RS62844B1 - Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži komponentu estetrola - Google Patents

Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži komponentu estetrola

Info

Publication number
RS62844B1
RS62844B1 RS20211590A RSP20211590A RS62844B1 RS 62844 B1 RS62844 B1 RS 62844B1 RS 20211590 A RS20211590 A RS 20211590A RS P20211590 A RSP20211590 A RS P20211590A RS 62844 B1 RS62844 B1 RS 62844B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
estetrol
dosage unit
granulation
combinations
group
Prior art date
Application number
RS20211590A
Other languages
English (en)
Inventor
Séverine Francine Isabelle Jaspart
Johannes Jan Platteeuw
Den Heuvel Denny Johan Marijn Van
Original Assignee
Estetra Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Estetra Srl filed Critical Estetra Srl
Publication of RS62844B1 publication Critical patent/RS62844B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje orodisperzibilnu čvrstu farmaceutsku doznu jedinicu mase 30-1,000 mg i koja sadrži najmanje 0.1 mg komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije. Ova čvrsta dozna jedinica se sastoji od:
● 0.1-25 mas.% čestica estetrola koje sadrže najmanje 80 mas.% komponente estetrola; i ● 75-99.9 mas.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.
[0002] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak pripremanja gore pomenute čvrste dozne jedinice.
[0003] Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu čvrste dozne jedinice u medicinskom lečenju, hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena i kontracepciji kod žena, pri čemu pomenuta upotreba obuhvata sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje čvrste dozne jedinice.
POZADINA PRONALASKA
[0004] Estetrol je humani steroid, koji proizvodi jetra fetusa samo tokom trudnoće. Ovaj prirodni hormon su otkrili Diczfalusy i saradnici 1965. godine. Estetrol ima strukturu estrogenskog steroida sa četiri hidroksilne grupe. Dva enzima 15α- i 16α-hidroksilaze sintetišu estetrol u jetri fetusa iz estradiola i estriola. Nakon rođenja neonatalna jetra brzo gubi sposobnost da sintetiše estetrol zato što ova dva enzima više nisu eksprimirana.
[0005] Estetrol dospeva u cirkulaciju majke putem placente i već nakon devet nedelja je detektovan u urinu majke. Tokom drugog trimestra trudnoće u plazmi majke pronađeni su visoki nivoi, sa stalnim rastućim koncentracijama nekonjugovanog estetrola do oko 1 ng/mL (> 3 nmol/L) kako se kraj trudnoće bliži kraju. Do sada, fiziološka funkcija estetrola je nepoznata. Moguća upotreba estetrola kao markera dobrog stanja fetusa je u dosta velikoj meri proučavana. Međutim, usled velike intra- i inter-individualne varijacije nivoa estetrola u plazmi majke tokom trudnoće, ovo se pokazalo kao neizvodljivo.
[0006] Od 2001. godine estetrol je intenzivno proučavan. Kod ljudi se pokazalo da estetrol ima veliku i dozno-proporcionalnu oralnu bioraspoloživost i dugi poluživot eliminacije od oko 28 sati. Rezultati in vitro ispitivanja su pokazali da se estetrol vezuje za visoko selektivne receptore estrogena poželjno za ERα oblik receptora, za razliku od etinil estradiol estrogena i 17β-estradiola. Takođe za razliku od etinil estradiola i naročito 17β-estradiola, estetrol se ne vezuje za globulin (SHBG) koji se vezuje za polni hormon i ne stimuliše proizvodnju SHBG in vitro.
[0007] Svojstva estetrola su takođe ispitivana kod serije predvidivih, dobro validiranih farmakoloških in vivo modela pacova. U ovim modelima, estetrol je ispoljio estrogenske efekte na vaginu, matericu (i na mijometrijm i endometrijum), telesnu masu, koštanu masu, jačinu kostiju, valunge i na ovulaciju (inhibiciju). Svi ovi efekti estetrola su dozno zavisni sa maksimalnim efektima pri uporedivim doznim nivoima. Iznenađujuće, estetrol je sprečavao razvoj tumora u DMBA modelu tumora sisara u onoj meri i pri doznom nivou sličnom onom kod anti-estrogenog tamoksifena i kod ovariektomije. Ovaj antiestrogenski efekat estetrola u prisustvu 17β-estradiola je takođe primećen u in vitro ispitivanjima pomoću humanih ćelija kancera dojke.
[0008] Bukalno, sublingvalno ili sublabijalno davanje estetrola je pominjano u brojnim patentnim prijavama, uključujući WO 2002/094275, WO 2002/094276, WO 2002/094278 i WO 2003/018026. Dozne jedinice koje sadrže estetrol za bukalno, sublingvalno ili sublabijalno davanje nisu opisane u ovim objavama.
[0009] WO 2010/033832 opisuje oralni dozni oblik koji obuhvata jedinjenje estriola i farmaceutski prihvatljiv matrični materijal, pri čemu oralni dozni oblik otpušta najmanje oko 90% jedinjenja estriola za manje od oko 300 sekundi kada dođe do kontakta sa pljuvačkom bukalne i/ili sublingvalne šupljine.
[0010] US 2007/286829 opisuje oralno primenjeni čvrsti dozni oblik koji može da isporučuje etinil estradiol poboljšane bioraspoloživosti, pri čemu čvrsti dozni oblik obuhvata (i) oko 0.5 µg do oko 50 µg etinil estradiola i (ii) nosač koji pojačava oralno rastvaranje koji obezbeđuje za najmanje 15% apsorpcije etinil estradiola putem oralne sluzokože kada se pomenuti čvrsti dozni oblik oralno daje pacijentu sa 2 unce vode ili manje.
[0011] US 6,117,446 opisuje bukalnu doznu jedinicu za davanje kombinacije steroidnih aktivnih agenasa, koja obuhvata komprimovanu tabletu bioerodiblnog polimernog nosača i terapeutski efektivnih količina androgenskog agensa odabranog između testosterona i njegovih farmakološki prihvatljivih estara, progestina i estrogena. Primeri opisuju bukalne dozne jedinice koje su pripremljene podrobnim mešanjem sledećih komponenata: estrogen, progestogen, androgen, polietilenoksid, karbomer i magnezijumstearat. Sledeće, mešavina je granulisana pomoću fluidizacione granulacije i tako dobijen granulat je presovan u tablete.
[0012] Oralne dozne jedinice koje sadrže estetrol su opisane u nekoliko patentnih objava.
[0013] WO 2002/094276 opisuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku hormonske zamenske terapije, pri čemu postupak obuhvata davanje efektivne količine estetrola osobi kojoj je potrebna takva terapija, pri čemu pomenuta kompozicija bukvalno ne sadrži progestogen ili antiprogestin. WO 2002/094276 opisuje pripremu tableta estetrola mase 185 mg, koje sadrže 1.5 mg estetrola, na osnovu sledeće formulacije:
[0014] WO 2002/094275 opisuje upotrebu estetrola u postupku podizanja libida kod žena, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje efektivne količine estetrola pomenutoj ženi. Oralno davanje je pomenuto kao prigodan način davanja. Ova patentna prijava opisuje istu tabletu estetrola kao WO 2002/094276.
[0015] WO 2002/094279 opisuje upotrebu estetrola u postupku kontracepcije kod ženki sisara, pri čemu taj postupak obuhvata oralno davanje pomenute estrogenske komponente i progestogenske komponente ženki koja može da ostane u drugom stanju u efektivnoj količini za inhibiciju ovulacije. Sledeća formulacija za tabletu estetrola od 185 mg je opisana u međunarodnoj patentnoj prijavi.
[0016] WO 2003/041718 opisuje upotrebu estetrola u zamenskom hormonskom postupku kod sisara, pri čemu postupak obuhvata oralno davanje estetrola i progestogenske komponente sisaru u efektivnoj količini da bi se sprečili ili lečili simptomi hipoestrogenizma. Ova patentna prijava opisuje istu tabletu estetrola kao WO 2002/094279.
[0017] WO 2007/081206 opisuje upotrebu estetrola u postupku lečenja akutnog vaskularnog poremećaja kod sisara, pri čemu pomenuti postupak obuhvata oralno davanje pomenutom sisaru, na zahtev efektivne količine estetrola sisaru. Ova patentna prijava opisuje pripremu tvrdih želatinsatih kapsula, koje sadrže 100 mg estetrola i 25 mg sildenafilcitrata po kapsuli.
[0018] WO 2008/156365 opisuje upotrebu estetrola u lečenju sindroma aspiracije mekonijuma (MAS) kod novorođenčeta, pri čemu pomenuto lečenje obuhvata davanje efektivne količine estrogena pomenutom novorođenčetu u roku od 7 dana nakon rođenja. Međunarodna patentna prijava opisuje supozitoriju za upotrebu kod novorođenčadi koja obuhvata najmanje 1 µg estrogena, pri čemu je pomenuta supozitorija dalje okarakterisana maksimalnim prečnikom manjim od 10 mm i masom manjom od 0.5 g. Ekscipijens iz supozitorije može biti baziran na masnom materijalu koji se topi na telesnoj temperaturi ili može biti baziran na hidrofilnoj komponenti koja se rastvara ili raspada kada dođe u kontakt sa vodom.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0019] Ovaj pronalazak obezbeđuje orodisperzibilnu čvrstu farmaceutsku doznu jedinicu koja sadrži komponentu estetrola. Dozna jedinica brzo otpušta estetrol u vodenom okruženju. Čvrsta dozna jedinica se lako proizvodi i savršeno je pogodna za sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje. I sublingvalno, i bukalno i sublabijalno davanje nudi prednosti u smislu da komponenta estretola ne mora da prolazi kroz digestivni sistem i da može da izbegne izlaganje prvom prolazu kroz jetru. Dalje, ovi režimi davanja obezbeđuju brz početak dejstva.
[0020] Čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku ima masu između 30 i 1,000 mg; sadrži najmanje 100 µg komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije; i sastoji se od:
● 0.1-25 mas.% čestica estetrola koje sadrže najmanje 80 mas.% komponente estetrola; i ● 75-99.9 mas.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.
[0021] Ova čvrsta doza se može dobiti postupkom koji obuhvata:
● dobijanje čestica estetrola koje sadrže najmanje 80 mas.% komponente estetrola i koje imaju srednji zapreminski prečnik od 2 µm do 50 µm;
● mešanje čestica estetrola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju da bi se proizvela granulaciona mešavina;
● mešanje granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću da bi se proizvele granule koje sadrže estetrol, pri čemu pomenuta granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% tečnog rastvarača;
● uklanjanje tečnog rastvarača iz granula koje sadrže estetrol da bi se proizvele suve granule koje sadrže estetrol;
● opciono mešanje suvih granula sa jednim ili više ekscipijenasa za tabletiranje; i
● obrazovanje suvih granula ili mešavine suvih granula i jednog ili više ekscipijenasa za tabletiranje u čvrstu doznu jedinicu.
[0022] Brzo i potpuno rastvaranje komponente estetrola u pljuvački je suštinsko za efikasnu isporuku komponente putem sublingvalnog, bukalnog ili sublabijalnog davanja čvrste dozne jedinice. Pronalazači su neočekivano pronašli da se komponenta estetrola brzo oslobađa i disperguje u pljuvački i apsorbuje kroz sluznicu usne duplje ukoliko je prisutna u čvrstoj doznoj jedinici u obliku veoma malih čestica.
[0023] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak pripremanja gore pomenute čvrste dozne jedinice, pri čemu pomenuti postupak obuhvata faze:
● dobijanje čestica estetrola koje sadrži najmanje 80 mas.% komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije i koje imaju srednji zapreminski prečnik od 2 µm do 50 µm;
● mešanje čestica estetrola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju da bi se proizvela granulaciona mešavina;
● mešanje granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću da bi se proizvele granule koje sadrže estetrol, pri čemu pomenuta granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% tečnog rastvarača;
● uklanjanje tečnog rastvarača iz granula koje sadrže estetrol da bi se proizvele suve granule koje sadrže estetrol;
● opciono mešanje suvih granula sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; i ● obrazovanje suvih granula ili mešavine suvih granula i jednog ili više ekscipijenasa za tabletiranje u čvrstu doznu jedinicu
[0024] Proizvodnja granula koje sadrže estetrol u ovom postupku može prigodno da se izvede, na primer, u granulatoru visokog smicanja, granulatoru niskog smicanja ili fluidizacionom granulatoru.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0025] Fig.1 ilustruje dijagram toka proizvodnog postupka iz primera 4.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0026] Prvi aspekt ovog pronalaska se odnosi na orodisperzibilnu čvrstu farmaceutsku doznu jedinicu mase između 30 i 1,000 mg, pri čemu se pomenuta dozna jedinica sastoji od:
● 0.1-25 mas.% čestica estetrola koje sadrže najmanje 80 mas.% komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije; i
● 75-99.9 mas.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka;
pri čemu čvrsta dozna jedinica obuhvata najmanje 100 µg komponente estetrola; pri čemu čvrsta dozna jedinica može da bude dobijena postupkom koji obuhvata:
● dobijanje čestica estetrola koje sadrže najmanje 80 mas.% komponente estetrola i koje imaju srednji zapreminski prečnik od 2 µm do 50 µm;
● mešanje čestica estetrola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju da bi se proizvela granulaciona mešavina;
● mešanje granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću da bi se proizvele granule koje sadrže estetrol, pri čemu pomenuta granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% tečnog rastvarača;
● uklanjanje tečnog rastvarača iz granula koje sadrže estetrol da bi se proizvele suve granule koje sadrže estetrol;
● opciono mešanje suvih granula sa jednim ili više ekscipijenasa za tabletiranje; i
● obrazovanje suvih granula ili mešavine suvih granula i jednog ili više ekscipijenasa za tabletiranje u čvrstu doznu jedinicu.
[0027] Pojam 'estetrol' kako se ovde upotrebljava se odnosi na 1,3,5 (10)-estratrien-3, 15α,16α,17βtetrol ili 15α-hidroksiestriol kao i na hidrate estetrola, npr. estetrolmonohidrat.
[0028] Pojam 'orodisperzibilna dozna jedinica' kako se ovde upotrebljava se odnosi na doznu jedinicu koja je osmišljena tako da se brzo raspada u usnoj duplji kada dođe u kontakt sa pljuvačkom i da se komponenta estetrola disperguje u pljuvački tako da može biti apsorbovana putem sluzokože usne duplje.
[0029] Pojam 'farmaceutski prihvatljivi sastojci' kako se ovde upotrebljava uključuje i farmaceutski prihvatljive ekscipijense i farmaceutski aktivne sastojke, a da to nije komponenta estetrola, kako je dalje u nastavku definisano.
[0030] Pojam 'sublingvalno' kako se ovde upotrebljava se odnosi na farmakološki put davanja putem kojeg se komponenta estetrola difuzira u krv kroz tkiva ispod jezika.
[0031] Pojam 'bukalno' kako se ovde upotrebljava se odnosi na farmakološki put davanja putem kojeg se komponenta estetrola difuzira u krv kroz tkiva bukalnog vestibuluma, deo u ustima između sluzokože obraza (bukalna sluzokoža) i zuba / desni.
[0032] Pojam 'sublabijalno' kako se ovde upotrebljava se odnosi na farmakološki put davanja putem kojeg se komponenta estetrola stavlja između usne i gingive.
[0033] Pojam "granulacija" kako se ovde upotrebljava, ukoliko nije drugačije naznačeno, se odnosi na postupak u kome su primarne čestice praška napravljene tako da prijanjaju kako bi se stvorili veći entiteti sa više čestica koji se nazivaju "granule".
[0034] Pojam 'ekscipijens za tabletiranje' kako se ovde upotrebljava se odnosi na farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji može da se koristi u proizvodnji čvrstih doznih jedinica kao što su tablete.
[0035] Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi ovde pomenuti procenti predstavljaju masene procente.
[0036] Primeri čvrstih doznih jedinica koji su obuhvaćeni ovim pronalaskom uključuju tablete, dražeje, lozenge i filmove. Prema poželjnom načinu ostvarivanja, dozna jedinica predstavlja tabletu, najpoželjnije komprimovanu tabletu.
[0037] Čvrsta dozna jedinica obično ima masu između 40 i 500 mg, poželjnije između 50 i 300 mg, i najpoželjnije između 70 i 150 mg.
[0038] Čvrsta dozna jedinica poželjno obuhvata najmanje 1 mas.%, poželjnije 2-25 mas.% i najpoželjnije 2.2-15 mas.% komponente estetrola.
[0039] Količina komponente estetrola u čvrstoj doznoj jedinici je poželjno u opsegu od 0.3-100 mg, poželjnije od 0.5-40 mg i najpoželjnije od 1-20 mg.
[0040] Komponenta estetrola prema ovom pronalasku poželjno je odabrana iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola pri čemu je atom vodonika od najmanje jedne od hidroksil grupa supstituisan acilnim radikalom ugljovodonične karboksilne, sulfonske kiseline ili sulfaminske kiseline od 1-25 atoma ugljenika; i njihovim kombinacijama. Čak poželjnije, komponenta estetrola predstavlja estetrol (uključujući hidrate estetrola). Najpoželjnije, komponenta estetrola koja se nalazi u doznoj jedinici predstavlja monohidrat estetrola.
[0041] Veličina čestica estetrola u čvrstoj doznoj jedinici bi trebalo da bude adekvatna za postizanje dovoljne apsorpcije komponente estetrola nakon sublingvalnog, bukalnog ili sublabijalnog davanja. Čestice estretola unutar čvrste dozne jedinice i (nezavisno) čestice estretola koje se koriste u pripremi čvrste dozne jedinice poželjno imaju srednji zapreminski prečnik u opsegu od 3 µm do 35 µm, poželjnije u opsegu od 4 µm do 25 µm i najpoželjnije u opsegu od 5 µm do 15 µm.
[0042] Čestice estretola unutar čvrste dozne jedinice i (nezavisno) čestice estretola koje se koriste u pripremi čvrste dozne jedinice poželjno sadrže ne više od ograničene količine čestica sa veličinom čestica koja je veća od 60 µm. Poželjno, ne više od 10 vol.% od više od 60 µm (D90), poželjnije ne više od 5 vol.% čestica estetrola ima veličinu čestica veću od 60 µm (D95). Čak poželjnije, ne veću od 10 vol.% od više od 40 µm (D90), poželjnije ne više od 5 vol.% čestica estetrola ima veličinu čestica veću od 40 µm (D95).
[0043] Distribucija veličine čestica estetrola, i drugih materijala čestica koji se koriste u ovom postupku, može prigodno biti određena pomoću laserske difrakcije. Distribucija veličine čestica čestica estetrola unutar čvrste dozne jedinice može prigodno da bude određena pomoću spektroskopskih tehnika, npr. Ramanovog mapiranja.
[0044] Čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku nudi prednost u smislu da se komponenta estetrola brzo otpušta kada se dozna jedinica unese u usnu duplju i dođe u kontakt sa pljuvačkom. Brzina otpuštanja komponente estetrola iz dozne jedinice može prigodno biti određena pomoću ispitivanja rastvaranja koje je opisano u primerima, ili ispitivanjem raspadanja prema Ph. Eur.2.9.1 ("Disintegration of tablets and capsules") i USP <701> ("Disintegration"), takođe opisanim u primerima. Čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku, kada se podvrgne gore pomenutom ispitivanju rastvaranja, obično otpušta najmanje 50%, poželjnije najmanje 70% i najpoželjnije najmanje 80% komponente estetrola nakon 5 minuta. Čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku, kada se podvrgne gore pomenutom ispitivanju raspadanja, se obično raspada za manje od 5 minuta, poželjnije za manje od 2 minuta, još poželjnije manje od 1,5 minuta, još poželjnije manje od 1 minuta, i dalje poželjnije za manje od 45 sekundi, i najpoželjnije za manje od 30 sekundi.
[0045] Čestice estretola korišćene u čvrstoj doznoj jedinici i u ovom postupku poželjno sadrže najmanje 90 mas.% komponente estetrola, poželjnije najmanje 95 mas.% komponente estetrola i najpoželjnije najmanje 99 mas.% komponente estetrola. Pored komponente estetrola, čestice estretola prigodno mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive ekscipijense koji pomažu disperziju dozne jedinice i rastvaranje i apsorpciju komponenti estetrola. Primeri takvih ekscipijenasa uključuju tenzioaktivna sredstva, korastvarače, pojačivač apsorpcije, superdezintegrante i sredstva za puferisanje.
[0046] Čestice estretola obično predstavljaju između 0.5-20 mas.% dozne jedinice. Poželjnije, čestice estretola predstavljaju 1-18 mas.%, najpoželjnije 5-15 mas.% dozne jedinice.
[0047] Čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku poželjno sadrži 50-99.8 mas.% ugljenog hidrata rastvorljivog u vodi odabranog iz grupe koju čine maltoza, fruktoza, saharoza, laktoza, glukoza, galaktoza, trehaloza, ksilitol, sorbitol, eritritol, maltitol, manitol, izomalt i njihove kombinacije.
Poželjnije, ugljeni hidrat rastvorljiv u vodi je odabran iz grupe koju čine laktoza, manitol, eritritol i njihove kombinacije. Čak poželjnije, ugljeni hidrat rastvorljiv u vodi je odabran iz grupe koju čine manitol, eritritol i njihove kombinacije. Najpoželjnije, ugljeni hidrat rastvorljiv u vodi je manitol.
[0048] Ugljeni hidrat rastvorljiv u vodi koji je poželjno u doznoj jedinici je u kristalnom obliku.
[0049] Prema drugom poželjnom načinu ostvarivanja, dozna jedinica sadrži 0.1-15 mas.%, poželjnije 0.2-10 mas.% i najpoželjnije 1-5 mas.% sredstva za raspadanje odabranog iz grupe koju čine skrobovi (npr. natrijumova so karboksimetil skroba), umreženi polivinilpirolidon, umrežena karmeloza i njihove kombinacije.
[0050] Čestice estretola su prisutne u čvrstoj doznoj jedinici prema ovom pronalasku kao komponenta granula koje dodatno sadrže jedan ili više ekscipijenasa za granulaciju.
[0051] Suve granule koje sadrže estetrol obično čine 20-99.9 mas.% oralne dozne jedinice. Poželjnije, ove granule predstavljaju 50-99.8 mas.%, najpoželjnije 60-99.7 mas.% oralne dozne jedinice.
[0052] Obično, suve granule koje sadrže estetrol koje sadrži čestice estretola imaju srednji zapreminski prečnik od 100-4,000 µm, poželjnije od 150-1,000 µm i najpoželjnije od 200-600 µm.
[0053] Suve granule koje sadrže estetrol obično obuhvataju 70-95 mas.% jednog ili više ekscipijenasa za granulaciju i 5-30 mas.% komponente estetrola. Čak poželjnije, ove granule obuhvataju 75-90 mas.% jednog ili više ekscipijenasa za granulaciju i 10-25 mas.% komponente estetrola.
[0054] Drugi ekscipijensi za granulaciju koji mogu prigodno da budu inkorporisani u granule koje sadrže estetrol uključuju ugljeni hidrat rastvorljiv u vodi, razblaživače/punioce (npr. kalcijumove soli, mikrokristalna celuloza), sredstva za vezivanje, sredstva za raspadanje, mukoadhezivna sredstva, arome, sredstva za davanje boje, sredstva za klizanje, lubrikante i njihove kombinacije.
[0055] Suve granule koje sadrže estetrol poželjno sadrže najmanje 20 mas.%, poželjnije najmanje 35 mas.% i najpoželjnije najmanje 45 mas.% ugljenog hidrata rastvorljivog u vodi kako je ovde prethodno definisano.
[0056] Suve granule koje sadrže estetrol poželjno sadrže najmanje 30%, poželjnije najmanje 40% i najpoželjnije najmanje 50 masenog % ugljenog hidrata rastvorljivog u vodi jednog ili više ekscipijenasa za granulaciju.
[0057] Suve granule koje sadrže estetrol obično sadrže 0-20 mas.% sredstva za vezivanje kako je ovde prethodno definisano. Čak poželjnije ove granule sadrže 0.1-15 mas.%, poželjnije 0.2-10 mas.% sredstva za vezivanje.
[0058] Prema drugom poželjnom načinu ostvarivanja, suve granule koje sadrže estetrol obuhvataju 0.1-20 mas.%, poželjnije 0.2-10 mas.% sredstva za raspadanje kako je ovde prethodno definisano.
[0059] Pored suvih granula koje sadrže estetrol, čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku može prigodno da sadrži 0.1-80 mas.%, poželjnije 0.2-50 mas.% i najpoželjnije 0.3-40 mas.% ekscipijenasa za tabletiranje odabranih iz grupe koju čine laktoza, manitol, ksilitol, mikrokristalna celuloza, skrob, kroskarmelozanatrijum, polivinilpirolidon i njihove kombinacije. Prema jednom naročito poželjnom načinu ostvarivanja, ekscipijensi za tabletiranje obuhvataju najmanje 50 mas.% manitola. Prema drugom poželjnom načinu ostvarivanja, ekscipijensi za tabletiranje obuhvataju najmanje 50 mas.% laktoze.
[0060] Čvrsta dozna jedinica može da sadrži jedan ili više farmaceutski aktivnih sastojaka pored komponente estetrola. Primeri takvih drugih farmaceutski aktivnih sastojaka uključuju steroidne hormone. Čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku poželjnije sadrži 0.05-10 mg, poželjnije 0.1-5 mg jednog ili više progestogena, poželjnije jednog ili više progestogena odabranih iz grupe koju čine progesteron, levonorgestrel, norgestimat, nortisteron, nortisteron-acetat (NETA), didrogesteron, drospirenon, 3-beta-hidroksidezogestrel, 3-ketodezogestrel (=etonogestrel), 17-deacetilnorgestimat, 19-norprogesteron, acetoksipregnenolon, alilestrenol, anageston, hlormadinon, ciproteron, demegeston, dezogestrel, dienogest, dihidrogesteron, dimetisteron, etisteron, etinodioldiacetat, flurogestonacetat, gastrinon, gestoden, gestrinon, hidroksimetilprogesteron, hidroksiprogesteron, linestrenol (=linoestrenol), medrogeston, medroksiprogesteron, megstrol, melengestrol, nestoron, nomegestrol, nomgestrol-acetat (NOMAC), nortindron (=nortisteron), nortinodrel, norgestrel (uključuje d-norgestrel i dl-norgestrel), norgestrienon, normtisteron, progesteron, kvingestanol, (17alfa)-17-hidroksi-11-metilen-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-on, tibolon, trimegeston, algestonacetofenid, nestoron, promegeston, estri 17-hidroksiprogesterona, 19-nor-17hidroksiprogesteron, 17alfa-etinil-testosteron, 17alfa-etinil-19-nor-testosteron, d-17beta-acetoksi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-on oksim i prolekovi ovih jedinjenja. Poželjno jedan ili više progestogena koji se koriste prema ovom pronalasku je odabrano iz grupe koju čine progesteron, dezogestrel, etonogestrel, gestoden, dienogest, levonorgestrel, norgestimat, nortisteron, nortisteron-acetat (NETA), nomegestrol, nomegestrol-acetat (NOMAC), drospirenon, trimegeston, nestoron i didrogesteron.
[0061] Čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku poželjno sadrži 0.05-100 mg, poželjnije 0.1-50 mg jednog ili više androgena, poželjno jednog ili više androgena odabranog iz grupe koju čine testosteron, dehidroepiandrosteron (DHEA); DHEA-sulfat (DHEAS); estri testosterona (npr. testosteronundekanoat, testosteronpropionat, testosteronfenilpropionat, testosteronizoheksanoat, testosteronenantat, testosteronbukanat, testosterondekanoat, testosteronbuciklat); metiltestosteron; mesterolon; stanozolol; androstenedion; dihidrotestosteron; androstanediol; metenolon; fluoksimesteron; oksimesteron; metandrostenolol; MENT i prolekovi ovih jedinjenja. Najpoželjnije jedan ili više androgena su odabrani iz grupe koju čine testosteron, DHEA i MENT.
[0062] Drugi aspekt prema ovom pronalasku se odnosi na upotrebu gore pomenute čvrste dozne jedinice u medicinskom lečenju, u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena ili kontracepciji kod žena, pri čemu pomenuta upotreba obuhvata sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje dozne jedinice. Primeri medicinskog lečenja u kojima čvrsta dozna jedinica prema ovom pronalasku može prigodno da se upotrebljava uključuju lečenje osteoporoze i dodatnu terapiju estrogenom kod endomterioze, kancera dojke ili kancera prostate. Prema poželjnom načinu ostvarivanja, čvrsta dozna jedinica se koristi u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena ili kontracepciji kod žena. Najpoželjnije, čvrsta doza se koristi u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena, naročito za lečenje vulvovaginalne atropije i/ili vazomotornih simptoma.
[0063] Upotreba čvrste dozne jedinice u medicinskom lečenju, u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena ili u kontracepciji kod žena, obično obuhvata sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje dozne jedinice da bi se obezbedio najmanje 0.1 mg, poželjnije 0.5-100 mg i najpoželjnije 1-40 mg komponente estetrola.
[0064] Za lečenje vulvovaginalne atrofije dozna jedinica se poželjno daje u količini dovoljnoj da se obezbedi najmanje 0.1 mg komponente estetrola. Poželjnije, data dozna jedinica obezbeđuje najmanje 0.5 mg, najpoželjnije najmanje 1 mg komponente estetrola. U lečenju vulvovaginalne atrofije dozna jeidnica se poželjnije daje u količini koja obezbeđuje ne više od 50 mg, poželjnije ne više od 20 mg i najpoželjnije ne više od 10 mg komponente estetrola.
[0065] Za lečenje vazomotornih simptoma dozna jedinica se poželjnije daje u količini dovoljnoj da obezbedi najmanje 0.2 mg komponente estetrola. Poželjnije, data dozna jedinica obezbeđuje najmanje 1 mg, najpoželjnije od najmanje 2 mg komponente estetrola. U lečenju vazomotornih simptoma dozna jedinica se poželjnije daje u količini koja obezbeđuje ne više od 100 mg, poželjnije ne više od 40 mg i najpoželjnije ne više od 20 mg komponente estetrola.
[0066] Obično, ove upotrebe čvrste dozne jedinice obuhvataju davanje jednom dnevno dozne jedinice tokom perioda od najmanje 1 nedelje, poželjnije od najmanje 2 nedelje. Tokom ovih perioda čvrsta dozna jedinica se poželjnije daje kako bi se obezbedila dnevna doza od najmanje 0.05 mg, poželjnije od 0.1-40 mg i najpoželjnije od 0,2-20 mg komponente estetrola.
[0067] Za lečenje vulvovaginalne atrofije dozna jedinica se poželjnije daje da bi se obezbedila dnevna doza od najmanje 0.1 mg komponente estetrola. Poželjnije, dozna jedinica se daje da bi se obezbedila dnevna doza od 0.5-20 mg, najpoželjnije od 1-10 mg komponente estetrola.
[0068] Za lečenje vazomotornih simptoma dozna jedinica se poželjnije daje da bi se obezbedila dnevna doza od najmanje 0.2 mg komponente estetrola. Poželjnije, dozna jedinica se daje da bi se obezbedila doza od 1-40 mg, najpoželjnije 2-20 mg komponente estetrola.
[0069] Opet drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak pripremanja čvrste dozne jedinice kako je ovde prethodno opisano, pri čemu pomenuti postupak obuhvata faze:
● dobijanje čestica estetrola koje sadrže najmanje 80 mas.% komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije i koje imaju srednji zapreminski prečnik od 2 µm do 50 µm;
● mešanje čestica estetrola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju da bi se proizvela granulaciona mešavina;
● mešanje granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću da bi se proizvele granule koje sadrže estetrol, pri čemu pomenuta granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% tečnog rastvarača;
● uklanjanje tečnog rastvarača iz granula koje sadrže estetrol da bi se proizvele suve granule koje sadrže estetrol;
● opciono mešanje suvih granula sa jednim ili više ekscipijenasa za tabletiranje; i
● obrazovanje suvih granula ili mešavine suvih granula i jednog ili više ekscipijenasa za tabletiranje u čvrstu doznu jedinicu.
[0070] U ovom postupku granulaciona mešavina se poželjno proizvodi kombinovanjem čestica estretola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju u masenom odnosu koji je u opsegu od 1:2 do 1:1000, poželjnije u opsegu od 1:3 do 1:100 i najpoželjnije u opsegu od 1:4 do 1:10.
[0071] Jedan ili više ekscipijenasa za granulaciju koji se koriste u pripremi granulacione mešavine poželjno uključuju ugljeni hidrat rastvorljiv u vodi kako je ovde prethodno definisano. Poželjno, pomenuti ugljeni hidrat rastvorljiv u vodi čini najmanje 50 mas.%, poželjnije najmanje 60 mas.% i najpoželjnije najmanje 80 mas.% jednog ili više ekscipijenasa za granulaciju.
[0072] Jedan ili više ekscipijenasa za granulaciju granulacione mešavine poželjno uključuju 0.1-20 mas.%, poželjnije 0.15-10 mas.% i najpoželjnije 0.2-5.0 mas.% sredstva za vezivanje kako je ovde prethodno definisano; svi procenti su izračunati po masi granulacione mešavine.
[0073] Jedan ili više ekscipijenasa za granulaciju granulacione mešavine može prigodno da uključuje sredstvo za raspadanje kako je ovde prethodno definisano. Poželjno, sredstvo za raspadanje čini 0.1-20 mas.%, poželjnije 0.2-10 mas.% granulacione mešavine.
[0074] Granule koje sadrže estetrol se poželjno proizvede mešanjem granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću u masenom odnosu koji je u opsegu od 0.5:1 do 20:1. Čak poželjnije, granulaciona mešavina i granulaciona tečnost se mešaju u masenom odnosu koji je u opsegu od 0.8:1 do 12:1, čak poželjnije u opsegu od 1:1 do 10:1 i najpoželjnije od 1.5:1 do 5:1. Gore pomenuti maseni odnos se izračunava na osnovu ukupne količine granulcione mešavine i granulacione tečnosti koja se koristi u pripremi suvih granula koje sadrže estetrol.
[0075] Granule koje sadrže estetrol se poželjno proizvode mešanjem granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću u granulatoru visokog smicanja, granulatoru niskog smicanja ili fluidizacionom granulatoru. Najpoželjnije, granule se pripremaju u granulatoru niskog smicanja.
[0076] Granulaciona tečnost koja se koristi u ovom postupku poželjno sadrži najmanje 60 mas.%, poželjnije najmanje 80 mas.% i najpoželjnije najmanje 90 mas.% polarnog rastvarača odabranog iz grupe koju čine voda, metanol, etanol, izopropanol, aceton i njihove kombinacije.
[0077] Prema naročito poželjnom načinu ostvarivanja, granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.%, poželjnije najmanje 80 mas.% i najpoželjnije najmanje 90 mas.% polarnih rastvarača odabranih iz grupe koju čine voda, etanol i njihove kombinacije. Polarni rastvarač koji se koristi u granulacionoj tečnosti poželjno sadrži najmanje 80 mas.% vode, poželjnije najmanje 90 mas.% vode.
[0078] Granulaciona tečnost koja se koristi u ovom postupku može prigodno da sadrži dalje ekscipijense pored tečnog rastvarača. Primeri takvih dodatnih ekscipijenasa uključuju sredstva za vezivanje, sredstva za raspadanje, mukoadhezivna sredstva, sredstva za bojenje, arome i njihove kombinacije.
[0079] Poželjno, granulaciona tečnost sadrži 0.5-40 mas.%, poželjnije 1-25 mas.% i najpoželjnije 2-20 mas.% sredstva za vezivanje, pri čemu je pomenuto sredstvo za vezivanje odabrano iz grupe koju čine derivati celuloze, skrob i derivati skroba (npr. preželatinizovani skrob), polivinilalkohol (PVA), polivinilpirolidon (PVP), agar, želatin, guar guma, guma arabika, alginat, polietilenglikol (PEG), glukoza, saharoza, sorbitol i njihove kombinacije. Poželjno, sredstvo za vezivanje koje se koristi u ovom postupku je odabrano iz grupe koju čine derivati celuloze, preželatinizovani skrob, polivinilpirolidon i njihove kombinacije.
[0080] Primeri derivata celuloze koji mogu da se koriste u doznoj jedinici kao sredstvo za vezivanje uključuju hidroksipropilcelulozu, hidroksietilcelulozu, hidroksimetilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, metilcelulozu, etilcelulozu, karboksimetilcelulozu i njihove kombinacije.
[0081] U ovom postupku tečni rastvarač je poželjno uklonjen nakon završetka mešanja granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću. U poželjnom načinu ostvarivanja primenjuje se smanjeni pritisak (npr. manji od 200 mbar) kako bi se olakšalo uklanjanje tečnog rastvarača tokom proizvodnje granula koje sadrže estetrol. Obično, tečni rastvarač je uklonjen pri povišenoj temperaturi (npr. >50 °C).
[0082] Suve granule koje sadrže estetrol proizvedene u ovom postupku obično imaju srednji zapreminski prečnik u opsegu od 100-4,000 µm. Poželjnije, srednji zapreminski prečnik ove granule je u opsegu od 200-1,000 µm, najpoželjnije u opsegu od 200-600 µm.
[0083] Primeri jednog ili više ekscipijenasa za tabletiranje koji se opciono kombinuju sa suvim granulama koje sadrže estetrol pre formiranja čvrste dozne jedinice uključuju laktozu, manitol, ksilitol, mikrokristalnu celulozu, skrob, kroskarmelozunatrijum, polivinilpirolidon i njihove kombinacije.
[0084] Poželjno, u ovom postupku suve granule koje sadrže estetrol se mešaju sa jednim ili više ekscipijenasa za tabletiranje u masenom odnosu koji je u opsegu od 1:4 do 9:1, poželjnije u opsegu od 1:2.5 do 3:1 i najpoželjnije od 1:1.5 do 1.5 do 1.
[0085] U ovom postupku čvrsta dozna jedinica može biti prigodno formirana direktnim tabletiranjem ili presovanjem. Najpoželjnije, čvrsta dozna jedinica se formira direktnim tabletiranjem.
[0086] Čvrste dozne jedinice dobijene ovim postupkom mogu da se pakuju na različite načine.
Poželjnije, dozne jedinice se pakuju u blister pakovanje koje sadrži najmanje 14 doznih jedinica.
[0087] Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan pomoću sledećih neograničavajućih primera.
PRIMERI
Ispitivanje rastvaranja
[0088] Ispitivanje rastvaranja opisano u nastavku može da se koristi da bi se izučavalo ponašanje orodisperzibilnih doznih jedinica prilikom rastvaranja.
Uređaj za rastvaranje
[0089]
● Uređaj za ispitivanje rastvorljivosti sa lopaticom i korpom VanKel VK 7010 ili VK 7025, autosempler VK 8000, sudovi za rastvaranje od 1000 ml i mikro porozni filteri (35 pin)
Podloga za rastvaranja
[0090]
● Preneti 9,000 ml demineralizovane vode u volumetrijski sud od 10,000 ml.
● Dodati 68.05 g KH2PO4i 8.96 g NaOH i mešati rastvor dok se sve ne rastvori.
● Mešati rastvor i podesiti pH do 6.8 sa NaOH ili fosfornom kiselinom, ukoliko je neophodno i dopuniti demineralizovanom vodom.
Postupak rastvaranja
[0091]
● Preneti 900 ml podloge za rastvaranje u svaki sud uređaja sa lopaticom.
● Sastaviti uređaj, zagrejati podlogu do 37 ± 0.5 °C, i ukloniti termometar.
● U svaki od šest sudova staviti po jednu tabletu na dno pre početka rotacije lopatica.
● Odmah započeti rotaciju lopatica.
● Koristiti brzinu mešanja od 50 o/m.
● Uzeti uzorke od 5 ml iz sudova za rastvaranje nakon 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75 i 90 minuta radi potpunog disolucionog profila. Uzeti uzorak iz srednjeg položaja između površine podloge za rastvaranje i vrha oštrice lopatice i ne manje od 10 mm od zida suda. Uklonjena zapremina za rastvaranje nije zamenjena svežom podlogom za rastvaranje.
[0092] Koncentracije estetrola u uzorcima su određene pomoću HPLC upotrebom osnovnih rastvora estetrola kao referentnih.
Priprema fosfatnog pufera mobilne faze (MP)
[0093]
● Preneti 1.15 g NH4H2PO4(10 mM) u 1,000 ml demineralizovane vode, rastvoriti i podesiti pH do 3.0 fosfornom kiselinom.
HPLC uređaj
[0094]
● Alliance 2695 Separations modul koji se sastoji od sistema za isporuku kvaternarnog rastvarača, injektora sa promenjivom zapreminom, autosemplera sa kontrolisanom temperaturom, termostata za kolonu i detektora niza fotodioda 2996 (svi od Waters)
● Analitička kolona: simetrija C18, 3.9 × 150 mm, dp = 5 µm (ex Waters)
● Zaštitna kolona: sigurnosna zaštitna kolona C18, 4×3 mm (Phenomenex)
● Protok: 1.0 mL/min
● Detekcija: UV @ 280 nm
● Temperatura kolone: 30°C
● Temperatura autosemplera: 10°C
● Zapremina injekcije: 100 µL
● Vreme trajanja: 12 min
Elucija sa gradijentom
[0095]
[0096] Ispitivanja rastvaranja se izvode tri puta.
Merenja veličine čestica
[0097] Distribucija veličine čestica estetrolmonohidrata se izvodi upotrebom laserskog analizatora veličine čestica MALVERN MASTERSIZER MICROPLUS.
Priprema podloge za disperziju:
[0098]
● Odmeriti 1 g estetrolmonohidrata i 1 g sorbitantrioleata u sud.
● Dodati 1 litar n-heksana i mešati najmanje 1 sat na sobnoj temperaturi
● Filtrirati kroz filter 0.45 µm.
Pripremanje uzorka:
[0099]
● Staviti 100 mg uzorka u čašu od 25 mL.
● Dodati nekoliko kapi podloge za disperziju.
● Izmešati pažljivo staklenim štapićem da bi se prašak dobro suspendovao.
● Dodati 10 mL podloge za disperziju.
● Uraditi analizu pri brzini jedinice uzorka disperzije od 3000-3500 o/m.
Analiza:
[0100] Merenja veličine čestica se izvode tri puta upotrebom iste disperzije. Konačan rezultat se dobija iz prosečne vrednosti rezultata tri određivanja.
Primer 1
[0101] Sublingvalna tableta je pripremljena upotrebom postupka opisanog u nastavku.
[0102] Granulaciona mešavina sa kompozicijom prikazanom u tabeli 1 je pripremljena suvim mešanjem sastojaka.
Tabela 1
[0103] Granulaciona tečnost sa kompozicijom prikazanom u tabeli 2 je pripremljena dispergovanjem preželatinizovanog skroba u vodi
Tabela 2
[0104] Granulaciona mešavina je granulisana u granulatoru visokog smicanja postepenim dodavanjem vodene granulacione tečnosti. Ukupna količina dodate granulacione tečnosti iznosi 25 masenih % granulacione mešavine.
[0105] Tako dobijen granulat je osušen u vakuumskoj peći za sušenje na 40°C i naknadno prosejan kroz sito 500 µm.
[0106] Mešavina za tabletiranje sa kompozicijom prikazanom u tabeli 3 je pripremljena mešanjem suvog granulata sa ekscipijensima 15 minuta (osim magnezijumstearata). Magnezijumstearat je dodat i mešanje je nastavljeno dodatnih 5 minuta.
Tabela 3
[0107] Mešavina za tabletiranje je komprimovana u okrugle tablete od 80 mg prečnika od 6.5 mm. Sadržaj estetrola u ovim tabletama je 10 mg.
Primer 2
[0108] Sublingvalna tableta je pripremljena pomoću postupka opisanog u nastavku.
[0109] Granulaciona mešavina sa kompozicijom prikazanom u tabeli 4 je pripremljena suvim mešanjem sastojaka.
Tabela 4
[0110] Granulaciona tečnost sa kompozicijom prikazanom u tabeli 5 je pripremljena dispergovanjem polivinilpirolidona (PVP) u vodi.
Tabela 5
[0111] Granulaciona mešavina je granulisana u granulatoru niskog smicanja postepenim dodavanjem granulacione tečnosti. Ukupna količina dodate granulacione tečnosti iznosi 25 masenih % granulacione mešavine.
[0112] Tako dobijen granulat je osušen u granulatoru niskog smicanja na 40°C i naknadno je prosejan kroz sito 500 µm.
[0113] Mešavina za tabletiranje sa kompozicijom prikazanom u tabeli 6 je pripremljena mešanjem suvog granulata sa ekscipijensima 15 minuta (osim magnezijumstearata). Magnezijumstearat je dodat i mešanje je nastavljeno dodatnih 5 minuta.
Tabela 6
[0114] Mešavina je komprimovana u okrugle tablete od 80 mg prečnika 6.5 mm. Sadržaj estetrola u ovim tabletama je približno 10 mg.
Primer 3
[0115] Sublingvalna tableta je pripremljena upotrebom postupka opisanog u nastavku.
[0116] Granulaciona mešavina sa kompozicijom prikazanom u tabeli 7 je pripremljena suvim mešanjem sastojaka.
Tabela 7
[0117] Granulaciona tečnost sa kompozicijom prikazanom u tabeli 8 je pripremljena dispergovanjem hidroksipropilceluloze (HPC) u vodi.
Tabela 8
[0118] Granulaciona mešavina je granulisana u fluidizacionom granulatoru postepenim dodavanjem granulacione tečnosti. Ukupna količina dodate granulacione tečnosti iznosi 35 masenih % granulacione mešavine.
[0119] Tako dobijen granulat je osušen u fluidizacionom granulatoru na 50°C i naknadno prosejan kroz sito 500 µm.
[0120] Mešavina za tabletiranje sa kompozicijom prikazanom u tabeli 9 je pripremljena mešanjem suvog granulata sa ekscipijensima iz tabele 9 tokom 15 minuta (osim magnezijumstearata). Magnezijumstearat je dodat i mešanje je nastavljeno dodatnih 5 minuta.
Tabela 9
[0121] Mešavina je komprimovana u okrugle tablete od 80 mg prečnika 6.5 mm. Sadržaj estetrola u ovim tabletama je približno 10 mg.
Primer 4
[0122] Sedam različitih skupova sublingvalnih tableta (formulacije A do G) je pripremljeno pomoću postupka opisanog u nastavku i ilustrovanog na Fig.1.
[0123] Ciljne količine estetrola po tableti su bile sledeće: 100 µg za formulaciju A, 250 mg za formulaciju B, 7,5 mg za formulaciju C, 1 mg za formulaciju D, i 10 mg za formulacije E, F i G.
[0124] Ciljne mase za tablete su bile sledeće: 30 mg za formulacije A i C, 1000 mg za formulacije B i D, i 80 mg za formulacije E, F i G.
[0125] Estetrol je mešan sa delom glavnog razblaživača i prosejan je kroz sito 800 µm. Svi drugi ekscipijensi su takođe prosejani kroz sito 800 µm.
[0126] Rastvor sredstva za vezivanje od 10% PVP (polivinilpirolidon) u demineralizovanoj vodi je pripremljen (PVP koncentracija u rastvoru sredstva za vezivanje koja se koristi za formulacije B, C i F je bila 15%).
[0127] Granulacija je započeta dodavanjem rastvora sredstva za vezivanje u suvu mešavinu koja se sastoji od intragranularnih ekscipijenasa (sa veličinom šarže od ± 100 grama). Granulat je formiran nakon 30 sekundi mešanja, i potom je dodata čista demineralizovana voda dok nije formiran prigodan granulat (kako je vizuelno detektovano, ukupno 1 minut granulacije).
[0128] Granulat je osušen preko noći u vakuumskoj peći na 40°C i naknadno mleven kroz sito 800 µm. Tako dobijena mešavina je mešana 15 minuta sa ekstragranularnim ekscipijensima (osim magnezijumstearata). Na kraju, dodat je magnezijumstearat i mešan 3 minuta.
[0129] Tabletiranje je urađeno pomoću mašine sa jednim štiftom opremljene odgovarajućim štiftovima (štift od 5 mm za tablete od 30 mg (A i C), 6 mm za tablete od 80 mg (E, F i G) i 15 mm za tablete od 1000 mg (B i D)).
[0130] Vreme raspadanja je kvantifikovano prema poznatom protokolu opisanom u Ph. Eur.2.9.1 ("Disintegration of tablets and capsules"), i u USP <701> ("Disintegration") upotrebom vode kao specifične tečnosti.
[0131] Tvrdoća je izmerena upotrebom poznatog protokola opisanog u Ph. Eur.2.9.8 ("Resistance to crushing of tablets").
[0132] Konačne formulacije i rezultati odgovarajuće tablete se mogu naći u tabelama 10 i 11 u nastavku.
[0133] Nisu detektovani problemi tokom eksperimenata, protočnost mešavine je bila dobra i nije primećeno lepljenje.
Tabela 10 – detalji formulacija u mas.%
Tabela 11 – eksperimentalno određene karakteristike tableta
[0134] Može se videti da sve dobijene tablete imaju konačnu masu koja je blizu njihove ciljne mase i da su vremena raspadanja, čak i za najveće tablete od 1 g, bila veoma kratka, u skladu sa predviđenim sublingvalnim, bukalnim ili sublabijalnim putem davanja za ove tablete.
[0135] Na kraju, tvrdoća svih tableta je bila u okviru veoma prihvatljivog opsega.
Primer 5
[0136] Sprovedeno je randomizirano, otvoreno, dvoperiodno, unakrsno, farmakokinetičko ispitivanje kako bi se uporedila sublingvalna bioraspoloživost 10 mg estetrola datog u jednoj tableti od 80 mg (koja ima istu kompoziciju kao tablete opisane u primeru 4, formulaciji E) sa oralnom raspoloživošću estetrola koji je sadržan u tableti od 83 mg koja sadrži 10 mg estetrola. Ove tablete su date sublingvalno i oralno zdravim ženskim dobrovoljcima u uslovima gladovanja.
[0137] Deset zdravih ženskih subjekata je odabrano na osnovu sledećih kriterijuma: uzrast od 45-65 godina (uključeni), nepušači ili bivši pušači (najmanje 6 meseci pre doziranja), indeks telesne mase (BMI) = 18.5 do 30 kg/m<2>(uključeni u vreme skrininga).
[0138] Na početku prvog i drugog perioda ispitivanja, između 07:00 i 07:28 sati ujutru, 5 subjekata je primilo jednu dozu sublingvalne formulacije estetrola davanjem jedne tablete estetrola (masa tablete 80 mg; 10 mg estetrola), a 5 subjekata je primilo jednu oralnu dozu formulacije estetrola davanjem jedne tablete estetrola (masa tablete 83 mg; 10 mg estetrola), progutane zajedno sa 200 ml vode.
[0139] Od subjekata je zahtevano da gladuju najmanje 10 sati pre davanja tablete i najmanje 4 sata posle davanja. Pijenje vode ili pića nije dozvoljeno 1 sat pre davanja tablete. Subjekti dobijaju 200 ml vode 1 sat pre i 2 sata posle davanja tablete. Subjekti slobodno smeju da piju vodu i voćni čaj 4 sata nakon davanja tablete. Standardizovani obroci su obezbeđeni 10.5 sati pre i 4, 6, 9, i 13 sati nakon davanja tablete.
[0140] Redosled događaja koji se javljaju tokom prvog i drugog perioda je prikazan u tabeli 12:
Tabela 12
[0141] Raspored uzorkovanja krvi i urina koji se koristi u ovom ispitivanju je prikazan u tabeli 13.
Tabela 13
[0142] Koncentracija estetrola u uzetim uzorcima krvi je određena pomoću HPLC/MS/MS. Koncentracija glukuronidiranog estetrola (D-prsten) u uzorcima urina je takođe određena pomoću HPLC/MS/MS.
[0143] Rezultati ovih analiza pokazuju da bioraspoloživost sublingvalno datog esterola može da se poredi ili je čak superiornija u odnosu na oralno dat estetrol. Dalje, podaci ukazuju da sublingvalno dat estetrol ima raniju bioraspoloživost u poređenju sa oralno datim estetrolom. Sublingvalni estetrol ima manji uticaj na parametar funkcije jetre.
POŽELJNI ASPEKTI I NAČINI OSTVARIVANJA
Aspekt 1
[0144] Način ostvarivanja 1 aspekta 1 se odnosi na orodisperzibilnu čvrstu farmaceutsku doznu jedinicu mase između 30 i 1,000 mg, pri čemu se pomenuta dozna jedinica sastoji od:
• 0.1-25 mas.% čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 mas.% komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije; i
• 75-99.9 mas.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka;
pri čemu čvrsta dozna jedinica obuhvata najmanje 100 µg komponente estetrola; pri čemu čvrsta dozna jedinica može da bude dobijena postupkom koji obuhvata:
• dobijanje čestica estetrola koje sadrže najmanje 80 mas.% komponente estetrola i koje imaju srednji zapreminski prečnik od 2 µm do 50 µm;
• mešanje čestica estetrola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju da bi se proizvela granulaciona mešavina;
• mešanje granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću da bi se proizvele granule koje sadrže estetrol, pri čemu pomenuta granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% tečnog rastvarača; • uklanjanje tečnog rastvarača iz granula koje sadrže estetrol da bi se proizvele suve granule koje sadrže estetrol;
• opciono mešanje suvih granula sa jednim ili više ekscipijenasa za tabletiranje; i
• obrazovanje suvih granula ili mešavine suvih granula i jednog ili više ekscipijenasa za tabletiranje u čvrstu doznu jedinicu.
[0145] Način ostvarivanja 2 aspekta 1 je prema načinu ostvarivanja 1 aspekta 1 i takav je da je masa dozne jedinice između 40 i 500 mg.
[0146] Način ostvarivanja 3 aspekta 1 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 aspekta 1 i takav je da dozna jedinica sadrži 0.5-25 mas.% komponente estetrola.
[0147] Način ostvarivanja 4 aspekta 1 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 ili 3 aspekta 1 i takav je da dozna jedinica sadrži 0.3-100 mg komponente estetrola.
[0148] Način ostvarivanja 5 aspekta 1 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 ili 3 ili 4 aspekta 1 i takav je da komponenta estetrola predstavlja estetrol.
[0149] Način ostvarivanja 6 aspekta 1 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 ili 3 ili 4 ili 5 aspekta 1 i takav je da čestice estetrola imaju srednji zapreminski prečnik od 3-35 µm.
[0150] Način ostvarivanja 7 aspekta 1 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 ili 3 ili 4 ili 5 ili 6 aspekta 1 i takav je da dozna jedinica sadrži 50-99.9 mas.% ugljenog hidrata rastvorljivog u vodi odabranog iz grupe koju čine maltoza, fruktoza, saharoza, laktoza, glukoza, galaktoza, trehaloza, ksilitol, sorbitol, eritritol, maltitol, manitol, izomalt i njihove kombinacije.
[0151] Način ostvarivanja 8 aspekta 1 je prema načinu ostvarivanja 7 aspekta 1 i takav je da
dozna jedinica sadrži najmanje 20 mas.% manitola.
[0152] Način ostvarivanja 9 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 ili 3 ili 4 ili 5 ili 6 ili 7 ili 8 aspekta 1 i takav je da dozna jedinica sadrži 0.1-20 mas.% sredstva za raspadanje odabranog iz grupe koju čine modifikovani skrobovi, umreženi polivinilpirolidon, umrežena karmeloza i njihove kombinacije.
Aspekt 2
[0153] Način ostvarivanja 1 aspekta 2 se odnosi na čvrstu doznu jedinicu prema bilo kom načinu ostvarivanja aspekta 1 za upotrebu u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena, pri čemu pomenuta upotreba obuhvata sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje dozne jedinice.
[0154] Način ostvarivanja 2 aspekta 2 je prema načinu ostvarivanja 1 aspekta 2 i takav je da pomenuta upotreba obuhvata davanje jednom dnevno tokom perioda od najmanje 1 nedelje.
Aspekt 3
[0155] Način ostvarivanja 1 aspekta 3 se odnosi na postupak kontracepcije kod žena, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje dozne jedinice prema bilo kom načinu ostvarivanja aspekta 1.
[0156] Način ostvarivanja 2 aspekta 3 je prema načinu ostvarivanja 1 aspekta 3 i takav je da pomenuti postupak obuhvata davanje jednom dnevno tokom perioda od najmanje 1 nedelje.
Aspekt 4
[0157] Način ostvarivanja 1 aspekta 4 se odnosi na postupak pripremanja čvrste dozne jedinice prema bilo kom načinu ostvarivanja aspekta 1 ili aspekta 2, pri čemu pomenuti postupak obuhvata faze:
• dobijanje čestica estetrola koje sadrže najmanje 80 mas.% komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije i koje imaju srednji zapreminski prečnik od 2 µm do 50 µm;
• mešanje čestica estetrola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju da bi se proizvela granulaciona mešavina;
• mešanje granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću da bi se proizvele granule koje sadrže estetrol, pri čemu pomenuta granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% tečnog rastvarača; • uklanjanje tečnog rastvarača iz granula koje sadrže estetrol da bi se proizvele suve granule koje sadrže estetrol;
• opciono mešanje suvih granula sa jednim ili više ekscipijenasa za tabletiranje; i
• obrazovanje suvih granula ili mešavine suvih granula i jednog ili više ekscipijenasa za tabletiranje u čvrstu doznu jedinicu.
[0158] Način ostvarivanja 2 aspekta 4 je prema načinu ostvarivanja 1 aspekta 4 i takav je da čestice estetrola imaju srednji zapreminski prečnik od 3-35 µm.
[0159] Način ostvarivanja 3 aspekta 4 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 aspekta 4 i takav je da granulaciona mešavina sadrži 0.1-20 mas.% sredstva za raspadanje odabranog iz grupe koju čine skrobovi, umrežen PVP, umrežena karmeloza i njihove kombinacije.
[0160] Način ostvarivanja 4 aspekta 4 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 ili 3 aspekta 4 i takav je da se granulaciona mešavina proizvodi kombinovanjem čestica estetrola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju u masenom odnosu koji je u opsegu od 1:4 do 1:1,000.
[0161] Način ostvarivanja 5 aspekta 4 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 ili 3 ili 4 aspekta 4 i takav je da su granule koje sadrže estetrol proizvedene mešanjem granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću u masenom odnosu koji je u opsegu od 0.5:1 do 20:1.
[0162] Način ostvarivanja 6 aspekta 4 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 ili 3 ili 4 ili 5 aspekta 4 i takav je da su granule koje sadrže estetrol proizvede mešanjem granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću u granulatoru visokog smicanja, granulatoru niskog smicanja ili fluidizacionom granulatoru.
[0163] Način ostvarivanja 7 aspekta 4 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 ili 3 ili 4 ili 5 ili 6 aspekta 4 i takav je da granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% polarnog rastvarača odabranog iz grupe koju čine voda, metanol, etanol, izopropanol, aceton i njihove kombinacije.
[0164] Način ostvarivanja 8 aspekta 4 je prema načinu ostvarivanja 7 aspekta 4 i takav je da granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% polarnih rastvarača odabranih iz grupe koju čine voda, etanol i njihove kombinacije.

Claims (17)

  1. [0165] Način ostvarivanja 9 aspekta 4 je prema načinu ostvarivanja 7 ili 8 aspekta 4 i takav je da polarni rastvarač sadrži najmanje 80 mas.% vode.
    [0166] Način ostvarivanja 10 aspekta 4 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 ili 3 ili 4 ili 5 ili 6 ili 7 ili 8 ili 9 aspekta 4 i takav je da granulaciona tečnost sadrži 0.2-50 mas.% sredstva za vezivanje, pri čemu je pomenuto sredstvo za vezivanje odabrano iz grupe koju čine derivati celuloze, skrob i derivati skroba, polivinilalkohol, polivinilpirolidon, agar, želatin, guar guma, guma arabika, alginat, polietilenglikol, glukoza, saharoza, sorbitol i njihove kombinacije.
    [0167] Način ostvarivanja 11 aspekta 4 je prema načinu ostvarivanja 10 aspekta 4 i takav je da je sredstvo za vezivanje odabrano iz grupe koju čine derivati celuloze, preželatinizovani skrob, polivinilpirolidon i njihove kombinacije.
    [0168] Način ostvarivanja 12 aspekta 4 je prema načinu ostvarivanja 10 ili 11 aspekta 4 i takav je da su derivati celuloze odabrani iz grupe koju čine hidroksipropilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, karboksimetilceluloza i njihove kombinacije.
    [0169] Način ostvarivanja 13 aspekta 4 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 ili 3 ili 4 ili 5 ili 6 ili 7 ili 8 ili 9 ili 10 ili 11 ili 12 aspekta 4 i takav je da suve granule koje sadrže estetrol imaju srednji zapreminski prečnik u opsegu od 100-4,000 µm.
    [0170] Način ostvarivanja 14 aspekta 4 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 ili 3 ili 4 ili 5 ili 6 ili 7 ili 8 ili 9 ili 10 ili 11 ili 12 ili 13 aspekta 4 aspekta 4 i takav je da jedan ili više ekscipijenasa za tabletiranje uključuje laktozu, manitol, ksilitol, mikrokristalnu celulozu, skrob, kroskarmelozunatrijum, polivinilpirolidon i njihove kombinacije.
    [0171] Način ostvarivanja 15 aspekta 4 je prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 ili 3 ili 4 ili 5 ili 6 ili 7 ili 8 ili 9 ili 10 ili 11 ili 12 ili 14 aspekta 4 i takav je da se čvrsta dozna jedinica obrazuje direktnim tabletiranjem ili oblikovanjem tabletiranjem.
    Patentni zahtevi
    1. Orodisperzibilna čvrsta farmaceutska dozna jedinica mase između 30 i 1,000 mg, poželjno između 40 i 500 mg, pri čemu se pomenuta dozna jedinica sastoji od:
    • 0.1-25 mas.%, poželjno 0.5-25 mas.% čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 mas.% komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije, pri čemu poželjno komponenta estetrola predstavlja estetrol; i
    • 75-99.9 mas.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka;
    pri čemu čvrsta dozna jedinica obuhvata najmanje 100 µg komponente estetrola;
    pri čemu čvrsta dozna jedinica može da se dobije postupkom koji obuhvata:
    • dobijanje čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 mas.% komponente estetrola i sa srednjim zapreminskim prečnikom od 2 µm) do 50 µm, poželjno od 3 µm) do 35 µm;
    • mešanje čestica estetrola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju da bi se proizvela granulaciona mešavina;
    • mešanje granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću da bi se dobile granule koje sadrže estetrol, pri čemu pomenuta granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% tečnog rastvarača; • uklanjanje tečnog rastvarača iz granula koje sadrže estetrol da bi se proizvele suve granule koje sadrže estetrol;
    • opciono mešanje suvih granula sa jednim ili više ekscipijenasa za tabletiranje; i
    • obrazovanje suvih granula ili mešavine suvih granula i jednog ili više ekscipijenasa za tabletiranje u čvrstu doznu jedinicu,
    pri čemu ta dozna jedinica sadrži 0.3-100 mg komponente estetrola.
  2. 2. Čvrsta dozna jedinica prema zahtevu 1, pri čemu ta dozna jedinica sadrži 50-99.9 mas.% ugljenog hidrata rastvorljivog u vodi odabranog iz grupe koju čine maltoza, fruktoza, saharoza, laktoza, glukoza, galaktoza, trehaloza, ksilitol, sorbitol, eritritol, maltitol, manitol, izomalt i njihove kombinacije.
  3. 3. Čvrsta dozna jedinica prema zahtevu 2, pri čemu ta dozna jedinica sadrži najmanje 20 mas.% manitola.
  4. 4. Čvrsta dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu ta dozna jedinica sadrži 0.1-20 mas.% sredstva za raspadanje odabranog iz grupe koju čine modifikovani skrobovi, umreženi polivinilpirolidon, umrežena karmeloza i njihove kombinacije.
  5. 5. Čvrsta dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu pomenuti farmaceutski prihvatljiv sastojak obuhvata progestogen odabran iz grupe koju čine: progesteron, dezogestrel, etonogestrel, gestoden, dienogest, levonorgestrel, norgestimat, nortisteron, nortisteron-acetat (NETA), nomegestrol, nomegestrol-acetat (NOMAC), drospirenon, trimegeston, nestoron i didrogesteron.
  6. 6. Čvrsta dozna jedinica prema zahtevu 5, pri čemu pomenuti progestogen predstavlja 0.05-10 mg drospirenona.
  7. 7. Čvrsta dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u medicinskom lečenju ili za upotrebu u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena, pri čemu pomenuta upotreba obuhvata sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje dozne jedinice, poželjno pri čemu pomenuta upotreba obuhvata sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje jednom dnevno dozne jedinice tokom perioda od najmanje 1 nedelje.
  8. 8. Postupak ženske kontracepcije, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje dozne jedinice prema bilo kom od zahteva 1-6, poželjno pri čemu pomenuti postupak obuhvata sublingvalno, bukalno ili sublabijalno davanje dozne jedinice jednom dnevno tokom perioda od najmanje 1 nedelje.
  9. 9. Postupak pripreme čvrste dozne jedinice prema zahtevima 1 do 6, pri čemu pomenuti postupak obuhvata faze:
    • dobijanja čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 mas.% komponente estetrola odabrane iz grupe koju čine estetrol, estri estetrola i njihove kombinacije i koje imaju srednji zapreminski prečnik od 2 µm do 50 µm, poželjno od 3 µm do 35 µm;
    • mešanja čestica estetrola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju da bi se proizvela granulaciona mešavina;
    • mešanja granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću da bi se dobile granule koje sadrže estetrol, poželjno u masenom odnosu koji je u opsegu od 0.5:1 do 20:1, pri čemu pomenuta granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% tečnog rastvarača;
    • uklanjanja tečnog rastvarača iz granula koje sadrže estetrol da bi se proizvele suve granule koje sadrže estetrol;
    • opcionog mešanja suvih granula sa jednim ili više ekscipijenasa za tabletiranje, pri čemu su pomenuti ekscipijensi poželjno odabrani iz grupe koju čine laktoza, manitol, ksilitol, mikrokristalna celuloza, skrob, kroskarmeloza natrijum, polivinil pirolidon i njihove kombinacije; i
    • obrazovanja suvih granula ili mešavine suvih granula i jednog ili više ekscipijenasa za tabletiranje u čvrstu doznu jedinicu, poželjno direktnim tabletiranjem ili oblikovanjem tabletiranjem.
  10. 10. Postupak prema zahtevu 9, u kojem granulaciona mešavina sadrži 0.1-20 mas.% sredstva za raspadanje odabranog iz grupe koju čine modifikovani skrobovi, umreženi PVP, umrežena karmeloza i njihove kombinacije.
  11. 11. Postupak prema bilo kom od zahteva 9 ili 10, u kojem se granulaciona mešavina proizvodi kombinovanjem čestica estetrola sa jednim ili više ekscipijenasa za granulaciju u masenom odnosu koji je u opsegu od 1:4 do 1:1,000.
  12. 12. Postupak prema bilo kom od zahteva 9-11, u kojem se granule koje sadrže estetrol proizvode mešanjem granulacione mešavine sa granulacionom tečnošću u granulatoru visokog smicanja, granulatoru niskog smicanja, ili fluidizacionom granulatoru.
  13. 13. Postupak prema bilo kom od zahteva 9-12, u kojem granulaciona tečnost sadrži najmanje 60 mas.% polarnog rastvarača odabranog iz grupe koju čine voda, metanol, etanol, izopropanol, aceton i njihove kombinacije, poželjno odabranog iz grupe koju čine voda, etanol i njihove kombinacije.
  14. 14. Postupak prema zahtevu 13, u kojem polarni rastvarač sadrži najmanje 80 mas.% vode.
  15. 15. Postupak prema bilo kom od zahteva 9-14, u kojem granulaciona tečnost sadrži 0.2-50 mas.% sredstva za vezivanje, pri čemu je pomenuto sredstvo za vezivanje odabrano iz grupe koju čine derivati celuloze, skrob i derivati skroba, polivinil alkohol, polivinilpirolidon, agar, želatin, guar guma, guma arabika, alginat, polietilen glikol, glukoza, saharoza, sorbitol i njihove kombinacije, poželjno odabrano iz grupe koju čine derivati celuloze, preželatinizovani skrob, polivinilpirolidon i njihove kombinacije.
  16. 16. Postupak prema zahtevu 15, u kojem su derivati celuloze odabrani iz grupe koju čine hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksimetil celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, karboksimetil celuloza i njihove kombinacije.
  17. 17. Postupak prema bilo kom od zahteva 9-16, u kojem suve granule koje sadrže estetrol imaju srednji zapreminski prečnik u opsegu od 100-4,000 µm.
RS20211590A 2015-06-18 2016-06-17 Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži komponentu estetrola RS62844B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15172767 2015-06-18
EP20171407.8A EP3701944B1 (en) 2015-06-18 2016-06-17 Orodispersible dosage unit containing an estetrol component

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62844B1 true RS62844B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=53496426

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200563A RS60252B1 (sr) 2015-06-18 2016-06-17 Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži komponentu estetrola
RS20211590A RS62844B1 (sr) 2015-06-18 2016-06-17 Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži komponentu estetrola

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200563A RS60252B1 (sr) 2015-06-18 2016-06-17 Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži komponentu estetrola

Country Status (42)

Country Link
US (4) US11147771B2 (sr)
EP (2) EP3310333B1 (sr)
JP (2) JP6866560B2 (sr)
KR (2) KR102735893B1 (sr)
CN (2) CN116077455A (sr)
AU (4) AU2016280858B2 (sr)
BR (1) BR112017027229B1 (sr)
CA (1) CA2988495C (sr)
CL (1) CL2017003209A1 (sr)
CO (1) CO2017012670A2 (sr)
CR (1) CR20180041A (sr)
CU (1) CU24504B1 (sr)
CY (2) CY1123006T1 (sr)
DK (2) DK3701944T3 (sr)
DO (1) DOP2017000294A (sr)
EA (2) EA035687B1 (sr)
EC (1) ECSP17085659A (sr)
ES (2) ES2800774T3 (sr)
GE (1) GEP20217243B (sr)
HR (2) HRP20200850T1 (sr)
HU (3) HUE049232T2 (sr)
IL (1) IL256282B (sr)
LT (3) LT3310333T (sr)
MA (1) MA45972B1 (sr)
MD (1) MD3310333T2 (sr)
ME (1) ME03728B (sr)
MX (1) MX384904B (sr)
MY (1) MY186164A (sr)
NO (1) NO2022020I1 (sr)
NZ (2) NZ737945A (sr)
PE (2) PE20231714A1 (sr)
PH (1) PH12017502326A1 (sr)
PL (2) PL3310333T3 (sr)
PT (2) PT3701944T (sr)
RS (2) RS60252B1 (sr)
SI (2) SI3701944T1 (sr)
SM (2) SMT202000251T1 (sr)
SV (1) SV2017005596A (sr)
TN (1) TN2017000497A1 (sr)
UA (2) UA123099C2 (sr)
WO (1) WO2016203006A1 (sr)
ZA (2) ZA201708286B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012264602B2 (en) 2011-06-01 2017-03-09 Estetra Srl Process for the production of estetrol intermediates
WO2012164095A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Estetra S.A. Process for the production of estetrol intermediates
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
HRP20210668T1 (hr) * 2015-06-18 2021-05-28 Estetra Sprl Orodisperzibilna tableta koja sadrži estetrol
US20160367567A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
UA123099C2 (uk) * 2015-06-18 2021-02-17 Естетра Спрл Диспергована в порожнині рота одиниця дозування, яка містить естетрольний компонент
MD3310346T2 (ro) 2015-06-18 2021-06-30 Estetra Sprl Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
JOP20200260A1 (ar) * 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
HU231240B1 (hu) 2019-09-03 2022-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物
WO2022069956A1 (en) * 2020-09-29 2022-04-07 Millicent Pharma Limited Orodispersible formulations
EP4243602A4 (en) 2020-11-16 2024-11-13 Orcosa Inc. Improved use of cannabinoids in the treatment of alzheimer's disease
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
CL2021001762A1 (es) * 2021-07-01 2022-01-21 Univ Pontificia Catolica Chile Uso del estetrol como tratamiento para la endometriosis

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3138588A (en) 1962-08-24 1964-06-23 American Home Prod 17-ketals of estrone and derivatives thereof
US3433785A (en) 1966-07-11 1969-03-18 Sterling Drug Inc 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes
US4826831A (en) 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
CA1306950C (en) 1987-04-10 1992-09-01 Alec D. Keith Buccal administration of estrogens
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
CA2011063C (en) 1989-02-28 1999-07-06 Calum B. Macfarlane Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration
JPH03237557A (ja) 1990-02-14 1991-10-23 Oki Electric Ind Co Ltd ニューラルネットワークシミュレータ及び計算機システム
US5340585A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders
US5340586A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
US5468736A (en) 1993-02-25 1995-11-21 The Medical College Of Hampton Road Hormone replacement therapy
US5895783A (en) 1993-07-16 1999-04-20 Schering Aktiengesellschaft Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor
JPH07101977A (ja) 1993-10-05 1995-04-18 Kureha Chem Ind Co Ltd ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
DE4344405C2 (de) 1993-12-24 1995-12-07 Marika Dr Med Ehrlich Ovulationshemmendes Mittel und Verfahren zur hormonalen Kontrazeption
AU2103495A (en) 1994-08-04 1996-03-04 Biex, Inc. Method for prediction of premature delivery using estetrol (e4) as an indicator
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
FR2772272B1 (fr) 1997-12-16 2000-01-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation
HUP0100469A2 (hu) 1997-12-19 2001-08-28 Smithkline Beecham Corporation Eljárás harapással diszpergálható tabletták előállítására
US7815937B2 (en) 1998-10-27 2010-10-19 Biovail Laboratories International Srl Quick dissolve compositions and tablets based thereon
US6180682B1 (en) 1999-01-26 2001-01-30 Virgil A. Place Buccal drug delivery system for use in male contraception
US6117446A (en) 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
TW548277B (en) 1999-07-16 2003-08-21 Akzo Nobel Nv Orally active androgens
WO2001040255A2 (en) 1999-12-02 2001-06-07 Akzo Nobel N.V. 14,15-beta-methylene substituted androgens
PT1611892E (pt) 2000-01-18 2009-11-20 Bayer Schering Pharma Ag Composições farmacêuticas compreendendo drospirenona
US20020132801A1 (en) 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
FR2809619B1 (fr) 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
EP1216713A1 (en) 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
EP1260225A1 (en) 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
ES2278924T3 (es) * 2001-05-18 2007-08-16 Pantarhei Bioscience B.V. Composicion farmaceutica para el uso en terapia de sustitucion hormonal.
WO2002094277A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Means and method for hormonal contraception
PT1390042E (pt) 2001-05-23 2008-03-10 Pantarhei Bioscience Bv Sistema de administração de um medicamento que compreende estrogénio tetrahidroxilado destinado à contracepção hormonal
TR200400183T4 (tr) 2001-05-23 2004-02-23 Pantarhei Bioscience B.V. Hormonal kontrasepsiyon için vasıta ve metot
US20020193356A1 (en) 2001-05-23 2002-12-19 Van Beek Agatha Antonia Magdalena Means and method for hormonal contraception
EP1390041B1 (en) 2001-05-23 2009-11-25 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
WO2003018026A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
US8026228B2 (en) * 2001-11-15 2011-09-27 Pantarhei Bioscience B.V. Estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
HU227198B1 (en) 2001-11-27 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel
AU2002343249B2 (en) 2002-02-21 2009-02-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions comprising one or more steroids one or more tetrahydrofolate components and vitamin B12
US20050147670A1 (en) * 2002-05-29 2005-07-07 Impax Laboratories Inc. Oral disintegrating dosage forms
WO2003103684A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein
AU2003274941A1 (en) 2002-06-11 2003-12-22 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
AU2003253506A1 (en) 2002-07-12 2004-02-02 Pantarhei Biosciences B.V. Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
ATE345804T1 (de) 2002-08-28 2006-12-15 Robert Casper Estrogenersatztherapie
DE60318092T2 (de) 2002-10-23 2008-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend estetrolderivate und anwendung in der krebsbehandlung
DE60330888D1 (de) 2002-11-05 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Ag Verwendung von drospirenon zur behandlung von hypertension
ES2346053T3 (es) 2002-11-08 2010-10-08 Pantarhei Bioscience B.V. Sintesis de esterol a traves de esteroides derivados de estrona.
EP1617859A1 (en) * 2003-04-30 2006-01-25 Debiopharm S.A. Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
DK1624878T3 (da) 2003-05-22 2007-01-08 Pantarhei Bioscience Bv Anvendelse af præparater som omfatter en östrogen komponent til behandling og forebyggelse af muskel-skelet-smerte
WO2005030176A1 (en) 2003-09-29 2005-04-07 Novo Nordisk Femcare Ag Improved stability of progestogen formulations
WO2005030175A1 (en) 2003-09-29 2005-04-07 Novo Nordisk Femcare Ag Hrt formulations
JP3841804B2 (ja) 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
EP1535618A1 (en) 2003-11-26 2005-06-01 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions
US20050113350A1 (en) 2003-11-26 2005-05-26 Bernd Duesterberg Extended use combination comprising estrogens and progestins
MY151322A (en) 2004-04-30 2014-05-15 Bayer Ip Gmbh Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens
GB0410616D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Unilever Plc Antiperspirant or deodorant compositions
PT1755562E (pt) 2004-05-28 2013-12-26 Richter Gedeon Nyrt Contraceptivo contendo ácido fólico
DE102004026670A1 (de) 2004-05-28 2005-12-15 Grünenthal GmbH Hormonales Kontrazeptivum enthaltend eine Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat
EA013211B1 (ru) 2004-07-01 2010-04-30 Лек Фармасьютиклз Д.Д. Быстрораспадающаяся диспергирующаяся во рту лекарственная форма и способ ее приготовления
UA89964C2 (ru) 2004-09-08 2010-03-25 Н.В. Органон 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ
EP1845950A2 (en) 2005-02-03 2007-10-24 Nycomed Pharma AS Fast wet-massing method for the preparation of calcium-containing compositions
WO2006085497A1 (ja) 2005-02-09 2006-08-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 口腔内崩壊錠
IS7724A (is) 2005-03-02 2006-09-03 Actavis Group Samsetning á töflum með hraða sundrun sem innihalda þungt magnesíum karbónat
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
ES2388297T3 (es) 2005-05-26 2012-10-11 Abbott Products Gmbh Inhibidores de 17-HSD1 y STS
WO2007002823A2 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Wyeth Formulations of conjugated estrogens and bazedoxifene
US20070048369A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Mucosal delivery tablet
DE602007009358D1 (de) 2006-01-09 2010-11-04 Pantarhei Bioscience Bv Verfahren zur behandlung einer akuten gefässerkrankung
US20090221540A1 (en) 2006-01-09 2009-09-03 Pantarhei Bioscience B.V. Method of Treating An Acute Vascular Disorder
MX2008011074A (es) 2006-03-02 2008-09-10 Warner Chilcott Co Inc Metodo anticonceptivo oral multifasico de ciclo prolongado.
US20080113953A1 (en) 2006-06-08 2008-05-15 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
US20070286819A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
MX2008014941A (es) 2006-06-08 2008-12-10 Warner Chilcott Co Inc Metodos para administrar formas de dosificacion solida de etinil estradiol y profarmacos del mismo con biodisponibilidad mejorada.
CN101489563A (zh) 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
MX2009000256A (es) 2006-07-06 2009-02-18 Bayer Schering Pharma Ag Preparaciones farmaceuticas para la anticoncepcion y para prevenir el riesgo de malformaciones congenitas.
WO2008067387A2 (en) 2006-11-29 2008-06-05 Wyeth Estrogen/ serm and estrogen/ progestin bi-layer tablets
WO2008079245A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof
US8236785B2 (en) 2007-01-08 2012-08-07 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method
BRPI0806543A2 (pt) 2007-01-12 2014-04-22 Wyeth Corp Composições de comprimido em comprimido
EP1972618A1 (en) 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
ATE537833T1 (de) 2007-06-21 2012-01-15 Pantarhei Bioscience Bv Behandlung des mekoniumaspirationssyndroms mit östrogenen
US8518923B2 (en) 2007-07-19 2013-08-27 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment or prevention of hypertensive disorders of pregnancy or fetal growth retardation
FR2920311B1 (fr) 2007-08-31 2010-06-18 Galenix Innovations Composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient a effet notoire et son procede de preparation
JP5399749B2 (ja) 2008-03-27 2014-01-29 沢井製薬株式会社 プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子
EA018638B1 (ru) 2008-08-01 2013-09-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Композиция кветиапина
WO2010033832A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Evestra, Inc. Estriol formulations
CN101780073B (zh) 2009-01-21 2013-07-03 重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他分散片药物及其制备方法
JP5753661B2 (ja) 2009-01-26 2015-07-22 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液を用いた湿式造粒打錠法
DE102009007771B4 (de) 2009-02-05 2012-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend
WO2010109019A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Royal College Of Surgeons In Ireland Orodispersible tablets
ITMI20091109A1 (it) 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
BRPI1011815A2 (pt) 2009-06-23 2016-03-29 Bayer Pharma AG "composição farmacêutica para a contracepção de emergência"
CN102058604A (zh) 2009-11-17 2011-05-18 北京万全阳光医学技术有限公司 一种含有地诺孕素和戊酸雌二醇的药物组合物及其制备方法
WO2011128338A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Universite Claude Bernard Lyon I Method for preparing hybrid materials obtained by fast condensation of an organosilicon sol
MX356702B (es) 2010-04-15 2018-06-11 Bayer Ip Gmbh Formas de dosificación sólidas orales con dosis muy bajas para la hrt.
EP2399904A1 (en) 2010-05-26 2011-12-28 Nabriva Therapeutics AG Process for the preparation of pleuromutilins
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
WO2012055840A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Composition and preparation for treatment of dysmenorrhea and menstrual pain and use of a hormonal agent and a zinc salt for treatment of menstrual disorders
CN108969490A (zh) 2010-12-02 2018-12-11 艾戴尔医药公司 快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法
JP2012240917A (ja) 2011-05-16 2012-12-10 Zensei Yakuhin Kogyo Kk 製剤化用微粒子とそれを含む製剤
CL2013003435A1 (es) 2011-06-01 2014-08-01 Estetra Sprl Proceso de preparacion de intermediarios de estetrol utilizando catalizadores de paladio y grupos protectores acilantes o sililantes; y uso de dicho proceso para preparar estetrol.
WO2012164095A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Estetra S.A. Process for the production of estetrol intermediates
AU2012264602B2 (en) 2011-06-01 2017-03-09 Estetra Srl Process for the production of estetrol intermediates
WO2013012326A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Pantarhei Bioscience B.V. Tablet containing dehydroepiandrosterone (dhea)
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
EP2741824B1 (en) 2011-08-11 2017-05-03 Estetra S.P.R.L. Use of estetrol as emergency contraceptive
MX345674B (es) 2011-09-16 2017-02-10 Ferring Bv Composicion farmaceutica de disolucion rapida.
AU2012320423C1 (en) 2011-10-07 2018-01-25 Estetra Srl Process for the production of estetrol
EP2790688B1 (en) 2011-12-13 2019-11-20 Arstat, Inc. A multiphasic contraceptive regimen for an oral formulation of progestin and estrogen
US9808470B2 (en) 2012-04-19 2017-11-07 Universite De Liege Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
EP2653163A1 (en) 2012-04-19 2013-10-23 Université de Liège Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
US9238265B2 (en) 2012-09-27 2016-01-19 General Electric Company Backstrike protection during machining of cooling features
WO2014159377A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Teva Women's Health, Inc. Compositions containing tanaproget and natural estrogens
JP6126456B2 (ja) 2013-05-17 2017-05-10 東和薬品株式会社 打錠用顆粒とその製造方法、その打錠用顆粒を用いた口腔内崩壊錠
US20140341326A1 (en) 2013-05-20 2014-11-20 Qualcomm Incorporated Channel estimation with discontinuous pilot signals
AU2014268779A1 (en) 2013-05-21 2016-01-21 Predictive Therapeutics, LLC Therapeutic and method of use
WO2015040051A1 (en) 2013-09-18 2015-03-26 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of estetrol
US12274276B2 (en) 2013-10-03 2025-04-15 Altria Client Services Llc Dissolvable-chewable tablet
CN105934239A (zh) * 2013-12-04 2016-09-07 盖尔德马研究及发展公司 优选包含亲脂性活性剂的脂质微胶囊和包含它的组合物，它们的制备方法和它们在皮肤病学和化妆品中的用途
WO2015086643A1 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Donesta Bioscience B.V. Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component
WO2016023009A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Wake Forest University Health Sciences Compositions and methods for clearing a biological sample
WO2016053946A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for maintaining cognitive function
WO2016187269A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Agile Therapeutics, Inc. Contraceptive compositions and methods for improved efficacy and modulation of side effects
UA123099C2 (uk) 2015-06-18 2021-02-17 Естетра Спрл Диспергована в порожнині рота одиниця дозування, яка містить естетрольний компонент
MD3310346T2 (ro) * 2015-06-18 2021-06-30 Estetra Sprl Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol
US20160367567A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
HRP20210668T1 (hr) * 2015-06-18 2021-05-28 Estetra Sprl Orodisperzibilna tableta koja sadrži estetrol
HUE065350T2 (hu) 2015-06-23 2024-05-28 Laboratorios Leon Farma Sa Drospirenonalapú fogamzásgátló túlsúllyal érintett nõi beteg számára
US20200046729A1 (en) 2016-08-05 2020-02-13 Estetra Sprl Methods using combined oral contraceptive compositions with reduced cardiovascular effects
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
JP2018533542A (ja) 2016-10-28 2018-11-15 エステトラ ソシエテ プリーヴ ア レスポンサビリテ リミテ 月経困難症および月経痛の管理のための方法
CA3178181A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Estetra Srl Contraceptive composition with reduced cardiovascular effects
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
US10929286B2 (en) 2018-06-29 2021-02-23 Seagate Technology Llc Arbitrated management of a shared non-volatile memory resource
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物

Also Published As

Publication number Publication date
SI3701944T1 (sl) 2022-04-29
MA45972B1 (fr) 2020-06-30
SV2017005596A (es) 2018-06-20
TN2017000497A1 (en) 2019-04-12
EP3310333B1 (en) 2020-04-29
JP7140355B2 (ja) 2022-09-21
EA202090984A1 (ru) 2021-02-26
PE20180522A1 (es) 2018-03-14
EA201890085A1 (ru) 2018-05-31
HRP20211968T1 (hr) 2022-03-18
MD3310333T2 (ro) 2020-06-30
GEP20217243B (en) 2021-04-26
DOP2017000294A (es) 2018-02-15
LT3701944T (lt) 2022-04-11
LTPA2022508I1 (sr) 2022-06-27
HUE049232T2 (hu) 2020-10-28
CA2988495A1 (en) 2016-12-22
US12427114B2 (en) 2025-09-30
PL3701944T3 (pl) 2022-04-04
AU2021203265A1 (en) 2021-06-17
EP3701944B1 (en) 2021-12-08
DK3310333T3 (da) 2020-06-02
IL256282A (en) 2018-02-28
CO2017012670A2 (es) 2018-03-28
ES2800774T3 (es) 2021-01-04
CL2017003209A1 (es) 2018-04-13
CN107787224A (zh) 2018-03-09
KR102735893B1 (ko) 2024-11-29
MX2017016274A (es) 2018-06-19
MX384904B (es) 2025-03-14
ME03728B (me) 2021-01-20
PL3310333T3 (pl) 2020-07-13
CA2988495C (en) 2022-02-08
SMT202000251T1 (it) 2020-07-08
IL256282B (en) 2022-01-01
MY186164A (en) 2021-06-30
BR112017027229B1 (pt) 2023-12-05
AU2024201228B2 (en) 2025-04-24
NZ776452A (en) 2024-11-29
JP2018521985A (ja) 2018-08-09
AU2021203265B2 (en) 2023-06-08
HRP20200850T1 (hr) 2020-10-02
JP6866560B2 (ja) 2021-04-28
DK3701944T3 (da) 2022-03-14
UA123099C2 (uk) 2021-02-17
EP3701944A1 (en) 2020-09-02
AU2024201228A1 (en) 2024-03-14
AU2016280858B2 (en) 2021-06-24
US20220096385A1 (en) 2022-03-31
ES2906228T3 (es) 2022-04-13
SI3310333T1 (sl) 2020-08-31
ZA201708286B (en) 2024-11-27
CN116077455A (zh) 2023-05-09
HUS2200027I1 (hu) 2022-07-28
LTC3701944I2 (sr) 2023-12-27
US11147771B2 (en) 2021-10-19
UA130516C2 (uk) 2026-03-11
NZ737945A (en) 2023-06-30
AU2016280858A1 (en) 2018-01-18
SMT202200102T1 (it) 2022-05-12
BR112017027229A2 (pt) 2018-08-21
CR20180041A (es) 2018-05-03
ECSP17085659A (es) 2018-03-31
PT3310333T (pt) 2020-06-08
PH12017502326B1 (en) 2018-06-25
LT3310333T (lt) 2020-06-25
JP2021098710A (ja) 2021-07-01
RS60252B1 (sr) 2020-06-30
ZA202303338B (en) 2025-12-17
US20240238209A1 (en) 2024-07-18
CU20170161A7 (es) 2018-07-05
EA035687B1 (ru) 2020-07-27
HK1254650A1 (en) 2019-07-26
PH12017502326A1 (en) 2018-06-25
AU2022283615B2 (en) 2023-11-23
NO2022020I1 (no) 2022-06-07
US20180169022A1 (en) 2018-06-21
US20230293442A1 (en) 2023-09-21
PE20231714A1 (es) 2023-10-23
KR20180019697A (ko) 2018-02-26
US11793760B2 (en) 2023-10-24
KR20230074847A (ko) 2023-05-31
EP3310333A1 (en) 2018-04-25
PT3701944T (pt) 2022-01-11
WO2016203006A1 (en) 2016-12-22
US11964055B2 (en) 2024-04-23
HUE057741T2 (hu) 2022-06-28
CY1124878T1 (el) 2022-11-25
CU24504B1 (es) 2021-04-07
AU2022283615A1 (en) 2023-02-02
CY1123006T1 (el) 2021-10-29
KR102662025B1 (ko) 2024-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022283615B2 (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
JP6813150B2 (ja) エステトロールを含有する口腔内崩壊錠
ES2877186T3 (es) Comprimido orodispersable que contiene estetrol
RS57328B1 (sr) Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži estetrolsku komponentu
HK1254650B (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
BR122020021470B1 (pt) Unidade de dosagem orodispersível contendo monohidrato de estetrol, processo de preparação e uso da mesma
HK1254649B (en) Orodispersible tablet containing estetrol