DE69728379T2 - Lebensmittel und vitamin herstellungen mit natürlichem isomeren von reduzierten folaten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der Ernährung und betrifft insbesondere Nahrungsmittel- und Vitaminzubereitungen, die das natürliche Isomer reduzierter Folate enthalten.
  • Ausgangspunkt der Erfindung
  • Die Folate sind in nahezu allen Lebensformen ubiquitär. Menschen und vielen anderen Tieren fehlt die Fähigkeit, eigenes Folat herzustellen, das somit ein essentielles Vitamin ist, eine Art essentieller Nährstoffe. Eine Anämie, insbesondere während der Schwangerschaft und in der geriatrischen Bevölkerung war ein früher Hinweis auf die nahrungsbedingten Bedürfnisse nach Folat. Eine Hauptfunktion von Folat besteht darin, Einkohlenstoff-Einheiten aus Molekülen, die metabolisiert werden, zu entfernen und darauf diese an Moleküle zu übertragen, die synthetisiert werden. Als Beispiel nimmt Folat an der Bildung der Nukleinsäuren teil. Weiterhin wird die Aktivität der DNA teilweise durch Methylierung kontrolliert und das primäre Methylierungsmittel des Körpers (S-Adenosylmethionin) wird in einem Stoffwechselzyklus hergestellt, der ein Folat miteinschließt. Viele Studien haben sich deswegen auf das Verhältnis des Folat-Status gegenüber der Krebsempfindlichkeit, insbesondere dem kolorektalen Adenom, konzentriert.
  • Die Bedeutung von Folat für das richtige Wachstum ist beim Auftreten von Neuralrohrdefekten bei neugeborenen Kindern offensichtlich. Berichte aus mehreren Ländern haben gezeigt, dass eine Mehrzahl solcher Fälle mit niedrigen Folat-Konzentrationen in der Mutter assoziiert sind. Die Inzidenz dieser Effekte ebenso wie Hasenscharte/gespaltener Gaumen wird beträchtlich reduziert, wenn Frauen früh in der Schwangerschaft beginnend Folsäure (I) verabreicht wird. Kürzlich wurde eine signifikante Korrelation zwischen Vitaminmangel, insbesondere von Folat, und peripherer Gefäßkrankheit bzw. peripherer Verschlußkrankheit, einer Haupttodesursache, entdeckt. Ein hoher Prozentsatz an Individuen mit diesen Beschwerden weist abnormale Blutkonzentrationen an Homocystein auf, ein Vorläufer für Methionin im Folat- abhängigen Schritt des S-Adenosylmethionin-Zyklus. Ein Folat-Mangel wurde ebenfalls mit einer mangelhaften Reifung mehrerer unterschiedlicher Zelltypen, mit Nervensystemstörungen und einer verschlechterten Immunreaktion in Verbindung gebracht.
  • Die klare Relation der Folat-Einnahme mit der Gesundheit hat verursacht, dass viele Regierungsbehörden in der ganzen Welt (beispielsweise das US National Research Council) eine empfohlene Ernährungserlaubnis (Recommended Dietary Allowance = RDA) für Folat spezifizieren. In den Vereinigten Staaten werden diese Werte von der Food and Drug Administration dazu verwendet, die tägliche Bezugsaufnahme (Reference Daily Intake = RDI) zu etablieren, die auf Nahrungsmittelkennzeichnungen aufgelistet ist, gegenwärtig 0,4 mg für Erwachsene. Die höchste tägliche Menge an Folsäure, die von einem Land empfohlen wird, beträgt 2,0 mg für gesunde Erwachsene. Viele Produkte sind erhältlich, die RDI oder nahezu RDI-Konzentrationen an Folsäure enthalten, die die meisten täglichen Multivitamine einschliessen (I). Diese können in festen (beispielsweise Tablette, Kapsel oder Pulver) oder in flüssigen Zubereitungen sowohl OTC bzw. verschreibungsfrei oder durch Verschreibung erworben werden. In den Vereinigten Staaten ist Folsäure (I) selbst typischerweise in einer Dosierung von 0,4 mg, jedoch auch bis zu 0,8 mg in Reformhäusern erhältlich. Viele vollständigen Ernährungspläne bzw. Diäten, spezielle Ernährung für Kinder, Nahrungsergänzungsmittel und Produkte zum Gewichtsverlust enthalten ebenfalls Folsäure (I). In einigen Ländern wird Folsäure speziellen Nahrungsmitteltypen zugesetzt, wie es durch die Gesundheitsämter bestimmt wird, um adäquates Folat für die allgemeine Bevölkerung ohne dem Risiko einer überschüssigen Einnahme bereitzustellen. Viele Frühstücksnahrungsmittel, beispielsweise Zerealien, Zerealien-Riegel, Frühstücksmischgetränke, Frühstücksriegel und Toastergebäck weisen Folsäure (I) zugesetzt in einem bescheidenen Anteil des RDI, typischerweise 10–50% des adulten Wertes pro Portion auf. In vielen dieser Anwendungen wird die Folsäure (I) von anderen Vitaminen, manchmal in RDI-Dosierungen, jedoch auch in niedrigeren oder viel höheren Konzentrationen begleitet. Häufig, obwohl nicht immer, sind essentielle Mineralnährstoffe ebenfalls vorhanden. Weiterhin können viele Produkte ebenfalls Verbindungen einschließen, von denen angenommen wird, dass sie einen gesundheitsbezogenen Wert aufweisen, von denen jedoch nicht offiziell anerkannt wurde, dass sie wirksam sind oder für die optimale Mengen bisher nicht festgelegt wurden. Solche wie oben beschriebenen Produkte sollten einen wichtigen und weit verbreiteten Bedarf nach Folat erfüllen, insbesondere unter solchen Individuen, deren Ernährungsgewohnheiten in anderer Weise die Einnahme einer ausreichenden Menge dieses Vitamins ausschließen würden.
  • Folsäure (I) ist ein Bestandteil vieler Tier- und Haustiernährstoffe. Sie ist ebenfalls in Pulvern und Flüssigkeiten mit enthalten, die als Tiernahrungsergänzungsmittel verwendet werden, oftmals in Kombination mit anderen Nährstoffen. Beispielsweise empfiehlt das National Research Council (NRC) Ernährungsformen, die 0,2 mg und 1,0 mg Folsäure (I) pro Kilogramm Trockennahrungsmittel (unter einer Annahme von 5 kcal metabolisierbarer Energie pro Gramm) für Hunde bzw. Katzen enthalten. Für Küken hat das NRC 0,55 mg Folsäure pro Kilogramm Nahrungsmittel empfohlen, obwohl aktuelle Literatur nahelegt, dass der optimale Wert ungefähr dreimal höher als dieser ist.
  • Die gegenwärtig allen kommerziellen Vitaminzubereitungen zugesetzte Folatform, oder die Form, die Nahrungsmitteln zugesetzt wird, d. h. Folsäure (I) (ebenfalls als Pteroyl-L-Glutaminsäure bekannt), gehört nicht zu den Hauptformen, die in natürlicher frischer Nahrung zu finden sind. Die Struktur der Folsäure (I) unterscheidet sich von dem am häufigsten vorkommenden natürlichen Folat in mehrerer Hinsicht. Zunächst enthält die Seitenkette natürlicher Folate in beinahe allen frischen Nahrungsmitteln mehr als eine L-Glutaminsäure-Komponente. Häufig sind 5–7 (jedoch auch eine beträchtliche Bandbreite von mehr oder weniger) dieser Aminosäuren zusammen in einer Polyglutamat-Kette verbunden. Es ist jedoch wohlbekannt, dass die primäre Form, durch die Folate absorbiert werden, nur einen einzigen Glutamat-Rest aufweist. Eine Spaltung der zusätzlichen Glutamate von Nahrungsmittel-Folaten wird üblicherweise durch ein Enzym im Verdauungstrakt erreicht. In dieser Hinsicht ist Folsäure (I) im Vergleich zu natürlich vorkommenden Folaten kein Nachteil.
  • Der zweite Unterschied zwischen Folsäure (I) und natürlichen Folaten besteht darin, dass, wohingegen der Pteridin-Ring des letzteren (I) voll oxidiert ist, natürliche Folate in frischen, nicht-gekochten Nahrungsmitteln meistens in der Tetrahydro-Form vorliegen. Fast alle bekannten physiologischen Funktionen von Folat werden durch Tetrahydrofolsäure durchgeführt, (6S)-FH4 (II) oder durch ein Kohlenstoff-Derivat hiervon, das wie folgt dargestellt wird: 5-Methyl-(6S)-FH4 (III), 5-Formyl-(6S)-FH4 (IV), 10-Formyl-(6R)-FH4 (V), 5,10-Methylen-(6R)-FH4 (VI), 5,6-Methenyl-(6R)-FH4 (VII) und 5- Formimino-(6S)-FH4 (VIII). Die Strukturformeln jeder dieser Verbindungen ist unten bereitgestellt.
  • Figure 00040001
  • Es ist keine direkte Kofaktorfunktion für Folsäure (I) selbst in Menschen bekannt. Eine gewisse Menge (6S) Tetrahydrofolsäure-Polyglutamat ist in Pflanzen oder Tieren zu finden, jedoch liegt der Großteil von Folat in Polyglutamat-Formen von entweder 5-Methyl-, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure und in einigen Fällen als 10-Formyl- tetrahydrofolsäure vor. Vermutlich ergibt sich der größte Teil der Folsäure (I), der in biologischen Nahrungsquellen zu finden ist, aus einer Oxidation, insbesondere bei Lagerung. Wenn Folsäure (I) im Verdauungstrakt absorbiert wird, wird sie tatsächlich zu aktiver bzw. wirksamer (6S)-Tetrahydrofolsäure (II) durch das Enzym Dihydrofolatreductase reduziert.
  • Die orale Bioverfügbarkeit von Folsäure (I) hat sich als äußerst variabel erwiesen. Die Literatur enthält Berichte von Einzelpersonen mit einer schlechten intestinalen Aufnahme von Folsäure (I), die normalerweise auf eine intramuskuläre Injektion von Folsäure (I) reagieren, oder die einen normalen Serumfolat-Status vor jeder Folsäure-Herausforderung aufwiesen. Mehrere Untersuchungen in kleinem Maßstab, bei denen die Werte gemittelt wurden, haben erbracht, dass die orale Aufnahme mehrerer der reduzierten Folate zu Folsäure (I) ähnlich ist. Es besteht jedoch Grund für die Annahme, dass ein Teil der Bevölkerung eine adäquate orale Reaktion auf reduzierte Folate, jedoch nicht auf orale Folsäure (I) besitzt.
  • 5-Formyl-tetrahydrofolsäure (ebenfalls bekannt als Leucovorin oder Folinsäure) wurde lange in therapeutischen Dosen für mehrere Erkrankungen verwendet. Beispiele schließen eine Hilfe gegen die Toxizität der Methotrexat-Chemotherapie und die synergistische Kombination mit Fluoruracil zur Behandlung verschiedener Krebsarten ein. Es ist ebenfalls möglich, eine akute Anämie zu behandeln, die nicht auf einen B12-Mangel zurückzuführen ist. 5-Methyl-tetrahydrofolsäure in hohen Dosen (beispielsweise 50 mg/Tag) wurde zur Behandlung der Depression patentiert (und anderer neurologischer Erkrankungen) ( EP 38 20 19 und EP 38 88 27 auf den Namen Le Grazie 1990 und EP 482493 auf den Namen Le Greca 1992).
  • Dass reduzierte Folate als verbesserte Quelle zur Bereitstellung der RDA-Konzentrationen übersehen wurden, ist teilweise auf die Stereochemie dieser Verbindungen zurückzuführen. Zusätzlich zum einzigen Chiralitätszentrum der L-Glutamat-Kette in Folsäure (I) enthalten die Tetrahydrofolate ein zweites stereochemisches Zentrum am Kohlenstoff-6. Die chemische Reduktion von Folsäure (I) erzeugt ein nahezu racemisches Gemisch der beiden Isomere in dieser Position. Dies ist im Kontrast zu den reduzierten Folaten, die in der Natur zu finden sind, die alle aus einem einzigen Diastereomer bestehen, die alle dieselbe L-Konfiguration am Kohlenstoff-6 aufweisen. (Verbindungen II–VIII sind als das natürliche Isomer dargestellt).
  • Für viele Jahre wurde lediglich das racemische 6(R,S)Gemisch von 5-Formyl-tetrahydrofolsäure (Leucovorin) zur Therapie von Erkrankungen verwendet. Kürzlich führten Bedenken bezüglich der möglichen Wirkungen dieses nicht-natürlichen isomeren Bestandteiles zur kommerziellen Einführung des reinen natürlichen Isomers für diese hochdosierte Behandlung von Erkrankungen durch Lederle, obwohl dies sehr teuer ist. Die meisten therapeutischen Vorschriften, die Leucovorin verwenden, dauern einige Wochen oder vielleicht Monate. Die Wirkung einer Langzeitexposition gegenüber dem nicht-natürlichen Isomer reduzierter Folate ist unbekannt. Beispielsweise besteht eine beträchtliche Aufnahme des nicht-natürlichen Isomers von 5-Methyltetrahydrofolsäure durch den Darmtrakt und andere Zellen des Körpers, wobei die kontinuierliche Aufnahme zu abträglichen Folgen führen kann, obwohl nur wenig 5-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure absorbiert wird.
  • Bis vor kurzem waren Verfahren zur Herstellung des natürlichen Isomers reduzierter Folate in ihrer Größenordnung beschränkt oder kostenintensiv oder beides. Diese schließen chromatographische Auftrennung, enzymatische Reduktion und fraktionelle Kristallisation ein. Die Verwendung reduzierter Folate als tägliche Quelle von Vitaminen erfordert ein Verfahren, das auf die Produktion des natürlichen Isomers in großem Maßstab mit hoher Reinheit anwendbar ist, bei Kosten, die dem durchschnittlichen Verbraucher keine Bürde auferlegen.
  • US-A-1 431 525 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Extrakten aus Nebenprodukten von Zerealien, beispielsweise Reis-Polishings und Weizenkleie, wobei die Extrakte angeblich wasserlösliche B-Vitamine enthalten. Jedoch werden reduzierte Folate nicht erwähnt.
  • US-A-2 052 219 beschreibt die Herstellung von Vitaminkonzentraten aus Spargel. Reduzierte Folate werden jedoch nicht erwähnt.
  • Die japanische Patentanmeldung JP 06215857 beschreibt die Verwendung reduzierter Formen von Folsäure zur Verbesserung der Fettzunahmeeffizienz von Schweinen.
  • Die japanische Patentanmeldung JP 06240307 beschreibt die Verwendung reduzierter Formen von Folsäure zur Verbesserung der Zuchtrate von Schweinen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die ein oder mehrere natürliche Isomere von reduziertem Folat und eine Nährsubstanz einschließen, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Steigerung des Folat-Gehaltes einer Nährstoffsubstanz, wie es in einem hierzu beigefügten Anspruch definiert ist. Das Verfahren schließt die Bereitstellung einer Nährsubstanz ein, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Nahrungsmittelzubereitung, einer essentiellen Nährstoffzubereitung und Kombinationen hiervon ausgewählt ist. Das Verfahren schließt weiterhin den Einbau einer molaren Menge eines oder mehrerer natürlicher Isomere von reduziertem Folat in die Nährsubstanz ein, ausgewählt aus der Gruppe, die aus (6S)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamyl-Derivaten hiervon besteht. Wenn die Nährsubstanz eine Nahrungsmitelzubereitung ist, umfasst die Nahrungsmittelzubereitung zwei oder mehrere Nahrungsbestandteile. Wenn die Nährsubstanz eine essentielle Nährzubereitung ist, umfasst die essentielle Nährzubereitung ein Vitamin, das von Ascorbinsäure verschieden ist.
  • Eine signifikante Anzahl von Menschen leidet unter einem Folat-Mangel; besonders verwundbar sind solche, deren Lebensstil nicht ausreichend frische Nahrungsmittelquellen für Folate einschließt. Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, Nährzusammensetzungen bzw. Nährstoffzusammensetzungen bereitzustellen, bei denen die übliche Folsäure (I) durch das natürliche Isomer von Tetrahyrofolsäure oder ein Derivat hiervon ersetzt ist, zur Erfüllung oder teilweise Erfüllung des Ernährungsbedarfs nach diesem Vitamin. Während Einige durch Einschluss reduzierter Folate in Multivitaminzubereitungen nicht in großem Maße beeinflusst werden, wird bei einer beträchtlichen Anzahl von Menschen und somit die durchschnittliche Gesundheit der Bevölkerung durch entsprechen der Bedürfnisse solcher, für die die Folsäure(I)-Bioverfügbarkeit schlecht ist, verbessert. Das Verbrauchervertrauen bezüglich des Verbrauchs eines Nahrungsmittels oder eines anderen Nährstoffproduktes wird mit dem Bewusstsein erhöht werden, dass der Folatgehalt chemisch mit den am häufigsten vorkommenden natürlichen Formen dieses Vitamins identisch ist, außer der vorteilhaften Abwesenheit multipler Glutamat-Reste. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Gesundheitsämter bei der Empfehlung optimaler Konzentrationen unterstützt werden, wenn eine gleichförmige absorbierte Form von Folat weit verbreitet verwendet wird.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, wie sie in den hierzu beigefügten Ansprüchen definiert sind, die ein oder mehrere natürliche Isomere von reduziertem Folat und eine Nährstoffsubstanz einschließen. Natürliche Isomere von reduziertem Folat, das zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet ist, schließen beispielsweise (6S)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure und 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolsäure ein. Weitere natürliche Isomere reduzierten Folats, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Polyglutamyl ein, beispielsweise Diglutamyl, Triglutamyl, Tetraglutamyl, Pentaglutamyl und Hexaglutamyl, Derivate von (6S)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure und 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolsäure. Jedes oder alle natürlichen Isomere von reduziertem Folat können in ihrer chiral reinen Form vorliegen oder die Zusammensetzung kann alternativ wahlweise eine molare Menge eines oder mehrerer nicht-natürlicher Isomere von reduziertem Folat enthalten, wie beispielsweise (6R)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6R)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamyl-Derivate hiervon. Die molare Menge des natürlichen Isomers von reduziertem Folat kann der molaren Menge des entsprechenden nicht-natürlichen Isomers gleich sein (wie wenn das nicht-natürliche und das natürliche Isomer als ein racemisches Gemisch vorliegen) oder, vorzugsweise, das natürliche Isomer von reduziertem Folat kann in einer molaren Menge vorliegen, die größer als die molare Menge des entsprechenden nicht-natürlichen Isomers ist. Die molare Gesamtmenge des ein oder mehreren natürlichen Isomers von reduziertem Folat, das in der Zusammensetzung vorliegt, kann zwischen 5 und 200% des täglichen Bedarfs eines Menschen nach Folat pro in üblicher Weise verbrauchter Menge der Zusammensetzung betragen. Wie hierin verwendet, schließt die molare-Gesamtmenge des ein oder der mehreren natürlichen Isomere von reduziertem Folat natürliche Isomere von reduzierten Folaten ein, die natürlich in der Nährsubstanz vorliegen, ebenso wie natürliche Isomere von reduzierten Folaten, die der Nährsubstanz zugesetzt sein können. Die üblicherweise verbrauchte Menge verschiedener Zusammensetzungen hängt natürlich von der Art der Zusammensetzung ab. Wenn die Zusammensetzung eine Nahrungsmittelzubereitung einschließt, ist die üblicherweise verbrauchte Menge die Menge der Nahrungsmittelzubereitung, die üblicherweise pro Essgelegenheit verbraucht wird, wie sie beispielsweise durch die US Food and Drug Administration zum Zwecke der Etablierung realistischer und konsistenter Portionsgrößen zur Verwendung in der Markierung von Nahrungsmitteln verwendet wird. Beispiele für üblicherweise verbrauchte Mengen für verschiedene Nahrungsmittelgruppen sind beispielsweise in 21 C. F. R § 101,12 zu finden, was hierbei durch Bezugnahme mitaufgenommen ist.
  • Der menschliche tägliche Bedarf nach Folat variiert von Person zu Person, abhängig von Faktoren wie beispielsweise Körpergewicht, Alter, Gesundheit, Geschlecht und dergleichen. Geeignete Werte für den menschlichen täglichen Bedarf nach Folat schließen RDI- und RDA-Werte ein, die jeweils von der FDA und dem National Research Council („NRC") öffentlich bekanntgegeben wurden. Gegenwärtig sind RDI-Werte ausgedrückt in Mikrogramm Folsäure (nmol Folsäure) 400 μg (907 nmol) für Erwachsene und 800 μg (1814 nmol) für schwangere Frauen. Im Hinblick hierauf können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zwischen 45 und 1814 nmol oder zwischen 91 und 3625 nmol Folat pro üblicherweise konsumierter Menge der Nährsubstanz aufweisen. Geläufige RDA-Werte sind in National Research Council: Recommended Daily Allowances, 10. Ausgabe, Washington D. C. (1989) veröffentlicht, die hier durch Bezugnahme mitaufgenommen sind. Sie sind, erneut ausgedrückt in Mikrogramm Folsäure (Nanomol Folsäure) 25 μg (57 nmol) für Kinder in einem Alter von 0–6 Monaten, 35 μg (79 nmol) für Kinder von 6 Monaten bis zu einem Jahr, 50 μg (113 nmol) für Kinder in einem Alter von 1–3 Jahren, 100 μg (227 nmol) für Kinder in einem Alter von 7–10 Jahren, 200 μg (454 nmol) für erwachsene Männer, 180 μg (408 nmol) für andere weibliche Erwachsene als schwangere weibliche Erwachsene, und 400 μg (907 nmol) für schwangere Frauen. In dieser Hinsicht können typische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zwischen 2,8 und 113 nmol, zwischen 4 und 159 nmol, zwischen 28 und 227 nmol, zwischen 11 und 454 nmol, zwischen 22 und 907 nmol, zwischen 20 und 816 nmol oder zwischen 45 und 1812 nmol Folat pro üblicherweise konsumierter Menge der Nährsubstanz enthalten. Geeignete Werte für den täglichen menschlichen Bedarf für Folat werden ebenfalls von der Weltgesundheitsorganisation als 7,03 nmol/kg Körpergewicht angegeben. Für schwangere Frauen sollte der berechnete Wert auf Grundlage des Körpergewichtes von ungefähr 454 auf ungefähr 680 nmol erhöht werden.
  • Wie oben angezeigt, kann die Nährsubstanz eine Nahrungszubereitung oder eine essentielle Nährzubereitung sein. Essentielle Nährzubereitungen sind Materialien, die ein oder mehrere essentielle Nährstoffe enthalten. Wenn nur ein essentieller Nährstoff in der essentiellen Nährstoffzubereitung vorliegt, kann dieser essentielle Nährstoff ein Vitamin sein, das nicht Ascorbinsäure ist. Der essentielle Nährstoff kann alternativ ein anderes Vitamin als Ascorbinsäure und zusätzlich Ascorbinsäure einschließen. Wie hierin verwendet, sind essentielle Nährstoffe solche Nährstoffe, die dazu erforderlich sind, die Gesundheit aufrechtzuerhalten, die jedoch von einem oder mehreren Tieren oder von Menschen nicht effektiv erzeugt werden können. Beispiele für essentielle Nährstoffe sind in mehreren publizierten Fällen zusammengestellt, einschließlich Modern Nutrition in Health and Disease, 8. Ausgabe, Shils et al., Hsg., Philadelphia: Lea und Febiger (1994), die hierin durch Bezugnahme mitaufgenommen sind. Essentielle Nährstoffe sollen essentielle Vitamine und Provitamine hiervon, essentielle Fette, essentielle Mineralien, beispielsweise solche Mineralien, für die tägliche Werte empfohlen sind, und essentielle Aminosäuren einschließen. Ein Beispiel für eine essentielle Nährstoffzubereitung ist eine Zubereitung, die ein Vitamin und einen Kaloriengehalt von weniger als 2,5 Kalorien pro Trockengramm, vorzugsweise weniger als 2 Kalorien pro Trockengramm, am meisten bevorzugt weniger als 1,8 Kalorien pro Trockengramm enthält. Essentielle Nährstoffzubereitungen schließen ebenfalls solche Materialien ein, die zumindest ein Vitamin in einer Menge von mehr als 15%, vorzugsweise mehr als 20%, besonders bevorzugt mehr als 40%, für die US-RDA für Erwachsene für diesen essentiellen Nährstoff pro Gramm essentieller Nährstoffzubereitungen enthalten. Noch weitere geeignete essentielle Nährstoffzubereitungen enthalten zumindest zwei Vitamine, jede in einer Menge von mehr als 10%, vorzugsweise mehr als 15%, besonders bevorzugt mehr als 20% der US-RDA für Erwachsene für diesen essentiellen Nährstoff pro Gramm essentieller Nährstoffzubereitung. Geeignete essentielle Nährstoffzubereitungen werden üblicherweise als Nahrungsergänzungsmittel, Vitaminergänzungsmittel und Mineralergänzungsmittel, Multivitaminergänzungsmittel und dergleichen bezeichnet und sind typischerweise im Handel in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirup oder Suspensionen erhältlich. Vorzugsweise enthält die essentielle Nährstoffzusammensetzung zumindest einen essentiellen Nährstoff in einer Menge von mehr als 25%, besonders bevorzugt mehr als 50% und am meisten bevorzugt mehr als oder gleich 100% des täglichen Bedarfs nach einem essentiellen Nährstoff pro üblicherweise verbrauchter Menge der essentiellen Nährstoffzubereitung.
  • Wie oben erwähnt, kann die Nährsubstanz ebenfalls eine Nahrungszubereitung sein. Nahrungszubereitungen sind Materialien, die ein oder mehrere Aminosäuren, Kohlenhydrate oder Fett enthalten, die für den menschlichen oder Tier-Verbrauch geeignet sind, und die keine essentiellen Nährstoffzubereitungen sind. Es wird bevorzugt, dass die Nahrungszubereitung eine Nahrungszubereitung aus zwei oder mehr Bestandteilen ist. Beispielsweise kann eine Nahrungszubereitung mit zwei oder mehr Bestandteilen ein Gemisch aus zwei oder mehr Ein-Komponenten-Nahrungsmitteln bzw. Nahrungsmitteln mit einem Bestandteil sein. Nahrungsmittel mit einem Bestandteil sind Nahrungsmittel, die im Wesentlichen aus einer einzigen natürlichen Quelle gewonnen werden. Ein kleiner Prozentsatz der Nahrungsmittel mit einem Bestandteil kann aus einer zweiten natürlichen Quellen abgeleitet sein, jedoch beträgt dieser Prozentsatz nach Gewicht vorzugsweise weniger als 5%, besonders bevorzugt weniger als 1%, noch mehr bevorzugt weniger als 0,1%. Nahrungsmittel aus einem Bestandteil schließen beispielsweise Zucker, ungesüßten Saft, Nektar oder Püree aus einer einzigen Pflanzenart ein, beispielsweise ungesüßter Apfelsaft (einschließlich eines Gemisches unterschiedlicher Varietäten von Apfelsaft), Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelmus, Aprikosennektar, Tomatensaft, Tomatensoße, Tomatenpüree und dergleichen. Körnerpflanzen einer einzelnen Spezies und Materialien, die aus Körnerpflanzen einer einzelnen Spezies erzeugt werden, beispielsweise Maissirup, Roggenmehl, Weizenmehl, Haferflocken und dergleichen werden ebenfalls als Nahrungsmittel mit einem Bestandteil angesehen. Alternativ können die Nahrungszubereitungen aus zwei oder mehr Bestandteilen ein Gemisch aus einem oder mehreren Nahrungsmitteln mit einem Bestandteil und einem oder mehreren essentiellen Nährstoffen sein. Vorzugsweise ist die Menge zumindest eines der ein oder mehreren essentiellen Nährstoffe, die im 2-Komponenten-Nahrungsmittel bzw. Nahrungsmittel mit zwei Bestandteilen vorliegt, größer als die Menge des zumindest einen essentiellen Nährstoffs, der natürlicherweise kollektiv in den ein oder mehreren Nahrungsmitteln mit einem Bestandteil vorliegt. Wenn beispielsweise die essentiellen Nährstoffe Vitamin X und Vitamin Y sind, und das Nahrungsmittel mit einem Bestandteil Orangensaft ist, und der Orangensaft natürlicherweise Vitamin X und Vitamin Y in den Mengen „Nx" bzw. „Ny" enthält, wird bevorzugt, dass die Zusammensetzung Vitamin X und Vitamin Y in den Mengen „Tx" bzw. „Ty" enthält, sodass Tx größer als Nx ist, Ty größer als Ny ist oder beides.
  • Nahrungszubereitungen, die zur Ausübung der vorliegenden Erfindung besonders gut geeignet sind, schließen Frühstücksnahrungsmittel, beispielsweise vorbereitete bzw. fertige Zerealien, Toastergebäck und Frühstücksmischgetränke; Zubereitungen für Kinder; Nahrungsmittelergänzungen; vollständige Diätformeln und Zubereitungen zum Gewichtsverlust ein, beispielsweise Gewichtsverlustgetränke und Riegel zum Gewichtsverlust.
  • Die Nahrungszubereitung kann eine sein, die natürlicherweise kein natürliches Isomer von reduziertem Folat enthält. Alternativ kann sie eine natürliche molare Menge eines natürlichen Isomers von reduziertem Folat enthalten. Für die Zwecke dieser Anmeldung wird die molare Menge an natürlichem Isomer von reduziertem Folat (d. h. kollektiv die Anzahl an Mol von (6S)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamylderivaten hiervon), enthalten pro Gramm Nahrungsmittel, als „N" bezeichnet. Für einige Nahrungsmittel ist die molare Menge an natürlichem Isomer von reduziertem Folat, die natürlicherweise vorliegt, bekannt. Bei anderen kann die molare Menge des natürlichen Isomers von reduziertem Folat durch mehrere empfindliche und spezifische Verfahren bestimmt werden, beispielsweise die mikrobielle Wachstumsabhängigkeit, die Folat-Bindungsprotein-basierten Assays, Hochleistungsflüssigchromatographie („HPLC") und Gaschromatographie („GC"). Geeignete Verfahren sind beispielsweise in Cossins, E. A., „Folates in Biological Materials", in Folates and Pterins, Bd. 1, Blakley et al., Hsg., New York: John Wiley & Sons, Seiten 1–60 (1984) beschrieben worden, die hierin durch Bezugnahme mitaufgenommen sind.
  • Die molare Menge an natürlichem Isomer von reduziertem Folat, die in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorliegt, ist größer als die molare Menge an natürlichem Isomer von reduziertem Folat, die in der Nahrungszubereitung vorliegt. Für die Zwecke dieser Anmeldung wird die molare Menge an natürlichem Isomer von reduziertem Folat (d. h. kollektiv die Anzahl von Mol von (6S)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamylderivate hiervon), enthalten pro Gramm Zusammensetzung als „T" bezeichnet. Somit muss T notwendigerweise größer als N sein. Vorzugsweise ist T/N größer als 105%; besonders bevorzugt ist es größer als 110%; und am meisten bevorzugt ist es größer als 120%.
  • Wie oben angegeben, kann die Zusammensetzung wahlweise ein oder mehrere nicht-natürliche Isomere des reduzierten Folates einschließen. Wenn sie in der Zusammensetzung vorliegen, liegt das eine oder die mehreren nicht-natürlichen Isomere von reduziertem Folat vorzugsweise in einer molaren Menge vor, die weniger als T minus N ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Erhöhung des Folat-Gehaltes einer Nährsubstanz. Die Nährsubstanz kann eine Nahrungszubereitung sein, kann eine essentielle Nährstoffzubereitung oder eine Kombination einer Nahrungszubereitung und einer essentiellen Nährstoffzubereitung sein. Der Folat-Gehalt der Nährsubstanz wird erhöht, indem ein oder mehrere natürliche Isomere von reduziertem Folat in oder mit der Nährsubstanz eingebaut werden. Dies kann durch Verfahren erreicht werden, die in der Nahrungsmitteltechnik und der Herstellung essentieller Nährstoff-Zubereitungen wohl bekannt sind, beispielsweise durch Homogenisieren, Beschichten, Besprühen, grobes Mischen, Schütteln, Kneten, Pillenherstellung und Extrudieren eines oder mehrerer nicht-natürlicher Isomere von reduziertem Folat, einzeln oder in Kombination auf oder mit der Nährsubstanz.
  • Ein oder mehrere der ein oder mehreren natürlichen Isomere von reduziertem Folat, die der Nährsubstanz gemäß der vorliegenden Erfindung zugesetzt werden, können im Wesentlichen chiral rein sein oder jedes der ein oder mehreren natürlichen Isomere von reduziertem Folat kann chiral rein sein. Alternativ können ein oder mehrere der ein oder mehreren natürlichen Isomere von reduziertem Folat in einem Gemisch mit ein oder mehreren nicht-natürlichen Isomeren von reduziertem Folat vorliegen. Die molare Menge des einen oder der mehreren natürlichen Isomere von reduziertem Folat und des einen oder mehreren nicht-natürlichen Isomers von reduziertem Folat, die im Gemisch vorliegen, das der Nährsubstanz zugesetzt wird, kann dasselbe sein wie im Falle, in dem ein racemisches Gemisch zugesetzt wird, oder sie können verschieden sein. Vorzugsweise überschreitet die molare Menge des natürlichen Isomeres die molare Menge des nicht-natürlichen Isomers. Zusätzlich oder alternativ kann nicht-natürliches Isomer von reduziertem Folat in einem getrennten Schritt anschließend oder vor dem Einbau der ein oder mehreren natürlichen Isomere von reduziertem Folat in die Nährsubstanz eingebaut werden. Es wird bevorzugt, dass die molare Gesamtmenge an nicht-natürlichem Isomer von reduziertem Folat, das vor, während und/nach dem Zusatz von natürlichem Isomer des reduzierten Folates zugesetzt wird, weniger als die molare Gesamtmenge an natürlichem Isomer, die zugesetzt wurde, beträgt.
  • Natürliche Isomere von reduzierten Folaten, die im Wesentlichen chiral rein sind, können durch jedes geeignete Verfahren hergestellt werden, einschließlich, beispielsweise durch das im US-Patent Nr. 5 350 851 auf den Namen Bailey et al. beschriebene Verfahren, das hierbei durch Bezugnahme mitaufgenommen ist.
  • Wenn die Nährsubstanz eine Nahrungsmittelzubereitung ist, können zusätzlich zum Einbau eines natürlichen Isomers von reduziertem Folat ein oder mehrere essentielle Nährstoffe wahlweise in die Nahrungsmittelzubereitung mit eingebaut werden. Die essentiellen Nährstoffe können beispielsweise der Nahrungszubereitung vor, während oder nach Zusatz des natürlichen Isomers des reduzierten Folats zugesetzt werden. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können dazu verwendet werden, die Nahrungsaufnahme eines Subjektes an Folat durch Verabreichung der Zusammensetzung an das Subjekt zu erhöhen. Das Subjekt ist ein Mensch. Es wird davon ausgegangen, dass bestimmte Klassen an Individuen aus der Erhöhung der Nahrungsaufnahme von Folat Vorteile erzielen. Diese schließen schwangere Frauen ein; Frauen, die eine Fehlgeburt erlitten, Frauen, die einen Fötus mit einem Neuralrohrdefekt, einer gespaltenen Lippen- oder einem gespaltenen Gaumen-Defekt austrugen, und Menschen, die unter einer Gefäßkrankheit leiden.
  • Die Zusammensetzungen können ebenfalls dazu verwendet werden, ein Subjekt zu behandeln, das von einer intestinalen Fehlabsorption betroffen ist, insbesondere einer Folat-Fehlabsorption. Wenn ein Subjekt behandelt wird, das von einer intestinalen Fehlabsorption betroffen ist, ist die Menge der Zusammensetzung, die verabreicht wird, vorzugsweise dazu wirksam, eine Zunahme der Folat-Blutkonzentration zu verursachen. Insbesondere ist die verabreichte Menge dazu wirksam, Blut-Folat-Konzentrationen in einem normalen Bereich zu erzeugen, wie es durch herkömmliche Blut-Folat-Analyseverfahren bestimmt wird, beispielsweise mit dem Quanta Phasen II Assay von BioRad Laboratories, Hercules, Kalifornien.
  • Die Zusammensetzungen können enteral, beispielsweise oral, intragastrisch oder transpylorisch verabreicht werden. Viele Faktoren, die die Wirkung der Zusammensetzung modifizieren können, können durch den Fachmann auf dem Gebiet in Erwägung gezogen werden; beispielsweise das Körpergewicht, das Geschlecht, die Ernährung, den Verabreichungszeitpunkt, den Verabreichungsweg, die Ausscheidungsrate, den Zustand des Subjektes und die Reaktionsempfindlichkeiten und Schweregrade. Die Verabreichung kann kontinuierlich oder periodisch durchgeführt werden, beispielsweise einmal am Tag oder einmal mit jeder Mahlzeit.
  • Zusammensetzungen, die das natürliche Isomer der reduzierten Folate enthalten, sind vorzugsweise zum enteralen Verbrauch (enteral, einschließlich oral, intragastrisch oder transpylorisch) vorgesehen und sind Nahrungszubereitung, Nahrungsergänzung, essentielle Nährstoffzubereitung oder Vitaminzubereitung. Typische Beispiele für solche Nahrungsmittel- oder Vitaminzubereitungen sind solche, denen Folsäure (I) gegenwärtig zur Verwendung entweder in Menschen oder anderen Tieren zugesetzt wird. Natürliches Isomer bedeutet ein Tetrahydrofolat mit der natürlichen Konfiguration sowohl an den Glutamat-α- als auch Pteridin-6-Kohlenstoffatomen. Insbesondere sind diese Zusammensetzungen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Multivitamin- (mit oder ohne Mineralien und andere Nährstoffe) Zubereitungen (beispielsweise können die Zubereitungen feste, flüssige oder Suspensionsformen aufweisen); Frühstücksnahrungsmittel, beispielsweise Zerealien, Frühstücksmischgetränke, Toastergebäck und Frühstücksriegel; Kindernahrung; Nahrungsergänzung und vollständige Diät- und Gewichtsverlustformeln und Riegel. Das natürliche Isomer von reduzierten Folaten kann ebenfalls in Produkten verwendet werden, von denen die Gesundheitsbehörden ausgehen, dass sie in der Zukunft geeignete Träger zur Befriedigung des täglichen Folat-Bedarfes sind. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein natürliches Isomer von Tetrahydrofolat einschließen, wie beispielsweise II bis VIII, vorzugsweise die Monoglutamat-Form, in einer Vitaminzubereitung, die vorzugsweise zumindest ein weiteres Vitamin enthält (beispielsweise ein anderes Vitamin als ein B-Vitamin), das von Ascorbinsäure (Vitamin C) verschieden ist, obwohl Ascorbinsäure ein zusätzlicher Bestandteil sein kann. Derartige Nährstoffe oder Vitamine sind solche, die zum humanen Gebrauch vorgesehen sind. Weitere Inhaltsstoffe können ebenfalls vorliegen, beispielsweise Füllmittel, Bindemittel, Stabilisatoren, Süßungsmittel, einschließlich von Süßstoffen (beispielsweise Saccharose, Sorbitol und andere Polyole) als auch nicht-nahrhafte Süßungsmittel (beispielsweise Saccharin, Aspartam und Acesulfam K), Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Puffer, Salze, Umhüllungen bzw. Beschichtungen und dergleichen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Vitamin-Formulierung bekannt sind.
  • Für viele Anwendungen der beschriebenen reduzierten Folate (II–VIII) wird 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (III), 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (IV), und 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure (VII) bevorzugt. Alle reduzierten Folate sind in unterschiedlichem Ausmaß Gegenstand einer Oxidation durch Luft. Mehrere Faktoren beeinflussen diese Empfindlichkeit, wobei zunächst die Derivatisierung des 5-Stickstoffes betrachtet werden soll, die die Oxidation beträchtlich verlangsamt. Die 5-Methyl- und 5-Formyl-Derivate sind die häufigsten Formen von Folat, die in den meisten Körpergeweben zu finden sind. Das vorherrschende Folat in menschlichem Blut ist 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (III).
  • Bei der Verwendung von Tetrahydrofolaten zur Erhöhung des Folats in Nährzusammensetzungen sollten mehrere Faktoren in Erwägung gezogen werden. Viele Nährstoffe sind gegenüber einer Verarbeitung instabil, einschließlich mehrerer Vitamine. Beispielsweise sind die Vitamine A, B (Thiamin) und Ascorbinsäure unter einigen Bedingungen besonders labil. Viele Verfahren zur Verbesserung der Stabilität der verschiedenen Nährstoffe sind bekannt, beispielsweise pH- und Feuchtigkeitskontrolle der Zusammensetzung. Bestandteile, die in gewissem Ausmaß miteinander inkompatibel sind, beispielsweise Ascorbinsäure mit den oxidierteren Formen von Eisen oder Kupfer, können so hergestellt werden, dass sie in der Zusammensetzung heterogen vorliegen. Nährstoffe, die gegenüber Hitze instabil sind, werden oftmals nach dem Back- bzw. Erhitzschritt zugesetzt; beispielsweise werden Vitamine oftmals auf Frühstückszerealien nach dem Toasten aufgesprüht. Nährstoffe, die gegenüber Luft instabil sind, können in einer reduzierten Sauerstoffumgebung verpackt werden und/oder in Behältern, die eine geringe oder keine Permeabilität gegenüber Sauerstoff aufweisen. Diese und weitere Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, sind zur Aufrechterhalten von Folaten in ihrer natürlichen reduzierten Form von Nutzen.
  • Die Oxidationsrate bzw. Geschwindigkeit eines reduzierten Folats in Gegenwart von Luft wird in wässrigen Lösungen erhöht. Die Lagerfähigkeit von flüssigen Zubereitungen wird in großem Maße verlängert wenn diese in luftdichten Behältern aufbewahrt werden. Ein Ersatz von Luft mit einem Inertgas, beispielsweise Stickstoff oder Argon, verzögert den Verlust weiterhin. Reduzierte Folate können vor einer Oxidation durch mehrere Reduktionsmittel und Antioxidantien geschützt werden, wobei die relevantesten von diesen andere Vitamine sind, die oftmals in Multivitamingemische oder Nähr-Zusammensetzungen eingeschlossen sind. Ascorbinsäure wurde zum Schutz reduzierter Folate in biochemischen Experimenten und Verfahren zur Laboranalyse biologischer Proben verwendet. Ein solcher Schutz muss nicht auf die Verwendung von Ascorbinsäure oder andere Vitamine beschränkt sein; andere Mittel, die für Menschen geeignet sind, sind nützlich, beispielsweise Isoascorbinsäure und bestimmte Thiole, beispielsweise Glutathion. Weiterhin sind bekannte Verpackungs- und Formulierungstechnologien, die die Stabilität von Verbindungen, beispielsweise Ascorbinsäure oder anderer luftlabiler Materialien erhöhen (beispielsweise beschichtete Formen, Blisterverpackung und Verwendung reduzierter Metalle oder Metallkomplexe) zur Aufrechterhaltung reduzierter Folate von Nutzen. Die Salzform eines reduzierten Folates beeinträchtigt ebenfalls ein wenig Stabilität und Löslichkeit und dies kann für die Bedürfnisse jedes Produktes optimiert werden. Der pH der endgültigen Zusammensetzung kann gemäß der Stabilitätseigenschaften des speziellen reduzierten Folat-Derivates und der anderen vorliegenden Bestandteile, die verwendet werden, optimiert werden, wie es in der Technik der Verarbeitung von Nährstoffen und von Folatverbindungen wohl bekannt ist. Beispielsweise kann in Gegenwart von Feuchtigkeit 5,10-Methenyl-(6R)-FH4 (VII) zu 10-Formyl-(6R)-FH4 und 5-Formyl-(6S)-FH4 (IV) in eine pH-abhängigen Weise (das Letztere ist ebenfalls eine bevorzugte Verbindung) transformiert werden. Zusammensetzungen, die 5,10-Methenyl- (6R)-FH4 (VII) enthalten, sind gegenüber Oxidation am stabilsten, wenn sie entweder im Wesentlichen trocken bzw. wasserfrei sind und/oder eine Azidität von weniger als ungefähr pH 4 aufweisen. Unter richtiger Beachtung der obigen Faktoren muss die Labilität reduzierter Folate die Lebensdauer eines Produktes nicht beschränken, insbesondere bei III und IV, die gegenüber vielen Oxidationsreaktionen beständiger als Ascorbinsäure sind.
  • Die Substitution eines reduzierten Folates für Folsäure (I) sollte die Unterschiede der Molekulargewichte der verschiedenen Formen in Erwägung ziehen. Beispielsweise entspricht die gegenwärtige tägliche Referenzeinnahme in den USA von 0,4 mg Folsäure (I) 0,91 Mikromol unter Verwendung eines wasserfreien Molekulargewichtes von 441,4. Das effektive Molekulargewicht von reduzieren Folaten hängt von dem verwendeten Derivat ab (d. h. II–VIII), der Salzform und dem Wassergehalt. Beispielsweise würden 0,91 Mikromol 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (IV), Kalziumsalz-pentahydrat, 0,545 mg wiegen und 0,91 Mikromol 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (III) Dinatriumsalz würden 0,456 mg wiegen. Mehrere Salzformen der reduzierten Folate sind in der Literatur beschrieben, beispielsweise Hydrochlorid, Natrium, Kalium, Magnesium, Kalzium und andere und mit verschiedenem Wassergehalt. Für jede dieser Formen kann eine ähnliche Berechnung vorgenommen werden. Die zum Erreichen des Mol-Äquivalentes einer erwünschten Fraktion des RDI erforderliche Menge würde dann diese Fraktion mit diesem neuen Gewicht sein. Als Beispiel würden 25% RDI von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (III) Dinatriumsalz 0,25 × 0,456 = 0,114 mg sein, dem Mol-Äquivalent von 0,10 mg Folsäure (I). Frühere Untersuchungen von Individuengruppen mit einer normalen Aufnahme von Folsäure (I) haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit der reduzierten Folate auf einer Mol-Basis ähnlich ist.
  • Wie oben erwähnt, ist der Verlust an Nährstoffen während der Verarbeitung, insbesondere von Nahrungsmitteln, dem Fachmann auf dem Gebiet wohl bekannt. Ein oftmals praktiziertes Verfahren ist der Zusatz eines anfänglichen Überschusses, einer „Überalterung", eines speziellen Nährstoffes oder von Nährstoffen, derart, dass die endgültige Menge nach dem Verarbeiten die erwünschte Konzentration beträgt. Viele hochempfindliche und spezifische Verfahren (beispielsweise mikrobielle Wachstumsabhängigkeit, Folat-Bindungsprotein-basierte Assays, HPLC und GC) sind für die Analyse von Folaten bekannt, sowohl in den reduzierten als auch oxidierten Formen, ebenso wie für ihre verschiedenen Derivate. Diese Assays erlauben die Einstellung der zugesetzten Menge des natürlichen Isomers eines reduzierten Folates, um die erwünschte Endmenge, anschließend an das Verarbeiten und Verpacken, zu ergeben. Der Bereich des natürlichen Isomers eines reduzierten Folates in der Zusammensetzung dieser Erfindung ist vorzugsweise derjenige, der zwischen ungefähr 5% und ungefähr 200% der RDI von Menschen für Folat erfüllt und sollte so eingestellt werden, dass er sowohl die Situation umfasst, bei der ein Verarbeitungsverlust ermöglicht wird, und ebenfalls diejenige, bei der kein derartiges Zugeständnis gemacht wird. Getrennte RDA-Dosierungen sind für unterschiedliche Menschengruppen spezifiziert, beispielsweise schwangere und nicht-schwangere Frauen. Weiterhin kann die RDI-Konzentration von den RDA-Werten verschieden sein, obwohl sie auf den RDA-Werten beruhen. Der obige Bereich von „zwischen ungefähr 5% und ungefähr 200% des RDI für Folat" sollte als von jeder dieser RDA- und RDI-Spezifikationen oder ihren ausländischen Äquivalenten unabhängig funktionierend angesehen werden, wie es vorliegend festgestellt wird oder wie in der Zukunft modifiziert wird. Für die Zwecke dieser Erfindung werden diese mehreren Spezifikationen als der tägliche Bedarf nach Folat bezeichnet werden. So lange die empfohlene Nahrungserlaubnis für Folat bei Menschen nicht erhöht wird, sollte die maximale Endmenge des natürlichen Isomers eines reduzierten Folats in der Zusammensetzung zur humanen Anwendung zur Zufriedenstellung des täglichen Bedarfes nach Folat vorzugsweise ungefähr 4,5 μmol pro Dosis oder üblicherweise verbrauchter Portion nicht überschreiten. Jedoch wird für Individuen, die von einer intestinalen Fehlabsorption betroffen sind, beispielsweise einer Darmkrankheit oder tropischen Sprue, Zusammensetzungen, die höhere Mengen des natürlichen Isomers eines reduzierten Folates enthalten, von Nutzen sein.
  • Für den Zweck dieser Erfindung kann eine essentielle Nährstoffzusammensetzung eine Diätzusammensetzung oder dergleichen sein, wobei der wesentliche Folat-Bestandteil hiervon von in wesentlichem reiner Tetrahydrofolsäure oder einem Derivat hiervon abgeleitet ist, beispielsweise den Verbindungen II–VII. Essentielle Nährstoffzusammensetzungen, die von dieser Erfindung mit umfasst werden, umfassen das natürliche Isomer eines reduzierten Folates vorzugsweise innerhalb des oben beschriebenen Bereiches zusammen mit anderen Vitaminen und/oder anderen Nährstoffen, die vorzugsweise jeweils in einer Menge vorliegen die als sicher betrachtet werden. Die folgenden Beispiele sind angegeben, um die Erfindung weiter zu veranschaulichen.
  • Beispiele
    • 1) Typische verzehrfertige Frühstückszerealien: Mais (und/oder andere Körnersorten), Zucker, Salz, Malzaroma, sodass eine 30 g-Portion ungefähr 2 g Protein, 26 g Gesamtkohlenhydrat und 330 mg Natrium ergibt, auch enthaltend pro Portionsgröße Vitamin A Palmitat (15% RDI), Ascorbinsäure (25% RDI), reduziertes Eisen (45% RDI), Vitamin D (10% RDI), Thiaminhydrochlorid (25% RDI), Riboflavin (25% RDI), Niacinamid (25% RDI), Pyridoxinhydrochlorid (25% RDI) und 0,114 mg 5-Methyl-6(S)-tetrahydrofolsäure (III) Dinatriumsalz (das Mol-Äquivalent von 0,1 mg Folsäure, 25% RDI).
    • 2) Typische tägliche Multivitamintablette: Kalziumkarbonat, Ascorbinsäure (60 mg, 100% RDI), Gelatine, Vitamin E-Acetat (30 I. U., 100% RDI), Stärke, Niacinamid (20 mg, 100% RDI), Hydroxypropylmethylcellulose, Kalziumpantothenat (10 mg, 100% RDI), Kalziumsilikat, Hydroxypropylcellulose, Pyridoxinhydrochlorid (2 mg, 100% RDI), Riboflavin (1,7 mg, 100% RDI), Thiaminmononitrat (1,5 mg, 100% RDI), Betacarotin und Vitamin A-acetat (5000 I. U., 100% RDI), Natriumhexametaphosphat, Magnesiumstearat, Vitamin D (400 I. U., 100% RDI), Vitamin B12 (6 μg, 100% RDI), Lecithin und 0,437 mg 5-Methyl-6(S)-tetrahydrofolsäure (III) Magnesiumsalz (das Mol-Äquivalent von 0,4 mg Folsäure, 100% RDI).
    • 3) Typische tägliche Multivitamin-Mineralientablette: Kalziumphosphat (130 mg elementares Kalzium), Magnesiumhydroxid u. -stearat (100 mg, 25% RDI), Cellulose, Kaliumchlorid, Ascorbinsäure (60 mg, 100% RDI), Gelatine, Eisen(II)fumarat (18 mg elementares Eisen, 100% RDI), Zinksulfat (15 mg, 100% RDI), modifiziertes Cellulosegummi, Vitamin E-Acetat (30 I. U., 100% RDI), Zitronensäure, Niacinamid (20 mg, 100% RDI), Magnesiumstearat, Hydroxypropylmethylcellulose, Kalziumpantothenat (10 mg, 100% RDI), Selenhefe. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Mangansulfat, Siliziumdioxid, Kupferoxid (2 mg, 100% RDI), Chromhefe, Molybdänhefe, Pyridoxinhydrochlorid (2 mg, 100% RDI), Riboflavin (1,7 mg, 100% RDI), Thiaminmononitrat (1,5 mg, 100% RDI), Betacarotin und Vitamin A Acetat (5000 I. U., 100% RDI), Kaliumiodid (150 μg, 100% RDI), Natriumhexametaphosphat, Biotin (30 μg, 10% RDI), Vitamin D (400 I. U., 100% RDI), Vitamin B12 (6 μg, 100% RDI), Lecithin und 0,545 mg 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (IV) Kalziumsalz-pentahydrat (das Mol-Äquivalent von 0,4 mg Folsäure, 100% RDI).
    • 4) Typische tägliche Multivitamin- oder Mineraltabletten für ältere Erwachsene: Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat (200 mg, Ca, 20% RDI, 48 mg Phosphor, 5% RDI), Magnesiumoxid, Magnesiumstearat (100 mg, 25% RDI), Kaliumchlorid (80 mg, 2% RDI), mikrokristalline Cellulose, Ascorbinsäure (60 mg, 100% RDI), Gelatine, d 1-alfa-Tocopherolacetat (45 I. U., 150% RDI), modifizierte Nahrungstärke, Maltodextrin, Crospovidon, reduziertes Eisen (4 mg, 22 RDI), Hydroxypropylmethylcellulose, Niacinamid (20 mg, 100% RDI), Zinkoxid (15 mg, 100% RDI), Kalziumpantothenat, Magnesiumsulfat (3,5 mg), Vitamin D (400 I. U., 100% RDI), Titandioxid, Vitamin A und Betacarotin (5000 I. U., 100% RDI), Stearinsäure, Pyridoxinhydrochlorid (3 mg, 150% RDI), Riboflavin (1,7 mg, 100% RDI), Siliziumdioxid, Kupferoxid (2 mg, 100% RDI), Dextrose, Thiaminmononitrat (1,5 mg, 100% RDI), Triethylcitrat, Polysorbat 80, Chromchlorid (130 μg), künstliche Farbstoffe, Kaliumiodid (150 μg, 100% RDI), Natriummetasilicat (2 mg), Natriummolybdat (160 μg), Borate, Natriumselenat (20 μg), Biotin (30 μg, 10% RDI), Natriummetavanadat (10 μg), Cyanocobalamin (25 μg, 417% RDI), Nickelsulfat (5 μg), und Phytonadion, und 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäurehydrochlorid (VII) (0,44 mg, Mol-Äquivalent von 0,4 mg Folsäure, 100% RDI).
    • 5) Typischer vollständiger Diätdrink: Wasser, Zucker, Kalzium und Natriumkaseinate, Maltodextrin, ölreiches Distelöl, Sojaprotein, Sojaöl, Rapsöl, Kakao, Natrium- und Kaliumcitrate, Kalziumcarbonat und Phosphat (250 mg Ca, 25% RDI), Magnesiumchlorid und Phosphat (100 mg Mg, 25% RDI), Natriumchlorid, Sojalecithin, Cholinchlorid, Aromastoffe, Ascorbinsäure (30 mg, 50% RDI), Carrageenan, Zinksulfat (5,6 mg, 37% RDI), Eisen(II)sulfat (4,5 mg Fe, 25% RDI), alpha-Tocopherolacetat (11,3 I. U., 37,7% RDI), Niacinamid (5 mg, 25% RDI), Kalziumpantothenat (2,5 mg, 25% RDI), Mangansulfat (1,3 mg), Kupfersulfat (25% RDI), Vitamin A Palmitat (1250 I. U., 25% RDI), Thiaminhydrochlorid (0,375 mg, 25% RDI), Pyridoxinhydrochlorid (0,5 mg, 25% RDI), Riboflavin (0,425 mg, 25% RDI), Biotin (75 μg, 25% RDI), Natriummolybdat (38 μg), Chromchlorid (25 μg), Kaliumiodid (37,5 μg, 25% RDI), Natriumselenat (18 μg), Phyllochinon (Vitamin K), Cyanocobalamin (1,5 μg, 25% RDI), Vitamin D3 (100 I. U., 25% RDI) und 0,136 mg 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (IV), Kalziumsalzpentahydrat (das Mol-Äquivalent von 0,1 mg Folsäure, 25% RDI), verpackt in einem luftdichten Behälter unter Zufuhr von ungefähr 225 Kalorien.
    • 6) Typische verstärkte B-Vitamin/Tetrahydrofolat-Tablette: dibasisches Kaliziumphosphat, Pyrodoxinhydrochlorid (50 mg, 2,500% RDI), Cellulose, Stearinsäure, Magnesiumstearat und 0,912 mg 5-Methyl-6(S)-tetrahydrofolsäure (III) Dinatriumsalz (das Mol-Äquivalent von 0,8 mg Folsäure, 200% RDI für Erwachsene, 100% RDA für schwangere Frauen).
    • 7) Typische Soja-basierte Kinderformel: 75,5% Wasser, 13% Saccharose, 6,6% Olein-Palmitin-Gemisch; Kokosnuss, ölreiches Öl (Distelöl oder Sonnenblumenöl), Sojaöle; 3,8% Sojaproteinisolat; (Protein 2,7 g, Fett 5,3 g, Kohlenhydrate 10,2, Linoleinsäure 500 mg); Kaliumcitrat und Bicarbonat (Kalium 105 mg); Monokalium- und Dikalziumhydrogenphosphate (Phosphor 63 mg); Sojalecithin; Taurin; Kalziumcarrageenan; Kalziumhydroxid, Chlorid und Citrat (Kalzium 90 mg); Natriumchlorid (Natrium 30 mg); L-Methionin; Zink (Zn 0,8 mg), Eisen(II) (Fe 1,8 mg), und Mangan-(Mn 30 μg)sulfate; Kupfersalz (Cu 70 μg); Taurin; L-Carnitin; Kaliumiodid (19 μg); Ascorbinsäure (8,3 mg); Cholinchlorid; alpha-Tocopherolacetat (1,4 I. U.); Niacinamid (750 μg); Vitamin A Palmitat und Betacarotin (300 I. U.); Kalziumpantothenat (450 μg), Thiaminhydrochlorid (100 μg); Riboflavin (150 μg), Pyridoxinhydrochlorid (62,5 μg); Vitamin K, (15 μg); Biotin (5,5 μg); Vitamin D3 (60 I. U.); Cyanocobalamin (0,3 μg); und 9,1 μg 5-Methyl-6(S)-tetrahydrofolsäure (III), Kalziumsalzdihydrat (das Mol-Äquivalent von 7,5 μg Folsäure), verpackt in einem luftdichten Behälter (die Mengen sind pro 150 ml 1 : 1-verdünnter Formel angegeben).

Claims (25)

  1. Zusammensetzung, die zum menschlichen Verzehr geeignet ist und folgendes umfasst: ein oder mehrere natürliche Isomere von reduziertem Folat, ausgewählt aus der Gruppe, die aus (6S)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamylderivaten hiervon besteht; eine Nährsubstanz in Form einer Nahrungszubereitung; wobei die Nahrungszubereitung ein Material ist, das ein oder mehrere Aminosäuren, Kohlenhydrate oder Fett enthält, und die zwei oder mehr Nahrungsbestandteile umfasst und jedes Gramm der Nahrungszubereitung eine natürliche molare Menge N des einen oder der mehreren natürlichen Isomere des reduzierten Folats aufweist, wobei N größer oder gleich null ist und wobei jedes Gramm der Zusammensetzung eine molare Gesamtmenge T des einen oder der mehreren natürlichen Isomere des reduzierten Folats aufweist, die größer als N ist; und, wobei die Nahrungszubereitung (a) ein Gemisch aus zwei oder mehreren Ein-Komponentennahrungsmitteln ist oder (b) ein Gemisch aus einem oder mehreren Einkomponentennahrungsmitteln und eines oder mehrerer essentieller Nährstoffe, ausgewählt aus Vitaminen, ist.
  2. Zusammensetzung die zum menschlichen Verzehr geeignet ist, umfassend: ein oder mehrere natürliche Isomere des reduzierten Folats, ausgewählt aus der Gruppe, die aus (6S)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamylderivaten hiervon besteht; eine Nährsubstanz in Form einer essentiellen Nährstoffzubereitung, wobei die essentielle Nährstoffzubereitung ein anderes Vitamin als Ascorbinsäure umfasst.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei jedes der einen oder mehreren natürlichen Isomere des reduzierten Folats im wesentlichen chiral rein ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die eine molare Menge eines oder mehrerer unnatürlicher Isomere des reduzierten Folats enthält.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das natürliche Isomer des reduzierten Folats in einer molaren Menge vorliegt, die größer ist als die molare Menge des entsprechenden unnatürlichen Isomers.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei jedes der einen oder mehreren natürlichen Isomere des reduzierten Folats im wesentlichen chiral rein ist.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 2, die eine molare Menge eines oder mehrerer unnatürlicher Isomere des reduzierten Folats enthält, wobei das natürliche Isomer des reduzierten Folats in einer molaren Menge vorliegt, die größer als die molare Menge des entsprechenden unnatürlichen Isomers ist.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei die Gruppe der natürlichen Isomere des reduzierten Folats zusätzlich aus 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamyl-Derivaten hiervon besteht.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die einen oder mehreren natürlichen Isomere des reduzierten Folats aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamylderivaten hiervon.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die einen oder mehreren natürlichen Isomere des reduzierten Folats aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamylderivaten hiervon.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das natürliche Isomer des reduzierten Folats aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamylderivaten hiervon besteht.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das natürliche Isomer des reduzierten Folats aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamylderivaten hiervon besteht.
  13. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die molare Gesamtmenge des einen oder der mehreren natürlichen Isomere des reduzierten Folats zwischen 5% und 200% der täglichen humanen Bedürfnisse nach Folat pro üblicherweise konsumierter Menge der Zusammensetzung beträgt.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Nährsubstanz eine Nahrungszubereitung ist und wobei wahlweise jedes Gramm der Zusammensetzung weiterhin keine unnatürlichen Isomere des reduzierten Folats umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, die aus (6R)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6R)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamylderivaten hiervon besteht oder (falls vorhanden) eines oder mehrerer der unnatürlichen Isomere des reduzierten Folats in einer molaren Menge von weniger als T minus N.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 1 und nach jedem Anspruch der davon abhängig ist, wobei die Nährsubstanz eine Nahrungszubereitung ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Frühstücksnahrung (beispielsweise vorbereitete Cerealien, ein Frühstückmischgetränk oder ein Toastergebäck), Kinderformulierungen, Diätergänzungen, vollständige Diätformulierungen und Zubereitungen zum Gewichtsverlust (beispielsweise ein Getränk zum Gewichtsverlust oder ein Riegel zum Gewichtsverlust).
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei ein oder mehrere essentielle Nährstoffe in der Nahrungszubereitung enthalten sind.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 2 und jedem Anspruch der davon abhängig ist, wobei die Nährsubstanz eine essentielle Nährzubereitung ist, die ein anderes Vitamin als Ascorbinsäure umfasst, wobei die essentielle Nährzubereitung wahlweise weiterhin Ascorbinsäure umfasst.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei das Vitamin in einer Menge vorliegt, die gleich oder größer als 15% der täglichen Bedürfnisse nach dem Vitamin pro üblicherweise verzehrter Menge der essentiellen Nährstoffzubereitung ist.
  19. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das natürliche Isomer des reduzierten Folats in einer Menge vorliegt, die 4,5 Mikromol pro Dosis oder üblicherweise verbrauchter Portion der Zusammensetzung nicht überschreitet.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Einkomponentennahrung im wesentlichen aus einer einzigen natürlichen Quelle gewonnen ist, jedoch Nahrung enthält, die aus einer zweiten natürlichen Quelle in einer Menge von weniger als 5 Gew.-% gewonnen ist.
  21. Verfahren zur Erhöhung des Folatgehaltes einer Nährsubstanz zum humanen Verzehr, umfassend die Bereitstellung einer Nährsubstanz und Einbeziehen einer Menge eines oder mehrerer natürlicher Isomere eines reduzierten Folats in die Nährsubstanz, die ausreichend ist, um eine Zusammensetzung zu bilden, wie sie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert ist.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, umfassend den Einbau einer molaren Menge eines oder mehrerer unnatürlicher Isomere des reduzierten Folats in eine Nährsubstanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (6R)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6R)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamylderivaten hiervon, wobei die molare Menge des einen oder der mehreren unnatürlichen Isomere des reduzierten Folats weniger als oder gleich der molaren Menge des einen oder der mehreren natürlichen Isomere des reduzierten Folats ist.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Nährsubstanz eine Nahrungszubereitung ist und wobei das Verfahren weiter den Einbau eines Vitamins in die Nahrungszubereitung umfasst.
  24. Verwendung einer oder mehrerer natürlicher Isomere des reduzierten Folats, ausgewählt aus der Gruppe, die aus (6S)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamylderivaten hiervon besteht, zur Herstellung einer Zusammensetzung wie sie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert ist, wobei die Zusammensetzung zur Verwendung zur Steigerung der nahrungsbedingten Folat-Einnahme bei einem Menschen vorgesehen ist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer schwangeren Frau; einer Frau die eine Fehlgeburt hatte; einer Frau, die einen Fötus mit einem Neuralrohrdefekt, einem Lippenspaltendefekt oder einem Gaumenspaltendefekt austrug; und einem Menschen, der unter einer Gefäßerkrankung leidet, besteht.
  25. Verwendung eines oder mehrerer natürlicher Isomere des reduzierten Folats, ausgewählt aus der Gruppe, die aus (6S)-Tetrahydrofolsäure, 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolsäure, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolsäure und Polyglutamylderivaten hiervon besteht, zur Herstellung einer Zusammensetzung, wie sie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert ist, wobei die Zusammensetzung zur Verwendung zur Erhöhung der Blutfolatkonzentrationen in einem Menschen vorgesehen ist, der von einer intestinalen Fehlabsorption betroffen ist.
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