ES2218662T3 - Preparaciones de alimento y vitaminas que contienen isomeros naturales de folatos reducidos. - Google Patents

Preparaciones de alimento y vitaminas que contienen isomeros naturales de folatos reducidos.

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ES2218662T3 ES97905791T ES97905791T ES2218662T3 ES 2218662 T3 ES2218662 T3 ES 2218662T3 ES 97905791 T ES97905791 T ES 97905791T ES 97905791 T ES97905791 T ES 97905791T ES 2218662 T3 ES2218662 T3 ES 2218662T3
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Abstract

UNA COMPOSICION PARA EL CONSUMO HUMANO O ANIMAL PARA EL SUMINISTRO DE FOLATO QUE INCLUYE UN ISOMERO NATURAL DE FOLATO REDUCIDO, TAL COMO ACIDO (6S) - TETRAHIDROFOLICO, ACIDO 5 METIL - (6S) - TETRAHIDROFOLICO, ACIDO 5 - FORMIL (6S) TETRAHIDROFOLICO, ACIDO 10 - FORMIL - (6R) - TETRAHIDROFOLICO, ACIDO 5,10 METILEN - (6R) - TETRAHIDROFOLICO, ACIDO 5,10 METENIL - (6R) TETRAHIDROFOLICO, ACIDO 5 - FORMIMINO (6S) - TETRAHIDROFOLICO Y SUS DERIVADOS DE POLIGLUTAMILO. TALES COMPOSICIONES INCLUYEN PREPARACIONES DE MULTIVITAMINAS (CON O SIN MINERALES Y OTROS NUTRIENTES); ALIMENTOS PARA DESAYUNO TALES COMO CEREALES PREPARADOS, BOLLERIA Y BARRITAS DE DESAYUNO; FORMULAS PARA LACTANTES; SUPLEMENTOS DIETETICOS Y FORMULAS Y BARRITAS DE DIETAS COMPLETAS Y DE PERDIDA DE PESO; PIENSOS PARA ANIMALES (POR EJEMPLO PIENSOS PARA ANIMALES DOMESTICOS) Y SUPLEMENTOS PARA PIENSOS DE ANIMALES (TALES COMO PIENSOS PARA AVES DE CORRAL). LA CANTIDAD DEL ISOMERO NATURAL DE UN FOLATO REDUCIDO EN UNA CONSUMICION PARA EL CONSUMOHUMANO PUEDE ENCONTRARSE EN EL INTERVALO DE ENTRE APROXIMADAMENTE EL 5 % Y APROXIMADAMENTE EL 200 % DEL REQUERIMIENTO DIARIO DE ACIDO FOLICO POR UNIDAD O DOSIS.

Description

Preparaciones de alimento y vitaminas que contienen isómeros naturales de folatos reducidos.
La presente invención se refiere generalmente al campo de la nutrición, y más específicamente a las preparaciones alimentarias y vitamínicas, que contienen el isómero natural de folatos reducidos.
Antecedentes de la invención
Los folatos son ubicuos u omnipresentes en casi todas las formas de vida. Los seres humanos y muchos otros animales carecen de la capacidad de elaborar su propio folato, que es, por consiguiente, una vitamina esencial, un tipo de nutrimento esencial. La anemia, en especial durante el embarazo y en la población mayor ha sido una indicación precoz de una necesidad dietética con respecto al folato. Una función principal del folato consiste en eliminar las unidades de un carbono de moléculas que se están metabolizando y luego suministrarlas a moléculas que se van a sintetizar. A modo de ejemplo, el folato participa en la formación de los ácidos nucleicos. Además, la actividad del ADN se regula, en parte, por medio de metilación, el agente primario de metilación del cuerpo (S-adenosilmetionina) se elabora en un ciclo metabólico que implica un folato. Así pues, muchos estudios se han concentrado en la relación del estado folato con la susceptibilidad al cáncer, en especial el adenoma colorrectal.
La importancia del folato en el crecimiento o desarrollo adecuado se evidencia claramente en la aparición de defectos del tubo nérveo en recién nacidos. Informes precedentes de diversos países han puesto de manifiesto que una mayoría de tales casos se asocian a bajos niveles de folato en la madre. La incidencia de estos defectos así como del labio / paladar hendido se reduce considerablemente cuando las mujeres reciben ácido fólico (I) en las primeras fases del embarazo. Recientemente, se ha descubierto una significativa correlación entre la carencia de vitaminas, especialmente de folato, y la enfermedad vascular periférica, una causa importante de muerte. Un elevado porcentaje de individuos con esta dolencia tienen niveles de sangre anormales de homocisteína, un precursor de la metionina en el paso dependiente del folato del ciclo de S-adenosilmetonina. La carencia de folato también ha sido vinculada a la maduración defectuosa de un número de diferentes tipos de células, a rastornos del sistema nervioso y a la respuesta inmune disminuida.
La clara relación de la toma de folato con la salud ha hecho que muchos organismos gubernamentales en todo el mundo (tal como el Consejo Nacional de Investigación U.S.) especifiquen una ración dietética recomendada ("RDA") para el folato. En U.S.A. se utilizan estos valores por la Administración de Alimentos y Medicinas para establecer la Toma Diaria de Referencia ("RDI") que figura en las etiquetas de los productos alimenticios, corrientemente 0,4 mg para adultos. La cantidad diaria más alta de ácido fólico recomendada por un país es de 2,0 mg para adultos sanos. Se dispone de duchos productos que contienen RDI o niveles aproximados de RDI del ácido fólico (I), que incluyen la mayoría de las vitaminas múltiples diarias. Estos se pueden comprar en formulaciones sólidas (por ejemplo comprimido o pastilla, cápsula o polvo) o en formulaciones líquidas tanto adquiribles sin receta o por medio de receta. En U.S.A. el ácido fólico (I) también está disponible por sí mismo generalmente en una dosificación de 0,4 mg, pero también hasta 0,8 mg, en almacenes de artículos alimentarios para la salud. Muchas dietas completas, dietas o regímenes alimenticios para niños, suplementos dietéticos y productos destinados a la pérdida de peso también contienen ácido fólico (I). En algunos países el ácido fálico se añade a tipos específicos de alimentos determinados por inspectores de sanidad a fin de proveer folato adecuado a la población general sin el riesgo de un consumo excesivo. Muchos alimentos para el desayuno, tales como cereales, barritas de cereales, mezclas de bebidas de desayuno, barritas de desayuno y tostadas tienen ácido fólico (I) añadido en una modesta fracción de la RDI, típicamente 10-50% del valor adulto por ración. En muchos de estos usos el ácido fólico (I) se acompaña de otras vitaminas, a veces en dosificaciones de la RDI, pero también en niveles más bajos o mucho más elevados. Con frecuencia, aunque no siempre, también están presentes nutrimentos minerales esenciales. Además, muchos productos también incluyen compuestos que se suponen que poseen valor relacionado con la salud, pero que no han sido reconocidos oficialmente como efectivos, o para los que no se han fijado cantidades óptimas. Productos como los descritos más arriba satisfacen obviamente una necesidad de importante y amplio espectro con respecto al folato, especialmente entre aquellas personas, cuyos hábitos dietéticos excluiría, en otro caso, la toma de una suficiente cantidad de esta vitamina.
El ácido fólico es un componente de muchos alimentos para animales en general y animales domesticados o de compañía. También se incluye en polvos o líquidos usados como suplementos de alimentación animal, muchas veces en combinación con otros nutrientes. Por ejemplo, el Consejo Nacional de Investigación (NRC) recomienda dietas que contienen 0,2 mg, y 1,0 mg de ácido fólico (I) por kg de dieta seca (suponiendo 5 kcal de energía metabolizable por gramo) para perros y gatos, respectivamente. Para pollitos el NRC ha recomendado 0,55 mg de ácido fálico por kg de dieta aunque la reciente bibliografía propone que el valor óptimo es de unas tres veces más alto que éste.
La forma de folato corrientemente añadido a todas las preparaciones vitamínicas comerciales o que se añade a alimentos, ácido fólico (I) (también conocido como ácido pteroil-L-glutámico), no es una de las principales formas encontradas en los alimentos frescos naturales. La estructura del ácido fólico (I) difiere del folato natural muy abundante en varios aspectos. Primeramente, la cadena lateral de los folatos naturales en casi todos los alimentos frescos contiene más de una mitad de ácido L-glutámico. Con frecuencia, cinco a siete (pero cubriendo un considerable campo de más o menos) de este aminoácido se unen entre sí para formar una cadena de poliglutamato. Sin embargo, es bien conocido el hecho de que la forma primaria por la cual se absorben los folatos, solamente tienen un único residuo de glutamato. El desdoblamiento de los glutamatos extra de los folatos dietéticos se efectúa habitualmente por una enzima en el tracto digestivo. En este aspecto, el ácido fólico (I) no se sitúa en una desventaja en comparación con los folatos que se presentan de manera natural.
La segunda diferencia entre el ácido fálico (I) y los folatos naturales consiste en que, mientras que el anillo pteradina del primero (I) está totalmente oxidado, los folatos naturales en alimentos frescos no cocidos se presentan mayormente como las formas tetrahidro. Casi la totalidad de las funciones fisiológicas conocidas del folato se realizan por el ácido tetrahidrofólico (6S)-FH_{4} (II), o por un derivado de un carbono de él, ilustrado como sigue: 5-metilo-(6S)-FH_{4} (III), 5-formilo-(6S)-FH_{4} (IV), 10-formilo-(6R)-FH_{4} (V), 5,10-metileno-(6R)-FH_{4} (VI), 5,10-metenilo-(6R)-FH_{4} (VII) y 5-formimino-(6S)-FH_{4} (VIII). La formula estructural para cada uno de estos componentes se facilita a continuación:
1
2
3
4
No se conoce la función del cofactor directo para el ácido fólico (I) en sí en los seres humanos. Algunos poliglutamatos del ácido (6S)-tetrahidrofólico se encuentran en plantas o animales, pero la mayoría del folato es forma del poliglutamato del ácido 5-metilo-, 5-formilo-(6S)-tetrahidrofólico, y en algunos casos el ácido 10-formilo-tetrahidrofólico. Presumiblemente la mayor parte del ácido fólico (I) hallado en fuentes de alimentos biológicos resulta de la oxidación, especialmente en almacenamiento. Cuando el ácido fálico (I) se absorbe por el tracto digestivo se reduce eventualmente formando ácido activo (6S-tetrahidrofólico (II) mediante la reductasa del dihidrofolato enzímica.
La biodisponibilidad oral del ácido fólico (I) se ha evidenciado como ampliamente variable. La bibliografía contiene informes de individuos que tienen una absorción intestinal pobre del ácido fólico (I) y responden normalmente a la inyección intramuscular del ácido fólico (I), o tenían un estado normal del serofolato antes de cualquier demanda de ácido fólico. Diversas investigaciones a pequeña escala, en que se han promediado los valores, han determinado que la absorción oral de algunos de los folatos reducidos es similar al ácido fólico (I). Sin embargo, existe motivo para creer que un segmento de la población posee una adecuada respuesta oral a los folatos reducidos, pero no al ácido fólico oral (I).
El ácido 5-formil-tetrahidrofólico (también conocido como leucovorina o ácido folínico) ha sido utilizado mucho en dosis terapéuticas para diversas enfermedades. Los ejemplos incluyen rescate de la toxicidad de quimioterapia con metotrexato, y la combinación sinérgica con fluorouracilo para el tratamiento de diversos cánceres. También se da para tratar la anemia aguda no debida a la carencia de B_{12}. El ácido 5-metilo-tetrahidrofólico en altas dosis (por ejemplo, 50 mg/día) ha sido patentado para el tratamiento de la depresión (y otros trastornos neurológicos). (EP 382,019 y EP 388,827 respecto a Le Grazie 1990, y EP 482,493 respecto a Le Greca 1992).
Que los folatos reducidos hayan sido pasados por alto como una fuente mejorada para proveer el nivel de la RDA se debe, en parte, a la estereoquímica de estos compuestos. Además del centro quiral único de la cadena L-glutamato en el ácido fólico (I), los tetrahidrofolatos contienen un segundo centro estereoquímico en el carbono-6. La reducción química del ácido fólico (I) produce una mixtura casi racémica de los dos isómeros en esta posición. Esto contrasta con los folatos reducidos encontrados en la naturaleza, los cuales en su totalidad constan de un único diastereoisómero, y tienen la misma configuración L en el carbono 6. (Los compuestos II - VIII se representan como el isómero natural). Durante muchos años solamente la mixtura racémica 6 (R, S) del ácido 5-formilo-tetrahidrofólico (leucovorina) se ha empleado para la terapia de enfermedades. Sin embargo, recientemente el interés por los posibles efectos del componente isómero no natural ha dado por resultado la introducción comercial del isómero puro natural para estos tratamientos de enfermedades con elevada dosis según Lederle aunque a muy elevado coste. La mayor parte de los regímenes terapéuticos que utilizan la leucovorina duran algunas semanas o quizás meses. Se desconoce el efecto de una exposición prolongada al isómero no natural de los folatos reducidos. Por ejemplo, aunque se absorbe una pequeña cantidad del ácido 5-formilo-(6R)-tetrahidrofólico, se da una considerable absorción del isómero no natural del ácido 5-metilotetrahidrofólico por el tracto intestinal y otras células del cuerpo, que con una continua absorción podría llevar a unas consecuencias adversas.
Hasta hace poco, los procedimientos para la elaboración del isómero natural de folatos reducidos se ha limitado en su escala o resultaban costosos o ambas cosas. Estos incluyen la separación cromatográfica, la reducción enzimática y la cristalización fraccionaria. El uso de folatos reducidos como una fuente diaria de vitamina requiere un método, que es aplicable a la producción en gran escala del isómero natural, que tiene una elevada pureza, a un coste que no supondrá una carga sobre el consumidor medio.
La US-A-1,431,525 da a conocer un método de preparación de extractos partiendo de subproductos cereales tales como pulimentos de arroz y salvado de trigo, conteniendo los susodichos extractos vitaminas B solubles en agua. No se hace mención alguna de los folatos reducidos.
La US-A-2,052,219 describe la preparación de concentrados vitamínicos procedentes de espárragos. No se hace mención alguna de los folatos reducidos.
La solicitud de Patente japonesa JP 06215857 describe el uso de formas reducidas del ácido fálico para mejorar la eficiencia de engorde de cerdos.
La solicitud de la Patente japonesa JP 06240307 describe el uso de formas reducidas del ácido fálico para mejorar la tasa de reproducción de cerdos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una composición que incluye uno o más isómeros naturales de folato reducido y una sustancia nutritiva, como queda definido en las reivindicaciones que acompañan a esta memoria descriptiva.
La presente invención también se refiere a un método para incrementar el contenido de folato de una sustancia nutritiva, como queda definido en las reivindicaciones anexas. El método incluye la provisión de una sustancia nutritiva seleccionada de entre el grupo que consta de una preparación alimentaria, una preparación de nutrimento esencial y combinaciones de las mismas. Además, el método incluye la incorporación a la sustancia nutritiva de una cantidad molar de uno o más isómeros naturales del folato reducido seleccionado de entre el grupo que consta de ácido (6S)-tetrahidrofólico, ácido 5-metilo-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 5-formilo-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 10-formilo-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metenilo-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico y derivados poliglutamilos de los mismos. Cuando la sustancia nutritiva es una preparación alimentaria, esta última comprende dos o más componentes alimentarios. Cuando la sustancia nutritiva es una preparación de nutrientes esenciales, esta última comprende una vitamina que no sea el ácido ascórbico.
Un número significativo de gente presenta carencia de folato; especialmente vulnerables son aquellas personas, cuyo estilo de vida no incluye suficientes fuentes de alimentos frescos de folatos. Un objetivo de esta invención son las composiciones nutritivas, en las cuales el isómero natural del ácido tetrahidrofólico o un derivado del mismo se sustituye por el ácido fólico (I) usual para la satisfacción o parcial satisfacción de la necesidad dietética de esta vitamina. Aunque algunos no pudieran ser muy afectados por la inclusión de folatos reducidos en preparaciones multivitamínicas y alimentos para el desayuno, todavía un número sustancial de gente y, por ende, la salud media de la población será mejorada al dirigir las necesidades de aquellos para quienes la biodisponibilidad del ácido fólico (I) resulta escasa la confianza del consumidor con respecto al consumo de un alimento o de otro producto nutritivo aumentará con el conocimiento de que el contenido de folato es químicamente idéntico a las formas naturales muy abundantes de esta vitamina, excepto para la ausencia ventajosa de residuos múltiples de glutamato. Otra ventaja consiste en que los centros de salud serán ayudados en la recomendación de niveles óptimos cuando se emplee ampliamente una forma de folato absorbida de manera uniforme.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a composiciones, como queda definido en las reivindicaciones que acompañan a esta memoria descriptiva, las cuales incluyen uno o más isómeros naturales del folato reducido y una sustancia nutritiva. Los isómeros naturales de folato reducido adecuados para su utilización en la presente invención incluyen, por ejemplo, ácido (6S)-tetrahidrofólico, ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico y ácido 10-formimino-(6S)-tetrahidrofólico. Otros isómeros naturales de folato reducido adecuados para su empleo en la presente invención incluyen el poliglutamilo, tal como el diglutamilo, triglutamilo, tetraglutamilo, pentaglutamilo y hexaglutamilo, derivados de ácido (6S)-tetrahidrofólico, ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 5–formil-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico y ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico. Cualquiera o la totalidad de los isómeros naturales de folato reducido puede presentarse en su forma quiralmente pura o, como alternativa, la composición puede contener opcionalmente una cantidad molar de uno o más isómeros no naturales de folato reducido, tal como ácido (6R)-tetrahidrofólico, ácido 5-metil-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5-formil-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 10-formil-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metileno-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metenil-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 5-formimino-(6R)-tetrahidrofólico y derivados poliglutamilos de los mismos. La cantidad molar del isómero natural de folato reducido puede ser igual a la cantidad molar de su correspondiente isómero no natural (ya que el isómero no natural y el isómero natural se presentan como una mixtura racémica) o, de preferencia, el isómero natural de folato reducido puede presentarse en una cantidad molar mayor que la cantidad molar del correspondiente isómero natural. La cantidad molar total de uno o más isómeros naturales de folato reducido presente en la composición puede oscilar entre el 5% y el 200% de una necesidad diaria humana de folato por una cantidad consumida generalmente de la composición.
Como se usan en este caso, la cantidad molar total de uno o más isómeros de folato reducido incluye isómeros naturales de folatos reducidos, que están naturalmente presentes en la sustancia nutritiva así como isómeros naturales de folatos reducidos que pudieran haber sido agregados a la sustancia nutritiva. Por supuesto, la cantidad consumida habitualmente de diversas composiciones depende de la naturaleza de la composición. En aquellos casos en que la composición incluye una preparación alimentaria, la cantidad consumida generalmente es la cantidad de la preparación alimentaria consumida generalmente por cada comida, por ejemplo, como queda establecido por la Administración U.S. de Alimentación y Medicamentos para el fin de establecer tamaños de porciones o raciones realistas y consecuentes para su utilización en el etiquetado de alimentos. Ejemplos de cantidades consumidas generalmente para diversos grupos de alimentos se pueden encontraren 21 C.F.R. \NAK 101.12, que se incorpora a modo de referencia.
La demanda diaria humana de folato varía de persona a persona, en función de factores tales como peso corporal, edad, salud, sexo, etc. Los valores apropiados para la demanda diaria humana de folato incluyen los valores de la RDI y RDA, promulgados por la FDA y el Consejo Nacional de Investigación ("NRC") respectivamente. Actualmente, los valores de la RDI, expresados en términos de microgramos de ácido fálico (nanomoles del ácido fálico), son 400 \mug (907 nmoles) para adultos y 800 \mug (1814 nmoles) para mujeres embarazadas. En vista de esto, las composiciones de la presente invención pueden tener entre 45 y 1814 nmoles o entre 91 y 3625 nmoles de folato por cantidad consumida generalmente de la sustancia nutritiva. Los valores actuales de la RDA (Asignación Diaria Recomendada) están publicados en National Research Council: Recomended Daily Allowances, 10ª Ed., Washintong, D.C. (1989), que se incorpora a esta memoria a modo de referencia. Ellos son de nuevo expresados en términos de microgramos de ácido fálico (nanomoles de ácido fálico), 25 \mug (57 nmoles) para niños de 0-6 meses de edad, 35 \mug (79 nmoles) para niños de 6 meses a un año de edad, 50 \mug (113 nmoles) para niños de 1-3 años de edad, 100 \mug (227 nmoles) para niños de 7-10 años de edad, 200 \mug (454 nmoles) para adultos masculinos, 180 \mug (408 nmoles) para adultos femeninos que no sean mujeres adultas embarazadas, y 400 \mug (907 nmoles) para mujeres embarazadas. En vista de esto, las composiciones típicas de la presente invención pueden tener entre 2,8 y 113 nmoles, entre 4 y 159 nmoles, entre 28 y 227 nmoles, entre 11 y 454 nmoles, entre 22 y 907 nmoles, entre 20 y 816 nmoles, o entre 45 y 1812 nmoles de folato por cantidad consumida generalmente de la sustancia nutritiva. Los valores idóneos para la demanda diaria humana de folatos también se establecen por la Organización Mundial de la Salud como 7,03 nmoles/Kg de peso corporal. Para mujeres embarazadas el valor calculado en base al peso corporal se incrementará en unos 454 a unos 680 nmoles.
Como queda indicado anteriormente, la sustancia nutritiva puede ser una preparación alimentaria o una preparación de nutrientes esenciales. Las preparaciones de nutrientes esenciales son materiales que contienen uno o más nutrimentos esenciales. En el caso en que solamente figure en la preparación nutritiva esencial un nutriente esencial, éste puede ser una vitamina que no sea el ácido ascórbico. Con carácter alternativo, la preparación nutritiva esencial puede incluir aquellos nutrimentos, que se requieren para mantener la salud, pero que no se pueden producir efectivamente por uno o más animales o por seres humanos. Ejemplos de nutrientes esenciales están recopilados en una serie de fuentes publicadas, que incluyen La Nutrición Moderna en Salud y Enfermedad, 8ª Edición, Shils et al., eds., Filadelfia: Lea and Febiger (1994), que se incorpora a modo de referencia. Los nutrientes esenciales están destinados a incluir vitaminas esenciales y provitaminas de las mismas, grasas esenciales, minerales esenciales, tales como aquellos minerales para los que se han recomendado valores diarios, y aminoácidos esenciales. Un ejemplo de una preparación de nutrientes esenciales es una formulación, que contiene una vitamina y un contenido calórico de menos de 2,5 cal. Por gramo en seco, de preferencia menos de 2 cal por gramo en seco, muy preferentemente menos de 1,8 cal por gramo en seco, las preparaciones de nutrientes esenciales también incluyen aquellos materiales que contienen, al menos, una vitamina en una cuantía mayor que el 15%, con preferencia mayor que el 20%, mas preferiblemente mayor que el 40% de la RDA para adultos, para este nutriente esencial por gramo de la preparación nutritiva esencial. Otras preparaciones adecuadas de nutrientes esenciales contienen, al menos dos vitaminas, cada una en una magnitud superior al 10%, de preferencia superior al 15%, más preferentemente superior al 20% de la RDA para adultos en USA, para este nutriente esencial por gramo de la preparación nutritiva esencial. Las preparaciones adecuadas de nutrientes esenciales se consignan comúnmente como suplementos dietéticos, suplementos vitamínicos, suplementos minerales, suplementos de vitaminas múltiples y similares, y se pueden adquirir comercialmente en la forma de píldoras, pastillas, cápsulas, polvos, jarabes y suspensiones. De preferencia, la composición nutritiva esencial contiene, al menos, un nutriente esencial en una cuantía mayor que el 25%, más preferentemente mayor que el 50% y muy preferentemente mayor que o igual al 100% de la demanda diaria de este nutriente esencial por cantidad consumida generalmente de la preparación nutritiva esencial.
Como queda indicado más arriba, la sustancia nutritiva también puede ser una preparación alimentaria. Las preparaciones alimentarias son materiales que contienen uno o más aminoácidos, hidratos de carbono, o grasas, que resultan adecuados para el consumo humano o animal, y que no son preparaciones de nutrientes esenciales. Se prefiere que la preparación alimentaria sea una preparación alimentaria de dos o más componentes. Por ejemplo, una preparación alimentaria de dos o más componentes puede ser una mixtura de dos o más alimentos de un componente. Los alimentos de un componente son alimentos que se derivan sustancialmente de una única fuente natural. Un pequeño porcentaje del alimento de un componente se puede derivar de una segunda fuente natural, pero este porcentaje, en peso, es, de preferencia, menor del 5% más preferentemente menor del 1%, más preferentemente menor del 0,1%. Los alimentos de un componente incluyen, por ejemplo, azúcar, zumo no edulcorado, néctar, o puré procedente de una única especie de planta, tal como zumo de manzana no edulcorado (incluyendo una mezcla de diferentes variedades de zumo de manzana), zumo de pomelo, zumo de naranja, compota de manzana, néctar de albaricoque, tomaticán o salsa de tomate, zumo de tomate, puré de tomate y similares. Las plantas gramíneas de una única especie y materiales producidos a base de plantas gramíneas de una única especie, tales como jarabe de maíz, harina de centeno, harina de trigo, salvado de avena y similares también se consideran alimentos de un componente. Con carácter alternativo, la preparación alimentaria de dos o más componentes puede ser una mixtura de uno o más alimentos de un componente y de uno o más nutrientes esenciales. De preferencia, la cantidad de, al menos, uno o más nutrientes esenciales presentes en el alimento de dos componentes es mayor que la cantidad de, al menos, un nutriente esencial que naturalmente está presente colectivamente en uno o más alimentos de un componente. Por ejemplo, cuando los nutrientes esenciales son la vitamina X y la vitamina Y y cuando el alimento de un componente es zumo de naranja y cuando el zumo de naranja contiene naturalmente la vitamina X y la vitamina Y en cantidades "Nx" y "Ny" respectivamente, se prefiere que la composición contenga la vitamina X y la vitamina Y en cantidades "Tx" y "Ty" respectivamente, de manera que Tx sea mayor que Nx, Ty sea mayor que Ny o ambas cosas.
Las preparaciones alimentarias particularmente bien acomodadas a la práctica de la presente invención incluyen alimentos para desayunos, tales como cereales preparados, pastas tostadas y mezclas de bebidas para desayunos; fórmulas para niños; suplementos dietéticos; fórmulas para dieta o régimen completo y preparaciones para la pérdida de peso, tales como bebidas y barritas destinadas a la pérdida de peso.
La preparación alimentaria puede ser una que naturalmente no contenga ningún isómero natural de folato reducido. Con carácter alternativo, puede contener una cantidad molar natural de isómero natural de folato reducido. Para fines de esta aplicación, la cantidad molar de isómero natural de folato reducido (i. e., colectivamente, el número de moles de ácido (6S)-tetrahidrofólico, ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metil-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico y derivados poliglutamilos de los mismos) contenidos por gramo de alimento se designa "N". Para algunos alimentos, se conoce la cantidad molar de isómero natural de folato reducido naturalmente presente. Para otros, la cantidad molar de isómero natural de folato reducido se puede determinar mediante una serie de métodos sensitivos y específicos, tales como la dependencia del crecimiento microbiano, ensayos basados en proteínas que fijan el folato, cromatografía de líquidos de alta calidad o rendimiento ("HPLC") y cromatografía de gases ("GC"). Se describen métodos adecuados, por ejemplo, en Cossins, E.A., "Folatos en Materiales Biológicos", en Folatos y Oterinas, vol. 1, Blakey et al., eds. Nueva York: John Wiley & Sons, pag. 1-60 (1984), que se incorpora a modo de referencia.
La cantidad molar de isómero natural de folato reducido presente en la composición de la presente invención es mayor que la cantidad molar de isómero natural de folato reducido presente en la preparación alimentaria. Para los objetivos de esta aplicación, la cantidad molar de isómero natural de folato reducido (i.e., colectivamente, el número de moles de ácido (6S)-tetrahidrofólico, ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico y derivados poliglutamilos de los mismos) contenida por gramo de composición se designa "T". Por consiguiente, T necesariamente debe ser mayor que N. De preferencia, T/N es mayor que el 105%; más preferentemente, es mayor que el 110% y, muy preferentemente, es mayor que el 120%.
Como queda indicado más arriba, la composición puede incluir, con carácter optativo, uno o más isómeros no naturales de folato reducido. Cuando figuran en la composición, uno o más isómeros no naturales de folato reducido se presentan, de preferencia, en una cantidad molar que es menor que T menos N.
La presente invención también se refiere a un método para aumentar el contenido de folato de una sustancia nutritiva. La sustancia nutritiva puede ser una preparación alimentaria, una preparación de nutrimentos esenciales o una combinación de una preparación alimentaria y una preparación de nutrientes esenciales. Se aumenta el contenido de folato de la sustancia nutritiva mediante la incorporación de uno o más isómeros naturales de folato reducido a la sustancia nutritiva o acompañado de ella. Esto se puede conseguir por medio de métodos bien conocidos en la técnica de preparación alimentaria y de nutrientes esenciales, tales como mediante homogeneización, recubrimiento, pulverización, mezcla aproximativa, agitado, amasadura, formación de píldoras y extrusión de uno o más isómeros no naturales de folato reducido, por separado o en combinación, en o con la sustancia nutritiva.
Uno o más de uno o más isómeros naturales de folato reducido que se añaden a la sustancia nutritiva de acuerdo con la presente invención, pueden ser sustancialmente puros desde el punto de vista quiral o cada uno de uno o más isómeros naturales de folato reducido pueden ser puros quiralmente. Con carácter alternativo, uno o más del uno o más isómeros naturales de folato reducido pueden aparecer o estar presentes en una mixtura con uno o más isómeros no naturales de folato reducido. La cantidad molar del uno o más isómeros naturales de folato reducido y del uno o más isómeros no naturales de folato reducido presente en la mixtura añadida a la sustancia nutritiva puede ser la misma, como en el caso en que se añade una mezcla racémica, o pueden ser diferentes. De preferencia, la cantidad molar del isómero natural sobrepasa la cantidad molar del isómero no natural. Con carácter adicional o alternativo, el isómero no natural de folato reducido se puede incorporar, en un paso separado o aparte subsiguiente a o antes de incorporar el uno o más isómeros naturales de folato reducido, a la sustancia nutritiva. Se prefiere que la cantidad molar colectiva de isómero no natural de folato reducido añadido antes, durante y/o después de la adición de isómero natural de folato reducido sea menor que la cantidad molar colectiva de isómero natural añadido.
Los isómeros naturales de folatos reducidos que son sustancialmente puros desde el punto de vista quiral, se pueden preparar por medio de cualquier método adecuado, incluyendo, por ejemplo, el método descrito en la Patente US n° 5,350,851 cfr. Bailey et al., que se incorpora a título de referencia.
Cuando la sustancia nutritiva es una preparación alimentaria, además de incorporar un isómero natural de folato reducido, se pueden incorporar a la preparación alimentaria, con carácter optativo, uno o más nutrientes esenciales. Estos últimos se pueden añadir, por ejemplo, a la preparación alimentaria antes, durante o después de la adición del isómero natural de folato reducido.
Las composiciones de la presente invención se pueden usar para aumentar una toma dietética del sujeto de folato al administrar la composición al sujeto. El sujeto es un ser humano. Ciertas clases de individuos se consideran como especialmente beneficiados por el aumento de la toma dietética de folato. Estas incluyen las mujeres embarazadas; las mujeres que han tenido un aborto; las mujeres que han gestado un feto que tiene un defecto del tubo nérveo, un defecto de labio hendido o un defecto de paladar hendido, y los seres humanos que sufren enfermedad vascular.
Las composiciones se pueden usar para tratar un sujeto con absorción intestinal defectuosa, en especial absorción defectuosa del folato. Cuando se trata un sujeto aquejado de absorción intestinal defectuosa, la cantidad de composición administrada es, de preferencia, efectiva para producir un aumento en el nivel de folato en la sangre del sujeto. Más preferentemente, la cantidad administrada es efectiva para producir niveles de folato en sangre dentro de un rango normal, como queda determinado mediante métodos analíticos convencionales de folato en sangre, tales como con el ensayo Quanta Phase II de los BioRad Laboratories, Hercules, California.
Las composiciones se pueden administrar por vía enteral, tal como oral, intragastrical o transpilóricamente. Aquellos especialistas en la técnica pueden tomar en consideración muchos factores que podrían modificar la acción de la composición, por ejemplo el peso corporal, el sexo, la dieta o régimen, tiempo de administración, la vía de administración, el régimen de excreción, la condición del sujeto y las sensibilidades de reacción y las severidades. La administración se puede efectuar de forma continua o periódica, tal como una vez al día o una vez con cada comida.
Las composiciones que contienen el isómero natural de folatos reducidos, se destinan, de preferencia, al consumo por vía enteral (que incluye la vía oral intragástrica o transipilórica), y son de cualquier preparación alimentaria, suplemento alimentario, preparación de nutrientes esenciales o preparación vitamínica. Ejemplos típicos de este tipo de preparaciones alimentarias o vitamínicas son aquellas a las que se añade habitualmente ácido fólico (I) para su empleo por seres humanos o por animales. El isómero natural implica un tetrahidrofolato que tiene la configuración natural tanto en el glutamato \alpha - como en los 6 carbonos de la pteridina. Más específicamente, estas composiciones son, pero no se limitan a, preparaciones multivitamínicas (con o sin minerales y otros nutrientes) (esta clase de preparaciones pueden estar en formas sólidas, líquidas o en suspensión); alimentos para desayunos tales como cereales preparados, mezclas de bebidas para desayunos, pastas tostadas y barritas para desayunos; formulaciones para niños; suplementos dietéticos y dieta o régimen completo y formulaciones para la pérdida de peso y barritas. El isómero natural de folatos reducidos también se pueden usar en productos a los que en el futuro los inspectores de sanidad pudieran juzgar como un vehículo apropiado para satisfacer la demanda diaria de folato. La composición de la presente invención puede incluir un isómero natural de un tetrahidrofolato, tal como II-VIII, de preferencia la forma de monoglutamato, en una formulación vitamínica preferentemente que contiene, al menos, otra vitamina, (por ejemplo, otra vitamina tal como una vitamina B) que no sea el ácido ascórbico (vitamina C) aunque el ácido ascórbico puede ser un componente adicional. Este tipo de nutrimentos o vitaminas se destinan al uso humano. También podrían estar presentes otros ingredientes, tales como rellenadores, agentes aglutinantes, estabilizadores, edulcorantes, incluyendo edulcorantes nutritivos (por ejemplo, sacarina, aspartamo y acesulfamo K), colorantes, sabores, reactivos compensadores o amortiguadores, sales, recubrimientos y similares que son conocidos a aquellos expertos en la técnica de la formulación vitamínica.
Para muchas aplicaciones de los folatos reducidos descritos (del II al VIII) se prefieren el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (III), el ácido (IV) 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico y el ácido (VII) 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico. La totalidad de los folatos reducidos se destinan a diferir de la extensión sujeta a oxidación por aire. Varios factores ejercen su influencia sobre esta susceptibilidad, siendo el principal la derivatización del 5-nitrógeno que retarda considerablemente la oxidación. Los derivados del 5-metil- y 5-formil son las formas mas abundantes de folato encontradas en tejidos del cuerpo. El folato predominante en la sangre humana es el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (III).
Al usar tetrahidrofolatos para aumentar el folato en una composición nutritiva, tendrán que considerarse varios factores. Muchos nutrientes son inestables a la elaboración, incluyendo algunas de las vitaminas. Por ejemplo, las vitaminas A, B, (tiamina) y el ácido ascórbico son especialmente lábiles bajo algunas condiciones. Se conocen muchos procedimientos para mejorar la estabilidad de los diversos nutrientes, tales como el pH y el control de la humedad de la composición. Los componentes que son, en extremo, incompatibles entre sí, por ejemplo, el ácido ascórbico con las formas más oxidadas de hierro o de cobre, pueden ser elaborados para estar presentes heterogéneamente en la composición. Muchas veces se añaden nutrientes que son inestables al calor, después de los pasos de cocción; por ejemplo, las vitaminas se pulverizan frecuentemente en los cereales para desayunos después del tueste. Los nutrientes que son inestables al aire, se pueden envasar en un estado de oxígeno reducido, y/o en contenedores que tienen baja o ninguna permeabilidad al oxígeno. Estos y otros procedimientos conocidos a los expertos en la técnica resultan útiles para mantener los folatos en su forma natural reducida.
El índice o régimen de oxidación de un folato reducido en la presencia de aire se incrementa en soluciones acuosas. La conservación de almacenamiento en estanterías de las preparaciones líquidas se ampliará grandemente si, de preferencia, se mantienen en contenedores herméticos al aire. La sustitución del aire por un gas inerte, tal como nitrógeno o argón, también retarda la pérdida. También pueden ser protegidos de la oxidación los folatos reducidos mediante una serie de agentes reductores y antioxidantes, siendo el más relevante de éstos otras vitaminas que muchas veces se incluyen en mixturas multivitamínicas o en composiciones nutritivas. El ácido ascórbico ha sido usado para la protección de los folatos reducidos en experimentos bioquímicos y procedimientos para los análisis en el laboratorio de muestras biológicas. Esta clase de protección no necesita limitarse al uso del ácido ascórbico o de otras vitaminas; otros agentes adecuados para el ser humano resultan de utilidad, por ejemplo, el ácido isoascórbico y ciertos tioles, tales como el glutatión. Además, son útiles para el mantenimiento de los folatos reducidos las tecnologías de envasado y formulación conocidas, que aumentan la estabilidad de los compuestos, tales como el ácido ascórbico u otros materiales lábiles al aire (por ejemplo, formas revestidas, envasado tipo Blister, y la utilización de metales reducidos o de complejos metálicos). La forma salina de un folato reducido también afecta algo a la estabilidad y a la solubilidad, y esto puede ser optimizado para las necesidades o exigencias de cada producto. El pH de la composición final también puede ser optimizado de conformidad con las propiedades de estabilidad del derivado del folato reducido concreto usado y de los otros componentes presentes, como se entiende perfectamente en las técnicas de proceso de nutrientes y de compuestos de folato. Por ejemplo, en presencia de la humedad el ácido 5,10-metenil-(6R)-FH_{4} (VII) se puede transformar en el ácido (IV) 10-formil-(6R)-FH_{4} y 5-formil-(6S)-FH_{4} (el último también un compuesto preferido) de una manera dependiente del pH. Las composiciones que contienen (VII) 5,10-metenil-(6R)-FH_{4} son muy estables a la oxidación cuando están sustancialmente secas y/o tienen una acidez menor que pH_{4} aproximadamente. Con una atención apropiada a los factores indicados anteriormente, la labilidad de los folatos reducidos no necesita limitar la vida de un producto, especialmente con III y IV, que son más resistentes que el ácido ascórbico a muchas reacciones de oxidación.
La sustitución de un folato reducido por el ácido fólico (I)debería tener en cuenta las diferencias en los pesos moleculares de las diversas formas. Por ejemplo, la Toma Diaria de Referencia U.S.A. de 0,4 mg de ácido fólico (I) corresponde a 0,91 micromoles usando un peso molecular anhidro de 441,4. El peso molecular efectivo de los folatos reducidos depende del derivado empleado (i.e. II-VIII) la forma de sal y el contenido de agua. Por ejemplo, 0,91 micromoles del ácido (IV) 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico sal de calcio-pentahidrato pesaría 0,545 mg, y 0,91 micromoles de ácido (III) 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico sal bisódica pesaría 0,456 mg. En la bibliografía se describen diversas formas salinas de los folatos reducidos, tales como hidrocloruro, sodio, potasio, magnesio, calcio y otros y que tienen diverso contenido de agua. Para cada una de estas formas se puede hacer un cálculo similar. Por consiguiente, la cantidad requerida para alcanzar la mole equivalente a una fracción deseada de la RDI sería esta fracción de este nuevo peso. A modo de ejemplo, el 25% de la RDI del ácido (III) 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico sal disódica sería 0,25 x 0,456 = 0,114 mg, el mol equivalente de 0,10 mg de ácido fólico (I). Investigaciones anteriores de grupos de individuos, que tienen una absorción normal de ácido fólico (I), han puesto de manifiesto que la biodisponibilidad de los folatos reducidos es similar a una base de mol.
Como queda mencionado más arriba, la pérdida de nutrientes durante la elaboración, especialmente de alimentos, es bien conocida a aquellas personas expertas en esta técnica. Un procedimiento frecuentemente practicado es la adición de un exceso inicial, un "sobrante", de un nutriente concreto o de nutrientes concretos, de manera que la cantidad final pos-procesado se sitúa en el nivel deseado. Se conocen muchos métodos altamente sensitivos y específicos (tales como la dependencia del desarrollo microbiano, los ensayos basados en proteínas que fijan el folato, HPLC y GC) para el análisis de folatos, tanto en las formas reducidas y oxidadas así como para sus diversos derivados. Estos ensayos permiten el ajuste o regulación de la cantidad añadida del isómero natural de un folato reducido a fin de producir la cantidad final deseada después del procesado y del envasado. El rango del isómero natural de un folato reducido en la composición de esta invención es, de preferencia, el que satisface entre el 5% y el 200% aproximadamente de la RDI de seres humanos respecto al folato, y sería tomado para abarcar tanto la situación donde se hace asignación para la pérdida de procesado como también donde no se hace este tipo de asignación o concesión. Las dosificaciones de la RDA separadas se especifican para diferentes grupos de gente, por ejemplo, mujeres embarazadas y no embarazadas. Además, el nivel de la RDI, aunque basándose en los valores de la RDA, pueden ser diferentes de los valores de la RDA. Habría de tomarse el susodicho rango de "entre el 5% y el 200% aproximadamente de la RDI con respecto al folato" para operar independientemente en cada una de estas especificaciones de la RDA y de la RDI separadas, o de sus equivalentes extranjeras, como están fijando actualmente o como se modifique en el futuro. Para el propósito de esta invención, estas diversas especificaciones se consignarán como la demanda diaria de folato. A no ser que se aumente la asignación dietética recomendada de folato en los seres humanos, la cantidad final máxima del isómero natural de un folato reducido en composición para el uso humano en la satisfacción de la demanda diaria de folato, de preferencia, no excederán los 4,5 micromoles aproximadamente por dosis o por porción consumida generalmente. Sin embargo, para individuos aquejados de absorción intestinal defectuosa, tal como enfermedad celiaca o estomatitis tropical, serán útiles las composiciones que contienen cantidades elevadas del isómero natural de un folato reducido.
Para el objetivo de esta invención una composición de nutrientes esenciales puede ser un suplemento dietético o similar, cuyo componente sustancial del folato se deriva del ácido tetrahidrofólico sustancialmente puro o de su derivado, tales como los compuestos del II al VII. Las composiciones de nutrientes esenciales abarcados por esta invención comprenden el isómero natural de un folato reducido, de preferencia, dentro del rango descrito más arriba, junto con otras vitaminas y/o nutrientes que preferentemente están presentes individualmente en una cuantía que se considera ser segura. Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar mas detalladamente la invención.
Ejemplos
1) Un típico cereal para desayunos listo para comer: maíz (y/o otros cereales), azúcar, sal, aroma de malta, de modo que una porción o ración de 30 g. proporcione unos 2 g. de proteína, 26 g de carbohidrato total y 330 mg de sodio, conteniendo también por tamaño de porción o ración vitamina A palmitato (15% de la RDI), ácido ascórbico (25% de la RDI), hierro reducido (45% de la RDI), vitamina D (10% de la RDI), tiamina hidrocloruro (25% de la RDI), riboflavina (25% de la RDI), niacinamida (25% de la RDI), piridoxina hidrocloruro (25% de la RDI) y 0,114 mg del ácido (III) 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico sal disódica (el mol equivalente de 0,1 mg de ácido fólico de la RDI).
2) Una típica tableta o pastilla multivitaminada diaria: carbonato cálcico, ácido ascórbico (60 mg 100% de la RDI), gelatina, vitamina E acetato (30 I.U., 100% RDI), silicato cálcico, hidroxipropil-celulosa, piridoxina hidrocloruro (2 mg, 100% RDI), riboflavina (1,7 mg, 100% RDI), tiamina mononitrato (1,5 mg, 100% RDI), beta caroteno & vitamina A acetato (5000 I.U., 100%RDI), hexametafosfato sódico, estearato de magnesio, vitamina D (400 I.U., 100% RDI), vitamina B_{12} (6\mug, 100% RDI), lecitina y 0,437 mg de ácido (III) 5-metil-6(S)-tetrahidrofólico, sal de magnesio (el mol equivalente de 0,4 mg de ácido fólico, 100% de RDI).
3) Una típica tableta o pastilla diaria multivitamínica y de minerales: fosfato cálcico (130 mg de calcio elemental), hidróxido y estearato de magnesio (100 mg, 25% RDI), celulosa, cloruro potásico, ácido ascórbico (60 mg, 100% RDI), gelatina, fumarato ferroso (18 mg de hierro elemental, 100% RDI), sulfato de zinc (15 mg, 100% RDI), cola de celulosa modificada, vitamina E acetato (30 I.U., 100% RDI), ácido cítrico, niacinamida (20 mg, 100% RDI), estearato de magnesio, hidroxipropil-metilcelulosa, pantotenato cálcico (10 mg, 100% RDI), levadura de selenio, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, sulfato de manganeso, silica, óxido de cobre (2 mg, 100% RDI), levadura de cromo, levadura de molibdeno, piridoxina hidrocloruro (2mg, 100% RDI), riboflavina (1,7 mg, 100% RDI), tiamina mononitrato (1,5 mg, 100% RDI); beta caroteno & vitamina A acetato (5000 I.U., 100% RDI), yoduro de potasio (150 \mug, 100% RDI), hexametafosfato sódico, biotina (30 \mug, 10% RDI), vitamina D (400 I.U., 100% RDI), vitamina B_{12}(6 \mug, 100% RDI), lecitina y 0,545 mg de ácido (IV) 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico sal cálcica-pentahidrato (el mol equivalente de 0,4 mg de ácido fólico, 100% RDI).
4) Una típica pastilla o tableta diaria de minerales y multivitamínica para adultos mayores: carbonato cálcico, fosfato cálcico (200 mg de Ca, 20% RDI), óxido de magnesio, estearato de magnesio (100 mg, 25% RDI), cloruro potásico (80 mg, 2% RDI), celulosa microcristalina, ácido ascórbico (60 mg, 100% RDI), gelatina, d epsilon-alfa-tocoferil acetato (45 I.U., 150% RDI); levadura alimentaria modificada, maltodextrina, crospovidona, hierro reducido (4 mg, 22% RDI), hidroxipropil metilcelulosa, niaciamida (20 mg, 100% RDI), óxido de zinc (15 mg, 100% RDI), pantotenato cálcico, sulfato de manganeso (3,5 mg), vitamina D (400 I.U., 100% RDI); dióxido de titanio, vitamina A y beta-caroteno (5000 I.U.,100% RDI), ácido esteárico, hidrocloruro de piridoxina (3 mg, 150% RDI), riboflavina (1,7 mg, 100% RDI), dióxido de silicona, óxido de cobre (2 mg, 100% RDI), dextrosa, tiamina mononitrato (1,5 mg, 100% RDI), trietilcitrato, polisorbato 80, cloruro de cromo (130 \mug), colorantes o pigmentos artificiales, yoduro de potasio (150 \mug, 100% RDI), metasilicato sódico (2 mg), molibdato sódico (160 \mug), boratos, selenato sódico (20 \mug), biotina (30 \mug, 10% RDI), metavanadato sódico (10 \mug), cianocibalamina (25 \mug, 417% RDI), sulfato de níquel (5 \mug) y fitonadiona, y ácido hidrocloruro (VII) 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico (0,44 mg, el mol equivalente de 0,4 mg de ácido fólico, 100% RDI).
5) Una típica bebida de dieta o régimen completo: agua, caseinatos de calcio y sodio, maltodextrina, aceite de cártamo alto-oleico, proteína de soja, aceite de cacao, coco, citratos de sodio y potasio, carbonato y fosfato cálcicos (250 mg de Ca, 25% RDI), cloruro de magnesio y fosfato magnésico (100 mg de Mg, 25% RDI), cloruro sódico, lecitina de soja, colincloruro, aroma, ácido ascórbico (30 mg, 50% RDI), carragen, sulfato de zinc (5,6 mg, 37% RDI), sulfato ferroso (4,5 mg de Fe, 25% RDI), alfa-tocoferil acetato (11,3 I.U., 37,7% RDI), niacinamida (5 mg, 25% RDI), pantotenato cálcico (2,5 mg, 25% RDI), sulfato de manganeso (1,3 mg), sal de cobre (25% RDI), vitamina A palmitato (1250 I.U., 25% RDI), tiamina hidrocloruro (0,375 mg, 25% RDI), piridoxina hidrocloruro (0,5 mg, 25% RDI), riboflavina (0,425 mg, 25% RDI), biotina (75 \mug, 25% RDI), molibdato sódico (38 \mug), cloruro de cromo (25 \mug), yoduro de potasio (37,5 \mug, 25% RDI), selenato de sodio (18 \mug), filoquinina (vitamina K), cianocobalamina (1,5 \mug, 25% RDI), vitamina D_{3} (100 I.U., 25% RDI) y 0,136 mg de ácido (IV) 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, sal cálcica - pentahidrato (el mol equivalente de 0,1 mg de ácido fálico, 25% RDI), envasada en un recipiente hermético al aire y suministrando unas 225 calorías.
6) Una tableta o pastilla típica mejorada de B-vitamina/tetrahidrofolato: fosfato de calcio dibásico, hidrocloruro de piridoxina (50 mg, 2,500% RDI), celulosa, ácido esteárico, estearato de magnesio y 0,912 mg de ácido (III) 5-metil-6(S)-tetrahidrofólico sal disódica (el mol equivalente de 0,8 mg de ácido fólico, 200% de RDI para adultos, 100% RDA para mujeres embarazadas).
7) Una fórmula típica para niños a base de soja: 75,5% agua; 13% sacarosa; 6,6% oleoaceite: coco, alto oleico (cártamo o girasol) y aceites de soja; 3,8% proteína de soja aislada; (proteína 2,7 g, grasa 5,3 g, carbohidrato 10,2, ácido linoleico 500 mg); citrato y bicarbonato potásicos (potasio 105 mg); fosfatos de potasio monobásico y calcio dibásico (fósforo 63 mg); lecitina de soja; taurina; carragen cálcico; hidróxido de calcio, cloruros y citratos cálcicos (calcio 90 mg); cloruro sódico (sodio 30mg); L-metionina; zinc (Zn 0,8 mg), sulfatos ferroso (Fe 1,8 mg) y de manganeso (Mn 30 \mug); sal de cobre (Cu 70 \mug); taurina; L-carnitina; yoduro de potasio (19 \mug); ácido ascórbico (8,3 mg); colinacloruro; alfatocoferil acetato (1,4 I.U.); niacinamina (750 \mug); vitamina A palmitato y betacaroteno (300 I.U.); pantotenato cálcico (450 \mug); tiamina hidrocloruro (100 \mug); riboflavina (150 \mug) y 9,1 \mug de ácido (111) 5-metil-6(S)-tetrahidrofólico sal de calcio dihidrato (el mol equivalente de 7,5 \mug de ácido fálico), envasado en un recipiente hermético al aire (las cantidades son por 150 ml de fórmula diluida 1:1).

Claims (25)

1. Una composición apropiada para el consumo humano, que comprende:
uno o más isómeros naturales de folato reducido seleccionados de entre el grupo constituido por el ácido (6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico y sus derivados poliglutamilos;
una sustancia nutritiva bajo la forma de una preparación alimentaria;
siendo la preparación alimentaria un material que contiene uno o más aminoácidos, hidratos de carbono o grasa, y que comprende dos o más componentes alimentarios, y teniendo cada gramo de la susodicha preparación alimentaria una cantidad molar natural, N, de los susodichos uno o más componentes alimentarios de folato reducido, siendo N mayor o igual a cero, y teniendo cada gramo de la susodicha composición una cantidad molar total, T, de los susodichos uno o más isómeros naturales de folato reducido, mayor que N, y siendo la preparación alimentaria (a) una mezcla de dos o más alimentos de un solo componente o siendo (b) una mezcla de uno o más alimentos de un solo componente y de uno o más nutrientes esenciales seleccionados de entre las vitaminas.
2. Una composición apropiada para el consumo humano, que comprende:
uno o más isómeros naturales de folato reducidos seleccionados de entre el grupo constituido por el ácido (6S-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico y sus derivados poliglutamilos;
una sustancia nutritiva bajo la forma de una preparación de nutrientes esenciales;
comprendiendo la preparación de nutrimentos esenciales una vitamina que no sea el ácido ascórbico.
3. Una composición según la reivindicación primera, en la cual cada uno de los susodichos uno o más isómeros naturales de folato reducido es sustancialmente puro desde el punto de vista quiral.
4. Una composición según la reivindicación primera, que contiene una cantidad molar de uno o más isómeros no naturales de folato reducido.
5. Una composición según la reivindicación primera, en la cual el isómero natural de folato reducido se presenta en una cantidad molar mayor que la cantidad molar del correspondiente isómero no natural.
6. Una composición según la reivindicación segunda, en la cual cada uno de los susodichos uno o más isómeros naturales de fosfato reducido es sustancialmente puro desde el punto de vista quiral.
7. Una composición según la reivindicación segunda, que contiene una cantidad molar de uno o más isómeros no naturales de folato reducido, presentándose el isómero natural de folato reducido en una cantidad molar mayor que la cantidad molar del correspondiente isómero no natural.
8. Una composición según la reivindicación sexta o séptima, en la cual el grupo de isómeros naturales de folato reducido está constituido, además, por el ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico y por sus derivados poliglutamilos.
9. Una composición según la reivindicación primera, en la cual los susodichos uno o más isómeros naturales de folato reducido se seleccionan de entre el grupo constituido por el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico y sus derivados poliglutamilo.
10. Una composición según la reivindicación segunda, en la cual los susodichos uno o más isómeros naturales de folato reducido se seleccionan de entre el grupo constituido por el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico y sus derivados poliglutamilo.
11. Una composición según la reivindicación primera o segunda, en la cual el isómero natural de folato reducido se selecciona de entre el grupo constituido por el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y por sus derivados poliglutamilo.
12. Una composición según la reivindicación primera o segunda, en la cual el isómero natural de folato reducido se selecciona de entre el grupo constituido por el ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico y por sus derivados poliglutamilo.
13. Una composición según una de las reivindicaciones precedentes, en la cual la cantidad total molar de los susodichos uno o más isómeros naturales de folato reducido representa entre el 5% y el 100% de la demanda diaria humana de folato por cantidad generalmente consumida de la susodicha composición.
14. Una composición según la reivindicación primera, en la cual la susodicha sustancia nutritiva es una preparación alimentaria y, opcionalmente, en la cual cada gramo de la susodicha composición no comprende, además, ningún isómero no natural de folato reducido seleccionado de entre el grupo formado por el ácido (6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 10-formil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metileno-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formimino-(6R)-tetrahidrofólico y sus derivados poliglutamilo, (cuando figuran) uno o más de los susodichos isómeros no naturales de folato reducido en una cantidad molar inferior a T menos N.
15. Una composición según la reivindicación primera y según una cualquiera de las reivindicaciones dependiente de ésta, en la cual la sustancia nutritiva es una preparación alimentaria seleccionada de entre el grupo formado por alimentos para desayunos (por ejemplo, preparaciones a base de cereales, de mezclas de bebidas para desayunos o una tostada), preparaciones para niños pequeños, suplementos vitamínicos, preparaciones completas para régimen y preparaciones destinadas a perder el peso (por ejemplo, una bebida para régimen adelgazante o una barrita para régimen adelgazante).
16. Una composición según la reivindicación primera, en la cual uno o más nutrientes esenciales se incorporan a la preparación alimentaria.
17. Una composición según la reivindicación segunda y según una cualquiera de las reivindicaciones dependiente de ésta, en la cual la sustancia nutritiva es una preparación de nutrientes esenciales que comprende una vitamina que no sea el ácido ascórbico, comprendiendo, además, la susodicha preparación este último ácido, con carácter optativo.
18. Una composición según la reivindicación decimoséptima, en la cual la vitamina se presenta en una cantidad igual o superior al 15% de la demanda o necesidad diaria humana respecto a la susodicha vitamina por cantidad consumida generalmente de la susodicha preparación de nutrientes esenciales.
19. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual el isómero natural de folato reducido se presenta en una cantidad que no sobrepasa 4,5 micromoles por dosis o porción habitualmente consumida de la composición.
20. Una composición según la reivindicación primera, en la cual el alimento de un solo componente deriva sustancialmente de una única fuente natural, pero contiene un alimento que deriva de una segunda fuente natural en una cantidad menor que el 5% en peso.
21. Un método o procedimiento para aumentar el contenido de folato de una sustancia nutritiva, que comprende la provisión de una sustancia nutritiva y la incorporación, a la sustancia nutritiva, de una cantidad de uno o de varios isómeros naturales de folato reducido, suficiente para formar una composición como queda definida en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
22. Método según la reivindicación vigésimo primera, que comprende la incorporación a la sustancia nutritiva, de una cantidad molar de uno o de varios isómeros no naturales de folato reducido seleccionados de entre el grupo constituido por el ácido (6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 10-formil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metileno-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formimino-(6R)-tetrahidrofólico y sus derivados poliglutamilo, siendo la cantidad molar de los susodichos uno o varios isómeros no naturales de folato reducido inferior o igual a la cantidad molar de los susodichos uno o varios isómeros naturales de folato reducido.
23. Método según la reivindicación vigésimo segunda, en la cual la sustancia nutritiva es una preparación alimentaria, y en la cual el susodicho método comprende, además, la incorporación de una vitamina a la preparación alimentaria.
24. La utilización de uno o más isómeros de folato reducido seleccionados de entre el grupo constituido por el ácido (6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico y sus derivados poliglutamilo, para la elaboración de una composición, como queda definida en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, estando destinada la composición a ser utilizada para aumentar la toma o aporte de folato dietético en un ser humano, seleccionado de entre el grupo constituido por una mujer embarazada, una mujer que ha sufrido un aborto espontáneo, una mujer que ha gestado un feto que presenta un tubo nérveo defectuoso, una anomalía bajo forma de hendidura labial o una anomalía bajo forma de hendidura palatal, y un ser humano que sufre enfermedades vasculares.
25. La utilización de uno o más isómeros naturales de folato reducido seleccionados de entre el grupo formado por el ácido (6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, el ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofólico, el ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico y sus derivados poliglutamilo, para la elaboración de una composición, como queda definida en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, estando destinada la susodicha composición a ser utilizada para aumentar las concentraciones o niveles de folato en sangre en un ser humano aquejado de una absorción intestinal defectuosa.
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