CN105934239A - 优选包含亲脂性活性剂的脂质微胶囊和包含它的组合物，它们的制备方法和它们在皮肤病学和化妆品中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及脂质微胶囊，其优选地包含至少一种亲脂性活性成分，更特别地呈溶解形式的类维生素A，涉及包含它们的药物组合物和它们的制备方法。本发明还涉及用于治疗皮肤病学疾病的组合物。

Description

优选包含亲脂性活性剂的脂质微胶囊和包含它的组合物，它 们的制备方法和它们在皮肤病学和化妆品中的用途
本发明涉及具有油内相和非聚合物外壳的脂质微胶囊，其通过使用至少一种选自两亲脂质体的脂类化合物获得。
特别地，本发明涉及包含至少一种亲脂性活性成分的脂质微胶囊，所述活性剂以溶解在微胶囊的油芯中的形式存在。
本发明还涉及由分散在水相中的具有油芯的微胶囊组成的初级乳状液，和涉及在可接受的载体中包含该初级乳状液的组合物。
本发明还涉及初级乳状液的制备方法，和包含脂质微胶囊的组合物的制备方法。最后，本发明涉及用于治疗皮肤病学疾病的药物组合物。
本领域的技术人员一直遇到活性剂，尤其具有药物活性和/或化妆活性的亲脂性活性成分的配制的困难，这是因为它们在介质中的溶解度(其可能偶尔显示是不利的)。而且，一旦溶解，活性剂应该是稳定的，以及包含它的组合物也是稳定的。
本发明在这里要解决的问题因此是设想在物理上和在化学上是稳定的组合物，它能够促进活性剂的配制同时改善它的保护因此它在将它掺入在其中的组合物中的稳定性。
因此，申请人令人惊讶地发现：允许改变在活性剂的溶解介质和外部相之间的界面的结构的特定脂质微胶囊的使用对溶解的活性剂所达到的含量和对它在组合物中的稳定性具有影响。在本发明中，该活性剂溶于脂质微胶囊的油芯中。
在现有技术中存在多种允许获得微胶囊的封装技术。
用“微囊化”定义允许制备由包含活性材料的包裹性材料构成的单个分离的微粒的所有技术。
术语“微胶囊”表示其直径为1-1000µm的物体。术语“纳米胶囊”表示其尺寸小于微米的胶囊。
封装的物质可以以分割的固体细颗粒，液体，或气体化合物形式存在。微胶囊允许以精细分割的状态形式保存该封装的物质，并在希望的条件下盐析。
通过微囊化获得的微粒可以以两种不同类型形态存在：
为颗粒的微球，该颗粒由形成基质的连续大分子或脂质网络构成，在该基质中存在精细分散的活性材料。这种后者可以呈固体细颗粒或溶液的小液滴的形式存在。
微胶囊，其是储存容器颗粒，其由液体或固体活性材料的芯构成，该芯由连续固体包裹材料外壳围绕。
可以根据不同标准进行分类不同微囊化方法。Richard和Benoit,(Microencapsulation, 2000, Techniques de l'Ingénieur, J2210, 1-20)提出四种不同分类微囊化方法的方式：
●所述方法可以根据使用或不使用有机溶剂进行分类，某些技术如使用超临界流体的复合凝聚，
●分散介质的物质种类也可以还用作为分类的基础：它可以是液体(界面缩聚，凝聚)，气体(喷射干燥，流化床包裹)，或超临界状态(相分离)
●用于获得胶囊的化合物所属于的类别也可以允许分类封装方式：可以使用的预形成的聚合物(凝聚)，脂类化合物(喷射-凝结)，或单体(界面缩聚反应，分散介质的聚合)
●最后，最后一种分类基于实施微囊化所根据的原理的性质：区分为物理-化学方法、化学方法和机械方法。
不同的封装方法根据方法的性质被归纳在下面显示的表中(Finch et Bodmeier,2005, Microencapsulation, Wiley-VCH verlag GmbH & Co, KGa, Weinheim10.1002/14356007.a16_575)。
而机械方法仅允许获得微球，微胶囊通常通过物理-化学方法或化学方法获得。这些方法需要使用预形成的包裹剂，如聚合物或单体，该单体通过特定的聚合机理在原位允许形成包裹材料。
根据如以下定义的本发明，微胶囊和允许获得它们的方法相对于现有技术具有不包含聚合物，或挥发性有机溶剂和不使用温度周期的优点。
根据本发明，“挥发性溶剂”理解为被认为不稳定的任何溶剂，即具有严格低于100℃的沸点。类似地，任何具有高于或等于100℃的沸点的溶剂根据本发明将被认为是非挥发性。
在微囊化的大多数应用的情况下，活性物质首先在定义的时间段期间被保持并保护在微胶囊的芯中，然后按一定的释放速度逐渐地穿过该膜进行释放，或者一次性大量地释放。在这种情况下，该释放通过提供特定释放的方法进行触发。
在这里本发明要解决的问题因此是设想一种在物理上和在化学上稳定的组合物，其可以包含至少一种用于治疗皮肤病的亲脂性活性成分，所述活性成分为溶解的形式。根据本发明的组合物目的尤其为改善活性成分的配制同时保证它的稳定性以及使用的容易性和对于在病理可以达到的身体的任何区域上的施用来说可接受的化妆性。
“物理稳定性”根据本发明理解为其物理性质如特征刺激感官特征、微胶囊尺寸、pH和粘度随着时间并且在不同的温度条件：4℃，环境温度，40℃下是稳定的组合物。
“化学稳定性”根据本发明理解为能够包含随着时间并且在无论怎样的温度条件：4℃，环境温度，40℃下，在化学上稳定的活性成分的组合物。
“环境温度”理解为15-25℃的温度。
根据本发明，亲脂性活性成分，以溶解在稳定组合物中的形式存在。
许多亲脂性活性剂通常具有溶解和稳定性的难度，因此限制将它们掺入在通常使用的载体中，并使得难以获得稳定组合物。
而且，在局部配制剂中加入增溶剂通常提高制剂的刺激性，同时引起该组合物的不稳定性和因此不具有该所遇到的问题的理想的解决方案。
根据本发明的组合物因此可以在微胶囊中包含至少一种因为具有溶解困难和稳定性而本领域技术人员已知的活性成分。根据本发明可使用的活性剂非限定性地可以是：
- 在强水性介质中难溶的和难稳定的活性剂，如植物提取物，尤其青黛(indigoNaturalis)。根据本发明可优选使用的其它活性剂还是前列腺素的类似物。“前列腺素的类似物”，可以非限定性地提及曲伏前列素，拉坦前列素，他氟前列腺素。优选使用曲伏前列素。
- 具有对组合物的pH依赖性降解的活性剂，如类皮质激素，尤其氯倍他索及其酯，倍他米松及其酯，aclométhasome和其酯，它们在pH>5时不稳定。优选使用氯倍他索丙酸酯。
- 对氧化敏感的活性剂，如酚衍生物。“酚衍生物”，可以非限制性地提到氢醌，雷琐酚或lucinol，间苯二酚，4-羟基茴香醚，氢醌单乙醚和氢醌单苄基醚。优选使用氢醌和雷琐酚。
“脂质微胶囊”被理解为具有微米尺寸(即具有高于微米的尺寸)的泡状体系，其由围绕在环境温度下为液体或半-液体的油芯的非聚合脂质外壳构成。
“油芯或内脂肪相”被理解为具有微米尺寸的脂质微胶囊的内相，其包含与水不混溶的亲脂性溶剂。
本发明因此涉及具有微米尺寸的脂质微胶囊的配制剂，其可以改善用于治疗皮肤病的亲脂性活性剂成分的配制和稳定性。
本发明的具有微米尺寸的脂质微胶囊的油芯是亲脂性的，允许溶解更大量的疏水活性剂成分。
本发明是体系使用具有微米尺寸的脂质微胶囊(而不使用通常用于形成外壳的挥发性有机溶剂)的体系，因此限制毒性和不耐受性，特别地刺激作用的风险。
根据本发明，组合物包含具有微米尺寸的脂质微胶囊和不包含脂质微球。相反，脂质微球是基质颗粒，即其整个体积在环境温度下是固体。当微球包含药物学可接受的活性成分时，其精细地被分散于或溶于固体基质中。根据本发明的具有微米尺寸的脂质微胶囊是这样的颗粒，其芯由一种或多种在环境温度下为液体或半-液体的脂肪体组成并可以包含呈溶解形式的活性成分，并且其外壳是脂肪性质并是非聚合物。事实上，根据本发明的具有微米尺寸的脂质微胶囊不需要任何聚合物并因此不需要在原位的聚合反应。
申请人因此令人惊讶地已经发现，包含至少一种亲脂性活性成分(呈在具有微米尺寸的脂质微胶囊(其在亲水环境中)中溶解的形式(而不需要使用聚合物或挥发性有机溶剂)组合物借助于所述活性成分在微胶囊中的封装确保活性剂的稳定性。根据本发明组合物还可以有利于活性剂的皮肤渗透，这在疾病皮肤的治疗中是有用的。
本发明第一个目的因此为具有微米尺寸的脂质微胶囊，其包含油内相，由至少一种选自两亲脂类化合物的脂类化合物获得的非聚合物外壳。
优选，根据本发明的具有微米尺寸的脂质微胶囊包含至少一种溶于油内相中的亲脂性活性成分。
特别地，根据本发明的具有微米尺寸的脂质微胶囊优选由以下构成：
- 使用至少一种脂类化合物获得的非聚合物外壳，
- 至少一种油芯，亲脂性活性剂溶解在其中；
- 至少一种溶于所述油芯中的亲脂性活性成分。
本发明尤其涉及不使用挥发性有机溶剂获得的具有微米尺寸的脂质微胶囊。
本发明目的还为由分散在水相中的具有微米尺寸的脂质微胶囊组成的初级乳状液。
“初级乳状液”，因此理解为由分散在连续水相中的具有固体或半-固体界面的具有微米尺寸的脂质微胶囊组成的脂质体系，所述微胶囊包含可以包含呈溶解形式的亲脂性活性成分的油芯、使用脂类化合物获得的外壳，该外壳在油内相和连续水相之间形成半-固体或固体界面。这种初级乳状液因此是水包油类型的乳状液。
所述根据本发明的水包油类型的初级乳状液可以被掺入在药物学可接受的载体中，如凝胶，溶液或乳状液，如霜或洗剂。
本发明因此还涉及包含根据本发明的初级乳状液的组合物。
特别地，本发明因此还涉及组合物，尤其药物和/或化妆品组合物，所述组合物包含，在药物学或化妆品可接受的载体中，根据本发明的初级乳状液。
本发明因此涉及药物组合物，所述组合物在药物学可接受的载体中包含由具有微米尺寸的脂质微胶囊组成的初级乳状液，该脂质微胶囊优选由以下构成：
- 使用至少一种脂类化合物获得的非聚合物外壳
- 至少一种油芯，亲脂性活性成分溶解在其中；
- 至少一种亲脂性活性成分。
所述具有微米尺寸的脂质微胶囊被分散在水相中。
根据本发明的“组合物”因此理解为初级乳状液，其被掺入在药物学可接受的载体，如赋形剂或赋形剂混合物中，可以形成呈可以是可喷涂的或不可喷涂的凝胶、溶液或乳状液形式(如霜或洗剂)的组合物。
根据本发明的组合物具有在化学上和在物理上是稳定的优点。
根据本发明的“具有微米尺寸的脂质微胶囊”，理解为其尺寸优选地为1µm-100µm的脂质微体系。
根据一种优选的制备方式，50%的脂质微胶囊具有至少一个为1-80µm，优选地为1-50µm的平均尺寸。在特别优选的方式中，根据本发明的微胶囊具有为1-20µm的平均尺寸。
具有微米尺寸的脂质微胶囊以0.1-30%重量，优选为0.5-20%，和更特别地1-10%的量存在于根据本发明的组合物中，相对于组合物的总重量。
微胶囊每个由在环境温度下为液体或半-液体的芯，和使用至少一种脂类化合物获得的外壳构成。
优选，脂质微胶囊由在环境温度下为液体或半-液体芯构成，该油芯包含至少一种溶解在该油芯中的亲脂性活性成分。
现有技术(US8057823，FR2805761和WO2011/036234)介绍了包含磷脂酰胆碱的脂质胶囊，但是它们是纳米尺寸，并且为了它们的制备需要系统存在至少一种由脂肪醇和脂肪酸的氧乙基化衍生的亲水性非离子助表面活性剂。
与现有技术不同，本发明涉及仅仅包含磷脂酰胆碱的具有微米尺寸的脂质微胶囊，无其它附加的亲脂性或亲水性助表面活性剂。
包封在环境温度下为液体或半-液体的油芯的外壳优选由在环境温度下为刚性的、非聚合的材料组成，并且该材料的转变温度或熔化温度是高的。为了在环境温度下是硬的，转变温度或熔化温度应该高于35℃，优选高于40℃和理想地高于45℃。
在根据本发明的微胶囊中，外壳由至少一种两亲类型的脂类化合物构成。优选地，外壳由唯一脂类化合物构成，脂类化合物有利地选自两亲脂类化合物。更优选地，脂类化合物选自磷脂类化合物，和更确切地，磷脂酰胆碱或卵磷脂。磷脂酰胆碱或卵磷脂显示出优良的与皮肤的相容性与非常弱的潜在刺激性。
作为可使用的卵磷脂，尤其可以提及天然或合成或衍生的大豆或鸡蛋的卵磷脂。第一类型卵磷脂是磷脂酰胆碱(PC)。它存在其它类型的卵磷脂，包括磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、鞘磷脂和磷脂酰乙醇胺。
在具有高于35℃的转变温度的卵磷脂中，更特别地可以提及二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)，磷脂酰胆碱二硬脂酰基(DSPC)，磷脂酰胆碱二山基(DBPC)，棕榈酰基-硬脂酰基磷脂酰胆碱(PSPC)棕榈酰基-山基磷脂酰胆碱(PSPC)，硬脂酰基-山基磷脂酰胆碱(SBPC)，以及任何具有长脂肪酸和它们的衍生物链的饱和卵磷脂。
在本发明中尤其使用的卵磷脂在环境温度下是固体，这有利于形成围绕液体或半-液体芯的半-固体界面。这种配制剂允许封装溶于油芯中的活性成分。
根据本发明的具有微米尺寸的脂质微胶囊更特别地包含在内相和连续水相之间的半-固体或固体界面，这是由于使用卵磷脂优选地氢化卵磷脂作为唯一脂类化物。更特别地根据本发明使用的氢化卵磷脂具有高的饱和磷脂酰胆碱百分比。
“高百分比”理解为高于85%的氢化(或饱和)磷脂酰胆碱的量，相对于卵磷脂的总重量。
作为根据本发明优选使用的卵磷脂，可以提到，某些具有高于85%的含量的氢化磷脂酰胆碱的氢化卵磷脂，如，例如由Lipoid公司销售的P 100-3级的Lipoid®，90H级的Phospholipon®，由Cargill销售的200 SH级的Epikuron®，或由Lucas Meyer销售的Emulmetik® 950。优选地，作为唯一脂类化合物使用的卵磷脂是Phospholipon® 90H，其中氢化磷脂酰胆碱含量高于90%，其转变温度为大约54℃。
封装如上所定义的液体或半-液体芯的脂类化合物以0.01-10%重量，优选为0.05-5%重量，和更优选地0.1-1%重量的量存在，相对于组合物的总重量。
脂类化合物尤其氢化卵磷脂，根据本发明允许它单独地封装活性剂，这避免这种活性剂与水相的接触，并因此为它提供化学稳定性。特别地，脂质微胶囊，尤其该外壳，不含有任何助表面活性剂，特别地亲脂或亲水性助表面活性剂。
具有微米尺寸的脂质微胶囊尤其不含有挥发性有机溶剂。
特别地，具有微米尺寸的脂质微胶囊不含有聚合物。
“活性剂”，在本发明的意义上理解为具有药物活性和/或化妆活性的化合物。
“亲脂性”，在本发明的意义上理解为在环境温度下或在为25-90℃温度下可溶于液体或半-液体脂肪体中的化合物。换言之，亲脂性物质是脂溶性的。
优选，亲脂性活性成分选自植物提取物，前列腺素的类似物，皮质激素和酚衍生物。
根据一种实施方式，活性成分选自植物提取物，特别地青黛。
根据一种实施方式，所述活性成分选自前列腺素的类似物，特别地曲伏前列素，拉坦前列素和他氟前列腺素，更优选地曲伏前列素。
根据一种实施方式，所述活性成分选自皮质激素，特别地，丙酸氯倍他索。
根据一种实施方式，活性成分选自酚衍生物，优选地氢醌，雷琐酚或lucinol，间苯二酚，4-羟基茴香醚，氢醌单乙醚、氢醌单苄基醚，更优选地，根据这种实施方式，所述活性成分选自氢醌和雷琐酚。
优选，所述活性成分选自青黛，曲伏前列素，丙酸氯倍他索，氢醌和雷琐酚。
根据一种实施方式，亲脂性活性成分具有化妆活性并尤其可以选自保湿活性剂和日光遮蔽剂。
在根据本发明的微胶囊中存在的亲脂性活性成分是与刺激性活性成分不同的。
根据本发明的组合物包含0.001-10%重量的至少一种亲脂性活性成分，相对于组合物的总重量，优选0.005-5%重量的活性剂，相对于组合物的总重量。
亲脂性活性成分，因此溶于根据本发明的具有微米尺寸的脂质微胶囊的芯中。所述芯，或油内相，包含至少一种在环境温度下为液体或半-液体的脂肪体。
内相的组成因此对于活性成分的稳定性是重要的。油内相当然应该能与要溶解的活性剂是可相容的，并使活性剂增溶。
“活性剂的增溶相”理解为这样的相，在其中活性成分是稳定的并具有允许它以活性浓度在最终组合物中使用的溶解度。
“活性成分在油相中的稳定性”在本发明的意义上理解为所述活性成分随着时间并且无论温度条件为怎样：4℃，环境温度，40℃在化学上是稳定的。
活性成分在油相中的稳定性尤其通过与UV检测器连接的液相色谱(HPLC-UV)进行评估。
“在环境温度下为液体或半-液体的脂肪体”在本发明的意义上理解为油溶剂。
“油溶剂”理解为在环境温度下任何与水不混溶的材料。
更特别地，油溶剂可以是植物油，矿物油，动物或合成来源的油。
在植物油中，可以非限定性地提及橄榄油、杏仁油、棕榈油、豆油、芝麻油、菜籽油、棉籽油，玉米油，红花油，蓖麻油，葵花油。
在矿物油中，可以非限定性地提及不同粘度的石蜡油，如，例如由Exxon Mobil销售的那些，Marcol 152®，Marcol 82®和Primol 352®。
在动物来源的油中，可以非限定性地提及羊毛脂，角鲨烯，鳕鱼肝油，由Laserson公司以商品名Cosbiol®销售的角鲨烷。
在合成油中，可以非限定性地提及，甘油三酯，脂肪酸酯，脂肪醇，聚乙二醇醚，脂肪醇和相应的酯，聚乙二醇醚，酰胺或二醇。
在根据本发明的优选方式中，构成油内相的油溶剂不包含没有进行酯化或聚乙氧基化的脂肪酸。
更特别地，油溶剂可以是矿物油，甘油三酯，脂肪酸酯，羧酸酯，脂肪醇，挥发性或非挥发性硅烷，或聚乙二醇醚。
在矿物油中，可以非限定性地提及石蜡油。
在甘油三酯和包含它的油中，可以非限定性地提及，辛酸甘油三酯或辛酸/癸酸甘油三酯，如由Stearineries Dubois公司销售的那些或以名称Miglyol® 810，812，和818由Sasol公司销售的那些。
在脂肪酸酯中，可以非限定性地提及己二酸二异丙酯，如由Croda公司销售的商品Crodamol® DA或由Lubrizol公司销售的Schercemol DIA Ester®，或以名称Cetiol SN®由BASF公司销售的异壬酸鲸蜡酯。
在羧酸酯中，可以非限定性地提及苯甲酸(C12-15)烷基酯，如由Croda公司销售的商品Crodamol® AB，或由Gattefossé公司以名称Capryol 90®销售的丙二醇辛酸酯。
在脂肪醇中，可以非限定性地提及辛基十二烷醇或辛酸辛基十二烷醇酯。
在聚乙二醇醚中，可以非限定性地提及以名称Arlamol PS11E-LQ由Croda公司销售的PPG-15硬脂基醚。
在挥发性和非挥发性硅烷中，可以提到聚二甲基硅氧烷和环聚二甲硅氧烷，如由Dow Corning以商品名Q7-9120 silicone fluid®和ST-Cyclomethicone 5-NF®销售的那些。
在根据本发明的优选方式中，在油内相中使用的溶剂是苯甲酸(C12-15)烷基酯，辛酸丙二醇酯或辛酸/癸酸甘油三酯。
在根据本发明的其它优选方式中，在活性成分存在时，活性成分的优选油内相溶剂是己二酸二异丙酯或PPG-15-硬脂基醚。
更特别地，油溶剂可以是植物油，甘油三酯，脂肪酸酯，脂肪醇，或聚乙二醇醚。
在根据本发明的优选方式中，构成油内相的油溶剂不包含没有进行酯化或聚乙氧基化的脂肪酸。
特别地，本领域技术人员将根据可被溶解的亲脂性活性剂来选择所述一种或多种适合的油溶剂。
根据一种优选的实施方式，用于溶解青黛的优选油溶剂是橄榄油或辛酸/癸酸甘油三酯。
根据一种优选的实施方式，用于溶解曲伏前列素的优选油溶剂是PPG-15硬脂基醚。
根据一种优选的实施方式，用于溶解氯倍他索丙酸酯的优选油溶剂是杏仁油PEG-6酯，PPG-15硬脂基醚或辛酸/癸酸甘油三酯。
根据一种优选的实施方式，用于溶解氢醌的优选油溶剂是己二酸二异丙酯，PPG-15硬脂基醚。
根据一种优选的实施方式，用于溶解雷琐酚的优选油溶剂是己二酸二异丙酯，PPG-15硬脂基醚或辛酸/癸酸甘油三酯。
根据一种实施方式，脂质微胶囊包含：
-油内相，其包含至少一种在环境温度下为液体或半-液体脂肪体，选自植物油，甘油三酯，脂肪酸酯，脂肪醇，或聚乙二醇醚，
-非聚合物外壳，其由至少一种脂类化合物获得，
-至少一种活性成分，其选自青黛、曲伏前列素、丙酸氯倍他索、氢醌和雷琐酚；所述活性成分被溶于油内相中。
同样地，油内相还可以包含一种或多种非油共溶剂或其它非-挥发性有机类型共溶剂。
在根据本发明的优选方式中，内相不需要任何醇类型溶剂/共溶剂以溶解活性成分。根据本发明所选择的溶剂混合物足以获得所要求的活性剂在微胶囊中的溶解度和稳定性而不需要任何醇溶剂。
除了这种或这些油溶剂，内相还可以包含一种或多种在环境温度下为液体或半-液体的活性剂非增溶性脂肪体。
“活性剂非增溶性脂肪体”，理解为这样的化合物，其中活性成分不具有允许它在最终组合物中以活性浓度使用的溶解度。
在油内相中，溶剂将以50-99.997%重量，相对于内相总重量；优选以70-99.997%重量的量，相对于内相总重量，优选为95-99.997%量存在。
在油内相中，脂肪体或任选的共溶剂以0-50%重量，相对于内相的总重量；优选以0.1-25%重量的量，相对于内相的总重量，优选0.5-10%的量存在。
除了一种或多种油溶剂和这些活性剂非溶解性脂肪体，内相还可以包含一种或多种化合物，如，例如抗氧化剂或防腐剂。
在根据本发明的初级乳状液中，微胶囊的油内相以0.1-50%重量的量，相对于初级乳状液的总重量，优选以0.5-35%重量的量存在，相对于初级乳状液的总重量。
在根据本发明的初级乳状液中，在油内相和氢化卵磷脂的量之间的比率为5-10:1。
优选地，在乳状液中的这种比率为6-8:1，优选地7:1。
而且，在水和油内相之间的比率为1.25-5:1。优选地，在水和油内相之间的比率为2-4:1，优选地2-3:1。
在初级乳状液中，将微胶囊分散在水相中。连续水相包含水。这种水可以是去离子水，花水(eau florale)，或温泉水或天然矿泉水。
水可以以55-95%重量，相对于组合物的总重量，优选60-95%重量的含量存在。
本发明目的因此为组合物，尤其药物或化妆品组合物，所述组合物包含初级乳状液，该初级乳状液在药物学或化妆品可接受的载体(如凝胶，溶液或乳状液，如霜或洗剂)中包含在本发明的说明书中上面定义的具有微米尺寸的脂质微胶囊。
当药物学或化妆品可接受的载体是凝胶时，初级乳状液被分散在包含至少一种胶凝剂的水相中。
这种胶凝剂可以是选自半-合成纤维素胶凝剂的纤维素衍生物。
胶凝剂还可以选自天然树胶，特别地黄原胶(例如以名称Satiaxane已知并由Cargill公司销售)，淀粉和它的衍生物，交联多羧酸聚合物，如卡波姆，如Carbopol 980，Carbopol Ultrez 10和选自它们的烷基化衍生物，如丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯共聚物，如Carbopol ETD2020，Pemulen TR1，Pemulen TR2，羧基乙烯基聚合物，聚乙烯基吡咯烷酮和它们的衍生物，聚乙烯基醇。
胶凝剂还可以选自乳化性聚合物，如由聚丙烯酰胺/C13-C14异链烷烃/laureth-7混合物构成的Sepigel 305，或Simulgel® 600 PHA或Sepineo® P600，即丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯80。这些两种产品由Seppic公司销售。
当药物学或化妆品可接受的载体是溶液时，使初级乳状液分散在由水相组成的载体中。
“构成药物学可接受的载体的水相”理解为如在本发明中前面定义的任何水相。
当药物学或化妆品可接受的载体是霜或洗剂时，使初级乳状液分散在由水相和脂肪相组成的包含或不包含至少一种表面活性剂或乳化剂的载体中。
在呈霜或洗剂形式的药物或化妆品载体的情况下，根据本发明的组合物因此包含脂肪相。这种脂肪相可以包含例如，植物油，矿物油，动物油或合成油，硅烷油，和它们的混合物。
优选，当根据本发明的组合物的载体是霜或洗剂时，乳状液呈水包油乳状液(H/E)形式。这种乳状液可以不包含或包含至少一种乳化剂。
根据本发明的霜或洗剂还包含水相。
“构成药物学或化妆品可接受的载体的水相”，单独的或在乳状液中，理解为如在本发明中前面定义的任何水相。
根据本发明的组合物还可以在初级乳状液中或在药物学可接受的载体中包含一种或多种添加剂或添加剂的组合，如：
- 防腐剂；
- 渗透剂；
- 稳定剂；
- 保湿剂；
- 湿度调节剂；
- pH调节剂；
- 渗透压改变剂；
- 螯合剂；
- UV-A和UV-B遮蔽剂；
- 和抗氧化剂。
当然，本领域技术人员将小心选择药物或化妆品可接受的载体的成分，尤其，水相、脂肪相、乳化剂，以及所述一种或多种任选的要加入到这些组合物中的化合物，使得与本发明内在相关的优异性质不被所述成分的选择所损害或基本上不损害。
根据本发明的组合物因此优选在药物学或化妆品可接受的载体中包含，按重量计相对于总重量组合物，微胶囊，其由以下组成：
a) 非聚合物外壳，其由0.01-10%的选自两亲脂类化合物的脂类化合物获得；
b) 油芯，其由0.1-50%在环境温度下为液体或半-液体脂肪体组成；
c) 0.001-10%至少一种亲脂性活性剂。
根据本发明的组合物因此优选地在药物学或化妆品可接受的载体中包含，按重量计相对于总重量组合物，由以下组成的微胶囊：
a) 0.1-5%的脂类化合物，其选自两亲脂类化合物，优选氢化卵磷脂；
b) 1-30%在环境温度下为液体或半-液体的脂肪体，优选脂肪酸酯或聚乙二醇醚；
c) 0.005-5%的至少一种亲脂性活性成分。
在根据本发明的优选方式中，该组合物在药物学可接受的载体中包含，相对于总重量组合物按重量计：
a) 0.1-5%氢化卵磷脂，其具有高于85%的氢化磷脂酰胆碱含量；
b) 1-30%脂肪酸酯或聚乙二醇醚；
c) 0.001-5%至少一种亲脂性活性成分。
优选，该载体是药物学可接受的。
根据本发明可使用的药物组合物用于治疗皮肤并可以通过局部，不经肠或口腔途径进行给药。
通过口腔途径，药物组合物可以以液体或糊剂形式，和更特别地以胶囊，糖衣丸剂，或糖浆形式存在。
通过不经肠途径，组合物可以以用于静脉滴入或用于注射的悬浮液形式存在。
优选地，组合物以适合于通过局部途径给药形式存在。“局部途径”理解在皮肤，粘膜，头发或头皮上施用。
通过局部途径，组合物可以以液体或糊剂形式，和更特别地以霜，乳，膏，浸润棉球(tamponsimbibés)，合成皂(syndets)，浸泡布条(lingettes)、凝胶，喷雾，泡沫，洗剂，棒状物，洗发水，清洁碱(bases lavantes)形式存在。
本发明的目的还为根据本发明的组合物的制备方法。优选地，本发明目的为包含至少一种亲脂性活性剂的组合物的制备方法。
根据本发明的方法不涉及其特征为相转变温度的相转变现象(TIP)(其尤其在专利FR2805761和FR2840531中进行使用)，并因此不需要温度的上升和下降的周期。
根据本发明的方法不使用高压均匀器(HHP)并因此不需要预均匀化步骤。
根据本发明的方法因此同时具有以下优点：不具有连续加热和冷却周期，不使用挥发性有机溶剂、聚合物，不需要乳状液的胶凝化步骤和预均匀化步骤。
如根据本发明介绍的并被提出以获得具有微米尺寸的脂质微胶囊的方法使用具有高剪切速率的允许乳化的设备。
可以使用不同工具，如，例如高剪切转子/定子类型混合器如，Polytron(Kinematica)或Magic Lab (Ika)。还或者代替转子/定子，可以与例如Branson类型探针一起使用超声波处理。无论使用的设备类型是什么，该方法在于获得初级乳状液，然后稀释在药物学可接受的载体中。
这种初级乳状液允许使脂类化合物，优选氢化卵磷脂的引入方式改变，其可以完全被引入到油相(100%油相)中或到水相(100%水相)中或以不同比率(如，例如比率50/50)被引入到油相中和水相中。
1–初级乳状液的制备：
初级乳状液的制备包含3个步骤：
●水相的制备
●油相的制备
●水和油相的混合
水相和油相的制备取决于脂类化合物，优选氢化卵磷脂的分散方式的选择：
●100%在水相中或
●100%在油相中或
●50/50%水相/油相。
a) 通过使脂类化合物，优选氢化卵磷脂在水相中100%分散来制备初级乳状液：
水相的制备：
借助于高剪切的转子/定子类型混合器如Ultra Turrax(Ika)，Polytron(Kinematica)或Magic Lab (Ika)，在5000-10000转/分钟的搅拌下，在不超过30分钟的限定时间期间，在适合于包含全部初级乳状液的容器中，使用的氢化卵磷脂被分散在加热至大约75℃的整体水相中。可以在这种相中加入防腐剂和抗氧化剂。
油相的制备：
在适合的容器中和借助于磁棒，将活性成分(如果存在的话)溶于加热至大约75℃的油内相中，该油相尤其包含活性成分的增溶油。在溶解该活性成分之后可以将防腐剂和抗氧化剂加入到这种相中。
b) 通过使100%脂类化合物，优选氢化卵磷分散在油相中来制备初级乳状液：
水相的制备：
在适合于包含全部初级乳状液的容器中，将全部水相加热至75℃。可以将防腐剂和抗氧化剂加入到这种相中。
油相的制备：
在适合的容器中并借助于磁棒，将活性成分(如果存在的话)溶于加热至大约75℃的油内相中，其尤其包含活性成分的增溶油。在溶解活性成分后，可以将防腐剂和抗氧化剂加入到这种相中。在不超过30分钟的限定时间期间，借助于具有高剪切的转子/定子类型混合物，如Ultra Turrax(Ika)，或Polytron (Kinematica)在5000-10000转/分钟的搅拌下，将所使用的脂类化合物，优选氢化卵磷脂分散在这种一直在大约75℃的油相中。
c) 其中使50%氢化卵磷脂分散在水相中和50%分散在油相中来制备初级乳状液，：
水相的制备：
在适合于包含全部初级乳状液的容器中，将全部水相加热至75℃。借助于具有高剪切的转子/定子类型混合器如Ultra Turrax (Ika)，Polytron (Kinematica)，或Magic Lab(Ika)在5000-10000转/分钟的搅拌下，在不超过30分钟的限定时间期间，将所使用的脂类化合物，优选氢化卵磷脂的大约一半分散在这种一直加热至大约75℃的水相中。可以将防腐剂和抗氧化剂加入这种相中。
油相的制备：
在适合的容器中并借助于磁棒，将活性成分(如果存在的话)溶于加热至大约75℃的油内相中，其尤其包含活性成分的增溶油。借助于具有高剪切的转子/定子类型混合器如Ultra Turrax (Ika)或Polytron (Kinematica)，在5000-10000转/分钟的搅拌下，在不超过30分钟的限定时间期间，将其它部分脂类化合物，优选氢化卵磷脂分散在这种一直加热至大约75℃的油相中。在溶解该活性成分之后，可以将防腐剂和抗氧化剂加入这种相中。
一旦制备水和油相，通过将油相掺入在水相中将它们混合。操作方式取决于使用的工具类型。优选地使用三种类型工具以实现两种相的混合获得根据本发明的初级乳状液：使用Polytron的方法，使用Magic Lab方法，使用超声波处理探针方法。根据不同类型的搅拌器，如下获得乳状液：
●在75℃的温度调节下的使用Polytron的方法：
- 将油相掺入水相上慢慢地，在5000-10000转/分钟的搅拌下；
- 一旦掺入成功，在最少30分钟期间以更强烈速度搅拌。
●在75℃的温度调节下的使用Magic Lab的方法：
- 如果脂类化合物，优选氢化卵磷脂，已经被100%分散在脂肪相中，在以低于16000转/分钟的速度的搅拌下，将水相和油相同时掺入装置中。
- 如果脂类化合物，优选氢化卵磷脂已经被100%分散在水相中，在低于16000转/分钟的速度的搅拌下将油相掺入在已经存在于装置中的水相上。
- 一旦掺入成功，使混合物流动直至返回至环境温度。
●方法使用超声波处理探针同时调节温度固定低于50℃：
- 将油相快速掺入在水相上，使用设置在80微米的超声振幅，
- 将该混合物放置在这些条件下数十秒。
2–获得根据本发明的最终组合物
随后将前面获得的初级乳状液引入在预先制备的溶液，霜，洗剂和凝胶类型的药物学可接受的载体中。
在主要包含水和胶凝剂的凝胶的情况下，即刻进行胶凝化步骤以制备初级乳状液：
- 取出确定量的初级乳状液，和
- 在温和搅拌下，温和地掺入在预先制备的凝胶中。搅拌可以通过使用固定在IKA或Rayneri类型搅拌马达上的反絮凝(déflocuuse)桨片产生。温和搅拌对应于这样的速度，其允许在20分钟结束时获得均匀凝胶而不产生该配制剂的过大量的掺气，例如约200rpm的速度。
或者，为了制备根据本发明的凝胶类型组合物，可以抽取一定量的初级乳状液然后稀释在一部分水中。随后通过加入胶凝剂使这种混合物稠化。
根据本发明的组合物的制备方法包含以下步骤：
(i) 通过以下方法制备初级乳状液：
(a) 在环境温度下，将活性成分(如果存在的话)溶解在液体或半-液体脂肪体中，以便获得油相；
(b) 制备水相；
(c) 使脂类化合物分散于在(a)中获得的油相中或分散于在(b)中获得的水相中或分部分地分散在每个油相和水相中，
(d) 分别地加热油相和水相两个相至大约75℃，
(e) 在搅拌下混合在步骤(d)结束时获得的油相和水相；
(ii) 将在前面步骤中获得的组合物掺入在药物学可接受的载体中。
申请人已经令人惊奇地发现脂类化合物，更特别地氢化卵磷脂的引入方式可以对分散在药物学可接受的载体中的微胶囊随着时间的稳定性具有影响。
根据本发明，如上面描述的微胶囊和允许获得它们的方法，相对于使用温度的升高和降低周期或使用高压均匀器的方法的代替方法的现有技术，具有优点。
优选，根据在微胶囊中的油芯(被选择用于在其中使亲脂性活性成分溶解)的物质种类，将脂类化合物以100%引入在油相中，或者以100%引入在水相中。
更优选地，根据在微胶囊中的油芯(被选择用于在其中使亲脂性活性成分溶解)的物质种类，将氢化卵磷脂以100%引入在油相中，或者以100%引入在水相中。
在根据本发明的优选方式中，优选的工具是Magic Lab。
在根据本发明的优选方式中，在使用甘油三酯和酸酯类型的油溶剂如，例如己二酸二异丙酯的情况下，脂类化合物，更优选地氢化卵磷脂的优选分散方式为100%分散在脂肪相中。
在根据本发明的其它优选方式中，尤其在使用聚乙二醇醚类型的油溶剂如，例如PPG-15-硬脂基醚的情况下，脂类化合物，和更优选地氢化卵磷脂的优选分散方式为100%分散在水相中。
特别地，本领域技术人员将选择所述一种或多种根据要溶解的亲脂性活性成分(当后者存在时)而适合的油溶剂，并因此脂类化合物，和更优选氢化卵磷脂的分散方式。
在优选的方式中，根据本发明的组合物的制备方法包含以下步骤：
(i) 通过以下方法制备初级乳状液：
a) 使活性成分(如果存在的话)溶解在油内相或油芯中并使脂类化合物，和更优选地氢化卵磷脂，分散在这种加热至75℃的相同油相中。
b) 制备水相，其被加热至75℃，
c) 在低于16000转/分钟的速度的搅拌下，同时将水相和油相掺入在设备中，
d) 一旦掺入成功，使混合物流动直至返回环境温度。
(ii) 将初级乳状液掺入在药物学可接受的载体中。
在优选的方式中，根据本发明的组合物的制备方法包含以下步骤：
(i) 通过以下方法制备初级乳状液：
a) 使活性成分(如果存在的话)溶解在加热至75℃的油内相或油芯中，
b) 使脂类化合物，和更优选地氢化卵磷脂分散在加热至75℃的水相中，
c) 在以低于16000转/分钟速度搅拌下，将油相掺入到已经存在于设备中的水相上，
d) 一旦掺入成功，使混合物流动直至返回环境温度。
(ii) 将初级乳状液掺入在药物学可接受的载体中。
优选，这些制备方法在不存在挥发性有机溶剂时进行实施。
如前面提到的，根据本发明的组合物在药物学或化妆品可接受的载体中包含分散在水相中的具有微米尺寸的脂质微胶囊，所述具有微米尺寸的脂质微胶囊包含油内相(至少一种活性成分亲脂性被溶解在其中)和由至少一种选自两亲脂类化合物的脂类化合物获得的非聚合物外壳。
根据本发明的组合物可用作为药物。
特别地，本发明目的还为如前面定义的组合物，其用于治疗如下定义的皮肤病学疾病，尤其人类皮肤病学疾病：
1) 与涉及细胞分化和增殖的角化症相关的皮肤病，特别是用于治疗寻常痤疮、粉刺性痤疮、多形性痤疮、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年性痤疮、继发性痤疮如日光性痤疮、药物性痤疮或职业性痤疮；
2) 角化症，特别是鱼鳞癣、鱼鳞癣样症状、板层状鱼鳞癣、达里埃氏病、掌跖角化过度、粘膜白斑病、毛发红糠疹和粘膜白斑样症状、皮肤或粘膜(口腔)苔藓；
3) 具有炎性免疫变应性成分的皮肤病，具有或不具有细胞增殖障碍，特别是所有形式的牛皮癣，无论皮肤、粘膜或指甲，甚至牛皮癣性关节炎，或是特应性皮炎和各种形式的湿疹；
4) 由于暴露于UV辐射造成的皮肤疾病，并用于修复或对抗皮肤老化，无论其是光引发老化或时程老化，或用于减轻光化性角化病和色素沉着，或与时程老化或光化性老化相关的任何病理状态，如干燥病、色素沉着和皱纹；
5) 与良性皮肤或表皮增生相关的症状，无论是或不是病毒来源的，如寻常疣、扁平疣、传染性软疣和疣状表皮发育不良，或口腔或菜花状乳头瘤病；
6) 皮肤疾病，如免疫皮肤疾病，例如红斑狼疮、大疱性免疫疾病和胶原病，如硬皮病；
7) 局部或系统皮质激素诱发的表皮和/或真皮萎缩的皮肤红斑，或任何其它形式的皮肤萎缩；
8) 愈合障碍，或用于防止或修复妊娠纹，或用于促进愈合；
9) 在治疗真菌来源的在皮肤上的任何病症，如脚癣和花斑癣；
10) 色素沉着障碍，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白癜风；
11) 皮肤或粘膜的癌性或癌前期的症状，如光化性角化病、博温氏病、原位癌、角化棘皮瘤和皮肤癌，如基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)和皮肤淋巴瘤如T细胞淋巴瘤。
优选地，本发明涉及组合物，其用于治疗痤疮，鱼鳞癣，鱼鳞癣样症状，掌跖角化过度或牛皮癣。
换句话说，本发明涉及根据本发明的组合物，其用作为在治疗如前面定义的皮肤病学疾病，尤其人类皮肤病学疾病中的药物。
特别地，本发明涉及根据本发明的组合物用于治疗如前面定义的皮肤病学疾病，尤其人类皮肤病学疾病的用途。
特别地，该组合物用于治疗痤疮，鱼鳞癣，鱼鳞癣样症状，掌跖角化过度或牛皮癣。
根据本发明的组合物可以是化妆品组合物。
根据一种实施方式，化妆品组合物用于皮肤的保护和/或护理。
优选地，化妆品组合物用于护理，和尤其用于保湿皮肤。
根据其它实施方式，化妆品组合物用于保护皮肤不受紫外辐射的影响。
优选地，化妆品组合物用于预防或延迟由于紫外辐射引起的皮肤老化迹象。
现在作为举例说明并无限定性特征，将给出包含亲脂性活性剂的组合物的各种配方。
实施例1：在被稀释在组合物中之前的包含安慰剂脂质微胶囊的初级乳状液
通过使用前面提及的制备方法和根据如在本说明书中前面定义的氢化卵磷脂的分散方式，使用包含油或油混合物的油芯制备了脂质微胶囊。
初级乳状液的组成E1-E5因此为如下：
。
实施例2：由具有实施例1的组成E1-E5的安慰剂初级乳状液制备的根据本发明的 呈凝胶形式的组合物的实施例
为了获得根据本发明的呈凝胶形式的组合物G1-G16，已经抽取根据实施例1制备的不同量的初级乳状液并稀释在基础凝胶中。
为了获得100克包含大约5%的封装油的凝胶，将17.784克安慰剂初级乳状液加入在配制剂中。在以下表中，凝胶G1，G6，G9-G12已经由初级乳状液E1获得，凝胶G4，G7，G13-G16已经由初级乳状液E4获得和凝胶G5和G8已经由初级乳状液E5获得。
为了获得100克包含10%的封装油的凝胶，将35.855克实施例1的初级乳状液E2加入在配制剂中(凝胶G2的情况)。
为了获得100克包含20%的封装油的凝胶，将71.71克初级乳状液E3实施例1加入在配制剂中(凝胶G3的情况)。
根据本发明获得的呈凝胶形式的组合物的实施例因此为以下：
凝胶G1-G8的配方
凝胶G9-G16的配方
。
实施例3：由具有实施例1的组成E1，E4和E5的安慰剂初级乳状液制备的根据本发 明的呈霜形式的组合物的实施例
为了获得根据本发明的呈霜形式的组合物C1-C3，抽取一定量的根据实施例1制备的初级乳状液并在制备霜的方法期间在确定时刻进行合并。
为了获得100克在胶囊中包含大约5%的油的霜，将17.784克初级乳状液加入在配制剂中。
初级乳状液E1，E4和E5分别产生在以下表中描述的霜C1，C2和C3。
根据本发明获得的呈霜的形式的组合物的实施例因此为如下：
。
实施例4：由安慰剂初级乳状液E1，E4和E5制备的根据本发明的实施例2的呈凝胶 形式的组合物G1，G4和G5的表征，所述初级乳状液已经根据两种不同引入氢化卵磷脂的方 式获得
每种所实施的测试如下进行描述：
- 对配制剂(在它的起始状态时)实施宏观观察；
- 借助于Axio.Scope A1显微镜(偏振光，物镜x20)实施显微镜观察；
- 在配制剂中进行pH测量。
- 借助于Brookfield RVDVII+类型工具实施粘度测量。测量在1分钟之后，在起始状态中实施。
在本实施例中，实施例1的初级乳状液E1，E4和E5已经根据两种不同引入氢化卵磷脂方式进行制备，即在水相中100%氢化卵磷脂和在脂肪相中100%氢化卵磷脂。
每种初级乳状液因此引起获得两种凝胶，在以下表中被称为凝胶N°1和凝胶N°2。
用于获得初级乳状液的设备是Magic Lab。
要注意到：
- 由初级乳状液E1获得的凝胶N°1和N°2具有与在实施例2中描述的凝胶G1相同的配方，
- 由初级乳状液E4获得的凝胶N°1和N°2具有与在实施例2中描述的凝胶G4相同的配方，
- 由初级乳状液E4获得的凝胶N°1和N°2具有与在实施例2中描述的凝胶G4相同的配方。
根据在配方中使用的油，氢化卵磷脂的分散方式可以产生不同的特征。
附图1和2表示在凝胶N°1和N°2中的微胶囊的使用显微镜(物镜40和放大倍数×252)获得的图像，凝胶N°1和N°2分别地已经使用包含PPG-15硬脂基醚作为油的初级乳状液E4进行制备。
微胶囊的显微镜观察显示凝胶N°1和N°2中的微胶囊在多分散性和形状方面是不同的。
事实上，观察到附图1的微胶囊在尺寸上和在形状上是规则的。相反，附图2的微胶囊在尺寸上和在形状上是更不规则的。因此对于所规定的油，氢化卵磷脂分散方式可以影响微胶囊的物理外观。
附图3和4表示使用显微镜(物镜40和放大倍数×252)获得的在凝胶N°1和N°2中的微胶囊的图像，凝胶N°1和N°2分别地已经使用包含癸酸/辛酸甘油三酯作为油的初级乳状液E5进行制备。
微胶囊的显微镜观察显示在凝胶N°1和N°2中的微胶囊在多分散性和形状方面没有区别。
因此对于另一种所定义的油，氢化卵磷脂分散方式不影响微胶囊的物理外观。
所述观察因此显示引起更好获得微胶囊的条件可以取决于氢化卵磷脂根据所使用的油的分散方式。
为此，氢化卵磷脂的分散方式对于每种类型油将是优选的。
在根据本发明的优选方式中，使用甘油三酯和酸酯如，例如己二酸二异丙酯作为油溶剂，氢化卵磷脂的优选分散方式是100%在脂肪相中。
在根据本发明的优选方式中，使用聚乙二醇醚如，例如PPG-15-硬脂基醚作为油溶剂，氢化卵磷脂的优选分散方式是100%在水相中。
实施例5：实施例4的凝胶N°1和N°2的稳定性研究，根据所使用的油(使用实施例1 的乳状液E4和E5)和根据氢化卵磷脂的引入方式
在6个月时间期间在环境温度下、在4℃和在40℃对在实施例4中描述的并由实施例1的初级乳状液E4获得的凝胶N°1和N°2的稳定性进行研究。
实施的每种测试为如下描述：
- 对配制剂(在它的起始状态中)实施宏观观察。
- 借助于Axio. Scope A1显微镜(偏振光，物镜x20)实施显微镜观察。
- 在配制剂中进行pH测量。
- 借助于Brookfield RVDVII+类型工具进行粘度测量。测量在1分钟之后，在起始状态中进行实施。
凝胶N°1：由实施例1的初级乳状液E4获得的水相分散体
(使用的油：PPG-15硬脂基醚)
。
凝胶N°2：由实施例1的初级乳状液E4获得的脂肪相分散体
(使用的油：PPG-15硬脂基醚)
。
在实施例4中描述的并且由实施例1的初级乳状液E5获得的凝胶N°1和N°2的稳定性在6个月时间期间在环境温度下、在4℃和在40℃进行研究。
凝胶N°1：由实施例1的乳状液E5获得的水相分散体
(使用的油：癸酸/辛酸甘油三酯)
。
凝胶N°2：由实施例1的组合物E5获得的脂肪相分散体
(油：癸酸/辛酸甘油三酯)
。
附图5和6表示在凝胶N°1和N°2中的微胶囊在40℃温度储存6个月之后使用显微镜(物镜40和放大倍数×252)获得的图像，该凝胶N°1和N°2已经使用包含PPG-15硬脂基醚作为油的初级乳状液E4进行制备。
显微镜观察到在凝胶N°1和N°2中的微胶囊显示关于微胶囊根据氢化卵磷脂的分散方式的稳定性是显著的。
其中氢化卵磷脂100%分散在脂肪相中，微胶囊在尺寸上是非常无规则的并变形的(附图6)。
其中氢化卵磷脂100%分散在水相中，微胶囊是更有规则的和在尺寸上是更均匀(附图5)。
观察因此显示引起胶囊的随着时间更好稳定性的条件是如果使用PPG-15硬脂基醚，氢化卵磷脂以100%分散在水相中。
附图7和8显示在40℃温度6个月储存之后，使用显微镜微获得的在凝胶N°1和N°2中的胶囊的图像，凝胶N°1和N°2已经使用包含癸酸/辛酸甘油三酯的初级乳状液E5进行制备。
微胶囊整体上是规则的和在尺寸上是均匀的，在40℃在6个月之后具有稳定性(附图7和8)。
观察因此显示，如果使用癸酸/辛酸甘油三酯，引起微胶囊随着时间的稳定性的条件可以通过以100%氢化卵磷脂分散在水相中或以100%分散在脂肪相中来发生。
为此，并根据这些结果，对于每种类型油，氢化卵磷脂的分散方式都是同样得到证实的。
实施例6：由实施例1的安慰剂初级乳状液E1制备的根据本发明的呈凝胶形式的组 合物的表征
在所述实施例中，已用于制备初级乳状液的设备是Magic Lab。
对于氢化卵磷脂的使用己二酸二异丙酯的优选分散方式是100%在脂肪相中。
在以下表中，凝胶N°1，N°2和N°3具有与在实施例2中描述的凝胶G1，G9和G11相同的配方。
实施例7：实施例6的凝胶的稳定性的研究
凝胶N°1
(增稠剂：丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯80)
其由初级乳状液E1获得
(使用的油：己二酸二异丙酯)
。
凝胶N°2(使用的增稠剂：卡波姆)
由初级乳状液E1获得
(使用的油：己二酸二异丙酯)
。
凝胶N°3
(增稠剂：丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物)
由初级乳状液E1获得
(使用的油：己二酸二异丙酯)
。
结果显示，获得的凝胶在环境温度下或在40℃温度下在一个月或在三个月时是稳定的，并且无论所使用的增稠剂物质种类是什么。
实施例8：根据本发明的实施例2的呈凝胶形式的组合物G2和G3的表征，其由实施 例1的安慰剂初级乳状液E2和E3制备
在本实施例中，已用于获得初级乳状液的设备为Magic Lab。
初级乳状液E2和E3已经通过将100%氢化卵磷脂引入在脂肪相中以便获得相应的凝胶进行制备。
要注意到凝胶N°1和N°2对应于实施例2的凝胶G2和G3。
实施例9：实施例8的凝胶的稳定性研究
在一个月时间段期间研究了由初级乳状液E2和E3获得的实施例8的凝胶的稳定性。
凝胶N°1
由实施例1的初级乳状液E2获得
(使用的油：10%己二酸二异丙酯)
。
凝胶N°2
由实施例1的初级乳状液E3获得
(使用的油：20%己二酸二异丙酯)
。
结果显示获得的凝胶在环境温度下或在40℃温度下在一个月期间是稳定的，并且无论初级乳状液所采用的己二酸二异丙酯含量为怎样。
实施例10：在稀释在组合物中之前包含含有亲脂性活性剂的脂质微胶囊的初级乳 状液
通过使用前面提及的方法和根据如在本说明书中前面定义的氢化卵磷脂的分散方式，已经制备了脂质微胶囊，其在油芯中包含溶于油中的亲脂性活性剂。
在初级乳状液中使用的亲脂性活性剂是青黛，曲伏前列素，氯倍他索丙酸酯，羟基醌和雷琐酚。
初级乳状液的组成E'1-E'11因此为如下：
。
实施例11：由实施例10的包含青黛的初级乳状液E'1和E'2制备的根据本发明的呈凝胶形式的组合物的实施例
为了获得根据本发明的呈凝胶形式的组合物，抽取一定量的根据实施例11制备的初级乳状液并加入在配制剂中。
为了获得100克包含0.01%青黛(在20%油溶剂存在时包含在微胶囊中)的凝胶，将71.71克初级乳状液加入在配制剂中。
优选地，在搅拌下将71.71克初级乳状液加入在26.29克水中。在温和搅拌下，这种混合物随后通过加入2%胶凝剂进行稠化。
搅拌可以通过使用固定在IKA或Rayneri类型搅拌马达上的反絮凝桨片产生。温和搅拌对应于这样的速度，该速度允许在20分钟结束时获得均匀凝胶而不引起该配制剂的过大量的掺气，例如速度为400-600rpm。
在以下表中，凝胶G'1和G'2已经分别地由初级乳状液E'1和E'2获得。
实施例12：由实施例10的包含曲伏前列素的初级乳状液E'3制备的根据本发明的 呈凝胶形式的组合物的实施例
为了获得根据本发明的呈凝胶形式的组合物，抽取一定量的根据实施例11制备的初级乳状液并加入在配制剂中。
为了获得100克含0.005%曲伏前列素(在20%油溶剂存在时包含在微胶囊中)的凝胶，将71.71克初级乳状液E'3加入在配制剂中。
优选地，在搅拌下将71.71克初级乳状液E'3加入到26.29克水。在温和搅拌下，这种混合物随后通过加入2%胶凝剂进行稠化。
搅拌可以通过使用固定在IKA或Rayneri类型搅拌马达上的反絮凝桨片产生。温和搅拌对应于这样的速度，其允许在20分钟结束时获得均匀凝胶而不产生配制剂的过大量的掺气，例如速度为400-600rpm。
在以下表中，由初级乳状液E'3获得凝胶G'3。
实施例13：由实施例10的初级乳状液E'4-E'6(其包含氯倍他索丙酸酯)制备的根据本发明的凝胶和霜类型组合物的实施例
为了获得根据本发明的凝胶类型组合物，抽取一定量的根据实施例11制备的初级乳状液并加入在配制剂中。
为了获得100克具有0.05%氯倍他索丙酸酯(在存在20%油溶剂时，被包含在胶囊中)的凝胶，将71.71克初级乳状液E'6加入在配制剂中。
优选地，在搅拌下将71.71克初级乳状液E'6加入到26.29克具有等于5的pH的水中。在温和搅拌下，这种混合物随后通过加入2%胶凝剂进行增稠。
搅拌可以通过使用固定在IKA或Rayneri类型搅拌马达上的反絮凝桨片产生。温和搅拌对应于这样的速度，其允许获得在20分钟结束时均匀凝胶而不产生配制剂的过明显的掺气，例如速度为400-600rpm。
同样地，为了获得100克具有0.05%氯倍他索丙酸酯(在15%油溶剂存在时，其被包含在胶囊中)的凝胶，将53.78克初级乳状液加入在配制剂中。
优选地，在搅拌下将53.78克初级乳状液E'5加入在44.22克具有等于5的pH的水中。在温和搅拌下，这种混合物随后通过加入2%胶凝剂进行稠化。
在以下表中，凝胶G'4和G'5已经分别地由初级乳状液E'5和E'6获得。
为了获得根据本发明的呈霜形式的组合物，抽取一定量的根据实施例制备的初级乳状液并加入在配制剂中。
为了获得100克具有0.05%氯倍他索丙酸酯(在10%油溶剂存在时，其被包含在胶囊中)的霜，将35.855克初级乳状液E'4加入在配制剂中。
优选地在搅拌下将35.855克初级乳状液加入到57.145克具有等于5的pH的水中。在温和搅拌下，这种混合物随后通过加入4%胶凝剂进行增稠。
在获得光滑凝胶之后，在温和搅拌下，将5克环甲基硅油掺入到所述凝胶中。因此获得霜。
在以下表中，由初级乳状液E'4获得霜C'1。
实施例14：由实施例10的包含氢醌的初级乳状液E'7和E'8制备的根据本发明的呈 凝胶形式的组合物的实施例
为了获得根据本发明的凝胶类型组合物，抽取一定量的根据实施例制备的初级乳状液并加入在配制剂中。
为了获得100克具有2%氢醌(在20%油溶剂存在时包含在微胶囊中)的凝胶，将71.71克初级乳状液加入在配制剂中。
优选地，在搅拌下将71.71克初级乳状液加入到26.29克具有等于5的pH的水中。在温和搅拌下，这种混合物随后通过加入2%胶凝剂进行增稠。
搅拌可以通过使用固定在IKA或Rayneri类型搅拌马达上的反絮凝桨片产生。
温和搅拌对应于这样的速度，其允许在20分钟结束时获得均匀凝胶而不产生配制剂的过大量的掺气，例如速度为400-600rpm。
在以下表中，由初级乳状液E'7和E'8已经获得凝胶G'6和G'7。
实施例15：使用包含雷琐酚的实施例10的初级乳状液E'9-E'11制备的根据本发明 的凝胶和霜类型的组合物的实施例
为了获得根据本发明的凝胶类型组合物，抽取一定量的根据实施例11制备的初级乳状液并加入在配制剂中。
为了获得具有5%雷琐酚(在15%油溶剂存在时，其被包含在胶囊中)的凝胶100克，将53.78克初级乳状液加入在配制剂中。
优选地，在搅拌下将53.78克初级乳状液加入到44.22克具有等于5的pH的水中。在温和搅拌下，这种混合物随后通过加入2%胶凝剂进行增稠。
搅拌可以通过使用固定在IKA或Rayneri类型搅拌马达上的反絮凝桨片产生。温和搅拌对应于这样的速度，其允许在20分钟结束时获得均匀凝胶而不产生配制剂的过大量的掺气，例如速度为400-600rpm。
在以下表中，分别地由初级乳状液E'10和E'9获得了凝胶G'8和G'9。
为了获得根据本发明的霜类型的组合物，抽取一定量的根据实施例11制备的初级乳状液并加入到配制剂中。
为了获得100克具有5%雷琐酚(在10%油溶剂存在时，被包含在微胶囊中)的霜，将35.855克初级乳状液E'11加入在配制剂中。
优选地，在搅拌下将35.855克初级乳状液E'11加入到57.145克具有等于5的pH的水中。
在温和搅拌下，这种混合物随后通过加入4%胶凝剂进行增稠。
在获得光滑凝胶之后，在温和搅拌下将5克环甲基硅油加入到所述凝胶中。如此获得霜。
在以下表中，由实施例11的初级乳状液E'11获得霜C'2。
。

Claims (38)

1.脂质微胶囊，其包含油内相和由至少一种选自两亲脂类化合物的脂类化合物获得的非聚合物外壳。
2.根据权利要求1的微胶囊，特征在于它包含至少一种溶于油内相中的亲脂性活性成分。
3.根据权利要求1或2的微胶囊，特征在于50%的微胶囊具有至少一个为1-80µm，优选地为1-50µm的平均尺寸，更特别地为1-20µm的平均尺寸。
4.根据权利要求1或2的微胶囊，特征在于脂类化合物选自磷脂类化合物。
5.根据权利要求1-4任一项的微胶囊，特征在于脂类化合物选自具有高于85重量%的量的磷脂酰胆碱的氢化卵磷脂。
6.根据权利要求1-5任一项的微胶囊，特征在于脂类化合物以0.01-10%重量，优选为0.05-5%重量，和更优选地0.1-1%重量的量存在，相对于该微胶囊的总重量。
7.根据权利要求1-6任一项的微胶囊，特征在于该脂类化合物具有高于35℃的转变温度，优选高于45℃的转变温度。
8.根据权利要求1-7任一项的微胶囊，特征在于它不含助表面活性剂。
9.根据权利要求1-8任一项的微胶囊，特征在于它不含挥发性有机溶剂。
10.根据权利要求1-9任一项的微胶囊，特征在于它不含聚合物。
11.根据权利要求1-10任一项的微胶囊，特征在于该油内相包含至少一种在环境温度下为液体或半-液体的脂肪体。
12.根据权利要求11的微胶囊，特征在于该油内相包含活性成分的至少一种油溶剂，其选自聚乙氧基化脂肪酸、甘油三酯和包含它的油，脂肪酸酯和聚乙二醇醚。
13.根据权利要求11-12任一项的微胶囊，特征在于该油内相是脂肪酸酯或聚乙二醇醚。
14.根据权利要求11-12任一项的微胶囊，特征在于该油内相是己二酸二异丙酯或PPG-15硬脂基醚。
15.根据权利要求1-14任一项的微胶囊，特征在于该油内相以50-99.997重量%的量存在，相对于该内相的总重量。
16.根据权利要求2-12任一项的微胶囊，特征在于该亲脂性活性成分选自植物提取物，前列腺素类似物，类皮质激素和酚衍生物。
17.根据权利要求16的微胶囊，特征在于植物提取物对应于青黛。
18.根据权利要求16的微胶囊，特征在于前列腺素类似物选自曲伏前列素，拉坦前列素，他氟前列腺素，尤其为曲伏前列素。
19.根据权利要求16的微胶囊，特征在于类皮质激素选自氯倍他索及其酯，倍他米松及其酯，倍氯米松(aclométhasome)和其酯。
20.根据权利要求16的微胶囊，特征在于酚衍生物选自氢醌，雷琐酚或lucinol，间苯二酚，4-羟基茴香醚，氢醌单乙醚和氢醌单苄基醚。
21.水包油型乳状液，其包含根据前面权利要求1-20任一项的微胶囊，特征在于该微胶囊被分散在水相中。
22.根据权利要求21的乳状液，特征在于在油内相和氢化卵磷脂的量之间的比率为5-10:1。
23.根据权利要求21的乳状液，特征在于在水和油内相之间的比率为1.5-5:1。
24.用于制备根据权利要求21-23任一项的乳状液的方法，特征在于脂类化合物，优选氢化卵磷脂，以100%掺入到乳状液的水相中。
25.用于制备根据权利要求21-23任一项的乳状液的方法，特征在于脂类化合物，优选氢化卵磷脂，以100%掺入到乳状液的脂肪相中。
26.组合物，特征在于它在药物学或化妆品可接受的载体中包含如根据权利要求21-23任一项所定义的乳状液。
27.组合物，其包含至少一种亲脂性活性成分，特征在于它在药物学或化妆品可接受的载体中包含分散在水相中的微米尺寸的脂质微胶囊，所述微米尺寸的脂质微胶囊包含油内相和由至少一种选自两亲脂类化合物的脂类化合物获得的非聚合物外壳，其中亲脂性活性成分被溶解在油内相中。
28.根据权利要求26或27任一项的组合物，特征在于该药物学或化妆品可接受的载体是凝胶。
29.根据权利要求26或27任一项的组合物，特征在于该药物学或化妆品可接受的载体是溶液。
30.根据权利要求26或27任一项的组合物，特征在于该药物学或化妆品可接受的载体是霜。
31.根据权利要求26-30任一项的组合物，特征在于它在药物学或化妆品可接受的载体中包含微胶囊，相对于组合物的总重量，按重量计，该微胶囊由以下组成：
a) 0.01-10%的脂类化合物，其选自两亲脂类化合物；
b) 0.1-50%的在环境温度下液体或半-液体脂肪体；
c) 0.001-10%的至少一种亲脂性活性成分。
32.根据权利要求21的组合物，特征在于它在药物学或化妆品可接受的载体中包含，相对于组合物的总重量，按重量计：
a) 0.1-1%的氢化卵磷脂；
b) 1-5%的脂肪酸酯或聚乙二醇醚；
c) 0.001-5%的至少一种亲脂性活性成分。
33.根据权利要求26-32任一项的组合物，特征在于它以适合于局部给药的形式存在。
34.根据权利要求27-33任一项的组合物，其作为药物。
35.如根据权利要求27-34任一项所定义的组合物，其用于治疗皮肤病学疾病中。
36.根据权利要求35的组合物，特征在于皮肤病学疾病为痤疮，鱼鳞癣，鱼鳞癣样症状，掌跖角化过度或牛皮癣。
37.用于制备根据权利要求26-36任一项的组合物的方法，特征在于它包括以下步骤：
(i) 通过以下方法制备初级乳状液：
a) 如果存在活性成分的话，使该活性成分溶解在油内相或油芯中并使氢化卵磷脂分散在这种加热至75℃的相同油相中，
b) 制备水相，其被加热至75℃，
c) 同时将水相和油相掺入在以低于16000转/分钟的速度进行搅拌的设备中，
d) 一旦掺入成功，使混合物流动直至返回环境温度；
(ii) 将初级乳状液掺入在药物学可接受的载体中。
38.用于制备根据权利要求26-36任一项的组合物的方法，特征在于它包括以下步骤：
(i) 通过以下方法制备初级乳状液：
a) 如果存在活性成分的话，使该活性成分溶解在加热至75℃的油内相或油芯中，
b) 使氢化卵磷脂分散在加热至75℃的水相中，
c) 在以低于16000转/分钟的速度的搅拌下，将油相掺入到已经存在于设备中的水相上，
d) 一旦掺入成功，使混合物流动直至返回环境温度；
(ii) 将初级乳状液掺入在药物学可接受的载体中。
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