JP3602141B2 - 還元されたフォレートの天然異性体を含む食品およびビタミン製剤 - Google Patents

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Description

この出願は1996年、１月31日付の米国仮特許出願第60/010,898号の優先権を主張するものである。
発明の分野
本発明は一般的には栄養の分野に関するものであり、一層具体的には還元されたのフォレート（folates）天然異性体を含む食品およびビタミン製剤に関する。
発明の背景
フォレートは生命の殆どすべての形態に遍在する。人間および多くの他の動物は、必須栄養素の一タイプである必須ビタミンの１種であるフォレートを自ら産生する能力がない。特に妊娠時および老齢期の人々の貧血は食事療法によるフォレートの必要性の早期の前兆であった。フォレートの主な機能は代謝されつつある分子から１炭素ユニットを取り去り、次いで合成中の分子にそれらを引き渡すことである。一例として、フォレートは核酸の形成に関係している。またDNAの活性は、部分的にはメチル化により制御され、このボデイー（Ｓ−アデノシルメチオニン）の主要なメチル化剤はフォレートが関与する代謝周期中に作られる。したがって多くの研究の焦点は、フォレートの状態（status）と癌罹病生特に結腸直腸アデノーマとの関係に置かれてきた。
正しい成育にはフォレートが重要であることは新生幼児で神経管欠損が起きることから明らかである。いくつかの国からの報告によれば、かかるケースの大半が母親における低いフォレートレベル（濃度）に関係していることを示している。これらの欠損ならびに口唇裂／口蓋裂の発生率は、妊娠の初期から婦人達に葉酸（Ｉ）を与えると著しく減少する。最近、ビタミン欠乏特にフォレート欠乏と、大きな死因である抹梢血管症との間の重要な相関が判ってきた。この症状で苦しむ人々の大部分は、Ｓ−アデノシルメチオニン周期のフォレート依存段階におけるメチオニン前駆体であるホモシステインの血中濃度が異常である。フォレート欠損は、多数の異なる細胞タイプの不完全成熟、神経系障害、および免疫応答の低減にも結び付いている。
健康とフォレート摂取との明瞭な関係が、世界中の多くの政府機関（U.S.National Research Council等の）をしてフォレートの場合についての推奨食事許容量（"RDA"）を特定させる原因になった。米国では１日の参考摂取量（Reference Daily Intake）（"RDI"）を制定するためにこれらの値がFDA（米食品医薬品局）により使用され、現在のところ成人0.4mgとして食品ラベル上に記載されている。ある国々で推奨している１日の葉酸の最高量は健康成人で2.0mgである。日常のほとんどの複合ビタミン類を含めて、RDIまたは約RDIレベルの葉酸（Ｉ）を含む多数の製品が市場で入手できる。これらは一般用および処方用の両方で、固形製剤（例えば錠剤、カプセル、または粉末）または液状製剤として購入できる。米では葉酸（Ｉ）自体も通常は１回服用量0.4mgから0.8mgまでは健康食品ストアから入手できる。完全規定食（ダイエット）、幼児ダイエット、食事補充剤（dietary supplements）および減量用製品の多くも、葉酸（Ｉ）を含有している。ある国々では、保健関連機関公務員（health officials）が決めた特定食品タイプ中に葉酸を添加して過剰摂取の危険なしに一般の人々に適切なフォレートを提供している。セリアル、セリアルバー、朝食ドリンクミックス、朝食バーおよびトースターペーストリー等の多くの朝食用フーズは、RDI値の控えめなフラクションすなわち典型的には成人の１食当たりの値の10−50％の葉酸（Ｉ）が添加されている。これらの用途の多くで葉酸（Ｉ）は、時にはRDI用量の、しかしまたこれより低レベルもしくは遥かに高レベルでも他のビタミンと一緒に含まれている。常時ではないがしばしば必須ミネラル栄養も含まれる。さらに、多くの製品は健康に関する価値があると仮定された化合物も含有するが、これらは公式とは有効と認知されてはおらず、最適使用量も規定されてはいない。上記のような製品は、特にこのビタミンの十分な量の摂取がさもなければ妨げられるような食事習慣の人々の間における、フォレートに対する重要で広範な必要性を満たすことを意味する。
葉酸（Ｉ）は多数の動物およびペットフーズ中の１成分である。このものはしばしば他の栄養素と共に、動物フイード用補充剤として使用される粉末または液体品中にも含まれる。例えば、ナショナル・レサーチ・カウンセル（National Research Council）（NRC）は乾燥規定食（ダイエット）のkg当たり葉酸（Ｉ）をそれぞれ0.2mgおよび1.0mg含有する規定食を犬および猫用に推奨している（グラム当たりの代謝可能エネルギーを5kcalと設定）。最近の文献では最適値がNRCの推奨値よりも約３倍高いことを暗示してはいるものの、子供の場合は規定食kg当たり葉酸0.55mgをNRCは推奨している。
すべての市販ビタミン製剤中に最近添加され、または植物中に添加されるフォレートの形態である葉酸（Ｉ）（プテロイル−Ｌ−グルタミン酸としても公知）は、天然の新鮮食物中に見いだされる主たる形態の１つではない。葉酸（Ｉ）の構造は非常に豊富な天然フォレートは種々の観点で異なっている。先ず、殆どすべての新鮮食物中の天然フォレートの側鎖は２つ以上のＬ−グルタミン酸部分を含んでいる。このアミノ酸の５〜７（しかしそれ以上またはそれ以下のかなりの程度の範囲をカバーしてはいるが）はしばしば一緒になってポリグルタメート鎖へと結合されている。しかし周知のように、フォレートが吸収される主たる形態は単一のグルタメート残基のみを有している。規定食用フォレートの過剰グルタメートの開裂は通常は消化管中の酵素によって行われる。この観点で葉酸（Ｉ）は、天然に存在するフォレートに比べて不利ではない。
葉酸（Ｉ）と天然フォレートとの二番目の差異は、前者（Ｉ）のプテリジン環が完全に酸化されているのに反して、新鮮で未調理の食品中の天然フォレートはほとんどがテトラヒドロ形態で存在している。フォレートの公知生理学的機能の殆どすべてはテトラヒドロ葉酸（6S）−FH4（II）により、または次に示すようなその１つの炭素誘導体により遂行される:5−メチル−（6S）−FH4（III）、５−ホルミル−（6S）−FH4（IV）、10−ホルミル−（6R）−FH4（Ｖ）、5,10−メチレン−（6R）−FH4（VI）、5,10−メテニル−（6R）−FH4（VII）、および５−ホルムイミノ−（6S）−FH4（VIII）。
これら化合物それぞれの構造式を次に示す。
Figure 0003602141
人間における葉酸（Ｉ）自体の直接的捕因子機能は未知である。いくつかの（6S）−テトラヒドロ葉酸ポリグルタメートは植物または動物中に見いだされるが、フォレートの大部分は５−メチル−、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸のいずれかのポリグルタメート形態であり、かつある場合には10−ホルミルテトラヒドロ葉酸のポリグルタメート形態である。察するに、生物学的食物源中に見いだされる葉酸（Ｉ）の殆どは酸化特に貯蔵に際しての酸化により生成する。
葉酸（Ｉ）が消化管中で吸収されると、このものは結局はジヒドロフォレートレダクターゼ酵素により活性な（6S）−テトラヒドロ葉酸（II）に還元される。葉酸（Ｉ）の経口による生物学的利用能は広範囲に変動することが判明している。葉酸（Ｉ）の筋肉内注射に対しては正常に応答し、または葉酸のいかなる投与に先立つ血清フォレート状態は正常であるが、葉酸（Ｉ）の腸からの摂取に乏しい人々についての報告が文献に記載されている。それらの値が平均化されているような、いくつかの小規模調査では、いくつかの還元されたフォレートの経口摂取は葉酸（Ｉ）に類似のものであると結論されている。しかし一部分の人々は、還元されたフォレートに対しては適切な経口応答を示すが葉酸（Ｉ）の経口に対しては適切に応答しないと信じられる理由がある。
５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸（ロイコボリンまたはフォリニン酸としても公知）は、いくつかの病気の場合に治療的用量で長年間使用されてきた。その例中には、メトトレキセート化学療法の毒性救済、および各種癌の治療の場合のフルオロウラシルとの相乗的併用が包含される。B12欠乏に起因しない急性貧血の治療にも投与される。高い服用量（例えば、50mg/日）での５−メチル−テトラヒドロ葉酸は、うつ病の治療の場合（および他の神経系障害）について特許化されている（EP第382019号およびEP第388827号、Le Grazie 1990およびEP第482493号、Le Greca 1992）。
RDAレベルを提供するための改良源としての、還元されたフォレートが見過ごされてきたのは、幾分かはこれら化合物の立体化学に起因する。葉酸（Ｉ）のＬ−グルタメート鎖の単一キラル中心以外にも、このテトラヒドロフォレートは６位炭素において第２立体化学中心を含んでいる。葉酸（Ｉ）を化学的に還元すると、この部位で２つの異性体のほぼラセミ混合物が生じる。このことは、すべてが６位炭素において同じＬ−配置を有し、すべてが単一ジアステレオ異性体からなる、自然界に見いだされる還元されたフォレートとは対照的である（化合物II−VIIIは天然異性体として表示されている）。５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸（ロイコボリン）のラセミ６（R,S）混合物のみが長年の間病気の治療に使用されてきた。しかし最近に至り非天然異性体成分の及ぼす影響を懸念する結果、Lederleによるこれら高服用量の病気治療のために純天然異性体が極めて高価ではあるが市販されることになった。ロイコボリンを利用する殆どの治療法は数週間または多分数ケ月かかる。天然に存在しない還元されたフォレートの異性体に長期間暴露した場合の影響は未知である。例えば、５−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸は小量しか吸収されないが、５−メチル−テトラヒドロ葉酸の非天然異性体は腸管および身体の他の細胞によりかなり摂取され、連続摂取に伴なって逆効果が及ぶ可能性がある。
最近までは、還元されたフォレートの天然異性体を作る方法はスケール上、コスト上、またはこれらの両方で制約を受けてきた。これらには、クロマトグラフー分離、酵素的還元、および分別結晶化が包含される。ビタミンの毎日の源として還元されたフォレートを使用することは、平均的消費者に負担を強いることのないコストで高純度の天然異性体を大量生産するのに適した方法が必要である。
発明の概要
本発明は、還元されたフォレート（folate）の１種または２種以上の天然異性体および栄養物質を含有する組成物に関する。還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体は（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（6S）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体からなる群から選択される。この栄養物質は食品製剤、必須栄養素製剤、またはこれらの組み合わせである。この栄養物質が食品製剤である場合には、この食品製剤中には２つまたはそれ以上の食品成分が含まれている。この食品製剤の各グラムは、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体を自然（natural）モル量Ｎで含み、このＮはゼロより大きいかまたはゼロに等しく、かつこの組成物の各グラムは還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体をＮより大きな合計モル量Ｔで含有する。この栄養物質が必須栄養素製剤である場合には、この必須栄養製剤はアスコルビン酸以外のビタミンを含有する。
本発明はまた、栄養物質のフォレート含有量を増加させる方法に関する。この方法には、食品製剤、必須栄養素製剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択された栄養物質の準備が包含される。この方法には、（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（6S）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体からなる群から選択された、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体の一定モル量を栄養物質中に混合する工程がさらに包含される。この栄養物質が食品製剤である場合には、この食品製剤は２種またはそれ以上の食品成分を含有している。この栄養物質が必須栄養素製剤である場合には、この必須栄養素製剤はアスコルビン酸以外のビタミンを含む。かなりの数の人々がフォレート欠乏である；生活スタイルが十分に新鮮なフォレート食品源を含まない人々は特に被害を受け易い。本発明の目的の一つは栄養組成物にあり、この組成物ではテトラヒドロ葉酸の天然異性体またはそれらの誘導体が通常の葉酸（Ｉ）に代替されて、このビタミンに対する食事療法的要求を満足または部分的に満足させることにある。複合ビタミン（multivitamin）製剤中および朝食フーズ中に還元されたフォレートを含ませたとしても、ある種の人々は大きく影響されることはないかもしれないのに反して、相当数の人々および人口の平均的健康は、葉酸（Ｉ）の生物学的利用能が貧弱な人々の必要性を説くことにより、改良されることになるはずである。多重グルタメート残基が好合よく欠如していること以外は、そのフォレート含有量がこのビタミンの最も豊富な天然形態と化学的には同一であることが認識されるにつれて、食品または他の栄養製品の消費に関する消費者の信用は高まるはずである。さらなる有利性は、一層均一に吸収されるフォレートの形態が広く使用に供されるならば、保健関連機関が最適摂取レベルを推奨する際の助けになることである。
発明の詳細は説明
本発明は、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体および栄養物質を含む組成物に関するものである。本発明に使用するのに好適な還元されたフォレートの天然異性体の例中には、例えば（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、および５−ホルムイミノ−（6S）−テトラヒドロ葉酸が包含される。本発明で使用するのに好適な還元されたフォレートの他の天然異性体の例中には、（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、および５−ホルムイミノ−（6S）−テトラヒドロ葉酸の、ジグルタミル、トリグルタミル、テトラグルタミル、ペンタグルタミルおよびヘキサグルタミル誘導体等のポリグルタミルが包含される。還元されたフォレートのどんな天然異性体またはすべての天然異性体はキラル的に純粋な形態で存在でき、またはその代わりとしてこの組成物は（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6S）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（6R）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体等の、還元されたフォレートの１種または２種以上の非天然異性体の一定モル量を任意に含有できる。還元されたフォレートの天然異性体のモル量はそれに対応する非天然異性体のモル量と等しくでき（非天然および天然異性体がラセミ混合物として存在するように）、または還元されたフォレートの天然異性体は対応する非天然異性体のモル量を上回るのモル量で存在することが好ましい。この組成物中に存在する、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体の合計モル量は、組成物の習慣的消費量当たり、人間の１日のフォレート所要量の５％から200％の範囲でありうる。ここで使用するように、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体の全モル量中には、栄養物質中に添加されているかもしれない還元されたフォレートの天然異性体はもとより、その栄養物質中に自然に存在する還元されたフォレートの天然異性体も包含される。当然ながら、習慣的に消費される各種組成物の量は、その組成物の性質に依存する。この組成物が食品製剤を含む場合には、上記習慣的消費量は、例えば食品ラベリング用の現実的で一貫した１人前サイズを確立する目的で米国FDAが制定したような、毎食当たり習慣的に消費される食品製剤の量である。各種食品グループの場合の習慣的消費量の例は21C.F.R.§101.12中に記載があり、これを引用により本明細書に包含する。
人間１日のフォレート所要量は体重、年令、健康、性別その他の因子に応じて人間によって異なる。人間１日のフォレート所要量に対する適正値は、FDAおよびNational Research Council（"NRC"）によりそれぞれ公表されたRDIおよびRDA値を包含する。現在では、葉酸のマイクログラム（葉酸のナノモル）基準のRDI値は成人で400μｇ（907nmoles）および妊娠婦人で800μｇ（1814nmoles）である。この観点から、本発明組成物はその栄養物質の習慣的消費量当たり、フォレート45から1814nmolesまたは91から3625nmolesを含有し得る。最近のRDA値はN ational Reseach Council;Recommended Daily Allowanc es,10th ed.,Washington,D.C.（1989）中に公示されており、これを引用により本明細書に包含する。それらを葉酸のマイクログラム（葉酸のナノモル）基準で再度表示すると、０−６ケ月幼児で25μｇ（57nmoles）、６ケ月から１才幼児で35μｇ（79nmoles）、１−３才幼児で50μｇ（113nmoles）、７−10才幼児で100μｇ（227nmoles）、妊娠成人女子以外の成人女子で180μｇ（408nmoles）、および妊娠婦人で400μｇ（907nmoles）である。この観点で、本発明の典型の組成物は栄養物質の習慣的消費量当たり、フォレート2.8から113nmoles、４から159nmoles、28から227nmoles、11から454nmoles、22から907nmoles、20から816nmoles、または45から1812nmolesを含有し得る。人間１日のフォレート所要量の好適値はWorld Health Organizationによっても体重kg当たり7.03nmolesと制定されている。妊娠婦人の場合、体重準拠のこの計算値に約454から約680nmolesを上乗せすべきである。
この代わりとして、組成物中に含まれる還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体の合計モル量は、この栄養物質の習慣的消費量当たり、動物１日のフォレート所要量の５％ないし3000％であり得る。１日のフォレート所要量が上記のような動物としては例えば犬、猫、ニワトリ、牛、家畜、ヤギ、ウマ、ミンク、狐、羊、または豚が挙げられる。動物１日のフォレート所要量の好適値はNRCにより例えばNutrient Requiremen ts of Domestic Animals（Washington:National Academy Press）中に、特に次の副題の刊行物中に公表されている:"Nutrient Requirments of Beef Cattle",改定第７版（1996,ISBN 0−309−05426−５）;"Nutrient Requirments of Cats",改定版（1986,ISBN 0−309−03682−８）;"Nutrient Requirments of Dairy Cattle,"改定第６版，最新版（1989,ISBN 0−309−03826−Ｘ）;"Nutrient Requirments of Dogs",改定版（1985,ISBN 0−309−03496−５）;"Nutrient Requirments of Fish",（ISBN 0−309−04891−５）;"Nutrient Requirements of Goats;Angora,Dairy,and Meat Goats in Temperate and Tropical Countries,"（ISBN 0−309−03185−０）;"Nutrient Requirements of Horses,"改定第５版，（1989,ISBN 0−309−03989−４）;"Nutrient Requirements of Laboratory Animals,"改定第４版，（1995,ISBN 0−309−05126−６）;"Nutrient Requirements of Mink and Foxes,"改定第２版，（1982,ISBN 0−309−03325−Ｘ）;"Nutrient Requirements of Poultry"改定第９版，（1994,ISBN 0−309−04892−３）;"Nutrient Requirements of Sheep"改定第６版，（1985,ISBN 0−309−03596−１）；および"Nutrient Requirements of Swine"改定第９版，（1988,ISBN 0−309−03779−４）（総合的には"NRC Animal Nutrient Requirements"参照）。これらを引用により本明細書に包含する。
上記のように、栄養物質は食品製剤または必須栄養素製剤であり得る。必須栄養素製剤とは１種または２種以上の栄養素を含有する材料のことである。この必須栄養素製剤中に１種の必須栄養素のみを含有する場合には、その必須栄養素はアスコルビン酸以外のビタミンであり得る。この代わりとして、上記必須栄養素製剤は、アスコルビン酸に加えてアスコルビン酸以外のビタミンを含有し得る。ここに使用される必須栄養素は、健康維持に必要ではあるが、１種または２種以上の動物または人間により有効に産生できない栄養素を指す。必須栄養素の例は、ShilsらによるModern Nutrition in Health and Disease,第８版,eds.,Philadelphia:Lea and Febiger（1994）（引用により本明細書に包含）を包含する多数の刊行物中に編纂されている。必須栄養素には、必須ビタミンおよびそれらのプロビタミン、必須脂肪、１日の値が推奨されているミネラル等の必須ミネラル、および必須アミノ酸が包含される。必須栄養素製剤の一例は、ビタミンを含み、かつ乾燥グラム当たりのカロリー含有量が2.5cal未満、好ましくは乾燥グラム当たり2cal未満、最も好ましくは乾燥グラム当たり1.8cal未満の処方物である。また必須栄養素製剤の範疇には、必須栄養素製剤のグラム当たりの必須栄養素に対して米国成人RDAの15％を上回る、好ましくは20％を上回る、一層好ましくは40％を上回る量の少なくとも１種のビタミンを含有する材料が包含される。他の好適な必須栄養素製剤中には、必須栄養素製剤グラム当たりの必須栄養素に対して少なくとも２種のビタミンが、それぞれ米国成人RDAの10％を上回る、好ましくは15％を上回る、一層好ましくは20％を上回る量で含まれている。通常、好適な必須栄養素製剤は食物補充剤（dietary supplements）、ビタミン補充剤、およびミネラル補充剤、複合ビタミン補充剤その他と呼称され、ピル、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、および懸濁物の形態で市場に入手できる。この必須栄養素組成物は必須栄養素製剤の習慣的消費量当たり、１日のその必須栄養素の所要量の25％を上回る、一層好ましくは50％を上回る、および最も好ましくは100％を上回るかまたは100％の量の少なくとも１種の必須栄養素を含むことが好ましい。
上記のように、この栄養物質は食品製剤でもあってもよい。食品製剤とは、人間または動物による消費に好適で必須栄養素製剤ではない、１種または２種以上のアミノ酸、炭水化物、または脂肪を含む材料である。この食品製剤は２種または３種以上のコンポーネント食品製剤であることが好ましい。例えば、２種または３種以上のコンポーネント食品製剤は、２種また３種以上の１コンポーネント食品の混合物であり得る。１コンポーネント食品とは、単一天然源から実質的に由来した食品である。１コンポーネント食品のわずかな比率は第２天然源由来のものであってもよいが、その比率（重量％）は好ましくは５％未満、一層好ましくは１％未満、さらに好ましくは0.1％未満である。１コンポーネント食品の例中には、砂糖、甘味剤抜きジュース、ネクター；または甘味剤抜き林檎ジュース（各種林檎ジユース混合物も包含）、グレープフルーツジュース、オレンジジュース、アップルソース、アプリコットネクター，トマトジュース、トマトソース、トマトプユ−レその他等の単一植物種からのピユーレが包含される。単一種の穀物プラントおよび単一種の穀物プラントから生じたコーンシロップ、ライ麦粉、小麦粉、オートブランその他も１コンポーネント食品と考えられる。この代わりに、２種またはそれ以上のコンポーネント食品製剤は、１種または２種以上の１コンポーネント食品と１種または２種以上の必須栄養素との混合物であってもよい。この２コンポーネント食品中に含まれる１種または２種以上の必須栄養素の少なくとも１つの量は、この１種または２種以上の１コンポーネント食品中に自然に集合的に含まれる少なくとも１種の必須栄養素の量よりも多い。例えば、必須栄養素がビタミンＸおよびビタミンＹであり、かつ１コンポーネント食品がオレンジジュースであり、かつオレンジジュースがビタミンＸおよびビタミンＹをそれぞれ"NX"および"NY"の量で含む場合、この組成物はビタミンＸおよびビタミンＹをそれぞれ"TX"および"TY"の量で含み、ここでのTXはNXより大きく、TYはNYより大きいか、またはその両方であることが好ましい。
本発明の実施に特に好適な食品製剤の例中には、調製済みセリアル、トースターペーストリー、および朝食ドリンクミックス；幼児用配合物；食物補充剤、完全規定食配合物；および減量用ドリンクおよび減量用バー等の減量用製剤（weight−loss preparations）が包含される。
食品製剤としては還元されたフォレートの天然異性体を自然には含有しないものであってもよい。その代わりとして、このものは還元されたフォレートの天然異性体を自然モル量（natural molar amount）で含有できる。本発明の目的のために、食品グラム当たり含まれる還元されたフォレートの天然異性体のモル量［すなわち集合的に（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（6S）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体のモル数］を"N"で表示する。ある種食品の場合、自然に存在する還元されたフォレートの天然異性体のモル量は公知である。他の場合、還元されたフォレートの天然異性体のモル量は、微生物成育依存、フォレート結合タンパク質に基づく検定、高性能液体クロマトグラフィー（"HPLC"）およびガスクロマトグラフイー（"GC"）等の多数の鋭敏で特異性の方法で決定できる。好適な方法は例えば、BlakleyらのFolates and Pte rins,第１巻,New York;John Wiley ＆ Sons,1−60頁（1984）中のCossins,E.A."Folates in Biological Materials"中に記載があり、引用によりここに包含される。
本発明組成物中に含まれる還元されたフォレートの天然異性体のモル量は、食品製剤中に存在する還元されたフォレートの天然異性体のモル量より多い。本発明の目的のために、組成物グラム当たり含まれる還元されたフォレートの天然異性体のモル量［すなわち集合的に（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（6S）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体のモル数］を"T"で表示する。かくしてＴは必ずＮより大きくなければならない。T/Nは105％を上回るのが好ましく；一層好ましくは110％を上回る、および最も好ましくは120％を上回ることである。
上記のように、この組成物は還元されたフォレートの非天然異性体の１種または２種以上を任意に含むことができる。この組成物中に含まれる場合、還元されたフォレートの１種または２種以上の非天然異性体はＴマイナスＮ未満のモル量で含まれることが好ましい。
また本発明は栄養物質のフォレート含有量を増加させるための方法に関する。この栄養物質としては、食品製剤、必須栄養素製剤、または食品製剤と必須栄養素製剤との組合せであってよい。この栄養物質のフォレート含有量は、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体を栄養物質中または栄養物質と一緒に合併することにより増加される。このことは、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体を単独または併用して栄養物質上にまたは栄養物質と共に均質化、コーテイング、スプレー、粗い混合、トス法（tossing）、混練り、ピリング（pilling）、および押し出す方法等の、食品および必須栄養素製剤の分野で公知の方法により遂行できる。
本発明にしたがって栄養物質に添加される、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体の１つまたは２つ以上はキラル的に実質的純粋であってよく、または還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体のそれぞれはキラル的に純粋であり得る。その代わりに、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体の１つまたは２つ以上が、還元されたフォレートの１種または２種以上の非天然異性体との混合物中に含まれていてもよい。還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体のモル量および栄養物質中に添加された混合物中に含まれる還元されたフォレートの１種または２種以上の非天然異性体のモル量は、ラセミ混合物が添加された場合のように同一であってよく、または異なることもできる。天然異性体のモル量は非天然異性体のモル量を超過することが好ましい。追加的にまたはこれに代えて、還元されたフォレートの非天然異性体は、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体を栄養物質中に混合後または混合に先立って別途工程で混合させてもよい。還元されたフォレートの天然異性体の添加前、添加中、および／または添加後に加えた還元されたフォレートの非天然異性体の集合のモル量（collective molar amount）は、添加した天然異性体の集合のモル量未満であることが好ましい。
キラル的に実質的純粋な、還元されたフォレートの天然異性体は、例えばBaileyらによる米国特許第5,350,851号公報に記載の方法を包含する適当な任意の方法によって調製でき、これを引用によりここに包含する。
この栄養物質が食品製剤である場合には、還元されたフォレートの天然異性体の配合に加えて、１種または２種以上の必須栄養素を任意に食品製剤中に混合することができる。この必須栄養素は、例えば、還元されたフォレートの天然異性体の添加前、添加中、または添加後に食品製剤中に加えてもよい。
本発明の組成物は、この組成物を対象（subject）に投与することにより対象のフォレートの食事的摂取量を増加させるのに使用できる。対象は犬もしくは猫等の動物であつてもよく；別法として対象は人間であってもよい。複数個体のあるいくつかのクラスはフォレートの食物的摂取量の増加により特に利益を受けるようにみえる。これらのクラスには、妊娠の女性、流産をした女性；神経管欠陥症、口唇裂欠陥（cleft lip defect）、または口蓋裂欠陥（cleft palate defect）の胎児を身篭る女性；および血管病の人々が包含される。
この組成物はまた、腸からの吸収不良特にフォレートの吸収不良で苦しむ対象の治療にも使用できる。腸の摂取不全で苦しむ対象を治療する場合、投与する組成物の量は対象の血液中フォレート濃度の増加を引き起こすのに有効な量であることが好ましい。一層好ましい投与量は、BioRad Laboratories,Hercules,Calforniaから市販のQuanta Phase IIアッセイを使用する等の、公知血液−フォレート分析法により決定した正常範囲の血液中フォレート濃度を生ずるのに有効な量である。
この組成物は、経口、胃内、または幽門通過等の腸的により投与できる。当業者は、この組成物の作用を修飾するかもしれない多くの因子例えば体重、性別、ダイエット、投与時間、投与経路、排泄速度、対象の状態、および反応感受性と激しさ等を考慮に入れることができる。投与は１日に１回または毎食事等、連続もしくは周期的に行える。
還元されたフォレートの天然異性体を含む組成物は腸溶性消費（経口、胃内、または幽門通過を包含する腸の）が好ましく、かつこれら組成物は食品製剤、食品補充製剤、必須栄養素製剤、またはビタミン製剤のいずれであってもかまわない。かかる食品またはビタミン製剤の典型の例は、人間または他の動物のいずれかにより用いられるように葉酸（Ｉ）が添加されている製剤である。天然異性体は、グルタメートα−およびプテリジン６−炭素の両方に天然配置を有するテトラヒドロフォレートを意味する。これらの組成物としては一層具体的に、複合ビタミン（ミネラルおよび他の栄養素を伴ったり、伴わずに）製剤（そのように製剤は固状、液状、または懸濁状製剤でありうる）；調製済みセリアル（prepared cereals）、朝食ドリンクミックス、トースターペーストリーおよび朝食バー（bars）等の朝食フーズ；幼児用配合物；食事栄養補充製剤および完全規定食、ならびに減量用配合物およびバー；動物フイード（feed）または動物フイード用補充剤（例えば家禽用）、およびペットフードが挙げられるが、これらのみに限定されない。還元されたフォレートの天然異性体は、将来的に毎日のフォレート所要を満足するための適当なビヒクルになり得ると保健関連公務員が見做し得る諸製品中にも使用できる。本発明組成物は、II−VIII等好ましくはそのモノグルタメートの形態でのテトラヒドロフォレートの天然異性体を、アスコルビン酸（ビタミンＣ）以外の、好ましくは少なくとも１種の他のビタミン（例えばビタミンＢ等の他のビタミン）を含むビタミン処方中に含んでいてもよいが、アスコルビン酸は追加的成分であってもよい。かかる栄養素もしくはビタミンは人間または動物のいずれかに用いることを意図されたものである。フイラー、結合剤、安定剤、栄養性甘味料（例えばスクロース、ソルビトールおよび他のポリオール）および非栄養性甘味料（例えばサッカリン、アスパルテーム、アセサルフエームＫ）を包含する甘味料、着色料、フレーバー、バッフアー、塩類、コーティング剤その他等の、ビタミン処方において公知の他の成分が含まれていてもよい。
還元された上記フォレート（II〜VIII）の多くの応用例の場合、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸（III）、５−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸（IV）、および5,10−メテニル−（6S）−テトラヒドロ葉酸（VII）が好ましい。これらの還元されたフォレートのすべては、程度の差はあるが空気酸化を受け易い。各種因子がこの感受性に影響するが、第一はその５−窒素の誘導化であり、これにより酸化速度が著しく低減する。５−メチル−および５−ホルミル誘導体は身体の殆どの組織中に見いだされる最も豊富なフォレートの形態である。人間の血液中で大勢を占めるのは５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸（III）である。
栄養組成物中のフォレートを増加させるためにテトラヒドロフォレートを使用する際には、いくつかの因子を考慮すべきである。各種ビタミンを包含する多くの栄養素は処理（processing）に対して不安定である。例えば、ビタミンＡ、B1（チアミン）およびアスコルビン酸はある種条件下では特に変わり易い。pHおよび組成物の湿気制御等、種々の栄養素の安定性向上には多くの手法が知られている。一定度合いまで互いに相容しない成分例えば鉄もしく銅の一層酸化された形態とアスコルビン酸を含む成分は、組成物中不均一に存在するように調製できる。熱に不安定な栄養素はベーキング工程後に添加されることが多い；例えばビタミンはしばしばトーストに引き続いて朝食セリアル上にスプレーされる。空気に不安定な栄養素は、酸素を低減させた条件中で包装することができ、および／または酸素の低透過性または非透過性のコンテイナー中に収納できる。これらおよび他の公知手法は天然還元形態のフォレートの維持のために有用である。空気存在下における還元されたフォレートの酸化速度は、水溶液中では大きくなる。液状製剤の貯蔵寿命は空気密閉容器中でこれらを保持すれば大いに延長される。空気を窒素またはアルゴンなどの不活性ガスで置換しても損失は遅くなる。還元されたフォレートも多数の還元剤および抗酸化剤の使用により酸化から保護することが可能であり、これらの中で最も関連があるのは複合ビタミン混合物または栄養組成物中にしばしば含まれる他のビタミンである。アスコルビン酸は、生化学実験における還元されたフォレートの保護、および生化学試料の実験室的分析手法に使用されている。かかる保護はアスコルビン酸または他のビタミンの使用に限定される必要はなく、人間または動物の消費に適する他の作用因例えばアスコルビン酸、およびグルタチオン等、ある種のチオールも有用である。さらに、アスコルビン酸または他の空気不安定性材料等の化合物の安定性を向上する公知包装および処方技術（例えば、被覆形態、ブリスター包装、および還元金属または金属複合体）も還元されたフォレートの保存には有用である。還元されたフォレートの塩形態も安定性と溶解性に若干影響し、これにより各製品の必要性を最適化できる。最終組成物のpHも、使用される還元されたフォレートの特定誘導体の安定性および含まれる他成分の安定性に応じて最適化できる。このことは栄養素およびフォレート化合物を処理する業界にとって十分に理解されるはずである。例えば、湿気の存在下では5,10−メテニル−（6R）−FH4（VII）はpH依存的態様で10−ホルミル−（6R）−FH4および５−ホルミル−（6S）−FH4（IV）（後者も好ましい化合物である）に転換され得る。5,10−メテニル−（6R）−FH4（VII）含有組成物は、実質的乾燥および／またはpH約４未満の酸性のいずれかの場合に酸化に対して最も安定である。上記因子を適宜考慮すると、還元されたフォレートの不安定性が製品寿命を必ずしも限定するものではなく、多くの酸化反応に対してアスコルビン酸より大きい抵抗性を示すIIIおよびIVを用いた製品の場合には特にそうである。
葉酸（Ｉ）を還元されたフォレートで置換する際には、各種形態の分子量の差異を考慮に入れるべきである。例えば、現在のU.S.Reference Daily Intake（１日の参考摂取量）による葉酸（Ｉ）0.4mgは無水の分子量441.4を使用した場合の0.91マイクロモルに相当する。還元されたフォレートの有効分子量は採用誘導体（すなわちII−VIII）、その塩形態、および水含有量に依存する。例えば、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸（IV）カルシウム塩・５水和物の0.91マイクロモルは0.545mgの重さであり、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸（III）・２ナトリウム塩の0.91マイクロモルは0.456mgの重さになる。還元されたフォレートの各種塩形態例えば塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩その他および各種水含有量の塩形態は文献に記載がある。これら形態のそれぞれについては類似の計算ができる。それゆえRDIの所望フラクションに相当するモルを達成するのに要する量は、この新重量のフラクションになる。一例として、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸（III）・２ナトリウム塩の25％RDIは0.25×0.456＝0.114mg、葉酸（Ｉ）0.10mgのモル当量になる。葉酸（Ｉ）を正常に摂取している個体のグループについての従前の研究では、還元されたフォレートの生物学的利用能はモル基準では類似していることを示している。
上記のように、処理期間中の栄養素のロス特に食品のロスは業界で周知である。しばしば行われる手法は、特定栄養素または複数の栄養素の最初の過多量"over age"を添加する手法であり、最終の後処理量は所望濃度で行う。フォレートの分析については高感度で特異的な多くの方法（微生物成長依存、フォレート結合タンパク質基礎アッセイ、HPLCおよびGC等の）が、それらの各種葉酸誘導体はもとより還元された形態および酸化された両形態の葉酸について知られている。これらのアッセイは処理および包装後に所望する最終量を与えるように、還元されたフォレートの天然異性体の添加量の調節を可能にする。本発明組成物中の還元されたフォレートの天然異性体の範囲は、フォレートのヒトのRDI値の約５％から約200％を満たすことが好ましいが、かつプロセシングのロスに対する許容が見込まれる場合と、かかる許容がされない場合の両状況を取り込める範囲であるべきである。人々からなる異なったグループ例えば妊娠した婦人および妊娠していない婦人グループに対しては別個のRDA服用量が特定される。そのうえ、RDA値は信頼できるものの、RDIレベルはRDA値と異なっていてもよい。ここに記載されるような、または後で修飾されるような”フォレートRDIの約５％から約200％”という上記範囲は、これら別個のRDAおよびRDI規定のそれぞれまたはそれらの異種相当値（foreign equivalents）とは独立して働くものと理解されるべきである。本発明目的の場合、これらの種々の規定値は１日のフォレート所要量と呼称されるべきである。人間におけるフォレート推奨食事許容量が増加されないかぎりは、１日のフォレート所要量を満足させるための人間用組成物中の還元フォレートの天然異性体の最終的上限量は好ましくは１服または習慣的１人前消費当たり約4.5マイクロモルを超過すべきではない。しかし、小児脂肪便症または熱帯スプルー等の腸吸収不全で苦しむ個体（individuals）の場合は、還元フォレートの天然異性体を一層多く含む組成物が有用になるであろう。
本発明目的の場合の必須栄養素組成物は、その実質上のフォレート成分が化合物IIからVIII等の実質的純粋なテトラヒドロ葉酸もしくはそれらの誘導体に由来するような食物補充剤その他であってもよい。本発明によって包含される必須栄養素組成物は、他のビタミンおよび／または好ましくはそれぞれが安全であると考えられる量で含まれる他の栄養素と共に、上記範囲内の還元されたフォレートの天然異性体を含むことが好ましい。動物が消費する場合の組成物処方では、メーカーがNRC推奨フォレート服用量をかなり超えることがしばしばある（ある場合には10倍、20倍、またはそれ以上）。これは処理中のロスを解消するためだけではなく、抗生物質治療期間中等の、フォレート必要量の増加の可能性がある場合もカバーしようとするためである。他のビタミンおよび栄養素成分の含有量は、NRC推奨値からかなり変動することもできる。さらに本発明を説明するために次に実施例を記載するが、本発明範囲の制限を意図するものではない。
実施例
１） 代表的即席朝食セリアル：コーン（および／または他の穀物）、砂糖、塩、モルト調味料。１人前30gがタンパク質約2g、全炭水化物26g、およびナトリウム330mgを提供し、同時に１人前サイズ当たりビタミンＡパルミテート（RDIの15％）、アスコルビン酸（RDIの25％）、還元鉄（RDIの45％）、ビタミンＤ（RDIの10％）、チアミン塩酸塩（RDIの25％）、リボフラビン（RDIの25％）、ナイアシンアミド（RDIの25％）、ピリドキシン塩酸塩（RDIの25％）、および0.114mgの５−メチル−６（Ｓ）−テトラヒドロ葉酸（III）・ジナトリウム塩（葉酸0.1mgのモル等量、RDIの25％）を含む。
２） 代表的な１日の複合ビタミン錠：炭酸カルシウム、アスコルビン酸（60mg、100％RDI）、ゼラチン，ビタミンＥアセテート（30I.U.、100％RDI）、澱粉、ナイアシンアミド（20mg、100％RDI）、ヒドロキシメチルセルロース、カルシウムパントテネート（10mg、100％RDI）、カルシウムシリケート、ヒドロキシプロピルセルロース、ピリドキシン塩酸塩（2mg、100％RDI）、リボフラビン（1.7mg、100％RDI）、チアミンモノナイトレート（1.5mg、100％RDI）、ベータカロテン＆ビタミンＡアセテート（5000I.U.、100％RDI）、ビタミンB12（６μｇ、100％RDI）、レシチン、および0.437mgの５−メチル−６（Ｓ）−テトラヒドロ葉酸（III）マグネシウム塩（葉酸0.4mgのモル等量、100％RDI）。
３） 代表的な１日の複合ビタミンおよびミネラル錠：カルシウムホスフエート（カルシウム元素130mg）、マグネシウムヒドロキシド＆マグネシウムステアレート（100mg、25％RDI）、セルロース、塩化カリウム、アスコルビン酸（60mg、100％RDI）、ゼラチン、フマル酸第１鉄（鉄元素18mg、100％RDI）、硫酸亜鉛（15mg,100％RDI）、修飾セルロースガム、ビタミンＥアセテート（30I.U.、100％RDI）、クエン酸、ナイアシンアミド（20mg,100％RDI）、マグネシウムステアレート、ヒドリキシプロピルメチルセルロース、カルシウムパントテネート（10mg、100％RDI）、セレニウム酵母、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、マグネシウムスルフエート、シリカ、酸化銅（2mg、100％RDI）、クロム酵母、モリブデン酵母、ピリドキシン塩酸塩（2mg、100％RDI）、リボフランビン（1.7mg、100％RDI）、チアミンモノナイトレート（1.5mg、100％RDI）、ベータカロテン＆ビタミンＡアセテート（5000I.U.、100％RDI）、ヨウ化カリウム（150μｇ、100％RDI）、ナトリウムヘキサメタホスフエート、ビオチン（30μｇ、10％RDI）、ビタミンＤ（400I.U.、100％RDI）、ビタミンB12（６μｇ、100％RDI）、レシチン、および0.545mgの５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸（IV）カルシウム塩・５水和物（葉酸0.4mgのモル当量、100％RDI）。
４） 代表的な１日の複合ビタミンおよびミネラル錠 （高年用）：カルシウムカーボネート、カルシウムホスフエート（200mgCa、20％RDI;48mgリン、５％RDI）、マグネシウムオキシド、マグネシウムステアレート（100、25％RDI）、塩化カリウム（80mg、２％RDI）、微晶質セルロース、アスコルビン酸（60mg、100％RDI）、ゼラチン、ｄ′ｌ−α−トコフエリルアセテート（45I.U.、150％RDI）、修飾食品用澱粉、マルトデキストリン、クロスポビドン、還元鉄（4mg,22RDI）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナイアシンアミド（20mg、100％RDI）、亜鉛オキシド（15mg、1005RDI）、パントテン酸カルシウム、マンガンスルフエート（3.5mg）、ビタミンＤ（400I.U.、100％RDI）、チタンジオキシド、ビタミンＡおよびβ−カロテン（5000I.U.、100％RDI）、ステアリン酸、ビリドキシン塩酸塩（3mg、150％RDI）、リボフラビン（1.7mg、100％RDI）、シリコンジオキシド、銅オキシド（2mg、RDI）、デキストロース、チアミンモノナイトレート（1.5mg、100％RDI）、トリエチルチサイトレート（citrate）、ポリソルベート80、クロムクロライド（130μｇ）、人工着色料、ヨウ化カリウム（150μ、100％RDI）、ナトリウムメタシリケート（2mg）、モリブデン酸ナトリウム（160μｇ）、ホウ酸塩、セレン酸ナトリウム（20μｇ）、ビオチン（30μｇ、10％RDI）、ナトリウムメタバナデート（10μｇ）、シアノコバラミン（25μｇ、417％RDI）、ニッケルスルフエート（５μｇ）、およびフイトナジオン（phytonadione）、ならびに5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロフォレート酸塩（VII）（0.44mg、葉酸0.4mgのモル当量、100％RDI）。
５） 代表的完全ダイエットドリンク：水、砂糖、カルシウムおよびナトリウムカゼイネート、マルトデキストリン、高オレイン酸サフラワー油、大豆タンパク質、大豆油、カノラ（canola）油、ココア、クエン酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウム（250mg Ca、25％RDI）、塩化マグネシウムおよびリン酸マグネシウム（100mg、25％RDI）、塩化ナトリウム大豆レシチン、コリンクロライド、調味料、アスコルビン酸（30mg、50％RDI）、カラギーナン、亜鉛サルフエート（5.6mg、37％RDI）、硫酸第１鉄（4.5mg Fe、25％RDI）、α−トコフエリルアセテート（11.3I.U.、37.7％RDI）、ナイアシンアミド（5mg、25％RDI）、カルシウムパントテネート（2.5mg、25％RDI）、硫酸マンガン（1.3mg）、銅塩（25％RDI）、ビタミンＡパルミテート（1250I.U.、25％RDI）、チアミン塩酸塩（0.375mg、25％RDI）、ピリドキシン塩酸塩（0.5mg、25％RDI）、リボフラビン（0.425mg、25％RDI）、ビオチン（75μｇ、25％RDI）、モリブデン酸ナトリウム（38μｇ）、塩化クロム（25μｇ）、ヨウ化カリウム（37.5μｇ、25％RDI）、セレン酸ナトリウム（18μｇ）、フイロキノン（ビタミンK1）、シアノコバラミン（1.5μｇ、25％RDI）、ビタミンD3（100I.U.、25％RDI）、および0.136mgの５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸（IV）カルシウム塩・５水和物（葉酸0.1mgのモル当量、25％RDI）、ただし空気密閉容器内に包装し、約225カロリーを供給する。
６） 代表的強化Ｂ−ビタミン／テトラヒドロフォレー ト錠:2塩基性リン酸カルシウム、ピリドキシン塩酸塩（50mg、2,500％RDI）、セルロース、ステアリン酸、マグネシウムステアレート、および0.912mgの５−メチル−６（Ｓ）−テトラヒドロ葉酸（III）ジナトリウム塩（葉酸0.8mgのモル当量、成人の場合200％RDI、妊娠婦人の場合100％RDI）。
７） 代表的家禽フイード用ビタミン補充剤：（ダイエットkg当たりの量）ビタミンＡ（trans−レチニルアセタート、5500I.U.）、ビタミンＥ（11I.U.）、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム（1.1mg）、ビタミンD3（1100I.U.）、リボフラビン（4.4mg）、ビタミンB12（10μｇ）、ビタミンB6（3.0mg）、チアミンモノナイトレート（2.2mg）、ビオチン（0.3mg）、エトキシクイン（125mg）、および2.0mgの５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸（IV）カルシウム塩・５水和物（葉酸1.45mgのモル当量）。
８） 代表的乾燥猫用フード：粉砕黄色コーン、コーングルテンミール、大豆ミール、家禽用副生ミール、動物脂肪、魚ミール、ミートおよび骨ミール、粉砕ホイート、リン酸カルシウムカーボネート、乾燥動物消化物、塩、醸造の乾燥酵母、塩化カリウム、乾燥ホエー可溶物、コリンクロライド、乾燥スキムミルク、タウリン、Ｌ−リシン、亜鉛オキシド、硫酸第１鉄、ナイアシン、ビタミンＡ、タミンD3、ビタミンD12、パントテン酸カルシウム、クエン酸、硫酸マンガン、リボフラビン補充剤、ビオチン、銅塩、チアミンモノナイトレート、ピリドキシン塩酸塩、メナジオン硫酸水素ナトリウム複合体、ただし粗製タンパク質は31％以上、粗製脂肪は８％以上、粗フアイバーは4.5％以下、湿気は12％以下、カルシウムは1.2％以上、リンは1.0％以上、塩化ナトリウムは1.5％以下、代謝可能エネルギーは約3,600kcal/kg、タウリン、鉄、ビタミンＡ、D3、B12、およびＥはAssociation of American Feed Control Officials推奨レベルの少なくとも100％であり、ダイエット（規定食）kg当たり0.97mg以上の５−メチル−６（Ｓ）−テトラヒドロ葉酸（III）カルシウム塩・２水和物（ダイエットkg当たり葉酸0.8mgのモル当量）を含有する。
９） 代表的な大豆基礎の幼児向け配合物:75.5％水;13％好くロース;6.6％オレオ油；ココナッツ、高オレイン酸（サフラワーまたはサンフラワー）および大豆油;3.8％大豆タンパク質単離物；（タンパク質2.7g、脂肪5.3g、炭水化物10.2、リノレン酸500mg）；クエン酸カリウムおよび重炭酸カリウム（カリウム105mg）；モノ塩基性リン酸カリウムおよび２塩基性リン酸カルシウム（リン63mg）；大豆レシチン；タウリン；カルシウムカラギーナン；水酸化カルシウム、塩化物およびクエン酸塩（カルシウム90mg）；塩化ナトリウム（ナトリウム30mg）;L−メチオニン；亜鉛（Zn0.8mg）；第１鉄（Fe1.8mg）、およびマンガン（Mn30μｇ）スルフエート；銅塩（Cu70μｇ）；タウリン;L−カルニチン；ヨウ化カリウム（19μ）；アスコルビン酸（8.3mg）；コリンクロライド；α−トコフエリルアセテート（14I.U.）；ナイアシンアミド（750μｇ）；ビタミンＡパルミテートおよびβ−カロテン（300I.U.）；カルシウムパントテネート（450μｇ）；チアミン塩酸塩（100μｇ）；リボフラビン（150μｇ）；ピリドキシン塩酸塩（62.5μｇ）；ビタミンK1（15μｇ）；ビオチン（5.5μｇ）；ビタミンD3（60I.U.）；シアノコバラミン（0.3μｇ）；および9.1μｇの５−メチル−６（Ｓ）−テトラヒドロ葉酸（III）カルシウム塩・２水和物（葉酸の7.5μｇのモル当量）、ただし空気密閉容器内に包装する（数量は1:1希釈配合物の150ml当たり）。
業界における専門化は、諸目的の達成ならびに結果と利益の取得に対して本発明が十分に適合したものであることを容易に認識し得るはずである。上記中には多くの規格値が包含されているが、これらの数値は本発明の範囲の制限を意図するものではなく、寧ろ本発明の好ましい実施態様の説明であると理解されるべきである。専門家にとり種々の変更または他の用法等が想起されるであろうが、それらは本発明の権利範囲に属するものである。

Claims (52)

  1. （6S）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（6S）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体からなる群から選択された、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体；
    食品製剤、必須栄養素製剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択された、人間が消費するための栄養物質；
    を含む、人間が消費するための組成物であって、
    栄養物質が食品製剤である場合には、この食品製剤は２種またはそれ以上の食品成分を含み、かつ上記食品製剤の各グラムは還元されたフォレートの上記１種以上の天然異性体を自然モル量Ｎで含有し（ここでＮはゼロより大きいかまたはゼロである）、かつ上記組成物の各グラムは還元されたフォレートの上記１種以上の天然異性体をＮより大きな合計モル量Ｔで含有し；かつ
    この栄養物質が必須栄養素製剤である場合には、この必須栄養製剤はアスコルビン酸以外のビタミンを含んでなり、
    ただし、栄養物質が必須栄養素製剤であり、かつ組成物がテトラヒドロフォレート誘導体の内で５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸のみを含む場合には、該組成物は５−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸を実質的に含まない、組成物。
  2. 還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体が、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体からなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
  3. 還元されたフォレートの上記１種または２種以上の天然異性体の合計モル量が、上記組成物の習慣的消費量当たりの、人間１日のフォレート所要量の５％から200％である、請求項１記載の組成物。
  4. 上記栄養物質が食品製剤である、請求項１記載の組成物。
  5. この栄養物質が食品製剤であり、かつ上記食品製剤の各グラムが、（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6S）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（6R）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体からなる群から選択された、還元されたフォレートの非天然異性体を一切含まず、または還元されたフォレートの前記非天然異性体の１種または２種以上をＴマイナスＮ未満のモル量でさらに含む、請求項４記載の組成物。
  6. この食品製剤が、朝食用フーズ、幼児用配合物、食事補充剤、完全規定食配合物、および減量用製剤からなる群から選択される、請求項４記載の組成物。
  7. この朝食用フーズが、調製済みセリアル、朝食用ドリンクミックス、またはトースターペーストリーであり、かつこの減量用製剤が減量用ドリンクまたは減量用バーである、請求項６に記載の組成物。
  8. この栄養物質が、アスコルビン酸以外のビタミンを含む必須栄養素製剤である、請求項１記載の組成物。
  9. 必須栄養素製剤がアスコルビン酸をさらに含む、請求項８記載の組成物。
  10. このビタミンが、上記必須栄養素製剤の習慣的消費量当たり、１日のこのビタミン所要量の25％に等しいか、または25％を上回る量で存在する、請求項８記載の組成物。
  11. 食品製剤、必須栄養素製剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択された、人間が消費するための栄養物質を準備し；
    （6S）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（6S）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体からなる群から選択された、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体のモル量をこの栄養物質中に混合する；
    ことを含む、人間が消費するための栄養物質のフォレート含有量の増加方法であって、この栄養物質が食品製剤である場合には、この食品製剤が２種またはそれ以上の食品成分を含み、かつ上記食品製剤の各グラムは還元されたフォレートの１種以上の天然異性体を自然モル量Ｎで含み（ここでＮはゼロより大きいかまたはゼロである）、かつ上記組成物の各グラムは還元されたフォレートの上記１種以上の天然異性体をＮより大きな合計モル量Ｔで含み；この栄養物質が必須栄養素製剤である場合には、この必須栄養素製剤がアスコルビン酸以外のビタミンを含み、
    ただし、栄養物質が必須栄養素製剤であり、かつ組成物がテトラヒドロフォレート誘導体の内で５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸のみを含む場合には、該組成物は５−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸を実質的に含まない、方法。
  12. （6R）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6S）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（6R）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体からなる群から選択された、還元されたフォレートの１種または２種以上の非天然異性体の一定モル量をこの栄養物質中に混合することを更に含む請求項11に記載の方法であって、還元されたフォレートの１種または２種以上の非天然異性体のモル量が、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体のモル量未満である、請求項11記載の方法。
  13. 還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体のそれぞが、キラル的に実質的純粋である、請求項11記載の方法。
  14. 還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体が５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
  15. 栄養物質が、アスコルビン酸以外のビタミンを含む必須栄養素製剤である、請求項11記載の方法。
  16. 必須栄養素製剤がアスコルビン酸をさらに含む、請求項15記載の方法。
  17. 栄養物質が食品製剤であり、上記方法がこの食品製剤中にビタミンを配合することをさらに含む、請求項11記載の方法。
  18. 請求項１記載の組成物を含む、人間対象の食事療法的フォレート摂取量の増加用組成物。
  19. 腸投与用である、請求項18記載の組成物。
  20. 還元されたフォレートの上記１種または２種以上の天然異性体の合計モル量が、上記組成物の習慣的消費量当たり、人間１日のフォレート所要量の５％から200％である、請求項18記載の組成物。
  21. 人間が、妊娠婦人；流産をした女性；神経管欠損、口唇裂欠損または口蓋裂欠損（cleft palate defect）の胎児を身篭る女性；および血管病を患う人間；からなる群から選択される、請求項18記載の組成物。
  22. 人間対象の血中フォレート濃度を増加させるのに有効な量の、請求項１記載の組成物を含んでなる、腸吸収不良で苦しむ人間対象の治療用組成物。
  23. （6S）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（6S）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体からなる群から選択された、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体；
    食品製剤、必須栄養素製剤、およびこれらの組み合わせからなる群か選択された、豚以外の動物が消費するための栄養物質；
    を含む、豚以外の動物が消費するための組成物であって、
    栄養物質が食品製剤である場合には、この食品製剤は２種またはそれ以上の食品成分を含み、かつ上記食品製剤の各グラムは還元されたフォレートの上記１種以上の天然異性体を自然モル量Ｎで含み（ここでＮはゼロより大きいかまたはゼロである）、かつ上記組成物の各グラムは還元されたフォレートの上記１種以上の天然異性体をＮより大きな合計モル量Ｔで含み；
    この栄養物質が必須栄養素製剤である場合には、この必須栄養製剤はアスコルビン酸以外のビタミンを含んでなり、
    ただし、栄養物質が必須栄養素製剤であり、かつ組成物がテトラヒドロフォレート誘導体の内で５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸のみを含む場合には、該組成物は５−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸を実質的に含まない、組成物。
  24. 還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体が、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体からなる群から選択される、請求項23記載の組成物。
  25. 還元されたフォレートの上記１種または２種以上の天然異性体の合計モル量が、上記組成物の習慣的消費量当たり、動物１日のフォレート所要量の５％から3000％である、請求項23記載の組成物。
  26. 上記栄養物質が食品製剤である、請求項23記載の組成物。
  27. 栄養物質が食品製剤であり、かつ上記食品製剤の各グラムが、（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6S）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（6R）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体からなる群から選択された、還元されたフォレートの非天然異性体を一切含まず、または還元されたフォレートの前記非天然異性体の１種または２種以上をＴマイナスＮ未満のモル量でさらに含む、請求項26記載の組成物。
  28. 栄養物質が、アスコルビン酸以外のビタミンを含む必須栄養素製剤である、請求項23記載の組成物。
  29. 必須栄養素製剤がアスコルビン酸をさらに含む、請求項28記載の組成物。
  30. ビタミンが、上記必須栄養素製剤の習慣的消費量当たり、このビタミンの１日の所要量の25％に等しいか、または25％より大きい量で存在する、請求項28記載の組成物。
  31. 食品製剤、必須栄養素製剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択された、豚以外の動物により消費されるための栄養物質を準備し；かつ（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6R）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（6S）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体からなる群から選択された、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体の一定モル量をこの栄養物質中に配合する；
    ことを含む、豚以外の動物により消費されるための栄養物質のフォレート含有量の増加方法であって、
    この栄養物質が食品製剤である場合には、この食品製剤が２種またはそれ以上の食品成分を含み、かつ上記食品製剤の各グラムは還元されたフォレートの上記１種以上の天然異性体を自然モル量Ｎで含み（ここでＮはゼロより大きいかまたはゼロである）、また上記組成物の各グラムは還元されたフォレートの上記１種以上の天然異性体をＮより大きな合計モル量Ｔで含み；
    この栄養物質が必須栄養素製剤である場合には、この必須栄養素製剤がアスコルビン酸以外のビタミンを含み、
    ただし、栄養物質が必須栄養素製剤であり、かつ組成物がテトラヒドロフォレート誘導体の内で５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸のみを含む場合には、該組成物は５−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸を実質的に含まない、方法。
  32. （6R）−テトラヒドロ葉酸、５−メチル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、10−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メチレン−（6S）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノ−（6R）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体からなる群から選択された、還元されたフォレートの１種または２種以上の非天然異性体の一定モル量をこの栄養物質中に配合することをさらに含む請求項31記載の方法であって、還元されたフォレートの１種または２種以上の非天然異性体のモル量が、還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体のモル量未満である、請求項31記載の方法。
  33. 還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体のそれぞが、キラル的に実質的に純粋である、請求項31記載の方法。
  34. 還元されたフォレートの１種または２種以上の天然異性体が、５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸、およびこれらのポリグルタミル誘導体からなる群から選択される、請求項31記載の方法。
  35. 栄養物質が、アスコルビン酸以外のビタミンを含む必須栄養素製剤である、請求項31記載の方法。
  36. 必須栄養素製剤がアスコルビン酸をさらに含む、請求項35記載の方法。
  37. 栄養物質が食品製剤であり、上記方法がこの食品製剤中にビタミンを混合することを更に含む、請求項31記載の方法。
  38. 請求項23記載の組成物を含む、豚以外の動物対象の食事療法によるフォレート摂取量の増加のための組成物。
  39. 腸投与用である、請求項38記載の組成物。
  40. 還元されたフォレートの上記１種または２種以上の天然異性体の合計モル量が、上記組成物の習慣的消費量当たり、動物の１日のフォレート所要量の５％から3000％である、請求項38記載の組成物。
  41. 還元されたフォレートの上記天然フォレート異性体が、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロフォレートまたはそのポリグルタメート誘導体である、請求項１記載の組成物。
  42. 還元されたフォレートの上記天然フォレート異性体が、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロフォレートまたはそのポリグルタメート誘導体である、請求項11記載の方法。
  43. 還元されたフォレートの上記天然フォレート異性体が、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロフォレートまたはそのポリグルタメート誘導体である、請求項23記載の組成物。
  44. 還元されたフォレートの上記天然フォレート異性体が、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロフォレートまたはそのポリグルタメート誘導体である、請求項31記載の方法。
  45. 還元されたフォレートの上記天然フォレート異性体が、５−メチル−（6S）−テトラヒドロフォレートまたはそのポリグルタメート誘導体である、請求項１記載の組成物。
  46. 還元されたフォレートの上記天然フォレート異性体が、５−メチル−（6S）−テトラヒドロフォレートまたはそのポリグルタメート誘導体である、請求項11記載の方法。
  47. 還元されたフォレートの上記天然フォレート異性体が、５−メチル−（6S）−テトラヒドロフォレートまたはそのポリグルタメート誘導体である、請求項23記載の組成物。
  48. 還元されたフォレートの上記天然フォレート異性体が、５−メチル−（6S）−テトラヒドロフォレートまたはそのポリグルタメート誘導体である、請求項31記載の方法。
  49. 還元されたフォレートの上記天然フォレート異性体が、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロフォレートまたはそのポリグルタメート誘導体である、請求項１記載の組成物。
  50. 還元されたフォレートの上記天然フォレート異性体が、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロフォレートまたはそのポリグルタメート誘導体である、請求項11記載の方法。
  51. 還元されたフォレートの上記天然フォレート異性体が、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロフォレートまたはそのポリグルタメート誘導体である、請求項23記載の組成物。
  52. 還元されたフォレートの上記天然フォレート異性体が、5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロフォレートまたはそのポリグルタメート誘導体である、請求項31記載の方法。
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