，调节自我控制，引发前列腺素的合成与释放。此外，腺苷具有强力的血管扩张效应并能调节血管紧张。目前，腺苷被临床用于治疗上心室心动过速和其它心脏异常现象，并用于测试心血管功能。腺苷的类似物也被研究用作抗痉挛、抗焦虑或神经保护试剂。腺苷也可保护遭受局部缺血(氧缺乏)的组织，有助于这些组织的多次灌输，这些组织包括遭受中风或者其它急性或慢性由于心脏局部缺血引起的病症或症状之后的脑，经历心脏病发作和或者其它急性或慢性由于心脏局部缺血引起的病症或症状之后的心脏，其它在疾病与病症中可能会产生局部缺血的器官，尤其是在移植之前的采集和运输过程中的可移植器官以及已经移植的器官。腺苷的类似物也被研究用作抗痉挛、抗焦虑或神经保护试剂。此外，腺苷是一种天然的消炎试剂，其已知可以产生氨基甲叶酸的消炎作用。腺苷也可以促进和加速伤口愈合，并通过丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的活化而调节嗜中性功能。尽管腺苷具有以上多种应用，但是它的半衰期特别短(大约1秒)。腺苷半衰期短且易于引起绞痛，使得它并不适合用于治疗。

由此可见，腺苷含量的降低或腺苷损耗明显地会引起许多恶性病症，并且治疗，逆转或预防腺苷的损耗是一种特别有效的治疗手段。如果一种试剂具有较长的半衰期，则更有利于用作损伤感受剂，或治疗和预防多种疾病或症状，如与经前期综合症相关的焦虑和易怒以及消耗病症，尤其可以抵消类固醇的反应。

发明内容

本发明涉及一种组合物与制剂，以及一种预防和治疗与经前期综合症相关的焦虑，呕吐，易怒，消耗病症，包括贪食病，神经性厌食症，和提高肌肉(蛋白质)质量的方法。其包括对需要进行治疗的患者施用一种医疗组合物，组合物包括第一试剂，选自亚叶酸，相应的医药可接受盐或相应的混合物，和第二试剂，如其它抗焦虑药，损伤感受剂，抗抑郁剂，消炎药和尤其是镇痛剂。组合物也包括制剂成份和生理可接受的载体。

因此，本方法适用于预防，治疗和降低上述疾病和病症的严重程度，而无论病症和疾病的起因，或是否伴随腺苷含量的降低(或由于内源性异常或是外来施用物质的结果)。尤为重要的是，施用本发明的组合物和制剂可以治疗或预防对中枢神经系统有影响的病症，如呕吐，焦虑，经前期综合症相关的症状，治疗与类固醇和消耗病症有关的中枢神经系统问题，促进贪食病，神经性厌食症患者的体重恢复，并能提高体重，尤其是肌肉重量。本试剂以多种医药制剂的形式大量或单个提供，也可以与其它可食用的组份一起用作食物，如能量棒，口香糖，糖果，饮料，饼干，色拉调料，面食等。

实施发明的最佳方式

本发明的出现是发明人想对现有一些疾病的预防和治疗的技术进行改进，这些疾病和病症包括消耗病症，神经性厌食症或贪食病，与经前期综合症相关的焦虑和易怒，呕吐，焦虑，以及其它与中枢神经系统中腺苷损耗相关的病理。无论腺苷是否有明显的降低或损耗，或起因是如何，本发明的治疗都有效。起因可以是施用类固醇和其它引起腺苷损耗的药物，腺苷合成缺乏，高的腺苷新陈代谢或其它原因。

已知腺苷是一种天然的试剂，具有止痛，消炎，抗局部缺血，催眠和抗焦虑特性。本发明人不经意地发现第一试剂作为损伤感受剂和抗焦虑试剂具有持续的活性，可以治疗和预防因服用类固醇引起的有害症状，如行为乖癖，疯狂和攻击性行为。还通过研究发现第一试剂对易怒，和其它与经前期综合症相关的异常情绪，消耗综合症(第一试剂用作合成代谢物)和尤其是贪食病和神经性厌食症的治疗和预防有持续的效果。在经前期综合症特别的实例中，发明人发现症状通常伴随腺苷含量的周期性变化，原因可能是神经元类固醇浓度的波动。

由于腺苷本身半衰期(大约1秒)特别短，并易于产生绞痛，所以腺苷并不适合用于治疗焦虑，经前期综合症，消耗病症，神经性厌食症和贪食病，与抑制服用类固醇引起的有害副作用。发明人推断，亚叶酸等试剂能引起腺苷的合成，并且半衰期比腺苷要长，也不引起绞痛，因而更适合对患有这些病症的患者施用。

由于腺苷本身半衰期(大约1秒)特别短，腺苷不适合用于治疗。这一事实，以及其易于引起绞痛使得腺苷本身用于治疗病痛和炎症是一个很差的选择。亚叶酸等试剂能引起腺苷的合成，因而更适合对患有这些病症的患者施用。发明人说明施用亚叶酸会引起腺苷的从头合成。他还说明口服亚叶酸会引起动物样本的脑部腺苷含量惊人地增长。由于亚叶酸的半衰期比腺苷长得多，还不会引起绞痛，相对于腺苷而言，第一试剂在提高了脑部腺苷的含量上有出人意料的改善，因此更适合用作损伤感受剂，抗焦虑剂和抗贪食药物，和治疗神经性厌食症和消耗病症，增加体重，消除类固醇对中枢神经系统的副作用。对于那些提高腺苷含量有治疗价值的这些及其它综合症和病症而言，亚叶酸，它的盐或它们的混合物是有效的。

本发明的试剂可以与目前治疗上述疾病，病症，症状和综合症的试剂，以及标明这些患者遇到的其它并发症状的试剂一起用作医疗组合物。本技术对于那些现有治疗最多只能部分有效的患者，或对于那些早期治疗有效，然而随时间推移效果变差的患者，本技术特别实用。本方法可以有效地刺激腺苷的合成，因而对施用或服用类固醇的患者进行治疗，能有效地治疗或控制焦虑，呕吐和易怒(如经前期综合症的实例)，增加体重，和治疗消耗病症，以及防止神经性厌食症和消耗病症中体重急剧下降。术语“腺苷损耗”打算包括所有的如呕吐，焦虑，体重降低等疾病和病症，其与一个或多个器官中腺苷的含量相对于同一患者先前的腺苷含量或种群的标准平均含量(分界点)减少或损耗有关；以及患者的腺苷含量与先前基本一致，但是由于患者的其它病症或变化，相对先前的水平提高腺苷的含量可以达到对患者治疗效果的病症。本发明优选对腺苷含量降低的患者进行，例如相对于患者先前的腺苷含量下降大于大约5％，大约10％，大约15％，大约20％，大约30％或更多，直至完全损耗。尽管本发明主要用于人的治疗，但也可用于脊椎动物，尤其是哺乳动物的治疗。从兽医的角度，进行治疗的动物可以是家养或野生的，大的或小的，包括家庭宠物(猫，狗等)，动物园饲养的动物，赛马，农场饲养的动物(母牛，羊等)和其它动物。

亚叶酸和它的医疗可接受盐，此后有时被称为“活性化合物”，都是已知的，并可以按照已知的方法合成。一般参见默克索引(The MerkIndex)，Monograph No.4141(11^th Ed.19889)；US Patent No.2,741,608。

本组合物的第二试剂可以是一种或多种治疗或诊断试剂，其适用于人和/或动物。适于加入本组合物和制剂中的试剂有镇痛剂，抗经前期综合症药物，抗绝经剂如激素等，抗衰老剂，抗焦虑剂，损伤感受剂，情绪紊乱试剂，抗抑郁剂，抗两极情绪紊乱试剂，抗精神分裂剂，抗癌剂，生物碱，血压控制剂，激素，消炎药，其它用于治疗或预防与病痛或炎症有关或并发的疾病或病症的试剂，这些疾病或病症有关节炎，灼伤，外伤，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病(OCPD)，炎性肠道疾病如Chron疾病和溃疡性结肠炎，自身免疫疾病。第二试剂还包括肌肉松弛剂，类固醇，安眠剂，抗局部缺血剂，抗心律不齐剂，避孕药物，维生素，矿物质，镇静剂，神经递质调节剂，伤口和烧伤愈合剂，抗血管生成试剂，细胞因子，生长因子，抗转移剂，抗酸剂，抗组胺剂，抗菌剂，抗病毒剂，防毒气剂，用于伤害性多次灌输液的试剂，防止食欲下降试剂，防晒剂，润肤剂，降低皮肤温度试剂，放射性磷光和荧光对照诊断和成像试剂，性欲调节试剂，胆汁酸，轻泻剂，抗腹泻剂，皮肤更新试剂，毛发生长试剂等。

所述的激素是雌性和雄性激素如马雌激素、黄体酮、雄甾酮和它们的类似物、甲状腺素、糖皮质素。性欲调节剂是万艾可(Viagra)和NO-水平调节剂。止痛药是非处方用药，如布洛芬、oruda、aleve、对乙酰基氨基酚和受控制的药剂如吗啡和可待因。抗抑郁药是三环抗抑郁药、MAO抑制剂和肾上腺素、氨基丁酸(GABA)、多巴胺和5-羟色胺水平提高药剂如氟西汀、Amytryptilin、Wellbutrin和舍曲林。皮肤再生剂是全反维生素A酸，生发剂是Rogaine。抗感染剂是非甾类抗感染剂(NSAIDs)和类固醇。安眠药是褪黑激素，睡眠诱导药如安定，细胞保护剂，抗局部缺血和头部损伤药如依那多林和其它多种药物。不同类药剂的实例列于下文。止痛剂如对乙酰氨基酚、阿尼利定、阿司匹林、丁丙诺啡、Butabital、布托非诺、胆碱水杨酸盐、可待因、地佐辛、二氯芬酸、二氟尼柳、双氢可待因、依降钙素(Elcatoninin)、依托度酸、非诺洛芬、二氢可待因酮、氢吗啡酮、类固醇、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、左啡诺、水杨酸镁、甲氯灭酸盐、甲芬那酸、度冷丁、美沙酮、左甲硫拉嗪、吗啡、纳布啡、萘普生、鸦片、氧可酮、二氢羟吗啡酮、喷他佐辛、苯巴比妥、丙氧芬、双水杨酯、水杨酸钠、曲马朵、和除了上述所列以外的麻醉止痛剂。参见Mosby′s Physician′sGenRx。所用的抗焦虑药包括阿普唑仑、溴西泮、丁螺环酮、利眠宁、芬那露、氯氮、安定、哈拉西泮、安泰乐、酮唑、劳拉西泮、眠尔通、去甲羟安定和普拉西泮等。和抑郁有关的抗焦虑药如利眠宁、阿米替林、洛沙平、马普替林和奋乃静等。抗炎剂如非风湿用阿司匹林、胆碱水杨酸盐、二氯芬酸、二氟苯水杨酸、依托度酸、非诺洛芬、氟喹氨苯酯、氟布洛芬、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、水杨酸镁、甲氯灭酸盐、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、恶丙秦、保泰松、炎痛喜、双水杨酯、水杨酸钠、舒林酸、替诺昔康、噻洛芬酸、托美丁，用于治疗眼睛的抗炎剂如二氯芬酸、氟布洛芬、消炎痛、酮咯酸、利美索龙(手术后的一般治疗)，用于非感染性的鼻基本的治疗的例如是氯地米松(Beclomethaxone)、布地奈德、地塞米松、氟尼缩松、曲安西龙等。安眠药(抗失眠剂/睡眠诱导剂)例如是治疗失眠所用的药物，包括阿普唑仑、溴西泮、安定、苯海拉明、抗敏安、舒乐安定、氟安定、哈拉西泮、凯他唑仑、氯羟去甲安定、硝基安定、普拉西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑、唑吡旦和Sopiclone等。镇静剂包括苯海拉明、安泰乐、甲氧异丁嗪、异丙嗪、普鲁泊福、褪黑激素、异丁嗪等。在其它条件下，用于治疗癫痫和震颤的镇静剂如盐酸阿米替林、利眠宁、异戊巴比妥、司可巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、乙氯维诺(Ethchiorvynol)、格鲁米特、L-色氨酸、甲苯比妥、甲己炔巴比妥钠、盐酸咪唑安定、去甲羟安定、戊巴比妥钠、苯巴比妥、司可巴比妥钠、硫戊巴比妥钠等。在治疗头部创伤(脑伤/缺血)施用的药剂如盐酸依那多林、(例如治疗严重的头部创伤，毒瘾发作，Warner Lambert)细胞保护剂和治疗绝经，绝经齐综合症所施用的药剂如麦角胺、颠茄生物碱和苯巴比妥，治疗绝经期血管舒缩综合症所施用的药剂例如是可乐定、结合的雌激素(Conjugated Estrogens)和甲羟孕酮、雌二醇、Cypionate、雌二醇戊酸酯、雌激素、妊马雌酮、酯化的雌酮、硫酸雌酮哌嗪和乙炔基雌二醇。治疗经前期综合症(PMS)的药剂的实例是黄体酮、孕激素、促性腺细胞释放的激素、口服避孕药、达那唑、LuprolideAcetate、维生素B6。治疗情绪/精神疾病的药剂的实例例如是三环抗抑郁剂包括盐酸阿米替林(Elavil)、盐酸阿米替林、奋乃静，(Triavil)和盐酸多塞平(Sinequan)。安定剂、抗抑郁剂和抗焦虑剂的实例是安定(Valium)、氯羟去甲安定(Ativan)、阿普唑仑(Xanax)，SSRI′5(选择性5-羟色胺重摄取抑制剂)、盐酸氟西汀(氟西汀)、Sertaline HCl(舍曲林)、盐酸帕罗西汀(帕罗西汀)、氟伏沙明马来酸盐(Luvox)、盐酸顽发克星(Effexor)，、5-羟色胺、5-羟色胺激动剂(芬氟拉明)和其它非处方药(OTC)。抗偏头疼药是Imitrex等。

药用盐是药理和药学上可接受的盐，这些药理和药学上可接受的盐可制备成碱金属或碱土金属盐，如钠、钾或钙盐，或是亚叶酸的羧酸基的盐。亚叶酸的钙盐是优选的药学上可接受盐。有机盐或酯也适用于本发明。本发明的活性化合物优选以药物组合物的形式给患者施用。本发明施用的药物组合物包括系统和局部施用的制剂，其中优选的是适合于吸入、口服、直肠、阴道、鼻、眼科、耳的、体腔内、器官内、局部(包括口腔、舌下、皮下和眼内)、肠胃外的(包括皮下、真皮内、肌内、静脉内和关节内)和经皮给药等。组合物可制成单一剂量形式或多剂量形式，以及可以是大药包，并且可用药学领域的任何已知方法制备。本发明的组合物也可以制成试剂盒的形式，它们可以已经是制剂，或者有制剂和用药方式的说明书。所述的药盒还可以包括如上文所述的其它药剂，以及例如在肠胃外给药时，可以将其与无菌载体一起装在一单独容器中。也可以在施用前在无菌容器中加入液体载体来施用本发明的组合物，例如参见USP 4,956,355；UKP2,240,472；EPO专利申请号429,187；PCT专利申请号91/04030，本文引用上述文件中有关的制备和化合物部分作为参考。另外，还可参阅Mortensen，S.A.，等，Int.J.Tiss.Reac.XII(3)：155-162(1990)；Greenberg，S.，等，J.Clin.Pharm.30：596-608(1990)；Folkers，K.，等，Proc.Nat＝1.Acad.Sci.87：8931-8934(1990)，本文引用上述文件中有关的制备和化合物部分作为参考。适合于口服和肠胃外给药的制剂是优选的，吸入的制剂是更优选的。所有的方法都包括了将活性化合物引入与之相关的载体的步骤，所述的载体由一种或多种附加成分构成。通常，制剂的制备是通过将活性化合物均匀和紧密地引入与之相关的液体载体、精细的固体载体、或在两者之中，然后，如果需要，使产品成形为所需的制剂。

适合于口服的组合物可以是不连续的剂型，例如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，每一剂含有预定量的活性化合物；又如粉剂和颗粒剂；在水或非水液体中的溶液或悬浮剂；如油包水或水包油乳剂。这些组合物可用药学领域中任何适当的方法制备，所述方法包括了将活性化合物与适当载体结合的步骤。通常，本发明的组合物的制备包括了将活性化合物与液体载体、精细的固体载体、或在两者之中均匀和紧密地结合的步骤，然后，如果需要，使得到的混合物成形。例如，将含有活性化合物的粉或颗粒压制或模压成型可制得片剂，其中选择地有一种或多种附加组分。压制的片剂可以用适当的机械压制成形制备，其中化合物以自由流动的形式(free-lowing form)存在，例如与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂选择性混合的粉剂或颗粒剂。模压的片剂可以是把用惰性液体粘合剂湿润的粉状化合物用适当的机械模压成形制备。口服用药的组合物可选择地包括在本领域已知的肠溶包衣，以防止组合物在胃中降解和使药物在小肠中释放。适合于口腔(舌下)用药的组合物包括锭剂，其中活性化合物以加香料为基础的，通常是蔗糖、阿拉伯胶或黄蓍胶；含有本发明化合物的片剂以惰性基质为基，例如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。

适合于肠胃外给药的组合物包括活性化合物的无菌水或非水注射溶液，优选制成与接受者血液等渗。这些制剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和可使制剂与接受者血液等渗的溶质。水或非水悬浮液可包括悬浮剂和增稠剂。组合物可放置于单位剂量或对剂量的容器中，例如密封的安瓿和小玻璃瓶中，并且可冷冻干燥贮存，在施用前只需要加入无菌液体载体如盐水或水即可注射。即时注射用的溶液和悬浮液可由上文所述无菌粉剂、颗粒或片剂制备。

适合于皮肤局部应用的组合物优选采用下述形式：乳膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。可以施用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、经皮增强剂和其中两种或多种的结合。适合于经皮给药的本发明组合物可以是能与接受者的表皮密切接触的不连续的斑贴，以延长施用时间。适合于经皮给药的本发明组合物也可以通过离子电渗释放，具体地说是选择性地经过缓冲处理的活性化合物水溶液，例如参见Pharmaceutical Research 3：318(1986)。

在本发明的组合物中活性化合物存在量很宽，例如在组合物中亚叶酸，其盐和它们的混合物的含量可以大约是组合物的0.001％，大约1％，大约2％，大约5％至大约99.999％，大约98％，大约90％，大约40％，大约20％，大约10％，大约5％，优选大约是组合物的1至99％，更优选大约2至40％，和更优选大约2％至大约10％。在添加或如果添加上文所讨论的具有重叠活性的药剂时，此量可以调整。

根据患者的年龄、体重和症状，活性化合物的剂量可以变化。治疗可从小于本发明的第一种药剂，叶酸或它的一种盐的最佳剂量的小剂量开始，剂量可以增加，直到在所述的条件下达到最理想和/或最佳效果。一般来说，剂量是为大约1，大约5，大约20，大约50mg至大约100，大约200，大约500，大约1000mg/kg患者体重，优选的剂量是大约5至500mg/kg体重，更优选的剂量是大约10至200mg/kg体重，更为优选的剂量是大约50至100mg/kg体重。更高或更低的剂量也是可以预计的，并且也在本专利权的范围之内。通常，活性药剂优选以能够产生有益的效果而不会产生不适当的伤害和有害的副作用的浓度下施用，并且可以单位剂量用药，或在需要时，于一天中的适当的时间以常规的多次剂量给药。第二治疗治疗剂以本领域已知能够产生预期效果的量用药。在第二药剂和原始药剂如叶酸和其盐具有重叠活性时它们可以本领域已知的量施用，其中的一种或两种药剂的量可以调整以得到理想的效果，而又不会超应该避免副作用的剂量范围。因此，例如在组合物中加入止痛剂和抗炎剂时，它们可以本领域已知的应用量加入，或以低于它们本身的施用量加入。

通常，本发明的组合物可以是各种系统和局部施用的制剂。本发明系统和局部施用的制剂选自口服、口腔内、肺内、直肠、真皮内、局部、皮、肠胃外、肿瘤内、颅内、颊内、舌下、鼻、肌内、皮下、静脉内、膜内、可吸入、经皮、腔内、可植入的、经皮、离子电渗、眼内、眼、阴道、耳、静脉内、肌内、腺内、器官内、淋巴内、可植入的、缓慢释放的和肠溶包衣制剂。各种不同的这些制剂的制备和组合在本领域是已知的，在这里不需要详细描述。本发明的活性化合物可在一天里一次或分几次给药。本申请公开的活性化合物可通过适当的方式给患者的肺部给药，但是优选以形成包括有可吸入颗粒的气雾剂的形式用药，可吸入颗粒中含有本发明活性化合物，这些颗粒被患者所吸入，即吸入给药。可吸入的颗粒可以是液体或固体。在本发明的实践中，包括了活性化合物的颗粒应该包括可吸入大小的颗粒：即颗粒的大小足够的小以便在吸入时能够通过口和喉，并且进入支气管和肺的肺泡。通常，可吸入的颗粒大小范围是大约0.5至大约10微米，更特别地，其大小小于5微米。非可吸入的大小包括可贮存在喉部和可吞咽的气雾剂，在气雾剂中非可吸入的颗粒的质量优选是最小化的。对鼻内给药来说，优选的颗粒大小范围是10-500微米，以确保能停留在鼻腔内。

适合于制备气雾剂的本发明活性化合物的液体药物组合物可通过将活性化合物和稳定的载体例如无菌、无热原的水相结合来制备。含有可吸入微粉化活性化合物的干颗粒的固体微粒子组合物可通过用研钵和杵研磨活性化合物和将微粉化的组合物过400目筛，以打碎和分离大的凝结块来制备。含有活性化合物的固体颗粒组合物可选择地含有有助于形成气雾剂的分散剂。适当的分散剂是可以任何适当的比例与活性化合物混合的乳糖，所述的比例例如是1∶1重量比。

含有活性化合物的液体颗粒组合物可用任何适当的方法，如喷雾器制备，参见USP 4,501,729。喷雾器通常是可以买到的设备，它可以把活性成分的溶液或悬浮液转化成治疗用气雾剂，或者通过加速压缩气体，具体地是空气或氧气，使之通过狭窄的文丘里管的管口或通过超声波震荡处理。用于喷雾器的适当组合物由存在于液体载体中的活性成分组成，活性成分包括多达40％w/w的组合物，但是优选小于20％w/w，典型的载体是水或用水稀释的醇溶液，优选例如加入氯化钠制成与人的体液等渗的制剂。如果组合物没有制成无菌的，则选择性的添加剂包括例如羟基苯甲酸甲酯的防腐剂，抗氧化剂，芳香剂，挥发油，缓冲剂和表面活性剂。

含有活性化合物的固体颗粒的气雾剂可类似地施用生产固体颗粒药的烟雾发生器制备。给患者以固体颗粒给药的烟雾发生器能够产生如上所述的可吸入颗粒，并可产生含有预定药物剂量的、适合于人体给药速度的一定体积的气雾剂。烟雾发生器的实例包括可计量的吸入器和吹入器。

第二试剂可以与活性化合物一起施用，其可以用于预防和治疗失眠，情绪失常，焦虑，易怒，消耗病症，贪食病，神经性厌食症，癌，病毒和细菌感染，心脏病，局部缺血，绝经，病痛，炎症，外伤和灼伤，肌肉紧张，骨质疏松，如自体免疫疾病、COPD，和炎症性肠病等其它炎症性疾病，伤口愈合，局部缺血，多次灌注性损伤，可以治疗和预防类固醇摄入的副作用，和增加体重，提高肌肉重量，优选在上述相同的组合物中。这里词语“协同给药(concurrent administration)”是指亚叶酸或其盐和第二药剂(一种或多种)以下述之一的方式给药：(a)同时给药，优选把两者和常规药用载体一起制剂，或(b)在一个疗程中两者在不同的时间给药。在后一种情况下，两种化合物多次给药使它们的有效半衰期互补，从而以一化合物峰值的增加抵消另一化合物峰值的减少，以一化合物活性的增加平衡另一化合物活性的减少，就如同另一用药疗程。活性化合物可以是，或者可以不是一次给药，以使患者的腺苷水平足以能恢复到以前的水平。如果本发明的组合物或制剂一次用药足以能补充腺苷水平(如果同一患者以前的水平降低)，将亚叶酸，其盐或它们的混合物以及第二药剂以足以能提高腺苷水平，使其达到预期水平的有效量给药。然后，不管第二药剂和活性化合物具有重叠的活性，还是具有不同的活性，都可减少上述两种或多种药剂的剂量，以保持腺苷水平，为了减少复发的危险，第二药剂的剂量可随活性化合物剂量的减少而减少。如果活性化合物一次用药就足以补充腺苷水平，在达到此水平之后，是否继续治疗取决于在有或没有继续治疗的情况下腺苷水平是不是能够维持。而且，第二药剂的剂量是否减少取决于患者是否需要继续治疗或病情是否稳定。如果医生认为需要避免复发，即腺苷水平降低，甚至缺失，和/或需要接受第二药剂的继续治疗，则治疗应在严密的监控下继续进行。

上文所述附加的药剂可以其本身给药，或以药用盐的形式给药。在用作药物时，这些药物的盐应该是药理或生理上可接受的盐，但是非药用盐也可方便用来制备游离的活性化合物或其药用盐，这些都不能排除在本发明的保护范围之外。这些药理和生理上可接受的盐包括，但不限于由下述酸制备的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘磺酸和苯磺酸等。药用盐也可以制备成羧酸基团的碱金属或碱土金属盐，如钠、钾或钙的盐。本发明的药用制剂可以是兽用的，也可以是人用的，除活性化合物和一种或多种附加药剂以外，还可含有一种或多种药用载体，并且可选择地含有任何适合于特定疾病和症状的其它治疗成分。载体必须是药用载体，就是与制剂的其它成分可相容，并且不会对接受者有过分的不利作用。

发明适合于口服的制剂可以是不连续的单位，如胶囊、扁囊剂、片剂和锭剂，各含有预定量的粉剂或颗粒的预定药物；或在水性或非水液体中的悬浮液，如糖浆，酏剂、乳剂或饮剂。

片剂是选择性地与一种或多种附加成分或模压成型制备的。压制的片剂可以用适当的机械压制成形制备，其中化合物以自由流动的形式如粉剂和颗粒，选择性的与粘合剂、崩解剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。含有粉剂状活性化合物和适当载体的混合物的模压片剂可以用适当的机械模压成形制备。

糖浆可以通过在浓缩的糖水溶液中加入活性化合物来制备，所述的糖例如是蔗糖，其中可以加入其它附加成分。这些附加成分可包括芳香剂、适当的防腐剂、延迟糖结晶的试剂、和增加其它成分溶解度的试剂如多元醇，例如甘油或山梨糖醇。

适合于肠胃外用药的制剂通常包括活性化合物的无菌水制剂，优选与接受者的血液是等渗的。

鼻的喷雾制剂包括活性化合物的纯净水溶液，其中含有防腐剂和等渗剂。优选把这些制剂调节至pH，以及调节至和鼻粘膜相容的等渗状态。

直肠或阴道用制剂可以是含有适当载体如可可脂或氢化脂肪或氢化脂肪酸的栓剂。

眼内用药可按与制备鼻喷雾剂类似的方法制备，只是其pH和等渗因素调节得和眼睛一致。如本领域已知，耳用制剂一般在粘稠载体如油和类似物中制剂，这样就很容易滴入耳朵，但有不会溢出。

局部制剂含有溶解或悬浮于一种或多种介质入矿物油、石油醚、多羟基醇或其他常用局部药用制剂的基质。加入如下文所述的附加成分是理想的。

除了上述成分外，本发明的制剂还可以包括一种或多种选自下述的附加成分：稀释剂、缓冲剂、芳香剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。本领域已知的其他成分也可以施用。

以上详细地进行描述之后，参照特定的实施例可以更好地理解本发明，但此处仅用于说明本发明，但不限制本发明的范围，除非特别说明。

实施例

下列实施例中，及本专利中，“DHEA”指脱氢表雄甾酮，“F.A.”指亚叶酸，“M”甲基睾甾酮，“s”指秒，“mg”指毫克，“kg”指千克，“kw”指千瓦，“Mhz”指兆赫，“nmol”指纳摩尔。实施例1和2活体内叶酸和脱氢表雄甾酮对腺苷含量的作用

通过强饲法对刚成年的雄性Fischer 344鼠(120克)每天一次施用含脱氢表雄甾酮(DHEA)(300毫克/千克)或甲基睾甾酮(50毫克/千克)的羧甲基纤维素共14天。亚叶酸(50毫克/千克)通过腹膜内每天一次施用共14天。第十五天时，对动物的头盖骨施用微波脉冲(1.33千瓦，2450兆赫，6.5秒)使其死亡，这样可以使脑部蛋白质立即变性而防止腺苷进一步新陈代谢。从动物中取出心脏，在液氮中快速冷冻10秒致死。完整地取出肝脏和肺，快速冷冻30秒致死。随后解剖脑组织。提取组织腺苷，转化成1，N6-亚乙烯基腺苷，根据Clark和Dar的方法(J.Of Neuroscience Methods 25：243(1998))采用带荧光检测器的高效液相色谱分析。试验结果在表2中总结。结果表示为平均值±标准偏差，相对于对照组Xp＜0.05，相对于DHEA或甲基睾甾酮治疗组φp＜0.05。表1.活体内脱氢表雄甾酮，δ-1-甲基睾甾酮和叶酸对多种鼠组织中

                  腺苷含量的作用

	细胞内腺苷(纳摩尔/毫克 蛋白质)
					心脏	肺	脑
对比	10.6±0.6(n＝12)	3.1±0(n＝6)	0.5±0.04(n＝12)
				DHEA(300毫克/千克)	6.7±0.5(n＝12)	2.3±0.3(n＝6)	0.19±0.01(n＝12)
甲基睾甾酮(40毫克/千克)	8.3±1.0(n＝6)	N.D.	0.42±0.06(n＝6)
				甲基睾甾酮(M)(120毫克/千克)	6.0±0.4(n＝6)	N.D.	0.32±0.03(n＝6)
叶酸(F.A.)(50毫克/千克)	12.4±2.1(n＝5)	N.D.	0.72±0.09(n＝5)
				DHEA+F.A.(300；50毫克/千克)	11.1±0.6(n＝5)	N.D.	0.55±0.09(n＝5)
M+F.A.(120；50毫克/千克)	9.1±0.4(n＝6)	N.D.	0.60±0.06(n＝6)
				N.D.＝未检测到

这些试验结果说明对鼠每天施用DHEA或甲基睾甾酮共二周，对多个器官会造成腺苷损耗。脑部(60％对DHEA，34％对高剂量的甲基睾甾酮)和心脏(37％对DHEA，22％对高剂量的甲基睾甾酮)中的腺苷损耗最突出。一起施用亚叶酸可以完全消除腺苷损耗。单独施用亚叶酸会引起所有器官中腺苷含量升高。

完整地描述完本发明之后，对于本领域中普通技术人员显而意见的改动和变化并不脱离本发明的范围。

以上实施例用于说明本发明，并不打算限制本发明。本发明的权限由权利要求以及权利要求的等同条款所定义。

Claims (147)

1.药物组合物，包括：

第一试剂，选自亚叶酸，相应的生理可接受盐或相应的混合物，其含量对治疗消耗病症，贪食病，神经性厌食症，焦虑，易怒，或与类固醇施用有关的行为怪癖或攻击性行为有效；和

第二试剂，选自镇痛剂，抗经前期综合症药物，抗绝经剂，与第一试剂不同的抗衰老剂，抗焦虑剂，情绪紊乱试剂，抗抑郁剂，抗两极情绪紊乱试剂，抗精神分裂剂，抗偏头痛试剂，生物碱，血压控制剂，激素，消炎药，肌肉松弛剂，其它不同于第一试剂的损伤感受剂，类固醇，安眠剂，抗局部缺血剂，抗心律不齐剂，避孕药物，维生素，矿物质，镇静剂，神经递质调节剂，伤口愈合剂，抗血管生成素剂，细胞因子，生长因子，抗转移剂，抗酸剂，抗组胺剂，抗菌剂，抗病毒剂，防毒气剂，食欲抑制剂，抗消耗病症试剂，抗贪食病试剂，抗神经性厌食症试剂，脑部损伤试剂，心脏病试剂，腺苷，腺苷释放试剂和腺苷受体刺激剂，防晒剂，润肤剂，降低皮肤温度试剂，放射性磷光和荧光对照诊断和成像试剂，性欲调节试剂，胆汁酸，轻泻剂，抗腹泻剂，皮肤更新试剂和毛发生长试剂。

2.根据权利要求1的组合物，还包含载体和/或抗癌剂。

3.根据权利要求2的组合物，其中载体包括生理可接受的载体。

4.根据权利要求3的组合物，其中生理可接受的载体包括制药可接受的载体。

5.根据权利要求2的组合物，其中载体选自固体和液体载体。

6.根据权利要求1的组合物，还包含选自抗氧剂，调味剂，着色剂，芳香剂，挥发油，缓冲试剂，分散剂，表面活性剂，推进剂和防腐剂的一种试剂。

7.根据权利要求4的组合物，其为全身系统或局部施用制剂的形式。

8.根据权利要求7的组合物，其为选自口，颊内，肺内，直肠，子宫内，真皮内，局部，皮肤，非肠道，肿瘤内，颅内，颊，舌下，鼻，肌肉，皮下，血管内，鞘内，可吸入，经由皮肤，关节内，腔内，可植入，经由皮肤，离子电渗，眼内，眼，阴道，耳，静脉内，肌肉，腺体内，器官内，淋巴内，可植入，缓释和肠溶包衣的制剂。

9.根据权利要求8的制剂，其是口服制剂，选自胶囊，扁囊剂，锭剂，片剂，粉剂，颗粒剂，溶液，悬浮液和乳液。

10.根据权利要求9的制剂，其中溶液和悬浮液选自水或非水溶液和悬浮液，和乳液选自水包油或油包水乳液。

11.根据权利要求9的制剂，其中颊或舌下制剂选自

锭剂，其含选自蔗糖、阿拉伯树胶和黄芪胶的调味剂；和

糖锭剂，其含选自白明胶、甘油、蔗糖和阿拉伯树胶的惰性基质。

12.根据权利要求9的口服制剂，其还含有肠溶包衣。

13.根据权利要求8的制剂，其中非肠道施用制剂选自可注射用溶液和悬浮液，其还包括抗氧剂，缓冲液，抑菌剂，和能使溶液或悬浮液与任何受体血液等渗压的溶质。

14.根据权利要求13的制剂，其中溶液和悬浮液选自无菌的水或非水注射溶液和悬浮液，还包括悬浮剂和增稠剂。

15.根据权利要求13的制剂，其以单个或多个单位剂量保存在容器中，容器选自密封的安瓿和管形瓶。

16.根据权利要求7的组合物，其为单剂量形式或多剂量的形式存在。

17.根据权利要求7的组合物，其以大药包的形式存在。

18.根据权利要求7的组合物，其是冷冻干燥的或冻干的。

19.根据权利要求8的制剂，其是局部施用制剂，选自乳膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷剂、气雾剂和油剂。

20.根据权利要求19的制剂，还含有载体，选自凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类，及有经由皮肤的增强剂。

21.根据权利要求8的制剂，其是经由皮肤的制剂。

22.根据权利要求21的制剂，其以第一试剂的溶液或悬浮液的形式存在，还可含有缓冲液和一种或多种第二试剂。

23.根据权利要求21的制剂，其提供经由皮肤给药装置。

24.根据权利要求23的制剂，其中装置是贴片。

25.根据权利要求8的制剂，其是可吸入制剂。

26.根据权利要求25的可吸入制剂，其是气雾剂，包括试剂的液体或固体颗粒，其还包括选自防腐剂，抗氧剂，调味剂，着色剂，芳香剂，挥发油，缓冲试剂，分散剂和表面活性剂的试剂。

27.根据权利要求7的组合物，其中载体包括疏水载体。

28.根据权利要求27的制剂，其以胶囊的形式提供。

29.根据权利要求8的制剂，其是栓剂。

30.根据权利要求8的制剂，其是可植入物。

31.根据权利要求8的制剂，其是缓释制剂。

32.根据权利要求8的制剂，其是眼部用制剂。

33.根据权利要求8的制剂，其是耳部用制剂。

34.根据权利要求8的制剂，其是阴道用制剂，选自乳膏，凝胶，和阴道栓剂与可植入物。

35.根据权利要求2的组合物，其包括第一试剂，选自其它镇痛剂、消炎药、肌肉松弛剂、抗偏头痛试剂、抗抑郁剂和其它情绪调节试剂、维生素、矿物质、蛋白质的第二试剂，和生理可接受的载体。

36.根据权利要求35的组合物，其中第二试剂包括镇痛剂。

37.根据权利要求36的组合物，其中镇痛剂选自乙酰氨基酚，水杨酸，相应的盐和酯，萘普生，布洛芬和麻醉镇痛剂。

38.根据权利要求35的组合物，其中第二试剂包括抗抑郁剂和/或抗偏头痛试剂。

39.根据权利要求35的组合物，其中第二试剂包括巴比妥酸盐和/或抗偏头痛试剂。

40.根据权利要求35的组合物，其中第二试剂包括肌肉松弛剂。

41.根据权利要求35的组合物，其中第二试剂包括抗经前期综合症试剂。

42.根据权利要求4的组合物，其以食物的形式存在，包含其它可食用组份。

43.根据权利要求42的组合物，其中食物可选自能量棒，口香糖，糖果，饮料，饼，面食和色拉调料。

44.根据权利要求7的组合物，其是经由皮肤的离子电渗制剂，其中载体选自水和醇溶液，油性溶液和悬浮液，以及水包油和油包水乳液，并且其中还包括经由皮肤传送的促进剂。

45.根据权利要求44的制剂，其是可植入胶囊或药筒。

46.根据权利要求4的组合物，其中载体包括疏水载体。

47.根据权利要求46的组合物，其中载体包括脂质体囊泡或颗粒。

48.根据权利要求47的组合物，其中囊泡包括脂质体，以及颗粒包括微晶。

49.根据权利要求48的组合物，其中囊泡含包括第一试剂，和可选择的第二试剂的脂质体。

50.根据权利要求49的组合物，其中囊泡包括N-(1-[2，3-二油酰氧基]丙基)-N，N，N-三甲基甲基硫酸铵。

51.根据权利要求8的组合物，包括可呼吸或可吸入制剂。

52.根据权利要求51的制剂，包括肺内制剂。

53.根据权利要求51的制剂，以气雾剂的形式存在。

54.根据权利要求7的组合物，以药盒的形式存在，还包括单独的容器，给药装置；和加入载体和施用的说明。

55.根据权利要求54的组合物，其中给药装置包括吸入器，其可以以预先确定的剂量单独给用制剂。

56.根据权利要求54的组合物，其中吸入器包括喷雾器或吹入器，还包括含组合物固体颗粒的可穿透或可开口的胶囊或药筒。

57.根据权利要求54的组合物，其中给药装置包括压力吸入器，并且制剂包括分散在水或非水液体中的悬浮液或溶液，或者水包油或油包水的乳液。

58.预防或消除焦虑和/或易怒的方法，包括对易于或正遭受焦虑和/或易怒的患者施用权利要求1的药物组合物和可选含有载体，组合物所含第一试剂的用量能有效地抗焦虑和/或抗易怒。

59.根据权利要求58的方法，其中第一试剂的施用量在约1至约1000mg/kg体重。

60.根据权利要求59的方法，其中试剂的施用量在约5至约500mg/kg体重。

61.根据权利要求58的方法，其中第二试剂选自镇痛剂，抗经前期综合症药物，抗绝经剂，抗衰老剂，抗焦虑剂，情绪紊乱试剂，抗抑郁剂，抗两极情绪紊乱障碍试剂，抗精神分裂剂，抗偏头痛试剂，其它损伤感受剂，抗癌剂，生物碱，血压控制剂，激素，消炎药，肌肉松弛剂，类固醇，安眠剂，抗局部缺血剂，抗心律不齐剂，避孕药物，维生素，矿物质，镇静剂，神经递质调节剂，伤口愈合剂，抗血管生成素剂，细胞因子，生长因子，抗转移剂，抗酸剂，抗组胺剂，抗菌剂，抗病毒剂，防毒气剂，食欲抑制剂，抗消耗病症试剂，抗贪食病试剂，抗神经性厌食症试剂，脑部损伤试剂，心脏病试剂，腺苷，腺苷释放试剂和腺苷受体刺激剂，防晒剂，润肤剂，降低皮肤温度试剂，放射性磷光和荧光对照诊断和成像试剂，性欲调节试剂，胆汁酸，轻泻剂，抗腹泻剂，皮肤更新试剂和毛发生长试剂。

62.根据权利要求61的方法，其中第二试剂包括情绪紊乱试剂。

63.根据权利要求61的方法，其中第二试剂包括肌肉松弛试剂。

64.根据权利要求58的方法，其中组合物可以通过全身系统的或局部途径施用。

65.根据权利要求58的方法，其中全身系统的或局部途径包括口服，可吸入，局部，非肠道，和经由皮肤。

66.根据权利要求65的方法，其中施用途径包括选自颊，舌下，皮肤，眼内，皮下，真皮内，肌肉，静脉内，关节内，肺内，直肠，子宫内，真皮内，局部，皮肤，非肠道，肿瘤内，颅内，颊，鼻，血管内，鞘内，可吸入，经由皮肤，腔内，可植入，经由皮肤，离子电渗，眼内，眼，阴道，耳，腺体内，器官内，淋巴内，可植入。

67.根据权利要求66的方法，其中组合物以口服制剂施用，选自胶囊，扁囊剂，锭剂，片剂，粉剂，颗粒剂，溶液，悬浮液和乳液。

68.根据权利要求67的方法，其中口服制剂还含有肠溶包衣。

69.根据权利要求65的方法，其中组合物以经颊或舌下制剂施用，选自

锭剂，其含选自蔗糖、阿拉伯树胶和黄芪胶的调味剂；和

糖锭剂，其含选自白明胶、甘油、蔗糖和阿拉伯树胶的惰性基质。

70.根据权利要求65的方法，其中组合物以非肠道制剂施用，选自可注射用溶液或悬浮液，其还包括抗氧剂、缓冲液、抑菌剂、和能使溶液或悬浮液与任何受体血液等渗压的溶质。

71.根据权利要求70的方法，其中非肠道施用制剂以大药包或多剂量形式提供，选用密封的安瓿和管形瓶。

72.根据权利要求58的方法，以单位剂量的形式存在。

73.根据权利要求58的方法，其中制剂以大药包或多剂量的形式存在。

74.根据权利要求65的方法，其中制剂是冷冻干燥的或冻干的；方法还包括在施用前加入无菌的液体载体，其选自盐水和水。

75.根据权利要求65的方法，其中组合物以局部制剂施用，选自乳膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷剂、气雾剂和油剂；其还含有载体，选自凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类及有经由皮肤的增强剂。

76.根据权利要求65的方法，其中组合物以贴片的形式通过经由皮肤的制剂施用。

77.根据权利要求65的方法，其中组合物以离子电渗制剂施用，其包括试剂的溶液或悬浮液，还可选含有缓冲液和第二试剂。

78.根据权利要求65的方法，其中组合物以可吸入制剂施用。

79.根据权利要求78的方法，其中可吸入制剂是气雾剂，包括试剂的液体或固体颗粒，还包括选自防腐剂，抗氧剂，调味剂，挥发油，缓冲试剂，分散剂和表面活性剂。

80.根据权利要求58的方法，其中组合物还包含的试剂可选自生理可接受的载体，防腐剂，抗氧剂，调味剂，挥发油，缓冲试剂，分散剂和表面活性剂。

81.根据权利要求80的方法，其中生理可接受的盐选自碱金属，碱土金属盐和有机盐。

82.根据权利要求81的方法，其中试剂的生理可接受的盐选自钠，钾，钙和羧酸盐。

83.根据权利要求58的方法，其中患者是人。

84.根据权利要求58的方法，其中患者是动物。

85.根据权利要求58的方法，其是预防的方法。

86.根据权利要求58的方法，其是治疗的方法。

87.根据权利要求58的方法，其中焦虑和/或易怒与经前期综合症有关。

88.增加体重的方法，包括对需要治疗的患者施用药物组合物，该组合物包括第一试剂和选择性的生理可接受的载体；第一试剂选自亚叶酸，相应的盐和相应的混合物；组合物所含第一试剂的用量能有效增加体重。

89.根据权利要求88的方法，其中患者易于遭受贪食病，神经性厌食症和/或消耗病症。

90.根据权利要求88的方法，其中患者已经施用或需要施用类固醇。

91.根据权利要求88的方法，其中施用的第一试剂用量为每千克体重大约1-1000毫克。

92.根据权利要求91的方法，其中施用的试剂用量为每千克体重大约5-500毫克。

93.根据权利要求88的方法，其中第二试剂选自镇痛剂，抗经前期综合症药物，抗绝经剂，抗衰老剂，抗焦虑剂，情绪紊乱试剂，损伤感受剂，抗偏头痛试剂，抗抑郁剂，抗两极情绪紊乱试剂，抗精神分裂剂，抗癌剂，生物碱，血压控制剂，激素，消炎药，肌肉松弛剂，类固醇，安眠剂，抗局部缺血剂，抗心律不齐剂，避孕药物，维生素，矿物质，镇静剂，神经递质调节剂，伤口愈合剂，抗血管生成试剂，细胞因子，生长因子，抗转移剂，抗酸剂，抗组胺剂，抗菌剂，抗病毒剂，防毒气剂，食欲抑制剂，抗消耗病症试剂，抗贪食病试剂，抗神经性厌食症试剂，脑部损伤试剂，心脏病试剂，腺苷，腺苷释放试剂和腺苷受体刺激剂，防晒剂，润肤剂，降低皮肤温度试剂，放射性磷光和荧光对照诊断和成像试剂，性欲调节试剂，胆汁酸，轻泻剂，抗腹泻剂，皮肤更新试剂和毛发生长试剂。

94.根据权利要求93的方法，其中第二试剂包括情绪紊乱试剂。

95.根据权利要求93的方法，其中第二试剂包括类固醇。

96.根据权利要求88的方法，其中组合物可以通过全身系统的或局部途径施用。

97.根据权利要求88的方法，其中全身系统的或局部途径包括口服，可吸入，局部，非肠道，和经由皮肤。

98.根据权利要求97的方法，其中施用途径包括选自颊，舌下，皮肤，眼内，皮下，真皮内，肌肉，静脉内，关节内，肺内，直肠，子宫内，真皮内，局部，皮肤，非肠道，肿瘤内，颅内，颊，鼻，血管内，鞘内，可吸入，经由皮肤，腔内，可植入，经由皮肤，离子电渗，眼内，眼，阴道，耳，腺体内，器官内，淋巴内，可植入。

99.根据权利要求98的方法，其中组合物以口服制剂施用，选自胶囊，扁囊剂，锭剂，片剂，粉剂，颗粒剂，溶液，悬浮液和乳液。

100.根据权利要求99的方法，其中口服制剂还含有肠溶包衣。

101.根据权利要求97的方法，其中组合物以经颊或舌下制剂施用，选自

锭剂，其含选自蔗糖、阿拉伯树胶和黄芪胶的调味剂；和

糖锭剂，其含选自白明胶、甘油、蔗糖和阿拉伯树胶的惰性基质。

102.根据权利要求97的方法，其中组合物以非肠道制剂施用，选自可注射用溶液和悬浮液，其还包括抗氧剂，缓冲液，抑菌剂，和能使溶液或悬浮液与受体血液等渗压的溶质。

103.根据权利要求102的方法，其中非肠道施用制剂以大药包或多剂量形式提供，选用密封的安瓿和管形瓶。

104.根据权利要求88的方法，以单位剂量的形式存在。

105.根据权利要求88的方法，其中制剂以大药包或多剂量的形式存在。

106.根据权利要求97的方法，其中制剂是冷冻干燥的或冻干的；该方法还包括在施用前加入无菌的液体载体，该载体选自盐水和水。

107.根据权利要求97的方法，其中组合物以局部制剂施用，选自乳膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷剂、气雾剂和油剂；还含有载体，选自凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类及有经由皮肤的增强剂。

108.根据权利要求97的方法，其中组合物以贴片的形式通过经由皮肤的制剂施用。

109.根据权利要求97的方法，其中组合物以离子电渗制剂施用，其包括试剂的溶液或悬浮液，还可选含有缓冲液和第二试剂。

110.根据权利要求97的方法，其中组合物以可吸入制剂施用。

111.根据权利要求110的方法，其中可吸入制剂是气雾剂，包括试剂的液体或固体颗粒，还包括选自防腐剂，抗氧剂，调味剂，挥发油，缓冲试剂，分散剂和表面活性剂的试剂。

112.根据权利要求88的方法，其中组合物还包含的试剂可选自生理可接受的载体，防腐剂，抗氧剂，调味剂，挥发油，缓冲试剂，分散剂和表面活性剂。

113.根据权利要求112的方法，其中生理可接受的盐选自碱金属，碱土金属盐和有机盐。

114.根据权利要求113的方法，其中试剂的生理可接受的盐选自钠，钾，钙和羧酸盐。

115.根据权利要求88的方法，其中患者是人。

116.根据权利要求88的方法，其中患者是动物。

117.根据权利要求88的方法，其是预防的方法。

118.根据权利要求88的方法，其是治疗的方法。

119.一种消除或预防呕吐的方法，包括对需要治疗的患者施用药物组合物，该组合物包括第一试剂和选择性的生理可接受的载体；第一试剂选自亚叶酸，相应的盐和相应的混合物；组合物所含第一试剂的用量能有效感受损伤。

120.根据权利要求119的方法，其中施用的第一试剂用量为每千克体重大约1-1000毫克。

121.根据权利要求120的方法，其中施用的试剂用量为每千克体重大约5-500毫克。

122.根据权利要求119的方法，其中第二试剂选自镇痛剂，抗经前期综合症药物，抗绝经剂，抗衰老剂，抗焦虑剂，情绪紊乱试剂，抗偏头痛试剂，损伤感受剂，抗抑郁剂，抗两极情绪紊乱试剂，抗精神分裂剂，抗癌剂，生物碱，血压控制剂，激素，消炎药，肌肉松弛剂，类固醇，安眠剂，抗局部缺血剂，抗心律不齐剂，避孕药物，维生素，矿物质，镇静剂，神经递质调节剂，伤口愈合剂，抗血管生成试剂，细胞因子，生长因子，抗转移剂，抗酸剂，抗组胺剂，抗菌剂，抗病毒剂，防毒气剂，食欲抑制剂，抗消耗病症试剂，抗贪食病试剂，抗神经性厌食症试剂，脑部损伤试剂，心脏病试剂，腺苷，释放腺苷试剂和腺苷受体刺激剂，防晒剂，润肤剂，降低皮肤温度试剂，放射性磷光和荧光对照诊断和成像试剂，性欲调节试剂，胆汁酸，轻泻剂，抗腹泻剂，皮肤更新试剂和毛发生长试剂。

123.根据权利要求122的方法，其中第二试剂包括情绪紊乱试剂。

124.根据权利要求122的方法，其中第二试剂包括抗偏头痛剂，抗抑郁剂，其它损伤感受剂和/或肌肉松弛剂。

125.根据权利要求119的方法，其中组合物可以通过全身系统的或局部途径施用。

126.根据权利要求119的方法，其中全身系统的或局部途径包括口服，可吸入，局部，非肠道，和经由皮肤。

127.根据权利要求126的方法，其中施用途径包括选自颊，舌下，皮肤，眼内，皮下，真皮内，肌肉，静脉内，关节内，肺内，直肠，子宫内，真皮内，局部，皮肤，非肠道，肿瘤内，颅内，颊，鼻，血管内，鞘内，可吸入，经由皮肤，腔内，可植入，经由皮肤，离子电渗，眼内，眼，阴道，耳，腺体内，器官内，淋巴内，可植入。

128.根据权利要求127的方法，其中组合物以口服制剂施用，选自胶囊，扁囊剂，锭剂，片剂，粉剂，颗粒剂，溶液，悬浮液和乳液。

129.根据权利要求128的方法，其中口服制剂还含有肠溶包衣。

130.根据权利要求126的方法，其中组合物以经颊或舌下制剂施用，选自

锭剂，其含选自蔗糖、阿拉伯树胶和黄芪胶的调味剂；和

糖锭剂，其含选自白明胶、甘油、蔗糖和阿拉伯树胶的惰性基质。

131.根据权利要求126的方法，其中组合物以非肠道制剂施用，选自可注射用溶液和悬浮液，其还包括抗氧剂，缓冲液，抑菌剂，和能使溶液或悬浮液与受体血液等渗压的溶质。

132.根据权利要求131的方法，其中非肠道施用制剂以大药包或多剂量形式提供，选用密封的安瓿和管形瓶。

133.根据权利要求119的方法，以单位剂量的形式存在。

134.根据权利要求119的方法，其中制剂以大药包或多剂量的形式存在。

135.根据权利要求126的方法，其中制剂是冷冻干燥的或冻干的；该方法还包括在施用前加入无菌的液体载体，其选自盐水和水。

136.根据权利要求126的方法，其中组合物以局部制剂施用，选自乳膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷剂、气雾剂和油；还含有载体，选自凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类及有经由皮肤的增强剂。

137.根据权利要求126的方法，其中组合物以贴片的形式通过经由皮肤的制剂施用。

138.根据权利要求126的方法，其中组合物以离子电渗制剂施用，其包括试剂的溶液或悬浮液，和选择性的缓冲液和第二试剂。

139.根据权利要求126的方法，其中组合物以可吸入制剂施用。

140.根据权利要求139的方法，其中可吸入制剂是气雾剂，包括试剂的液体或固体颗粒，还包括选自防腐剂，抗氧剂，调味剂，挥发油，缓冲试剂，分散剂和表面活性剂的试剂。

141.根据权利要求119的方法，其中组合物还包含的试剂可选自生理可接受的载体，防腐剂，抗氧剂，调味剂，挥发油，缓冲试剂，分散剂和表面活性剂。

142.根据权利要求141的方法，其中生理可接受的盐选自碱金属，碱土金属盐和有机盐。

143.根据权利要求142的方法，其中试剂的生理可接受的盐选自钠，钾，钙和羧酸盐。

144.根据权利要求119的方法，其中患者是人。

145.根据权利要求119的方法，其中患者是动物。

146.根据权利要求119的方法，其是预防的方法。

147.根据权利要求119的方法，其是治疗的方法。