MXPA04008185A - Composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas esteroides, uno o mas componentes de tetrahidrofolato y vitamina b12. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un equipo para utilizarse en un metodo anticonceptivo hormonal o terapia de reemplazo hormonal en hembras mamiferas, el equipo comprende al menos 10 unidades de dosificacion oral que contienen al menos 1 mg de uno mas esteroides seleccionados del grupo que consiste de estrogenos y progestogenos; al menos 0.1 mg de uno o mas componentes de tetrahidrofolato seleccionados del grupo que consiste de acido (6S)-tetrahidrofolico, acido 5-metil-(6S)-tetrahidrofolico, acido 5-formil-(6S)-tetrahidrofolicos, acido 10-formil-(6R)-tetrahidrofolico, acido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolico, acido 5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofolico, acido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofolico, sales farmaceuticamente aceptables de estos acidos tetrahidrofolicos y derivados de glutamilo de estos acidos tetrahidrofolicos; y al menos 0.1 mg de vitamina B12. Otros aspectos de la presente invencion se refieren a un metodo anticonceptivo hormonal y a un metodo de terapia de reemplazo que comprende la administracion oral al menos una vez al dia de uno o mas esteroides que contienen unidades de dosificacion para una hembra mamifera, en donde las unidades de dosificacion contiene adicionalmente al menos 0.1 mg de uno o mas de los componentes de tetrahidrofolato y al menos 0.1 mg de vitamina B12.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN UNO O MÁS ESTEROIDES, UNO O MÁS COMPONENTES DE TETRAHIDROFOLATO Y VITAMINA B12 CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un equipo farmacéutico que comprende una pluralidad de unidades de dosificación oral para utilizarse en un método anticonceptivo hormonal o terapia de reemplazo hormonal en hembras mamiferas, el equipo comprende al menos 10 unidades de dosificación que contienen: uno o más esferoides seleccionados del grupo que consiste de estrógenos y progestógenos ; uno o más componentes de tetrahidrofolato ; y vitamina B12. Otros aspectos de la invención se refieren a un método anticonceptivo hormonal y a un método de terapia de reemplazo hormonal en hembras mamiferas, los métodos comprenden la administración oral al menos una vez ai día de una o más unidades de dosificación a una hembra mamifera para proporcionar esferoides en una cantidad efectiva para inhibir la ovulación y/o para prevenir o suprimir los síntomas de hipogonadismo, y en donde las unidades de dosificación contienen adiciona lmente uno o más componentes de tetrahidrofolato y vitamina B12.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La administración oral repetida de preparaciones hormonales, en particular en el contexto de la anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal, ha estado asociada con una disminución de folato (Martindale, The Complete Drug Reference, MICRO EDEX® Healthcare Series Vol . 111, fecha de expiración 3/2002). Algunos reportes han hecho mención de una disminución de vitamina B12 en usuarios de anticonceptivos orales (por ejemplo Martindale) . El documento WO 99/53910 describe composiciones farmacéuticas que contienen folato, que comprenden ya sea un anticonceptivo oral o una composición de reemplazo hormonal. Estas composiciones están diseñadas para utilizarse en métodos para suministrar folato a sujetos afligidos con, o en un riesgo incrementado de volverse afligidos con, un trastorno tratable con folato. El documento WO 99/53910 establece que la corrección a mujeres embarazadas de bajos niveles de folato toma al menos 2 meses, y que las reservas pueden durar tan poco como unas cuantas semanas. En éste se observa que el suplemento de folato inmediatamente antes de descontinuar el uso de anticonceptivos orales o inmediatamente después cié los resultados de pruebas de embarazo positivas puede ser insuficiente para proteger óptimamente el desarrollo del feto. Además, se establece que las disminuciones de niveles de folato entre los usuarios de anticonceptivos orales presentan un riesgo adicional para tales usuarios que se llegan a embarazar en el lapso . de tres a seis meses después de la descontinuación del uso. La administración combinada de folato y un anticonceptivo oral o una composición de reemplazo hormonal como se describe en el documento WO 99/53910 ofrece la ventaja de que ayuda a prevenir la deficiencia de folato en usuarios de anticonceptivos orales y composiciones de reemplazo hormonal. Sin embargo, la incorporación de folato en anticonceptivos orales y composiciones de reemplazo hormonal presenta un serio riesgo a la salud ya que suprime los síntomas de deficiencia de vitamina B12 tal como anemia megaloblást ica . Las anormalidades hematológicas observadas con una deficiencia de vitamina B12 responderán al tratamiento con folato solo. Sin embargo, las anormalidades neuros iquiátricas provocadas por la deficiencia de vitamina B12 no se corregirán y por supuesto pueden empeorar. Por ejemplo, la administración de folato a un sujeto, que sufre de anemia megalobiást ica como resultado de deficiencia de vitamina B12, enmascarará los síntomas tempranos, permitiendo que ocurran síntomas neurológicos como ataxia y parestesia (Enfermedad Combinada del Sistema) en una etapa posterior. La deficiencia de vitamina B12 es un trastorno multisistémico con una presentación clínica variada que se piensa que ocurre en 0.4% de la población de los Estados Unidos. Los síntomas de deficiencia de vitamina B12 incluyen anemia, presentada, por ejemplo, en hematocritos o hemagoblina disminuidos, con células sanguíneas rojas macrocíticas, o síntomas neurológicos de neuropatía periférica y/o ataxia. Las anormalidades hematológicas observadas se deben a deficiencia de folato intracelular, ya que el folato se requiere para diversas reacciones enzimáticas esenciales en la síntesis de ADN y ARN y debido a que la forma de folato en (5-formiltetrahidrofolato) sérico se debe metabolizar a tetrahidrofolato por la enzima met ionina-sintasa dependiente de la vitamina B12 antes de que se pueda utilizar por las enzimas relacionadas a ARN y a ADN. La incidencia de deficiencia de folato en la población se desconoce, pero se piensa que ocurre comúnmente en individuos con diversos grados de alcoholismo, en individuos que sufren de mala absorción o mala nutrición, en hembras que utilizan anticonceptivos hormonales, en mujeres embarazadas y en algunos pacientes con cáncer. La manera común de tratar o prevenir la deficiencia de folato es administrar oralmente el folato. Con el fin de aliviar o prevenir los síntomas de deficiencia de folato, los folatos tienen que ser metaboli zados a su forma metaból icamente activa en diversas etapas. Después de la absorción, el folato se reduce a dihidrofolato y luego a tetrahidrofoiato (THF) vía folato y dihidrofolato-reductasa . Ambas enzimas requieren NADPH (dependiente de niacina) como un cofactor. Posteriormente, la serina se combina con piridoxai-5' -fosfato para transferir un grupo hidroximetilo a THF. Esto da como resultado la formación-de 5, 1 O-metilentetrahidrofolato y glicina. Esta molécula es de importancia central, porque es el precursor del 5-metiltetrahidrofolato metabólicamente activo, que está involucrado en el metabolismo de homocisteí na, y el metilidintetrahidro olato (involucrado en la síntesis de purina), así como funciona por sí mismo en la generación de cadenas laterales de timina para la incorporación en ADN. Se ha mostrado que la biodisponibilidad oral de ácido fólico es variable ampliamente. La literatura contiene reportes de individuos que tienen escasa captación intestinal de ácido fólico, quienes responden normalmente a inyección intramuscular de ácido fólico. La metaboli zación de folato administrado oralmente a sus rnetabolitos activos se sabe que se afecta por diversos factores fisiológicos, nut ricionales y farmacéuticos. En particular, se sabe que la reducción de folatos a THF se obstaculiza por factores externos, tales como el uso de anticonceptivos orales y ciertos fármacos (por ejemplo metotrexato, 5-fluorouraci lo , sulfasalazina, difenilhidantoina, trimetoprim, pirimetamina y sulfonamidas ) . De este modo, el suplemento de ácido fólico o folato a usuarios hembras de anticonceptivos hormonales sufre de los inconvenientes de (a) es una manera ineficiente de restaurar los niveles normales de folato sérico y (b) más importantemente, que la eficacia de tal suplemento, debida a diferencias individuales en la metabol ización de folato, varia de individuo a individuo .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo principal de la presente invención es realizar los beneficios del suplemento de folato en métodos de anticoncepción hormonal y terapia de reemplazo hormonal sin las consecuencias negativas anteriormente mencionadas para sujetos que sufren de deficiencia de vitamina B12. Los inventores han encontrado que este objetivo se puede lograr ¦ muy efectivamente y de manera confiable a través de la co-administración combinada de tetrahidrofolato y vitamina B12 en el contexto de un método anticonceptivo oral o un método de terapia de reemplazo hormonal. Además, en el presente método, la prevención de deficiencia de folato se logra de una manera muy efectiva y confiable a través de la administración de un tetrahidrofolato seleccionado del grupo que consiste de ácido ( 6S) -tetrahidrofólico, ácido 5-metil- ( 6S) -tetrahidrofólico, ácido 5- formil- ( 6S ) -tetrahidrofólico , ácido 10- formil- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5,10-metilen- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5, 10-metenil- (6R) -tetrahidrofólico, ácido 5-formimino- ( 6S ) -tetrahidrofólico, sales farmacéuticamente aceptables de estos ácidos tetrahidrofólicos y derivados de glutamilo de estos ácidos tetrahidrofólicos . Diferente a los folatos, el efecto fisiológico de los tet ahidrofolatos anteriormente mencionados es predecible y confiable, ya que no se influyen por factores externos tales como, en particular, la administración concurrente de un anticonceptivo oral.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En consecuencia,- un aspecto de la invención se refiere a un equipo para utilizarse en un método anticonceptivo hormonal o terapia de reemplazo hormonal en hembras mamíferas, el equipo comprende al menos 10 unidades de dosificación oral que contienen al menos 1 \iq de uno más esteroides seleccionados del grupo que consiste de estrógenos y progestógenos al menos 0.1 mg de uno o más componentes de tetrahidrofolato seleccionados del grupo que consiste de ácido (6S)-tetrahidrofólico, ácido 5-metil- ( 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 5-formil- ( 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 10-formil- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido. 5, 10-metilen- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5, 10-metenil- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5-formimino- ( 6S ) -tetrahidrofólico, sales farmacéuticamente aceptables de estos ácidos tetrahidrofólicos y derivados de glutamilo de estos ácidos tetrahidrofólicos ; y al menos 0.1 mg de vitamina B12. En este documento, el término "folato" abarca ácido fólico asi como sales de ácido fólico. Símilármente, el término "tetrahidrofolato" se refiere a ácidos tetrahidrofólicos así como a sales de estos ácidos. En una modalidad particularmente preferida de la invención, uno o más componentes de tetrahidrofolato se seleccionan del grupo que consiste de ácido 5-formii- tetrahidrofólico (ácido- folínico) , ácido 5-metil-tetrahidrofólico, así como las sales farmacéuticamente aceptables y los derivados de glutamilo de estos ácidos. Aún más preferentemente, uno o más componentes de tetrahidrofolato se seleccionan del grupo que consiste de ácido folínico y las sales farmacéuticamente aceptables y derivados de glutamilo de ácido folínico. Más preferentemente, el componente de tetrahidrofolato es ácido folínico. El ácido folínico (ácido 5-formil-tetrahidrofólico ) ha sido ampliamente utilizado en dosis terapéuticas para diversas enfermedades. Los ejemplos incluyen liberar de la toxicidad de la quimioterapia con metotrexato, y la combinación sinérgica con fluorouraci lo para el tratamiento de diversos cánceres. También se da para tratar anemia aguda. El ácido 5-metil-tetrahidrofólico en fuertes dosis (por ejemplo, 50 mg/día) se ha patentado para el tratamiento de depresión y otros trastornos neurológicos (EP382019 y EP 388827 a Le Grazie 1990, y EP482493 a Le Greca 1992) . El término vitamina B12 se utiliza para describir compuestos de la familia de corrinoides de cobalto, en particular aquéllos del grupo de cobalamina.

El compuesto más utilizado de este grupo es cianocobalamina y como tal, algunas veces se utiliza el término vitamina B12 para referirse a cianocobalamina. En esta especificación, el término vitamina B12 se debe atribuir su amplio significado para incluir todos los corrinoides de cobalto del grupo cobalamina, que incluyen en particular, cianocobalamina, hidroxicobalamina, meti Icobalamina y nitrocobalamina . La presente invención abarca el uso de vitamina B12 per se asi como los precursores de vitamina B12 que son capaces de liberar vitamina B12 in vivo cuando se utilizan de acuerdo con el presente método y metabolitos de vitamina B12 (por ejemplo un conjugado con un polipéptido) que muestran la misma funcionalidad in vivo que la vitamina B12, en particular en términos de la habilidad para aliviar síntomas de deficiencia de vitamina B12. La deficiencia de vitamina B12 puede ocurrir en individuos en otras circunstancias saludables con problemas intestinales (mala absorción) y otras condiciones. También puede resultar del uso de ciertos medicamentos. Además, la deficiencia de vitamina B12 es frecuente en ovovegetarianos y vegetarianos. Los ejemplos de estrógenos que pueden utilizarse en las presentes unidades de dosificación incluyen etinil-estradiol, mestranol, quinestranol , estradiol, estrona, estrano, estriol, esterol, estrógenos de equino conjugados y precursores de los mismos que son capaces de liberar tal · estrógeno in vivo cuando se utilizan en el presente método. Los progestógenos que pueden ser adecuadamente incorporados en las presentes unidades de dosificación incluyen levonorgestrel , norgestimate, noretisterona, didrogesterona , drospirenona , 3- -hidrodesogestrel , 3-ceto-desogestrel (= etonogestrel ) , 17-desacetil-norgestimate , 19-norprcgesterona , acetoxipregnenolona, alilestrenol , anagestona, clormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetilesterona, etisterona, diacetado de etinodiol, acetado de flurogestona , gastrinon, gestoneno, gestrinona, hidroximet ilprogesteron , hidroxiprogesterona, linestrenol (= linoestrenol ) , medrogestona , medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol , nomegestrol, noret indrona, (= noretisterona), noretinodrel , norgestrel (incluye d-norgestrel y dl-norgestrel ) , norgestrienona, normetisterona, progesterona , quingestanol , (17a)-17-hidroxi-ll-metilen-19-norpregna-l , 15-dien-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona , algestona-acetofenida, nestorona, promegestona , ésteres de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-17-hidroxiprogesterona, 17 -etinil-testosterona, 17a- etinil-19-nor-testosteroña , ?-17ß-3?T^??-13ß-?^1-17a-etinil-gon-4 -on- 3-on-oxima y precursores de estos compuestos. Preferentemente, el progestógeno utilizado en la fase progestogénica se selecciona del grupo que consiste de levonorgestrel , norgestimate , noretisterona, drospirenona , didrogesterona asi como precursores de los mismos que son capaces de liberar tal progestógeno in vivo cuando se utilizan en el presente método. El presente equipo preferentemente comprende al menos 10 unidades de dosificación oral que contienen desde 2 \ig hasta 30 mg de uno o más esteroides desde 0.2 hasta 15 mg de uno o más componentes de tetrahidrofolato y desde 0.2 hasta 20 mg de vitamina B12. Los ejemplos de unidades de. dosificación oral, adecuados, incluyen tabletas y cápsulas. Éstas pueden contener excipientes tales como aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinil-piridolona , otros materiales celulósicos y almidón) , diluyentes (por ejemplo lactosa y otros azúcares, almidón, fosfato dicálcico y materiales celulósicos), agentes de desintegración (por ejemplo polímeros de almidón y materiales celulósicos) y agentes lubricantes (por ejemplo estearatos y talco). El presente equipo adecuadamente puede tomar la forma de recipiente o una tira, las dosificaciones diarias (u otro periodo) pueden distribuirse para la administración secuencial adecuada. En una modalidad preferida, la invención proporciona un equipo que comprende . un paquete farmacéutico que contiene una pluralidad de unidades de dosificación, adaptadas para la administración diaria sucesiva. El presente equipo adecuadamente puede ser utilizado en una variedad de métodos, anticonceptivos orales. Un régimen anticonceptivo oral bien conocido utiliza las preparaciones denominadas monofásicas que contienen una cantidad constante de un estrógeno y un progestógeno a todo lo largo del ciclo de administración. Las más nuevas preparaciones conocidas como preparaciones bi- o trifásicas tienen niveles variantes de estrógeno y progestógeno; en la mayoría de los casos consisten de niveles relativamente constantes de estrógeno con un incremento gradual de progestógeno a todo lo largo del ciclo. Los anticonceptivos mono-, bi- y trifásicos se denominan comúnmente como anticonceptivos combinados. Virtualmente todos los anticonceptivos combinados tienen en común que están basados en un régimen que involucra un intervalo libre de administración de aproximadamente 7 días, con lo cual ocurre el retiro del sangrado, simulando las menstruaciones naturales. Por lo tanto, los intervalos de 21 dias de administración hormonal se alternan con 7 días durante los cuales no se administran hormonas. Como una alternativa a los métodos anticonceptivos anteriormente mencionados, se ha propuesto el método denominado secuencial. Es típico que el método anticonceptivo secuencial comprenda dos fases consecutivas, por ejemplo una fase durante la cual se administra el estrógeno y ningún progestogeno y otra fase durante la cual se administra una combinación de estrógeno y progestogeno. Los primeros métodos secuenciales , como los anticonceptivos combinados anteriormente mencionados, hacen uso de un intervalo libre de administración de aproximadamente 7 días. Más recientemente, se han propuesto los métodos secuenciales que no incluyen tal periodo libre de administración (o placebo), lo que significa que el estrógeno se administra a todo lo largo del ciclo total y que el progestogeno se co-administra durante solamente parte de ese ciclo. El documento WO .95/17895 (Ehrlich et al.) describe tal método secuencial continuo. Otro ejemplo de un método anticonceptivo oral que emplea administración continua ininterrumpida es el método denominado combinado continuo, que emplea la administración combinada de estrógeno y progestogeno durante un periodo mayor de 28 días, en particular mayor de 2 meses. Otro ejemplo de un método anticonceptivo oral que emplea la administración continua ininterrumpida es el método que usa solamente progestógeno, que emplea la administración continua de un progestógeno sin un estrógeno durante un periodo o por más de 28 días, especialmente mayor de 2 meses. En caso de que se utilice el presente equipo en un método anticonceptivo que emplee un intervalo durante el cual no se administren esteroides, se prefiere continuar la administración del componente de tetrahidrofolato y vitamina B12 (y otras vitaminas opcionales, tal como vitamina B6) durante el intervalo. Consecuentemente, el equipo preferentemente comprende una o más unidades de dosificación, preferentemente de 3-8 unidades de dosificación, que contienen uno o más componentes de tetrahidrofolato y vitamina B12 en las cantidades indicadas en la presente, pero que virtualmente no contienen progestógeno o estrógeno. Se encuentra que la administración continua, ininterrumpida de uno o más componentes de tetrahidrofolato y vitamina B12 es más efectiva para prevenir y tratar deficiencias ya sea de uno o ambos componentes que un protocolo en el que la administración se interrumpe por varios días durante cada ciclo (4 semanas) . Consecuentemente, en una modalidad preferida, el método comprende la administración esencialmente continua de uno o más componentes de tetrahidrofolato y vitamina B12 (y otras vitaminas opcionales tal como vitamina B6) durante un intervalo de tiempo de al menos 40 días, preferentemente al menos 90 días. En otra modalidad ventajosa, el método comprende un intervalo de 3-8 días durante ios cuales se administran uno o más componentes de tetrahidrofolato y vitamina B12, pero durante los cuales no se administra estrógeno o progestogeno. Como se mencionó anteriormente, es ventajoso continuar la administración ininterrumpida del componente de tetrahidrofolato y vitamina B12, incluso si un protocolo anticonceptivo (por ejemplo en caso de un anticonceptivo combinado) requiere que no se administre estrógeno o progestogeno durante un intervalo particular. Los métodos anticonceptivos que no emplean los intervalos libres de administración (o de placebo) más probablemente provocan la disminución de folato que los métodos que hacen uso de tales intervalos. Aquí, las ventajas de la presente invención son particularmente pronunciadas en anticonceptivos orales que no emplean los intervalos libres de administración, regulares, por ejemplo de 4 semanas. Similarmente, la presente invención ofrece beneficios significativos para métodos de terapia de reemplazo hormonal, que hacen uso de administración continua o ininterrumpida de esteroides, particularmente de un estrógeno en combinación con un progestógeno . En con-secuencia , en una modalidad preferida,, todas las unidades de dosificación en el presente equipo comprenden uno o más esteroides, uno o más componentes de tet rahidrofolato y vitamina B12 en las cantidades indicadas, lo que significa que el equipo no comprende ningún placebo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método anticonceptivo hormonal que comprende la administración al menos una vez al dia de uno o más esteroides que contienen unidades de dosificación a una hembra mamifera para proporcionar esteroides en una cantidad efectiva para inhibir la ovulación, y en donde las unidades de dosificación contienen adicionalmente al menos 0.1 mg de uno o más componentes de tetrahidrofolato y al menos 0.1 mg de vitamina B12. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de terapia de reemplazo hormonal en hembras mamiferas peri-menopáusicas , menopáusicas o post-menopáusicas , el método comprende al menos la administración oral una vez al dia de uno o más esteroides que contienen unidades de dosificación a la hembra, para proporcionar esteroides en una cantidad efectiva para prevenir o suprimir los síntomas de hipogonadismo, y en donde las unidades de dosificación contienen adicionalmente al menos 0.1 mg de uno o más componentes de tetrahidrofolato y al menos 0.1 mg de vitamina B12. Los esteroides utilizados de acuerdo con los métodos anteriores se seleccionan preferentemente del grupo que consiste de estrógenos y progestógenos . Los ejemplos de estrógenos y progestógenos adecuados han sido presentados anteriormente. Preferentemente el estrógeno se selecciona del grupo que consiste de et inil-estradiol , 17 ß-estradiol , estetrol y precursores de los mismos. Los progestógenos se seleccionan preferentemente del grupo que consiste de levonorgestrel , norgest imate , noretisterona , drospirenona , didrogesterona , trimegestona y precursores de los mismos. Los beneficios de la presente invención son particularmente pronunciados en caso de que el componente de tetrahidrofolato y vitamina B12 se co-administren junto con etinil-estradiol porque el et inil-estradiol tiene un efecto particularmente depresor sobre la concentración de folato sérico. El etinil-estradiol es el estrógeno utilizado en virtualmente todos los anticonceptivos orales que están en el mercado hasta la fecha. En contraste, el etinil-estradiol se utiliza ampliamente en la terapia de reemplazo hormonal. De acuerdo a una modalidad particularmente preferida de la invención, las unidades de dosificación contienen entre 3 y 40 iq , preferentemente entre 10 y 30 µ? de etinil- estradiol . El objetivo principal de la inclusión del componente de tetrahidrofolato y vitamina B12 es prevenir o remediar la deficiencia de cualquiera de estas vitaminas. La deficiencia de folato. puede resultar típicamente de la administración crónica de los esferoides anteriormente mencionados. De este modo, las unidades de dosificación se administran venta osamente para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los componentes de tetrahidrofolato para prevenir o remediar la deficiencia de folato. El presente método es particularmente efectivo en la prevención o supresión de la deficiencia de folato que resulta dé la administración prolongada de los esferoides anteriormente mencionados. Preferentemente, la vitamina B12 también se administra para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de vitamina B12 para prevenir o remediar las deficiencias de vitamina B12. Las deficiencias de vitaminas se determinan generalmente por la medición de niveles séricos. Los niveles séricos normales de vitamina B12 son 211-911 pg/ml, con niveles menores de aproximadamente 100 pg/ml que son para indicar la deficiencia clínicamente significativa. Sin embargo, los niveles séricos de vitamina B12 son una determinante relativamente insensible de deficiencia de vitamina B12, ya que solamente 50% de los pacientes con deficiencia de vitamina B12 confirmada clínicamente tienen niveles menores de 100 pg/ml, 40% están en el intervalo de 100- 200 pg/ml, y al menos 5-10% tienen, valores en el intervalo de 200-300 pg/ml. El diagnóstico se complica además por el hecho de que 2.5% de los sujetos normales tienen bajos niveles séricos de vitamina B12, sin evidencia de deficiencia de vitamina B12. Los niveles séricos normales de folato son superiores a 2.8 ng/ml, con niveles menores de 2.8 ng/ml que indican la posibilidad de deficiencia clínicamente significativa. Como los niveles séricos de vitamina B12, sin embargo, los niveles séricos de folato son una medición relativamente insensible, ya que solamente 50-75% de pacientes con deficiencia de folato tienen niveles menores de 2.8 ng/ml. El desarrollo de ensayos de metabolito sérico sensible para homocisteína (HC) , cistationina (CT) , ácido meti lmalónico (MMA) , y ácido 2-metilcítrico (2-MCA) ha permitido que sea investigada la relación entre los niveles de metabolito y las deficiencias vitamínicas (Stabler et al. (1987) Anal.

Biochem. 162: 185-196; Stabler et al . (1986) J. Clin. Invest. 77:. 1606-1612; Stabler et al . (1988) J. Clin. Invest 81: 466-474) . Se ha encontrado que niveles séricos elevados de HC y MMA son pruebas clínicamente útiles de deficiencias intracelulares funcionales de vitamina B12 y folato, con niveles elevados de HC observados tanto con deficiencias de vitamina B12 como de folato, y niveles elevados de MMA observados con deficiencia de vitamina B12 (Alien et al. (1990) Am. J. Hematol. 34: 90-98; Lindenbaum et al. (1990) Am. J. Hematol. 34: 99-107; Lindenbaum et al. (1988) N. Engl. J. Med . 318: 1720-1728; Beck (1991) en Neuropsychiatric Consequences of Cobalamin Deficiency, Mosby Year Book 36: 33-56; Moelby et al. Intern Med (1990) 228: 373-378; Ueland and Refsum (1989) J. Lab. Clin. Med. 114: 473-501; Pannypacker et al. J. Am Geriatr Soc (1992) 40: 1197-1204). Niveles séricos incrementados de CT se observan en ambas deficiencias y el 2-MCA está elevado en la deficiencia de vitamina B12. En una modalidad preferida de los presentes métodos, uno o más componentes de tetrahidrofolato y vitamina B12 se administran a una hembra con niveles séricos elevados de homocisteí na, cistat ionina, ácido meti lmalónico y/o ácido 2-metilcít rico, en una cantidad terapéuticamente efectiva para reducir significativamente el nivel sérico de al menos una de estas sustancias. En una modalidad particularmente preferida, el presente método restaura los niveles de todas estas sustancias a niveles séricos normales. Los presentes métodos preferentemente comprenden un régimen de administración que proporciona a la hembra al menos 18 dosis diarias consecutivas de: desde 2 iq hasta 30 mg de uno o más esferoides; desde 0.2 hasta 15 mg de uno o más componentes de tetrahidrofolato y desde 0.2 hasta 20 mg de vitamina B12. En otra modalidad preferida, los métodos de acuerdo a la invención comprenden un régimen de administración que proporciona a la hembra al menos 18 dosis diarias consecutivas de estrógeno en una cantidad equivalente a . 3-40 yg de etinil-est radiol y/o progestógeno en una cantidad equivalente a 30-750 yg de levonorgestrel . Como se mencionó anteriormente, las ventajas de la invención se notan particularmente en métodos de reemplazo hormonal y métodos anticonceptivos orales que emplean la administración ininterrumpida continua de uno o más esferoides. Aquí, el método de acuerdo a la invención comprende preferentemente la administración esencialmente continua de las unidades de dosificación que contienen esteroides durante un intervalo de tiempo de al menos 40 días, preferentemente al menos 90 días. El término "continuo" como se utiliza en relación a la administración de uno o más principios activos, significa que uno o más principios activos se administran a intervalos relativamente regulares, sin interrupciones significativas (terapéuticamente).

Naturalmente, pueden ocurrir interrupciones menores que no afectan la efectividad total del presente método, y por supuesto tales aberraciones se abarcan por la presente invención. En una modalidad preferida, y más aritméticamente, se considera que un régimen de administración . es continuo si el intervalo más largo entre 2 administraciones subsecuentes no es mayor de 3.5 veces tan largo como el intervalo promedio. Aún más preferentemente el intervalo más largo no es mayor de 2.5 veces tan largo como el intervalo promedio. Similarmente a la deficiencia de vitamina B12, las deficiencias de vitamina B6 (piridoxina) también dan como resultado anormalidades hematológicas asi como neurosiquiátricas . La vitamina B6 se requiere para la primera etapa en la síntesis hemal y juega un papel principal en reacciones de transaminación de metabolismo de aminoácidos, en descarboxilaciones , y en la síntesis de las aminas neuroactivas histamina, tiramina, serotonina, y ácido ?-aminobutí rico . Las manifestaciones clínicas incluyen anemia hipocromica microcitica, cambios característicos en la piel por dermatitis y acrodinia, debilidad, muscular, y una variedad de anormalidades neurosiquiátricas que incluyen hiperirritabilidad, convulsiones epi leptí formes , depresión y confusión (Newberne y Conner (1989) en Clinical Biochemistry of Domestic Animáis, Academic Press, San .Diego, p . 796- 834) . El cuerpo humano contiene típicamente entre 40 y 150 mg de vitamina B6. El consumo diario requerido es de 1-2 mg. Durante el embarazo usualmente es conveniente consumir cantidades mayores de vitamina B6. Una dieta normal normalmente satisfaría este requerimiento incrementado, pero un análisis de la dieta de 26 mujeres embarazadas en los Estados Unidos mostró que solamente una mujer consumió más de 2.5 mg de vitamina B6 por día. Los estudios conducidos en los Estados Unidos y Suecia (Hamfelt y Tuveno Clin Chem Acta (1972) 41: 287 y Lumeng et al. Am J Clin Nutr (1976) 29: 1376-1383) sugieren que para mujeres embarazadas, sería aconsejable un consumo diario de aproximadamente 10 mg de vitamina B6. Se cree que el requerimiento incrementado de vitamina B6 se puede explicar por el papel importante de esta vitamina en el desarrollo fetal. Este papel importante se ilustra por el hallazgo de que en hembras humanas embarazadas, la concentración de vitamina B6 en sangre, tomada del cordón umbilical es mayor que en -la sangre materna. Además, los estudios expe imentales (Davis et al. Science (1970) 169: 1329) en ratas, mostraron que la deficiencia de vitamina B6 puede provocar malformaciones congénitas. También se ha reportado (Martindale) que los anticonceptivos orales pueden provocar, deficiencia de vitamina B6 en algunas usuarias. De este modo, es evidente que las usuarias de anticonceptivos orales están en riesgo de desarrollar una deficiencia de vitamina B6. En particular, en hembras que se llegan a embarazar al poco tiempo después de la descontinuación del uso de un anticonceptivo oral, el riesgo de deficiencia de vitamina B6 es pronunciado, especialmente porque toma un largo tiempo restaurar los niveles séricos de vitamina B6 a la normalidad. En consecuencia, en una modalidad especialmente preferida de la invención, las unidades de dosificación contienen adicionalmente al menos 3 mg de vitamina B6, más preferentemente desde 5 hasta 250 mg de vitamina B6. El término "vitamina B6" como se utiliza en todo este documento abarca cualesquiera componentes que in vivo se convierten en piridoxal, fosfato de piridoxal o una sal de piridoxal. Son particularmente útiles los componentes de vitamina B6 que son convertidos in vivo por al menos 10 %mol en piridoxal, fosfato de piridoxai o una sal de piridoxal en el lapso · de 24 horas después de la administración. Dentro de las células humanas y animales, el fosfato de piridoxal y el fosfato de piridoxamina son las formas biológicamente activas de la vitamina B6, que actúan como co-enzimas en más de 100 reacciones biológicas. En cuanto a las deficiencias de folato, vitamina B12 y vitamina B6, se nota que tales deficiencias se diagnostican comúnmente con base en la concentración de suero/plasma sanguíneo. Se acepta generalmente que un adulto humano es deficiente si la concentración sérica sanguínea es menor de 2.8 ng/ml. Similarmente, la deficiencia de vitamina B12 y la deficiencia de vitamina B6 se diagnostican si las concentraciones séricas de vitamina B12 son inferiores a 211 pg/ml y la concentración plasmática de vitamina B6 ¡medida como piridoxal-5-fosfato ) es inferior a 5 ng/ml. Estos valores de referencia han sido publicados por los Laboratorios Clínicos de la Universidad de California, San Diego. Los métodos apoyados por estos laboratorios clínicos para la determinación de los niveles de folato, vitamina B12 y vitamina B6 son: Folato: Método competitivo de quimioluminiscencia, CPT Código 82746 Vitamina B12: Método competitivo de quimioluminiscencia, CPT Código 82607 Vitamina B6: Radioinmunoensayo, CPT código 84207 La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Se preparó un equipo anticonceptivo en la forma de una tira que comprende 28 pildoras, cada pildora pesa 0.25 gramos. De las 28 pildoras, 21 tienen la composición A y 7 tienen la composición B como se indica en seguida: Composición A Composición B Etinil-estradio! 30 g Levonorgestrel 150 \iq Ácido folinico 0.5 mg 0.5 mg Vitamina B12 1 mg 1 mg Vitamina B6 50 mg 50 mg Excipiente El resto El resto Ejemplo 2 Se preparó un equipo farmacéutico para utilizarse en un método anticonceptivo secuencia! en la forma de una tira que comprende 28 pildoras. El equipo comprende 14 pildoras de la composición A y 14 pildoras de la composición B como se describe en seguida: Composición A Composición B Etinil-estradiol 30 Levonorgestrel 150 ug Ácido folinico 0.5 mg 0.5 mg Vitamina B12 1 mg 1 mg Vitamina B6 50 mg 50 mg Excipiente El resto El resto Ejemplo 3 Se dividió aleatoriamente un grupo de 40 mujeres en 2 grupos de 20 mujeres cada uno. Durante un periodo de 4 meses, un grupo utilizó él equipo anticonceptivo descrito en el ejemplo 1. Durante el mismo periodo, el otro grupo utilizó el mismo equipo con la excepción de que las pildoras en el equipo no contenían ácido folinico o vitamina B12 o vitamina B6. Antes de que se comenzara el estudio así como al final del estudio, las concentraciones séricas de folato, vitamina B12 y vitamina B6 se determinaron utilizando los métodos anteriormente mencionados como se publicó en 2002 por los Laboratorios Clínicos de la Universidad de California, San Diego. Se encontró que los niveles séricos de estas sustancias no tuvieron cambio significativo durante el estudio en el grupo de mujeres que recibieron un anticonceptivo oral que no contenía ácido folínico adicionado, .vitamina B12 o vitamina B6. Se encontró que una gran fracción de las mujeres en el otro grupo, sin embargo, mostraron niveles significativamente incrementados de folato, vitamina B12 y/o vitamina B6. Al inicio del estudio, se encontró que algunas mujeres eran deficientes en folato, vitamina B12 y/o B6. Se encontró que esas mujeres que mostraron tal deficiencia y que recibieron un anticonceptivo oral que se había reforzado con ácido folínico, vitamina B12 y vitamina B6, ya no fueron deficientes en alguna de estas 3 sustancias al final del estudio.

Ejemplo 4 Se repitió el ejemplo 3 pero utilizando el equipo descrito en el ejemplo 2 en vez del equipo descrito en el ejemplo 1.

Se encontró que los niveles séricos de folato, vitamina . B12 y vitamina B6 no cambiaron significativamente durante el estudio en el grupo de mujeres que recibieron un anticonceptivo oral que no contenia ácido folinico adicionado, vitamina B1.2 o vitamina B6. Se encontró que una gran fracción de las mujeres en el otro grupo tuvo niveles significativamente incrementados de folato, vitamina B12 y/o vitamina B6 al final del estudio. Las mujeres que se encontraron deficientes en folato, vitamina B12 y/o vitamina B6 al comienzo del estudio y que recibieron un anticonceptivo oral que había sido reforzado con estas sustancias, ya no fueron deficientes en ninguna de estas 3 sustancias al final del estudio .

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un equipo para utilizarse en un método anticonceptivo hormonal o terapia de reemplazo hormonal en hembras mamiferas, el equipo comprende al menos 10 unidades de dosificación oral que contienen: a) al menos 1 \iq de uno o más esteroides seleccionados del grupo que consiste de estrógenos y progestógenos ; . b) el menos 0.1 mg de uno o más componentes de tetrahidrofolato seleccionados del grupo que consiste de ácido (6S)-tetrahidrofólico, ácido 5-metil- (6S) -tetrahidrofólico, ácido 5-formil- ( 6S ) -tetrahidrofólico , ácido 10-formil- ( 6R) -tet rahidrofólico, ácido 5, 10-metilen- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5 , 10-metenil- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5-formimino- ( 6S ) -tetrahidrofólico, sales farmacéuticamente aceptables de estos ácidos tet rahidrofólicos y derivados de glutamilo de estos ácidos tetrahidrofólicos; y c) al menos 0.1 mg de vitamina B12.

2. Equipo según la reivindicación 1, que comprende al menos 10 unidades de dosificación que contienen: a) desde 2 µg hasta 30 mg de uno o más esteroides; b) desde 0.2 hasta 15 mg de uno o más componentes de tetrahidrofolato y c) desde 0.2 hasta 20 mg de vitamina B12.

3. Equipo según la reivindicación 1 ó 2, en donde el equipo comprende adicionalmente una o más unidades de dosificación, preferentemente 3-8 unidades de dosificación que contienen uno o más componentes de tetrahidrofolato y vitamina B12 en . las cantidades indicadas, pero que no contienen un estrógeno o un progestógeno .

4. Equipo según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde uno o más componentes de tetrahidrofolato se seleccionan del grupo que consiste de ácido 5-formil-tetra idrofólico, ácido 5-metil-tetrahidrofólico, asi como sales farmacéuticamente aceptables y derivados de glutamilo de estos ácidos.

5. Equipo según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde los esferoides se seleccionan del grupo que consiste de estrógenos y progestógenos .

6. Equipo según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde las unidades de dosi t icación contienen al menos 3 mg de vitamina B6, más preferentemente desde 5 hasta 250 mg de vitamina B6.

7. El uso de uno o más componentes de tetrahidrofolato en combinación con uno o más esferoides y vitamina B12 para la fabricación de unidades de dosificación oral para utilizarse en un método de protección del feto en desarrollo en una hembra mamifera embarazada, el método comprende la administración a la hembra mamifera antes de la concepción de una o más unidades de dosificación oral que contienen esferoides, uno o más componentes de tetrahidrofolato y vitamina B12, en donde las unidades de dosificación contienen al menos 0.1 mg de uno o más componentes de tetrahidrofolato seleccionados del grupo que consiste de ácido (6S)-tetrahidrofólico, ácido 5-metil- ( 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 5-formil- ( 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 10-formil- { 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5 , 10-met ilen- ( 6R ) -tetrahidrofólico, ácido 5, 10-metenil- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5-formimino- ( 6S ) -tetrahidrofólico, sales farmacéuticamente aceptables de estos ácidos tetrahidrofólicos y derivados de glutamilo de estos ácidos tetrahidrofólicos y al menos 0.1 mg de vitamina B12.

8. El uso de vitamina B12 en combinación con uno o más esteroides y uno o más componentes de tetrahidrofolato para la fabricación de unidades de dosificación oral para utilizarse en un método de prevención de síntomas neurológicos asociados con deficiencia de vitamina B12 en hembras mamíferas, que utilizan un anticonceptivo hormonal que se ha reforzado con folato, el método comprende la administración a la hembra mamífera de una o más unidades de dosificación oral que contienen esteroides, uno o más componentes de tetrahidrofolato y vitamina B12 para proporcionar esteroides en una cantidad efectiva para inhibir la ovulación, en donde las unidades de dosificación contienen al menos 0.1 mg de uno o más componentes de tetrahidrofolato seleccionados del grupo que consiste de ácido ( 6S) -tetrahidrofólico, ácido 5-meti 1- ( 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 5-formil- ( 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 10-formil- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5,10-metilen- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5 , 10-meteni 1- ( 6R ) -tetrahidrofólico, ácido 5-formimino- ( 6S ) -tetrahidrofólico, sales farmacéuticamente aceptables de estos ácidos tetrahidrofólicos y derivados de glutamilo de estos ácidos tetrahidrofólicos y al menos 0.1 mg de vitamina B12.

9. El uso de vitamina B12 en combinación con uno o más. esteroides y uno o más componentes de tetrahidrofolato para la fabricación de unidades de dosificación oral para utilizarse en un método de prevención de los síntomas neurológicos asociados con deficiencia de vitamina B12 en hembras mamiferas que pasan por terapia de reemplazo hormonal, el método comprende la administración a la hembra mamífera de una o más unidades de dosificación oral que contienen esteroides, uno o más componentes de tetrahidro olato y vitamina B12 para proporcionar esteroides en una cantidad efectiva para prevenir o suprimir los síntomas de hipogonadismo, en donde las unidades de dosificación contienen al menos 0.1 mg de uno o más componentes de tetrahidrofolato seleccionados del grupo que consiste de ácido ( 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 5-metil- ( 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 5-formil- ( 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 10-formil- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5,10-metilen- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5 , 10-metenil- ( 6R ) -tetrahidrofólico, ácido 5-formimino- ( 6S ) -tetrahidrofólico, sales farmacéuticamente aceptables de estos ácidos tetrahidrofólicos y derivados de glutamilo de estos ácidos tetrahidrofólicos y al menos 0.1 mg de vitamina B12.

10. El uso según la rei indicación 8 ó 9, en donde los síntomas neurológicos asociados con deficiencia de vitamina B12 se seleccionan del grupo que consiste de neuropatía periférica, parestesia y ataxia.

11. El uso de uno o más componentes de tetrahidrofolato en combinación con uno o más esteroides y vitamina B12 para la fabricación .de unidades de dosificación oral para utilizarse en un método de prevención de la deficiencia de folato en hembras mamíferas que utilizan un anticonceptivo hormonal, el método comprende la administración a la hembra mamífera de una o más unidades de dosificación oral que contienen esteroides, uno o más componentes de tetrahidrofolato y vitamina B12 para proporcionar esteroides en una cantidad efectiva para inhibir la ovulación, en donde las unidades de dosificación contienen ai menos 0.1 mg de uno o más componentes de tetrahidrofolato seleccionados del grupo que consiste de ácido ( 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 5-metil- ( 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 5-formil- { 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 10-formil- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5, 10-metilen- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5,10-metenil- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5-formimino- ( 6S ) -tetrahidrofólico, sales farmacéuticamente aceptables de estos ácidos tetrahidrofólicos y derivados de glutamilo de estos ácidos tet rahidro ólicos y al menos 0.1 mg de vitamina B12.

12. El uso de uno o más componentes de tetrahidrofolato en combinación con uno o más esteroides y vitamina B12 para la fabricación de unidades de dosificación oral para utilizarse en un método de prevención de la deficiencia de folato en hembras mamíferas que pasan por terapia de reemplazo hormonal, el método comprende la administración a la hembra mamífera de una o más unidades de dosificación que contienen esteroides, uno o más componentes de tet rahidrofolato y vitamina B12 para proporcionar esteroides en una cantidad efectiva para prevenir o suprimir los síntomas de hipogonadismo, en donde las unidades de dosificación contienen al menos 0.1 mg de uno o más componentes de tetrahidrofolato seleccionados del grupo que consiste de ácido ( 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 5-metil- { 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 5-formil- ( 6S ) -tetrahidrofólico, ácido 10-formil- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5,10-metilen- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5, 10-metenil- ( 6R) -tetrahidrofólico, ácido 5-formimino- ( 6S ) -tetrahidrofólico, sales farmacéuticamente aceptables de estos ácidos tet rahidrofólicos y derivados de glutamilo de estos ácidos tet rahidrofólicos y al menos 0.1 mg de vitamina B12.

13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en donde los esteroides se seleccionan del grupo que consiste de estrógenos y progestógenos .

14. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 8-13, en donde el método comprende un régimen de administración que proporciona a la hembra al menos 18 dosificaciones diarias consecutivas de: a) desde 2 yg hasta 30 mg de uno o más esteroides; b) desde 0.2 hasta 15 mg de uno o más componentes de tetrahidrofolato y c) desde 0.2 hasta 20 mg de vitamina B12.

15. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 8-14, en donde uno o más componentes de tetrahidrofolato se seleccionan del grupo que consiste de ácido 5- formil-tetrahidrofólico , ácido 5-metil-tetrahidrofólico, asi como las sales farmacéuticamente aceptables y derivados de glutamilo de estos ácidos.

16. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 8-15, en donde el método comprende la administración esencialmente continua de uno o más componentes de tetrahidrofolato y vitamina B12 durante un intervalo de tiempo de al menos 40 días, preferentemente al menos 90 días.

17. El uso según la rei indicación 16, en donde el método .comprende un intervalo de - 3-8 días durante el cual se administran uno o más componentes de tetrahidrofolato y vitamina B12, pero durante el cual no se administra estrógeno o progestogeno.

18. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 8-17, en donde uno o más componentes de tetrahidrofolato se seleccionan del grupo que consiste de ácido 5-formil-tetrahidrofólico, ácido 5-metil-tetrahidrofólico, asi como las sales farmacéuticamente aceptables y derivados de glutamilo de estos ácidos.

19. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 8-18, en donde las unidades de dosificación contienen al menos 3 mg de vitamina B6, más preferentemente desde 5 hasta 250 mg de vitamina B6.