KR20160093069A - 레티노이드를 바람직하게 포함하는 지질 마이크로캡슐, 및 이를 포함하는 조성물, 이의 제조 방법, 및 피부과에 있어서의 이의 용도 - Google Patents

레티노이드를 바람직하게 포함하는 지질 마이크로캡슐, 및 이를 포함하는 조성물, 이의 제조 방법, 및 피부과에 있어서의 이의 용도 Download PDF

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갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
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Abstract

본 발명은 바람직하게는 하나 이상의 자극성 유효 성분, 보다 특히 레티노이드를 가용성 형태로 포함하는 마이크로캡슐, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피부과적 질환의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

레티노이드를 바람직하게 포함하는 지질 마이크로캡슐, 및 이를 포함하는 조성물, 이의 제조 방법, 및 피부과에 있어서의 이의 용도 {LIPID MICROCAPSULES PREFERABLY COMPRISING A RETINOID, AND COMPOSITION CONTAINING SAME, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND USE THEREOF IN DERMATOLOGY}
본 발명은 양친매성 지질에서 선택된 하나 이상의 지질 화합물에서 수득한 비-중합체성 쉘 및 오일 내부상을 갖는 지질 마이크로캡슐에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 자극성 유효 성분 및 보다 특히 레티노이드 화합물을 포함하는 마이크로캡슐에 관한 것이며, 상기 자극성 유효 성분은 오일성 코어를 포함하는 마이크로캡슐에 용해된 형태로 존재한다.
본 발명은 또한 수성상에 분산된 오일성 코어를 포함하는 마이크로캡슐로 구성된 1 차 유액, 및 약학적으로 허용가능한 담체 중 1 차 유액을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1 차 유액의 제조 방법, 및 지질 마이크로캡슐을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 최종적으로, 본 발명은 피부과적 질환, 특히 여드름의 치료에 있어서 이를 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
당업자는 특정한 약학적 유효 성분의 활성이 특정 수준의 자극과 불가분하다는 것을 알고 있다. 그러나, 자극적 성질을 최소화하는 동시에 유효 성분의 생물학적 활성을 유지하기 위한 조성물을 발견하는 것이 필수적이다. 레티노이드는 피부과에서 통상적으로 사용되는 활성제이나, 대다수가 자극성 유효 성분인 것으로 알려져 있다. 따라서, 약학적 활성을 유지하면서 이러한 항여드름 분자 계열의 내성을 개선시키는 것이 중요하다.
선행 기술은 특히 레티노이드의 경우, 자극 방지제 화합물을 조성물에 첨가하여 자극성 유효 성분의 국소 내성을 개선시키기 위한 여러 제형 특허를 개시하고 있다.
출원인은 특허 FR 2 894 820 에서 자극 방지제 예컨대 알란토인 또는 EDTA 를 특정 레티노이드, 아다팔렌과 조합으로 사용하는 생약 제형을 보호하고 있다.
특허 출원 WO 2006/037552 에서, 발명자는 자극 과정에 작용시키기 위해 인터류킨-8 억제제와 같은 제형 베이스에 구성성분을 추가하였다.
특허 출원 WO 2005/079775 에서, 발명자는 이데베논 또는 이의 유도체를 첨가하여 레티노이드의 내성을 개선한다.
Won et al., US 5,955,109 는 레티노이드를 다공성 미소구체 (Microsponge®) 에 혼입하여 레티노이드가 피부 층에 배출되는 것을 감소시키며, 이는 피부를 통한 활성제의 배출 속도를 제어함으로써 자극 수준을 감소시킨다.
특허 출원 WO 2005/039532 에서, 저자는 생물학적 이용 가능성을 개선시키기 위해 수중유 (oil-in-water) 미세유액에서 레티노이드를 사용한다. 이러한 미세유액은 인지질 및 나트륨 히알루로네이트 또는 개질된 히알루론산으로 구성된다.
특허 FR 2 865 651 에서 Saurat 등은 피부 병상을 개선시키는데 필요할 치료의 경우 피부과적 사용을 위한 제형에서의 레티노이드와 하나 이상의 히알루로네이트와 하나 이상의 히알루로네이트 단편의 조합을 제시하고 있다.
특허 US 2005/0281886 에서 Cattaneo 는 레티노이드를 함유하는 미세입자 및 나노입자를 개시하고 있다. 고-점도 키토산에 의해 생성된 이러한 미세입자 및 나노입자는 레티노이드의 자극성 효과를 감소시킨다.
마이크로캡슐을 수득할 수 있는 많은 캡슐화 기법이 선행 기술에 존재한다.
용어 "마이크로캡슐화" 는 활성 물질을 함유하는 코팅 물질로 이루어지는 개별화된 미세입자 제제를 수득할 수 있는 모든 기법을 정의한다.
전문용어 "마이크로캡슐" 은 직경이 1 내지 1000 ㎛ 인 개체를 포함한다. 용어 "나노캡슐" 은 크기가 1 마이크론 미만인 캡슐에 대해 지정된다.
캡슐화된 물질은 분할된 고체의 미세한 입자, 액체, 또는 기체성 화합물의 형태일 수 있다. 마이크로캡슐은 캡슐화된 물질이 미분 상태의 형태로 보존되고 원하는 조건 하에 배출될 수 있게 한다.
마이크로캡슐화에 의해 수득한 미세입자는 2 가지 유형의 별개 형태로 존재할 수 있다:
활성 물질이 미세하게 분산되는 매트릭스를 형성하는 연속 거대분자 또는 지질 네트워크로 이루어지는 입자인 미소구체. 이는 고체 미세 입자 또는 용액의 액적 형태일 수 있다;
코팅 물질의 연속 고체 쉘에 의해 둘러싸인, 액체 또는 고체 활성 물질의 코어로 이루어지는 저장 (reservoir) 입자인 마이크로캡슐.
다양한 마이크로캡슐화 방법을 여러 기준에 따라 분류될 수 있다. Richard and Benoit, (Microencapsulation, 2000, Techniques de l'Ingenieur [Techniques of the Engineer], J2210, 1-20) 은 캡슐화 방법을 분류하는 4 가지 상이한 방식을 제시하고 있다:
ㆍ 유기 용매 사용 여부, 초임계 유체를 사용하는 복합 코아세르베이션 (coacervation) 과 같은 일부 기법에 따라 공정을 분류할 수 있음,
ㆍ 분산 매질의 성질을 또한 분류의 기초로 사용할 수 있음: 액체 (계면 중축합, 코아세르베이션), 기체 (분무 건조, 유동층 코팅) 일 수 있거나, 초임계 상태 (상 분리) 일 수 있음,
ㆍ 캡슐을 수득하는데 사용한 화합물이 속하는 부류로 캡슐화 모드를 분류할 수 있음: 사전형성 중합체 (코아세르베이션), 지질 (분무-응고 (congealing)), 또는 단량체 (계면 중축합, 분산 매질 중 중합) 를 사용할 수 있음,
ㆍ 최종적으로, 마지막 분류는 마이크로캡슐화가 그에 따라 실행되는 성분의 성질을 기준으로 함: 물리화학적 공정이 화학적 및 기계적 공정과 구별됨.
다양한 캡슐화 방법을 공정의 성질에 따라 하기 나타낸 표에서 요약한다 (Finch and Bodmeier, 2005, Microencapsulation, Wiley-VCH verlag GmbH & Co, KGa, Weinheim10.1002/14356007.a16_575).
Figure pct00001
기계적 공정으로는 미소구체만을 수득할 수 있으므로, 마이크로캡슐은 일반적으로 물리화학적 또는 화학적 공정에 의해 수득된다. 이러한 공정은 특정 중합 메커니즘을 통해 코팅 물질의 제자리 형성을 허용하는 중합체 또는 단량체와 같은 사전형성된 코팅제의 사용을 필요로 한다.
이하 정의한 바와 같은 본 발명에 따라, 마이크로캡슐 및 이를 수득할 수 있는 방법은, 선행 기술과 비교하여, 임의의 중합체 또는 임의의 휘발성 유기 용매를 함유하지 않으며 온도 사이클을 포함하지 않는 이점을 갖는다.
본 발명에 따라서, 용어 "휘발성 용매" 는 불안정한, 즉 100℃ 바로 아래의 비점을 갖는 것으로 간주되는 임의의 용매를 의미하는 것으로 의도된다. 유추에 의해, 100℃ 이상의 비점을 갖는 임의의 용매가 본 발명에 따라 비휘발성인 것으로 간주될 것이다.
다수의 마이크로캡슐화 적용의 경우, 먼저 활성 물질이 규정된 기간 동안 마이크로캡슐의 코어 내에 보유 및 보호되고, 두 번째로는 특정 배출 속도에 따라 멤브레인을 통해 점차 배출되거나 한꺼번에 대량으로 배출된다. 이러한 경우, 배출은 특정 배출을 보장하는 공정에 의해 촉발된다.
따라서 본 발명이 해결을 제시하는 문제점은 하나 이상의 자극성 유효 성분, 특히 레티노이드를 함유할 수 있는, 피부과적 병리, 특히 여드름 치료를 위한 물리적 및 화학적으로 안정한 조성물을 설계하는 것이며, 여기서 상기 유효 성분은 용해된 형태이고, 본 발명에 따른 조성물은 유효 성분의 내성을 개선시킬 수 있으며 이와 동시에 사용하기 용이하고 병리에 의해 영향 받을 수 있는 신체의 임의 부위에 적용하기에 미용적으로 허용가능한 것이다.
본 발명에 따라서, 용어 "물리적 안정성" 은 관능적 특성, 마이크로캡슐 크기, pH 및 점도와 같은 물리적 특성이 4℃, 주변 온도, 40℃ 의 다양한 온도 조건 하에 시간 경과에 따라 안정한 조성물을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따라서, 용어 "화학적 안정성" 은 유효 성분이 4℃, 주변 온도, 40℃ 의 온도 조건에 관계 없이 시간 경과에 따라 화학적으로 안정한 조성물을 나타낸다.
용어 "주변 온도" 는 15 내지 25℃ 의 온도를 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따라서, 자극성 유효 성분, 바람직하게는 레티노이드는 안정한 조성물 중 용해된 형태여야만 한다. 예를 들어, 많은 레티노이드는 종종 가용화에 어려움이 있다. 본 발명에 따른 레티노이드 및 특히 바람직하게 사용한 레티노이드는 낮은 용해도를 가져, 이전 특허에서 인용된 담체로의 혼입을 제한하며 안정한 조성물을 수득하기가 어렵게 한다. 더욱이, 국소 제형에 가용화제를 첨가하는 것은 종종 제형의 자극력을 증가시킨다.
자극성 유효 성분, 특히 레티노이드의 내성, 및 피부 적용을 위한 수성 제형 중의 활성제의 안정성을 개선시키기 위해, 출원인은 놀랍게도, 유효 성분 용해 배지와 수성상 사이의 계면 구조를 변형시킬 수 있는 조성물이 조성물 중 유효 성분의 내성 및 안정성에 영향을 갖는다는 것을 발견하였다. 본 발명에서, 유효 성분은 지질 마이크로캡슐의 오일성 코어에 용해된다.
용어 "지질 마이크로캡슐" 은 주변 온도에서 액체 또는 반액체 (semiliquid) 인 오일성 코어를 둘러싸는 비중합체성 지질 쉘로 이루어지는 측미법적 크기 (micrometric size), 즉 1 마이크로미터 초과 크기의 소포계를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "오일성 코어" 또는 "지질 내부상 (internal phase)" 은 수-비혼화성 친유성 용매를 함유하는 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐의 내부상을 의미하는 것으로 의도된다.
따라서 본 발명은 피부과적 병리, 특히 여드름 치료에 있어서 자극성 유효 성분, 특히 레티노이드의 피부 내성을 개선시킬 수 있는, 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐의 제형에 관한 것이다.
본 발명의 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐의 오일성 코어는 친유성이어서, 소수성 유효 성분의 용해가 다량으로 가능하게 한다.
본 발명은 쉘 형성에 종종 사용되는 휘발성 유기 용매를 사용하지 않는 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐을 사용함으로써 독성 및 불내성, 및 특히 자극의 위험성을 제한하기 위한 시스템이다.
본 발명에 따라서, 조성물은 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐을 포함하며 지질 미소구체는 포함하지 않는다. 이와 반대로, 지질 미소구체는 매트릭스 입자, 즉 모든 덩어리가 주변 온도에서 고체인 입자이다. 미소구체가 약학적으로 허용가능한 유효 성분을 함유하는 경우, 이는 고체 매트릭스에 미세하게 분산되거나 용해된다. 본 발명에 따른 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐은 그의 코어가 주변 온도에서 액체 또는 반액체인 하나 이상의 지방 물질(들) 로 이루어지며 바람직하게는 용해된 유효 성분이고, 그의 쉘이 지질이며 사실상 비-중합체성인 입자이다. 실제로, 본 발명에 따른 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐은 중합체를 필요로 하지 않으며 따라서 제자리 중합도 필요로 하지 않는다.
따라서 출원인은 놀랍게도, 중합체 또는 휘발성 유기 용매의 사용이 필요하지 않으며 하나 이상의 자극성 유효 성분, 바람직하게는 레티노이드를 용해된 형태로 포함할 수 있는 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐을 발견하였다.
따라서, 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐은 지질 마이크로캡슐 중 용해된 형태로의 하나 이상의 자극성 유효 성분, 바람직하게는 레티노이드의 안정성, 및 또한 이러한 마이크로캡슐로부터 수득한 조성물의 양호한 내성을 보장할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한. 피부과적 질환, 특히 여드름의 치료에 유용한 활성제의 피부 침투를 촉진할 수 있다.
따라서 본 발명의 제 1 주제는, 양친매성 지질에서 선택된 하나 이상의 지질 화합물로부터 수득되는 비-중합체성 쉘 및 오일 내부상을 함유하는 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐이다.
본 발명에 따른 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐은 바람직하게는 오일 내부상에 용해된 자극성 유효 성분을 함유한다.
즉, 본 발명에 따른 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐은 바람직하게는 하기로 이루어진다:
- 하나 이상의 지질 화합물에서 수득되는 비-중합체성 쉘; 및
- 레티노이드가 용해되는 하나 이상의 오일성 코어;
- 하나 이상의 자극성 유효 성분, 바람직하게는 레티노이드.
본 발명은 특히 휘발성 유기 용매 없이 제조된 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐에 관한 것이다.
본 발명의 주제는 또한, 수성상에 분산된 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐로 구성되는 1 차 유액이다.
따라서 용어 "1 차 유액" 은 연속 수성상에 분산되는 고체 또는 반고체 계면을 갖는 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐로 구성된 지질계를 의미하는 것으로 의도되며, 이때 상기 마이크로캡슐은 바람직하게는 자극성 유효 성분, 특히 레티노이드가 용해되는 오일성 코어, 및 지질 화합물에서 수득된 쉘을 함유하고, 오일성 내부상과 연속 수성상 사이에 반고체 또는 고체 계면을 형성한다. 그러므로, 이러한 1 차 유액은 수중유 유액이다.
본 발명에 따른 상기 수중유 1 차 유액은 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 겔, 용액 또는 유액, 예를 들어 크림 또는 로션에 혼입될 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체에 본 발명에 따른 1 차 유액을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체에 바람직하게는 하기로 이루어지는 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐로 구성된 1 차 유액을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며:
- 하나 이상의 지질 화합물로부터 수득되는 비-중합체성 쉘;
- 레티노이드가 용해되는 하나 이상의 오일성 코어;
- 하나 이상의 자극성 유효 성분, 바람직하게는 레티노이드,
상기 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐은 수성상에 분산된다.
본 발명에 따라서, 용어 "조성물" 은 이에 따라 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 부형제 또는 부형제의 혼합물 (겔, 용액 또는 유액, 예를 들어 크림 또는 분무성 또는 비-분무성 로션의 형태로 조성물을 형성할 수 있음) 에 혼입된 1 차 유액을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 조성물은 물리적 및 화학적으로 안정하다는 이점을 갖는다.
본 발명에 따라서, 용어 "측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐" 은 그 크기가 바람직하게는 1 ㎛ 내지 100 ㎛ 인 지질 마이크로시스템을 의미하는 것으로 의도된다.
한 바람직한 구현예에 따라서, 50% 의 지질 마이크로캡슐은 1 내지 80 ㎛, 바람직하게는 1 내지 50 ㎛ 의 하나 이상의 평균 크기를 갖는다. 한 특히 바람직한 모드에서, 본 발명에 따른 마이크로캡슐은 1 내지 20 ㎛ 의 평균 크기를 갖는다.
측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐은 조성물의 총 중량에 대해 0.1 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 20 중량%, 보다 특히 1 중량% 내지 10 중량% 의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재한다.
마이크로캡슐 각각은 주변 온도에서 액체 또는 반액체이며 바람직하게는 유효 성분을 함유하는 코어, 및 하나 이상의 지질 화합물로부터 수득되는 쉘로 이루어진다.
선행 기술 (US 8 057 823, FR 2 805 761 및 WO2011/036234) 은 포스파티딜콜린을 함유하는 지질 캡슐을 나타내고 있으나, 상기 캡슐은 나노미터 크기의 것이며, 이들을 제조하기 위해서는 지방 알코올 및 지방산의 옥시에틸렌화 유도체인 하나 이상의 친수성 비이온 보조-계면활성제의 체계적 존재가 필요하다.
선행 기술과 반대로, 본 발명은 임의의 다른 추가적인 친유성 또는 친수성 보조-계면활성제 없이 포스파티딜콜린만을 함유하는 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐에 관한 것이다.
주변 온도에서 액체 또는 반액체인 오일성 코어를 캡슐화하는 쉘은 바람직하게는 주변 온도에서 강성이며 이의 전이 온도 또는 용융점이 높은 비-중합체성 물질로 구성된다. 주변 온도에서 강성이려면, 전이 온도 또는 용융점은 35℃ 초과, 바람직하게는 40℃ 초과, 이상적으로는 45℃ 초과여야 한다.
본 발명에 따른 마이크로캡슐에서, 쉘은 양친매성 유형의 하나 이상의 지질 화합물로 이루어진다. 바람직하게는, 쉘은 유리하게는 양친매성 지질에서 선택된 단 하나의 지질 화합물로 이루어진다. 보다 바람직하게는, 지질 화합물은 인지질 부류, 보다 특히 포스파티딜콜린 또는 레시틴에서 선택된다. 포스파티딜콜린 또는 레시틴은 피부와 양호한 혼화성을 나타내며 매우 낮은 자극제 포텐셜을 갖는다.
사용할 수 있는 레시틴으로서, 천연 또는 합성 또는 유도된 대두 또는 달걀 레시틴이 특히 언급될 수 있다. 첫 번째 유형의 레시틴은 포스파티딜콜린 (PC) 이다. 다른 유형의 레시틴이 존재하며, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린 및 포스파티딜에탄올아민을 포함한다.
온도가 35℃ 초과인 레시틴 중에서, 보다 특히 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디베헤닐포스파티딜콜린 (DBPC), 팔미토일스테아로일포스파티딜콜린 (PSPC), 팔미토일베헤닐포스파티딜콜린 (PSPC) 및 스테아로일베헤닐포스파티딜콜린 (SBPC), 및 또한 장쇄의 지방산을 갖는 임의의 포화 레시틴 및 이의 유도체가 언급될 수 있다.
본 발명에서 특히 사용되는 레시틴은 주변 온도에서 고체이며, 액체 또는 반액체 코어 주변에 반고체 계면이 형성되는 것을 촉진한다. 이러한 제형은 오일성 코어에 용해된 유효 성분, 보다 특히 레티노이드의 캡슐화를 가능하게 한다.
본 발명에 따른 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐은 보다 특히, 단독 지질 화합물로서 바람직하게는 수소첨가 레시틴을 사용함으로써 내부상과 수성 연속상 사이에 반고체 또는 고체 계면을 함유한다. 보다 특히, 본 발명에 따라 사용한 수소첨가 레시틴은 높은 백분율의 포화 포스파티딜콜린을 갖는다.
용어 "높은 백분율" 은 총 중량의 레시틴에 대하여 85% 초과량의 수소첨가 (또는 포화) 포스파티딜콜린을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 레시틴으로서, 수소첨가 포스파티딜콜린의 함량이 85% 초과인 특정 수소첨가 레시틴, 예를 들어 등급 P100-3 의 Lipoid®, 등급 90H 의 Phospholipon® (Lipoid사에 의해 시판), 등급 200 SH 의 Epikuron® (Cargill사에 의해 시판), 또는 Emulmetik® 950 (Lucas Meyer사에 의해 시판) 이 언급될 수 있다. 바람직하게는, 단독 지질 화합물로서 사용한 레시틴은 수소첨가 포스파티딜콜린의 함량이 90% 초과이고 이의 전이 온도가 약 54℃ 인 Phospholipon® 90H 이다.
상기 정의한 바와 같이 액체 또는 반액체 코어를 둘러싸고 있는 지질 화합물은 마이크로캡슐의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.05 중량% 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 내지 1 중량% 의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 지질 화합물, 특히 수소첨가 레시틴은 그 자체로 레티노이드의 캡슐화를 가능하게 하여 이러한 활성제가 수성상과 접촉하는 것을 방지하고, 그에 따라 그의 화학적 안정성을 보장한다. 특히, 지질 마이크로캡슐, 특히 쉘은 임의의 보조-계면활성제, 특히 친유성 또는 친수성 보조-계면활성제를 포함하지 않는다.
측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐은 특히 휘발성 유기 용매를 포함하지 않는다.
특히, 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐은 중합체를 포함하지 않는다.
따라서 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 마이크로캡슐에, 자극성을 갖는 것으로 당업자에 공지되어 있는 하나 이상의 유효 성분을 포함한다. 본 발명에 따라 바람직하게 사용할 수 있는 자극성 유효 성분은 레티노이드이다. 본 발명의 맥락에서 사용할 수 있는 레티노이드는 특히 전체-트랜스-레티노산 또는 트레티노인, 13-시스-레티노산 또는 이소트레티노인, 아시트레틴, 아로티노산, 레티놀, 아다팔렌, 타자로텐, 레티날데히드, 에트레티네이트 및 특허 출원 WO 2006/066978 에서 보호된 화합물 예컨대 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일-[1,1';3',1"]-테르페닐-4-카르복실산 또는 트리파로텐, 특허 출원 FR 0512367 의 화합물 예컨대 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 또는 이의 거울상이성질체, 특허 출원 WO 05/56516 의 화합물 예컨대 4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-3'-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-바이페닐-4-카르복실산, 특허 출원 PCT/EP04/014809 의 화합물 예컨대 4-{3-히드록시-3-[4-(2-에톡시에톡시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일]-프로프-1-이닐}벤조산, 및 특허 출원 FR 2 861 069 의 화합물 예컨대 4-[2-(3-tert-부틸-4-디에틸아미노페닐)-2-히드록시이미노에톡시]-2-히드록시벤조산을 포함한다. 특허 출원 WO 2006/066978 에서 보호된 바와 같은 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일-[1,1';3',1"]-테르페닐-4-카르복실산이 특히 바람직하다. 본 특허 출원 나머지에서, 본 발명에 따른 바람직한 화합물인 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일-[1,1';3',1"]-테르페닐-4-카르복실산은 또한 트리파로텐으로 지칭될 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 바람직하게는 0.00001 중량% 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.0001 중량% 내지 0.5 중량% 의 하나 이상의 레티노이드를 포함하며, 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 0.05 중량% 의 레티노이드를 함유한다. 본 발명에 따른 한 바람직한 모드에서, 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 0.05 중량% 의 트리파로텐, 보다 특히 0.003 중량% 내지 0.03 중량% 를 포함한다.
따라서, 자극성 유효 성분, 특히 레티노이드, 보다 특히 트리파로텐은 본 발명에 따른 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐의 코어에 용해된다. 상기 코어, 또는 오일 내부상은 주변 온도에서 액체 또는 반액체인 하나 이상의 지방성 물질을 포함한다.
마이크로캡슐이 하나 이상의 자극성 유효 성분을 함유하는 경우, 마이크로캡슐 내부상의 조성물은 유효 성분의 안정성에 필수적이다. 물론, 오일 내부상은 용해될 활성제와 혼화가능해야 하며, 활성제가 마이크로캡슐 내에 존재하는 경우 활성제를 용해할 수 있어야 한다.
용어 "활성제를 용해할 수 있는 상" 은 유효 성분이 안정하며 특히 주변 온도에서 0.1 중량% 를 절대적으로 초과하는 용해도를 갖는 상을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "오일상에서의 유효 성분의 안정성" 은 유효 성분이 4℃, 주변 온도, 40℃ 의 온도 조건에 관계없이 시간 경과에 따라 화학적으로 안정하다는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
오일상에서의 유효 성분의 안정성은 특히 UV 검출기 (HPLC-UV) 와 연결된 액체 크로마토그래피에 의해 평가된다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "주변 온도에서 액체 또는 반액체인 지방성 물질" 은 오일성 용매를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "오일성 용매" 는 천연, 동물 또는 합성 기원의, 주변 온도에서 수-비혼화성인 임의의 물질을 의미하는 것으로 의도된다.
따라서 이러한 오일 내부상은 트리글리세라이드 및 이를 함유하는 오일, 미네랄 오일, 지방산 에스테르, 카르복실산 에스테르, 폴리에톡실화 지방산, 지방 알코올 및 상응하는 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 아미드 또는 글리콜에서 선택되는 하나 이상의 오일성 용매를 포함한다.
본 발명에 따른 한 바람직한 모드에서, 오일 내부상을 구성하는 오일성 용매는 에스테르화 또는 폴리에톡실화되지 않는 임의의 지방산을 포함하지 않는다.
보다 특히, 오일성 용매는 미네랄 오일, 트리글리세라이드, 지방산 에스테르, 카르복실산 에스테르, 지방 알코올 또는 폴리에틸렌 글리콜 에테르일 수 있다.
미네랄 오일 중에서, 비제한적인 방식으로, 액체 파라핀이 언급될 수 있다.
트리글리세라이드 및 이를 함유하는 오일 중에서, 비제한적인 방식으로, 옥탄산 트리글리세라이드 또는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 예컨대 Stearineries Dubois사에 의해 시판되는 것들 또는 Sasol사에 의해 상품명 Miglyol® 810, 812 및 818 로 시판되는 것들이 언급될 수 있다.
지방산 에스테르 중에서, 비제한적인 방식으로, 디이소프로필 아디페이트 예컨대 Croda사에 의해 시판되는 제품 Crodamol® DA 또는 Lubrizol사에 의해 시판되는 Schercemol DIA Ester®, 또는 BASF사에 의해 상품명 Cetiol SN® 로 시판되는 세테아릴 이소노나노에이트가 언급될 수 있다.
카르복실산 에스테르 중에서, 비제한적인 방식으로, (C12-15) 알킬 벤조에이트, 예컨대 Croda사에 의해 시판되는 제품 Crodamol® AB, 또는 Gattefosse사에 의해 상품명 Capryol 90® 로 시판되는 프로필렌 글리콜 카프릴레이트가 언급될 수 있다.
지방 알코올 중에서, 비제한적인 방식으로, 옥틸도데칸올 또는 옥틸도데칸올 옥타노에이트가 언급될 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜 에테르 중에서, 비제한적인 방식으로, Croda사에 의해 상품명 Arlamol PS11E-LQ 로 시판되는 PPG-15 스테아릴 에테르가 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 한 바람직한 모드에서, 오일 내부상에 사용된 용매는 (C12-15) 알킬 벤조에이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트 또는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드이다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 모드에서, 유효 성분의 존재 하에, 유효 성분의 용매인 바람직한 오일 내부상은 디이소프로필 아디페이트 또는 PPG-15 스테아릴 에테르이다.
특히, 당업자는 용해될 자극성 유효 성분에 따라 적합한 오일성 용매(들) 를 선택할 것이다.
한 바람직한 구현예에 따라서, 트리파로텐을 용해하기에 바람직한 오일성 용매는 디이소프로필 아디페이트 또는 PPG-15 스테아릴 에테르이다.
마찬가지로, 오일 내부상은 또한 비휘발성 유기물 유형의 하나 이상의 비오일성 조용매 또는 기타 조용매, 특히 N-메틸-2-피롤리돈 또는 디메틸이소소르비드 또는 디메틸 술폭시드를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 한 바람직한 모드에서, 내부상은 유효 성분을 용해하기 위해 알코올 유형의 용매/조용매를 필요로 하지 않는다. 본 발명에 따라 선택된 용매의 혼합물은 임의의 알코올성 용매를 사용하지 않고 마이크로캡슐에서의 활성제의 필요한 용해도 및 안정성을 수득하기에 충분하다.
이러한 오일성 용매(들) 에 추가로, 내부상은 또한 주변 온도에서 액체 또는 반액체이며 활성제를 용해할 수 없는 하나 이상의 지방성 물질을 포함할 수 있다.
용어 "활성제를 용해할 수 없는 지방성 물질" 은 유효 성분, 바람직하게는 레티노이드가 0.1% 이하의 용해도를 갖는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다.
오일 내부상에서, 용매는 내부상의 총 중량에 대해 50 중량% 내지 99.997 중량% 의 양; 내부상의 총 중량에 대해 바람직하게는 70 중량% 내지 99.997 중량%, 바람직하게는 95 중량% 내지 99.997 중량% 의 양으로 존재할 것이다.
오일 내부상에서, 임의의 조용매 또는 지방성 물질이 내부상의 총 중량에 대해 0 중량% 내지 50 중량% 의 양; 내부상의 총 중량에 대해 바람직하게는 0.1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 10 중량% 의 양으로 존재한다.
이러한 오일성 용매(들) 및 이러한 지방성 물질(들) (활성제를 용해할 수 없음) 에 추가로, 내부상은 또한 산화방지제 또는 보존제와 같은 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
이전에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또한 상기 기재한 바와 같이 수성상에 분산된 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐로 구성된 1 차 유액에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 수중유 유형의 유액은 바람직하게는 오일성 코어에 가용화된 자극성 유효 성분을 포함하는, 상기 기재한 바와 같은 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐을 포함한다.
본 발명에 따른 1 차 유액에서, 마이크로캡슐의 오일 내부상은 1 차 유액의 총 중량에 대해 0.1 중량% 내지 50 중량% 의 양, 1 차 유액의 총 중량에 대해 바람직하게는 0.5 중량% 내지 35 중량% 의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 1 차 유액에서, 내부 오일상 및 수소첨가 레시틴의 양 사이의 비는 5 내지 10 대 1 이다. 바람직하게는, 유액 중의 이러한 비는 6 내지 8 대 1, 바람직하게는 7 대 1 이다.
더욱이, 물 및 내부 오일상 사이의 비는 1.25 내지 5 대 1 이다. 바람직하게는, 물 및 내부 오일상 사이의 이러한 비는 2 내지 4 대 1, 바람직하게는 2 내지 3 대 1 이다.
1 차 유액에서, 마이크로캡슐은 수성상에 분산된다. 연속 수성상은 물을 포함한다. 상기 물은 탈염수, 플로럴 워터 (floral water) 또는 천연 용천수 (natural spring water) 또는 광천수 (mineral water) 일 수 있다.
물은 조성물의 총 중량에 대해 55 중량% 내지 95 중량%, 바람직하게는 60 중량% 내지 95 중량% 의 함량으로 존재할 수 있다.
본 발명의 주제는 따라서 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 겔, 용액 또는 유액, 예를 들어 크림 또는 로션 중 본 발명의 문맥에서 상기 정의한 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐을 함유하는 1 차 유액을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물이다.
약학적으로 허용가능한 담체가 겔인 경우, 1 차 유액은 하나 이상의 겔화제를 포함하는 수성상에 분산된다. 이러한 겔화제는 반합성 셀룰로오스계 겔화제에서 선택된 셀룰로오스계 유도체일 수 있다.
겔화제는 또한 천연 고무, 특히 잔탄 검 (예를 들어 상품명 Satiaxane 으로 알려져 있으며 Cargill사에 의해 시판됨), 전분 및 이의 유도체, 가교된 폴리아크릴산 중합체, 예를 들어 카르보머, 예컨대 Carbopol 980 또는 Carbopol Ultrez 10 및 이의 알킬 유도체, 예를 들어 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트의 공중합체, 예컨대 Carbopol ETD2020, Pemulen TR1, Pemulen TR2, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 이의 유도체, 및 폴리비닐 알코올에서 선택될 수 있다. 겔화제는 또한 유화 중합체 예컨대 폴리아크릴아미드/C13-C14 이소파라핀/라우레스-7 혼합물로 이루어지는 Sepigel 305, 또는 Simulgel® 600PHA 또는 Sepineo® P600, 즉 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리소르베이트 80 에서 선택될 수 있다. 이들 두 가지 제품은 SEPPIC사에 의해 시판된다.
약학적으로 허용가능한 담체가 용액인 경우, 1 차 유액은 수성상으로 구성된 담체에 분산된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체를 구성하는 수성상" 은 본 발명에서 이미 정의한 바와 같은 임의의 수성상을 의미하는 것으로 의도된다.
약학적으로 허용가능한 담체가 크림 또는 로션인 경우, 1 차 유액은 수성상 및 지방상 (임의로는 하나 이상의 계면활성제 또는 유화제를 포함함) 으로 구성된 담체에 분산된다.
약학적 담체가 크림 또는 로션 형태인 경우, 본 발명에 따른 조성물은 그에 따라 지방상을 포함한다. 상기 지방상은 예를 들어 식물성 오일, 미네랄 오일, 동물성 오일, 합성 오일 또는 실리콘 오일 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물의 담체가 크림 또는 로션인 경우, 유액은 수중유 (O/W) 유액의 형태이다. 상기 유액은 하나 이상의 유화제를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 크림 또는 로션은 또한 수성상을 포함한다.
용어 "단독으로 또는 유액 중에서 약학적으로 허용가능한 담체를 구성하는 수성상" 은 본 발명에서 이전에 정의한 바와 같은 임의의 수성상을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 1 차 유액 또는 약학적으로 허용가능한 담체에, 하기와 같은 첨가제 또는 첨가제의 조합을 함유할 수 있다:
- 보존제;
- 사전-침투제 (pro-penetrant);
- 안정제;
- 보습제;
- 습도 조절제;
- pH 조절제;
- 삼투압 조정제;
- 킬레이트제;
- UV-A 및 UV-B 스크리닝제;
- 및 산화방지제.
두말할 나위 없이, 당업자는 본 발명에 본질적으로 관련된 유리한 특성이 성분의 선택에 의해 불리하게 영향받지 않거나 실질적으로 불리하게 영향받지 않도록, 약학적으로 허용가능한 담체의 성분 및 특히 수성상, 지방상, 유화제 및 또한 이러한 조성물에 첨가할 임의의 성분(들) 을 선택하는데 있어서 주의를 기울일 것이다.
따라서 본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체에, 조성물의 총 중량에 대한 중량 기준으로, 하기로 구성된 마이크로캡슐을 포함한다:
a) 양친매성 지질에서 선택된 0.01% 내지 10% 의 지질 화합물로부터 수득한 비-중합체성 쉘;
b) 주변 온도에서 액체 또는 반액체인 0.1% 내지 50% 의 지방성 물질로 구성된 오일성 코어;
c) 0.00001% 내지 0.3% 의 하나 이상의 레티노이드.
따라서 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체에, 조성물의 총 중량에 대한 중량 기준으로, 하기로 구성된 마이크로캡슐을 포함한다:
a) 양친매성 지질에서 선택된 0.1% 내지 5% 의 지질 화합물, 바람직하게는 수소첨가 레시틴;
b) 주변 온도에서 액체 또는 반액체인 1% 내지 30% 의 지방성 물질, 바람직하게는 지방산 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 에테르;
c) 0.00001% 내지 0.1% 의 하나 이상의 레티노이드, 바람직하게는 트리파로텐.
이러한 바람직한 구현예에 따라서, 조성물은 주변 온도에서 액체 또는 반액체인 1 중량% 내지 20 중량% 의 지방성 물질, 바람직하게는 지방산 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 에테르를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예에서, 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체에, 조성물의 총 중량에 대한 중량 기준으로 하기를 포함한다:
a) 수소첨가 포스파티딜콜린 함량이 85% 초과인, 0.1% 내지 5%, 특히 0.1% 내지 1% 의 수소첨가 레시틴;
b) 1% 내지 30%, 특히 1% 내지 5% 의 지방산 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 에테르;
c) 0.001% 내지 0.03% 의 트리파로텐.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 약학 조성물은 피부 치료용으로 의도되며 국소적, 비경구적 또는 경구적으로 투여될 수 있다.
경구 경로를 통하여, 약학 조성물은 액체 또는 패스티 (pasty) 형태, 보다 특히 겔 캡슐, 코팅정 또는 시럽 형태일 수 있다.
비경구 경로를 통하여, 조성물은 관류용 또는 주사용 현탁액의 형태일 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 국소 투여에 적합한 형태일 수 있다. 용어 "국소 경로를 통하여" 는 피부, 점막, 모발 또는 두피에 대한 적용을 의미하는 것으로 의도된다.
국소 경로를 통하여, 조성물은 액체 또는 패스티 형태, 보다 특히 크림, 밀크, 포마드, 함침 패드, 합성 세제 (syndet), 와이프, 겔, 스프레이, 포말, 로션, 스틱, 샴푸 또는 세척 베이스 형태일 수 있다.
본 발명의 주제는 또한 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법이다. 바람직하게는, 본 발명의 주제는 하나 이상의 레티노이드, 바람직하게는 트리파로텐을 포함하는 조성물의 제조 방법이다.
본 발명에 따른 방법은 상 전환 온도 (PIT) (특히 특허 FR 2 805 761 및 FR 2 840 531 에서 사용) 로 특징지어지는 상 전환 현상을 포함하지 않으며, 따라서 온도 증가 및 사이클 감소를 필요로 하지 않는다.
본 발명에 따른 방법은 고압 균질화기 (HPH) 를 사용하지 않으며, 따라서 사전-균질화 단계를 필요로 하지 않는다.
따라서 본 발명에 따른 방법은 동시에, 연속적 가열 및 냉각 사이클을 갖지 않고, 휘발성 유기 용매 및 중합체를 사용하지 않고, 유액 겔화 단계 또는 사전-균질화 단계를 필요로 하지 않는다는 이점을 갖는다.
본 발명에 따라 나타내며 상기 기재한 바와 같은 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐의 제조에 대해 제시한 바와 같은 방법은 고전단 유화를 가능하게 하는 장비를 사용한다.
예를 들어 고전단 로터/고정자 유형 혼합기, 예컨대 Polytron (Kinematica) 또는 Magic Lab (Ika) 과 같은 각종 장치가 사용될 수 있다. 로터/고정자에 대해 대안적인 다른 방식으로, 예를 들어 Branson 프로브로의 초음파 처리를 사용할 수 있다. 사용한 장비의 유형이 무엇이든지, 공정은 1 차 유액 제조로 이루어지며, 이는 이후 약학적으로 허용가능한 담체 중 희석된다.
상기 1 차 유액은 수소첨가 레시틴의 도입 모드를 달라지게 할 수 있어, 이는 오일상 (100% 오일상) 또는 수성상 (100% 수성상) 에 완전히 도입되거나 다양한 비, 예를 들어 50/50 비로 오일상 및 수성상에 도입될 수 있다.
1 - 1 차 유액의 제조:
1 차 유액 제조는 하기 3 단계를 포함한다:
ㆍ 수성상의 제조
ㆍ 오일상의 제조
ㆍ 수성상 및 오일상의 혼합.
수성상의 제조 및 오일상의 제조는 수소첨가 레시틴의 분산 모드 선택에 의존적일 수 있다:
ㆍ 수성상에서 100% 또는
ㆍ 오일상에서 100% 또는
ㆍ 50/50% 수성상 / 오일상.
a) 수성상 중 지질 화합물, 바람직하게는 수소첨가 레시틴의 100% 분산액으로의 1 차 유액 제조:
수성상의 제조:
1 차 유액 모두를 함유하기에 적합한 용기에서, 사용한 지질 화합물, 바람직하게는 수소첨가 레시틴을, 고전단 로터/고정자 혼합기 예컨대 Ultra Turrax (Ika), Polytron (Kinematica) 또는 Magic Lab (Ika) 을 사용하여, 30 분을 초과하지 않는 규정된 시간 동안 5000 내지 10 000 rpm 으로 교반하면서, 대략 75℃ 로 가열한 모든 수성상에 분산한다. 보존제 및 산화방지제를 이러한 상에 첨가할 수 있다.
오일상의 제조:
존재하는 경우, 유효 성분을 그 중에서도 유효 성분 용해용 오일을 적합한 용기에 포함하는, 대략 75℃ 로 가열한 내부 오일상에 자석 막대를 사용하여 용해한다. 유효 성분이 용해된 후, 보존제 및 산화방지제를 이러한 상에 첨가할 수 있다.
b) 오일상 중 지질 화합물, 바람직하게는 수소첨가 레시틴의 100% 분산액으로의 1 차 유액 제조:
수성상의 제조:
모든 수성상을 모든 1 차 유액을 함유하기에 적합한 용기 내에서 75℃ 로 가열한다. 보존제 및 산화방지제를 이러한 상에 첨가할 수 있다.
오일상의 제조:
존재하는 경우, 유효 성분을 그 중에서도 유효 성분 용해용 오일을 적합한 용기에 포함하는, 대략 75℃ 로 가열한 내부 오일상에 자석 막대를 사용하여 용해한다. 유효 성분이 용해된 후, 보존제 및 산화방지제를 이러한 상에 첨가할 수 있다. 사용한 지질 화합물, 바람직하게는 수소첨가 레시틴을 고전단 로터/고정자 유형 혼합기 예컨대 Ultra Turrax (Ika) 또는 Polytron (Kinematica) 을 사용하여, 30 분을 초과하지 않는 규정된 시간 동안 5000 내지 10 000 rpm 으로 교반하면서, 여전히 대략 75℃ 에서 오일상에 분산한다.
c) 수성상에 분산되고 오일상에서 50% 인, 50% 의 지질 화합물, 바람직하게는 수소첨가 레시틴으로의 1 차 유액의 제조:
수성상의 제조:
1 차 유액 모두를 함유하기에 적합한 용기에서, 모든 수성상을 75℃ 로 가열한다. 대략 절반의 사용한 지질 화합물, 바람직하게는 수소첨가 레시틴을 고전단 로터/고정자 유형 혼합기 예컨대 Ultra Turrax (Ika), Polytron (Kinematica) 또는 Magic Lab (Ika) 을 사용하여, 30 분을 초과하지 않는 규정된 시간 동안 5000 내지 10 000 rpm 으로 교반하면서, 여전히 대략 75℃ 로 가열된 상기 수성상에 분산한다. 보존제 및 산화방지제를 이러한 상에 첨가할 수 있다.
오일상의 제조:
존재하는 경우, 유효 성분을 그 중에서도 유효 성분 용해용 오일을 적합한 용기에 포함하는, 대략 75℃ 로 가열한 내부 오일상에 자석 막대를 사용하여 용해한다. 지질 화합물, 바람직하게는 수소첨가 레시틴의 다른 부분을 고전단 로터/고정자 유형 혼합기 예컨대 Ultra Turrax (Ika) 또는 Polytron (Kinematica) 을 사용하여, 30 분을 초과하지 않는 규정된 시간 동안 5000 내지 10 000 rpm 으로 교반하면서, 여전히 대략 75℃ 로 가열된 상기 오일상에 분산한다. 유효 성분이 용해된 후, 보존제 및 산화방지제를 이러한 상에 첨가할 수 있다.
수성상 및 오일상을 제조하고 나면, 오일상을 수성상에 혼입함으로써 이들을 혼합한다. 절차는 사용한 장치의 유형에 따라 좌우된다. 본 발명에 따른 1 차 유액을 초래하는 2 개 상 혼합에 3 가지 유형의 장치를 바람직하게 사용한다: Polytron 을 사용하는 방법, Magic Lab 을 사용하는 방법 및 초음파 처리 프로브를 사용하는 방법. 다양한 유형의 교반기에 따라, 유액을 기재한 바와 같이 제조한다:
ㆍ 75℃ 에서 온도 조절한 Polytron 을 사용하는 방법:
- 5000 내지 10 000 rpm 으로 교반하면서 오일상을 수성상에 부드럽게 혼입함.
- 혼입하고 나면, 최소 30 분 동안 최고 속도에서 교반함.
ㆍ 75℃ 에서 온도 조절한 Magic Lab 을 사용하는 방법:
- 지질 화합물, 바람직하게는 수소첨가 레시틴이 지방상에 100% 분산된 경우, 16 000 rpm 미만의 속도로 교반하면서 수성상 및 오일상을 장치 내에 동시에 혼입함.
- 지질 화합물, 바람직하게는 수소첨가 레시틴이 수성상에 100% 분산된 경우, 16 000 rpm 미만의 속도로 교반하면서 장치 내에 이미 존재하는 수성상에 오일상을 혼입함.
- 혼입하고 나면, 주변 온도로 되돌아갈 때까지 혼합물을 순환시킴.
ㆍ 50℃ 미만에서 고정하여 온도 조절한 초음파 처리 프로브를 사용하는 방법:
- 80 마이크론에서 고정한 초음파 진폭에서, 오일상을 수성상에 신속히 혼입함,
- 수십초 동안 이러한 조건 하에 혼합물을 둠.
2 - 본 발명에 따른 최종 조성물의 제조
이전에 수득한 1 차 유액을 용액, 크림, 로션 또는 겔 유형의 미리 제조한 약학적으로 허용가능한 담체에 도입한다.
단지 물 및 겔화제를 함유하는 겔의 경우, 겔화 단계는 1 차 유액의 제조 말에 즉시 실행한다:
- 사전결정량의 1 차 유액을 제거함, 및
- 부드럽게 교반하면서, 미리 제조된 겔에 이를 부드럽게 혼입함.
IKA 또는 Rayneri 유형의 교반 모터에 부착된 해교 (deflocculating) 패들을 사용하여 교반을 수행할 수 있다. 부드러운 교반은, 제형의 과다 통기 발생 없이 20 분 후 균질한 겔을 수득할 수 있게 하는 속도, 예를 들어 약 200 rpm 에 상응한다.
대안적으로, 본 발명에 따른 겔 유형의 조성물을 제조하기 위해서, 1 차 유액의 양은 제거된 후 물의 일부분에 희석될 수 있다. 겔화제를 첨가하여 이러한 혼합물을 농후화한다.
본 발명에 따른 조성물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 하기에 의한 1 차 유액의 제조 단계:
(a) 주변 온도에서 액체 또는 반액체인 지방성 물질에 존재하는 경우 유효 성분을 용해하여 오일상을 수득함;
(b) 수성상을 제조함;
(c) (a) 에서 수득한 오일상 또는 (b) 에서 수득한 수성상 또는 오일상 및 수성상 각각의 일부에 지질 화합물을 분산함;
(d) 두 오일상 및 수성상을 별도로 약 75℃ 로 가열함;
(e) 단계 (d) 의 말에 수득한 오일상 및 수성상을 교반하면서 혼합함;
(ii) 이전 단계에서 수득한 조성물을 약학적으로 허용가능한 담체에 혼입하는 단계.
따라서, 본 발명자는 놀랍게도, 지질 화합물, 보다 특히 수소첨가 레시틴의 도입 모드가, 약학적으로 허용가능한 담체에 분산된 마이크로캡슐의 시간 경과에 따른 안정성에 영향을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따라서, 상기 기재한 바와 같은 마이크로캡슐 및 이를 수득할 수 있는 방법은 선행 기술과 비교하여, 온도 증가 및 사이클 감소 또는 고압 균질화기를 사용하는 방법에 대한 대안적 방법을 사용한다는 이점을 갖는다.
바람직하게는, 지질 화합물은 마이크로캡슐 내 유효 성분, 특히 트리파로텐을 용해시키기 위해 선택된 오일성 코어의 성질에 따라 오일상에 100%, 또는 수성상에 100% 도입된다.
보다 바람직하게는, 수소첨가 레시틴은 마이크로캡슐 내 트리파로텐을 용해시키기 위해 선택된 오일성 코어의 성질에 따라 오일상에 100%, 또는 수성상에 100% 도입된다.
본 발명에 따른 한 바람직한 모드에서, 바람직한 장치는 Magic Lab 이다.
본 발명에 따른 한 바람직한 모드에서, 지질 화합물, 보다 바람직하게는 수소첨가 레시틴의 바람직한 분산 모드는, 산 에스테르 및 트리글리세라이드 유형의 오일성 용매, 예를 들어 디이소프로필 아디페이트를 사용하는 경우, 지방상에서 100% 이다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 모드에서, 지질 화합물, 보다 바람직하게는 수소첨가 레시틴의 바람직한 분산 모드는, 폴리에틸렌 글리콜 에테르 유형의 오일성 용매, 예를 들어 PPG-15 스테아릴 에테르를 사용하는 경우, 수성상에서 100% 이다.
특히, 당업자는 존재하는 경우 용해되는 자극성 유효 성분에 따라 적합한 오일성 용매(들) 및 그에 따른 지질 화합물의 분산 모드를 선택할 것이다.
바람직한 모드 중 하나에서, 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 하기에 의해 1 차 유액을 제조하는 단계:
a) 내부 오일상 또는 오일성 코어 및 지질 화합물, 특히 수소첨가 레시틴의 분산액에 존재하는 경우, 유효 성분을 75℃ 로 가열한 상기 동일한 오일상에 용해함;
b) 75℃ 로 가열한 수성상을 제조함;
c) 16 000 rpm 미만의 속도로 교반하면서 장치 내에 수성상 및 오일상을 동시에 혼입함;
d) 혼입하고 나면, 주변 온도로 되돌아갈 때까지 혼합물을 순환시킴;
(ii) 1 차 유액을 약학적으로 허용가능한 담체에 혼입하는 단계.
바람직한 모드 중 하나에서, 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 하기에 의해 1 차 유액을 제조하는 단계:
a) 75℃ 로 가열한 내부 오일상 또는 오일성 코어에 존재하는 경우 유효 성분을 용해함;
b) 지질 화합물, 특히 수소첨가 레시틴을 75℃ 로 가열한 수성상에 분산함;
c) 16 000 rpm 미만의 속도로 교반하면서 장치 내에 이미 존재하는 수성상에 오일상을 혼입함;
d) 혼입하고 나면, 주변 온도로 되돌아갈 때까지 혼합물을 순환시킴;
(ii) 1 차 유액을 약학적으로 허용가능한 담체에 혼입하는 단계.
바람직하게는, 이러한 제조 방법은 휘발성 유기 용매의 부재 하에 실행된다.
본 발명에 따른 조성물은 약제로서 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 주제는 또한, 하기 정의한 바와 같은, 피부과적 질환, 특히 인간 질환을 치료하기 위한, 이전에 정의한 바와 같은 조성물이다:
1) 세포 분화 및 증식과 관련되는 각질화 장애와 연관된 피부과적 질환, 특히 일반 여드름, 면포성 여드름, 다형변형 여드름, 주사성좌창, 결절낭종형 여드름, 집족성 여드름, 노인성 여드름, 2 차 여드름 예컨대 일광성 여드름, 약물성 여드름 또는 직업성 여드름 치료를 위한 것;
2) 각질화 장애, 특히 어린선, 어린선형 병상, 층판상 어린선, 다리에 (Darier) 병, 장척각화증, 백반증, 모공성 홍색 비강진 및 류코플라시폼 (leucoplasiform) 병상, 피부 및 점막 (부강) 태선;
3) 염증성 면역-알레르기성 성분이 존재하고, 세포 증식 장애가 존재 또는 부재하는 피부과적 질환, 및 특히, 피부, 점막 또는 발톱, 및 심지어 건선성 관절염, 또는 아토피성 피부염 여부에 따른 모든 형태의 건선, 및 다양한 형태의 습진;
4) UV 조사에 대한 노출에 의한 피부 장애, 및 또한 광 유도 또는 연대순 여부에 따른 피부 노화 회복 또는 방지를 위한 것, 또는 광선 각화증 및 색소침착 감소를 위한 것, 또는 연대순 또는 광선 노화와 연관된 임의의 병리적 병상, 예컨대 건조증, 색소침착 및 주름;
5) 바이러스 기원의 것인지 여부에 따른 양성 진피 또는 표피 증식과 연관된 임의의 병상, 예컨대 심상성 사마귀, 편평 사마귀, 물사마귀 및 사마귀양 표피이형성증, 또는 경구 또는 개화성 유두종증;
6) 피부과적 장애 예컨대 면역 피부병, 예를 들어 홍반성 낭창, 수포성 면역 질환 및 콜라겐 질환, 예컨대 경피증;
7) 국부 또는 전신 코르티코스테로이드에 의해 유도된 표피 및/또는 진피 위축의 성흔, 또는 임의 기타 형태의 피부 위축;
8) 반흔 장애, 또는 튼살 방지 또는 회복을 위한 것, 또는 반흔 촉진을 위한 것;
9) 족부 백선 및 전풍 (tinea versicolor) 과 같은 피부 수준에서의 진균 기원의 임의 질환의 치료에 있어서의 것;
10) 색소침착 장애, 예컨대 과색소침착, 기미, 색소침착저하증 또는 백반증;
11) 피부 또는 점막 암성 또는 전암성 병상, 예컨대 광선각화증, 보웬 (Bowen) 병, 상피내암종 (in-situ carcinoma), 각질극 세포종 및 피부암 예컨대 기저세포암 (BCC), 편평상피암 (SCC) 및 피부 림프종 예컨대 T 림프종.
바람직하게는, 본 발명은 여드름, 어린선, 어린선형 병상, 수장족저 각피증 또는 건선의 치료에 있어서 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 이전에 정의한 바와 같은 피부과적 질환, 특히 인간 질환의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
특히 바람직한 방식으로, 본 발명에 따른 조성물은 여드름, 어린선, 어린선형 병상, 수장족저 각피증 또는 건선의 치료를 위해 트리파로텐을 포함할 것이다.
특히, 본 발명은 이전에 정의한 바와 같은 피부과적 질환, 특히 인간 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 조성물은 여드름, 어린선, 어린선형 병상, 수장족저 각피증 또는 건선의 치료에 사용된다.
실례로서, 성질 제한 없이, 레티노이드를 포함하는 다양한 조성물의 제형을 이제 제시할 것이다.
도 1 및 2 는 오일로서 PPG-15 스테아릴 에테르를 함유하는 1 차 유액 D 로부터 제조한 각각의 겔 제 1 호 및 제 2 호 (실시예 6 에서 겔 IVG 에 상응하는 겔) 중의 마이크로캡슐의 현미경 (대물렌즈 40 및 배율 x252) 하 수득한 영상을 나타낸다.
도 3 및 4 는 오일로서 카프르산/카프릴산 트리글리세라이드 (실시예 6 에서 겔 VG 에 상응하는 겔) 를 함유하는 1 차 유액 E 로부터 제조한 각각의 겔 제 1 호 및 제 2 호 중의 마이크로캡슐의 현미경 (대물렌즈 40 및 배율 x252) 하 수득한 영상을 나타낸다.
도 5 및 6 은 40℃ 의 온도에서 6 개월 저장 후, 오일로서 PPG-15 스테아릴 에테르를 함유하는 조성물 IVG 로부터 제조한 겔 제 1 호 및 제 2 호 중 마이크로캡슐의 현미경 (대물렌즈 40 및 배율 x252) 하 수득한 영상을 나타낸다.
도 7 및 8 은 40℃ 의 온도에서 6 개월 저장 후, 카프르산/카프릴산 트리글리세라이드를 함유하는 마이크로캡슐의 현미경 (대물렌즈 40 및 배율 x252) 하 수득한 영상을 나타낸다.
도 9 에서 겔 번호 I G' 를 나타낸다.
도 10 에 나타낸 결과는 다양한 피부 구획에 따라 적용한 용량의 백분율 (적용 용량%) 로서 침투량을 나타낸다.
실시예 1: 다양한 오일상에서의 트리파로텐에 대한 용해도 데이터
이러한 예비제형 연구의 목적은 트리파로텐이 0.1% w/w 초과의 용해도를 가지며 화학적으로 안정한 오일상을 용해하는 것을 확인하기 위한 것이다.
활성제의 안정성을, UV 검출기와 연결된 액체 크로마토그래피 (HPLC-UV) 에 의해 평가하였다.
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AT: 주변 온도
이러한 용해도 및 안정성 연구의 결과에 따라, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 디이소프로필 아디페이트, PPG-15 스테아릴 에테르 및 마크로골 올레에이트가 트리파로텐 용해에 적합하다는 것에 유의한다.
이러한 결과에 따라서, 디이소프로필 아디페이트 및 PPG-15 스테아릴 에테르는 약학적으로 허용가능한 담체 중의 원하는 농도의 트리파로텐을 수득하기에 바람직한 용매이다.
실시예 2: 약학적으로 허용가능한 담체 중 희석 전 플라시보 지질 마이크로캡슐을 함유하는 1 차 유액 A ~ G 의 조성물
이전에 언급한 제조 방법을 사용하고 상세한 설명에서 이전에 정의한 바와 같은 수소첨가 레시틴의 분산 모드에 따라, 지질 마이크로캡슐을 오일 또는 오일 혼합물을 함유하는 오일성 코어로 제조하였다.
따라서 이러한 마이크로캡슐을 함유하는 1 차 유액 A ~ G 의 조성물은 하기와 같다:
Figure pct00003
실시예 3: 약학적으로 허용가능한 담체 중 희석 전 트리파로텐을 포함하는 지질 마이크로캡슐을 함유하는 1 차 유액 A1 및 B1 의 조성물
이전에 언급한 제조 방법을 사용하고 상세한 설명에서 이전에 정의한 바와 같은 수소첨가 레시틴의 분산 모드에 따라, 지질 마이크로캡슐을 제조하고 용매 오일 또는 용매 오일 혼합물에 용해한 오일성 코어 트리파로텐에 함유시킨다.
트리파로텐에 대한 용매로서, 디이소프로필 아디페이트 또는 PPG-15 스테아릴 에테르를 바람직하게 사용하여 1 차 용액을 제조하였다.
따라서, 1 차 유액 A1 및 B1 의 조성물은 하기의 것이다:
Figure pct00004
실시예 4: 3 가지 방법에 따라, 및 수소첨가 레시틴의 다양한 분산 모드로 수득한, 트리파로텐을 함유하는 실시예 3 의 조성물의 1 차 유액 A1 의 특성 확인
그의 본래 패키징에서, 제형에 대해 육안 관찰을 수행한다.
Figure pct00005
장비 유형이 무엇이든간에, 지방상에 100% 분산된 수소첨가 레시틴을 사용하여, 수득한 1 차 유액 A1 은 동일한 외관을 갖는다.
특히 Magic Lab 을 사용하여, 수득한 1 차 유액 A1 은 수성상에서 100% 또는 오일상에서 100% 인 수소첨가 레시틴의 분산 모드와 동일한 외관을 갖는다.
실시예 5: Magic Lab 을 사용하여 수득한, 트리파로텐을 함유하는 실시예 3 의 조성물의 1 차 유액 A1 의 입자 크기 분포의 특성 확인
하기 실시예에서, 수성상에서 100% 또는 지방상에서 100% 로 수소첨가 레시틴을 분산시켜, Magic Lab 을 사용하여 1 차 유액 A1 을 제조하였다.
1 차 유액 A1 에서의 지질 마이크로캡슐의 입자 크기 분포를 Mastersizer 3000 입자 크기 분석기 (Malvern) 를 사용하여 측정하였다. 조성물을 분석 전에 사전희석한다 (9 g 의 정제수 중 1 g). 동일한 제제에 대해 5 회 연속 측정을 실행한다.
부피에 의한 입자 크기 분포를 D10, D50 및 D90 을 표시함으로써 나타낸다:
- D10 은 샘플의 10% 미만인 입자의 크기에 상응하고,
- D50 은 샘플의 50% 미만인 입자의 크기에 상응하고,
- D90 은 샘플의 90% 미만인 입자의 크기에 상응한다.
수득한 결과는 하기와 같다:
Figure pct00006
데이터는, 수득한 지질 마이크로캡슐이 1 마이크로미터 초과의 크기를 갖는다는 것을 보여준다.
실시예 6: 실시예 2 의 조성물의 플라시보 1 차 유액 A ~ E 로부터 제조한 본 발명에 따른 겔 유형의 조성물 예
본 발명에 따른 겔 유형 IG ~ XVIG 의 조성물을 제조하기 위해, 실시예 2 에 따라 제조한 다양한 양의 1 차 유액을 취하고 겔 베이스에 희석하였다.
대략 5% 의 캡슐화 오일을 포함하는 100 g 의 겔 (겔 I G 및 IV G ~ XVI G ) 을 수득하기 위해, 실시예 2 의 각 조성물의 플라시보 1 차 유액 A, D 및 E 의 17.784 g 을 제형에 첨가한다.
10% 의 캡슐화 오일을 포함하는 100 g 의 겔 (겔 II G ) 을 수득하기 위해, 실시예 2 의 조성물의 플라시보 1 차 유액 B 의 35.855 g 을 제형에 첨가한다.
20% 의 캡슐화 오일을 포함하는 100 g 의 겔 (겔 III G ) 을 수득하기 위해, 실시예 2 의 조성물의 플라시보 1 차 유액 C 의 71.71 g 을 제형에 첨가한다.
따라서 본 발명에 따라 수득한 겔 유형의 조성물 예는 하기와 같다:
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 7: 트리파로텐을 함유하는 실시예 3 의 1 차 유액으로부터 제조한 본 발명에 따른 겔 유형의 조성물 예
본 발명에 따른 겔 유형 IG' ~ IVG' 의 조성물을 제조하기 위해, 실시예 3 에 따라 제조한 1 차 유액에 상응하는 양을 취하고 겔 베이스에 희석하였다.
마이크로캡슐 내에 대략 5% 의 용매 오일의 존재 하 함유된, 0.01% 의 트리파로텐을 함유하는 100 g 의 겔을 수득하기 위해, 실시예 3 의 1 차 유액 A1 또는 B1 의 17.784 g 을 제형에 첨가한다.
따라서 본 발명에 따라 수득한 겔 유형의 조성물 예는 하기와 같다:
Figure pct00009
실시예 8: 실시예 2 의 조성물의 플라시보 1 차 유액 A, D 및 E 으로부터 제조한 본 발명에 따른 크림 유형의 제형의 조성물 예
본 발명에 따른 크림 유형의 조성물 IC ~ IIIC 를 제조하기 위해, 실시예 2 에 따라 제조한 1 차 유액의 상응하는 양을 취하고 크림 제조 방법 동안 사전결정된 시기에 통합하였다.
대략 5% 의 캡슐화 오일을 포함하는 100 g 의 크림을 수득하기 위해, 실시예 2 의 각 조성물의 1 차 유액 A, D 및 E 의 17.784 g 을 상기 제형에 첨가한다.
따라서 본 발명에 따라 수득한 크림 유형의 조성물 IC ~ IIIC 는 하기와 같다:
Figure pct00010
실시예 9: 트리파로텐을 함유하는 실시예 3 의 1 차 유액 A1 및 B1 로부터 제조한 본 발명에 따른 크림 유형 제형의 조성물 예
본 발명에 따른 크림 유형의 조성물 I'C ~ II'C 를 제조하기 위해, 실시예 3 에 따라 제조한 1 차 유액의 양을 취하고 크림 제조 방법 동안 사전결정된 시기에 통합하였다.
마이크로캡슐 내 대략 5% 의 용매 오일의 존재 하 함유된 0.01% 의 트리파로텐을 함유하는 100 g 의 크림을 수득하기 위해, 실시예 3 의 조성물의 1 차 유액 A1 또는 B1 의 17.784 g 을 제형에 첨가한다.
따라서 본 발명에 따라 수득한 크림 유형의 조성물 예는 하기와 같다:
Figure pct00011
실시예 10: 3 가지 방법에 따라 수득한, 트리파로텐을 함유하는 1 차 유액으로부터 제조한, 본 발명에 따른 겔 유형의 실시예 7 의 조성물 I G 의 특성 확인
본 실시예에서, 수소첨가 레시틴을 지방상에 100% 분산한다.
실행한 각각의 시험을 하기에 기재한다:
- 그의 본래 패키징에서 제형에 대해 육안 관찰을 수행함,
- Axio.Scope A1 현미경 (편광, 대물 렌즈 x20) 을 사용하여 현미경 관찰을 수행함.
- 제형 중에서 pH 측정을 수행함.
- 브룩필드 (Brookfield) RVDVII+ 유형의 장치를 사용하여 점도 측정을 수행함. 측정을 그의 본래 패키징에서, 1 분 후 수행함.
Figure pct00012
사용한 장비가 무엇이든간에 (Polytron, Magic Lab 또는 초음파 처리 프로브), 겔은 동일한 특징을 갖는다.
실시예 11: 사용한 방법에 따른 실시예 10 의 겔의 안정성 연구
실행한 각각의 시험을 하기에 기재한다:
- 그의 본래 패키징에서 제형에 대해 육안 관찰을 수행함.
- Axio.Scope A1 현미경 (편광, 대물 렌즈 x20) 을 사용하여 현미경 관찰을 수행함.
- 제형 중에서 pH 측정을 수행함.
- 브룩필드 RVDVII+ 유형의 장치를 사용하여 점도 측정을 수행함. 측정을 그의 본래 패키징에서, 1 분 후 수행함.
- 제조 후 HPLC 에 의해 트리파로텐 역가를 확인하고, T0 에서의 결과를 이론적 실제 농도의 % 로서 표시하고, T3M 에서의 결과를 T0 에서의 농도의 % 로서 표시함.
실시예 7 의 조성물 I G (디이소프로필 아디페이트)
Polytron 에 의한 방법
Figure pct00013
실시예 7 의 조성물 IG (디이소프로필 아디페이트)
Magic Lab 에 의한 방법
Figure pct00014
실시예 7 의 조성물 IG (디이소프로필 아디페이트)
초음파 처리에 의한 방법
Figure pct00015
사용한 장비의 유형이 무엇이든간에, 마이크로캡슐을 함유하는 겔은 주변 온도 및 40℃ 에서 3 개월 동안 안정하다.
이 점에 있어서, 그리고 실시예 4 및 10 을 고려하여, Magic Lab 장비를 사용하는 방법이 하기에 대한 실시예에서 바람직하게 선택될 것이다.
실시예 12: 수소첨가 레시틴의 2 가지 상이한 도입 모드에 따라 수득한, 플라시보 1 차 유액으로부터 제조한, 본 발명에 따른 겔 유형의 실시예 6 의 조성물 I G, IV G 및 V G 의 특성 확인
본 실시예에서, 1 차 유액을 제조하는데 사용한 장비는 Magic Lab 이다.
Figure pct00016
상기 표에서, 겔 제 1 호는 레시틴이 수성상에 100% 분산된 실시예 6 의 겔 IG, IVG 및 VG 에 상응한다.
상기 표에서, 겔 제 2 호는 레시틴이 오일상에 100% 분산된 실시예 6 의 겔 IG, IVG 및 VG 에 상응한다.
제형에서 사용한 오일에 따라서,수소첨가 레시틴 분산 모드는 상이한 특징을 발생시킬 수 있다.
도 1 및 2 는 오일로서 PPG-15 스테아릴 에테르를 함유하는 1 차 유액 D 로부터 제조한 각각의 겔 제 1 호 및 제 2 호 (실시예 6 에서 겔 IVG 에 상응하는 겔) 중의 마이크로캡슐의 현미경 (대물렌즈 40 및 배율 x252) 하 수득한 영상을 나타낸다.
마이크로캡슐의 현미경 관찰로, 겔 제 1 호 및 제 2 호 중의 마이크로캡슐이 다형성 및 형상에 있어서 상이하다는 것이 발견된다.
실제로, 도 1 의 마이크로캡슐은 크기 및 형상에 있어서 균일하다는 것이 관찰된다. 한편, 도 2 의 것들은 크기면 및 형상면 모두에 있어서 보다 불균일하다. 따라서, 규정된 오일에 대하여, 수소첨가 레시틴 분산 모드는 마이크로캡슐의 물리적 외양에 대해 영향을 갖는다.
도 3 및 4 는 오일로서 카프르산/카프릴산 트리글리세라이드 (실시예 6 에서 겔 VG 에 상응하는 겔) 를 함유하는 1 차 유액 E 로부터 제조한 각각의 겔 제 1 호 및 제 2 호 중의 마이크로캡슐의 현미경 (대물렌즈 40 및 배율 x252) 하 수득한 영상을 나타낸다.
마이크로캡슐의 현미경 관찰로, 겔 1 호 및 제 2 호 중의 마이크로캡슐이 다형성 및 형상에 있어서 상이하지 않다는 것이 발견된다.
따라서 또 다른 규정된 오일에 대하여, 수소첨가 레시틴 분산 모드는 마이크로캡슐의 물리적 외양에 대해 영향을 갖지 않는다.
상기 관찰은 따라서, 마이크로캡슐이 보다 양호하게 제조되게 하는 조건이 사용한 오일에 따른 수소첨가 레시틴 분산 모드에 의존적일 수 있다는 것을 입증한다.
이와 관련하여, 수소첨가 레시틴 분산 모드가 각각의 오일 유형에 대해 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 한 바람직한 모드에서, 오일성 용매로서 산 에스테르 및 트리글리세라이드, 예를 들어 디이소프로필 아디페이트로는, 바람직한 수소첨가 레시틴 분산 모드는 지방상에서 100% 인 것이다.
본 발명에 따른 한 바람직한 모드에서, 오일성 용매로서 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 예를 들어 PPG-15 스테아릴 에테르로는, 바람직한 수소첨가 레시틴 분산 모드는 수성상에서 100% 인 것이다.
실시예 13: 사용한 오일에 따른, 및 수소첨가 레시틴 도입 모드에 따른 실 시예 12 의 겔 제 1 호 및 제 2 호 ( 실시예 6 의 조성물 IV G 및 V G ) 의 안정성 연구
겔 제 1 호: 실시예 6 의 조성물 IV G (PPG-15 스테아릴 에테르) 로부터의 수성상 중 분산액
Figure pct00017
겔 제 2 호: 실시예 6 의 조성물 IV G (PPG-15 스테아릴 에테르) 로부터의 지방상 중 분산액
Figure pct00018
겔 제 1 호: 실시예 6 의 조성물 V G (카프르산/카프릴산 트리글리세라이드) 로부터의 수성상 중 분산액
Figure pct00019
겔 제 2 호: 실시예 6 의 조성물 V G (카프르산/카프릴산 트리글리세라이드) 로부터의 지방상 중 분산액
Figure pct00020
도 5 및 6 은 40℃ 의 온도에서 6 개월 저장 후, 오일로서 PPG-15 스테아릴 에테르를 함유하는 조성물 IVG 로부터 제조한 겔 제 1 호 및 제 2 호 중 마이크로캡슐의 현미경 (대물렌즈 40 및 배율 x252) 하 수득한 영상을 나타낸다.
겔 제 1 호 및 제 2 호 중의 마이크로캡슐의 현미경 관찰은 마이크로캡슐의 안정성이 수소첨가 레시틴 분산 모드에 따라 상당히 관련이 있다는 것을 증명한다.
지방상 중 수소첨가 레시틴의 100% 분산액으로는, 마이크로캡슐은 크기에 있어서 매우 불균일하며 변형된다 (도 6).
수성상 중 수소첨가 레시틴의 100% 분산액으로는, 마이크로캡슐은 크기에 있어서 보다 균일하고 균등하다 (도 5).
따라서 상기 관찰은, PPG-15 스테아릴 에테르를 사용하는 경우, 시간 경과에 따른 캡슐의 보다 양호한 안정성을 초래하는 조건이 수성상 중 수소첨가 레시틴의 100% 분산액이라는 것을 입증한다.
도 7 및 8 은 40℃ 의 온도에서 6 개월 저장 후, 카프르산/카프릴산 트리글리세라이드를 함유하는 마이크로캡슐의 현미경 (대물렌즈 40 및 배율 x252) 하 수득한 영상을 나타낸다.
마이크로캡슐은 40℃ 에서 6 개월 저장 후에도 크기에 있어서 전체로서 균일하고 균등하다 (도 7 및 8).
상기 관찰은 따라서, 카프르산/카프릴산 트리글리세라이드를 사용하는 경우, 시간 경과에 따른 캡슐의 안정성을 초래하는 조건이 수성상 중 수소첨가 레시틴의 100% 분산액 또는 지방상 중 100% 분산액으로 발생할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 12 및 13 의 결과와 관련하여, 및 이를 고려하여, 수소첨가 레시틴 분산 모드는 각각의 오일 유형에 대해 보다 더 타당한 것일 수 있다.
실시예 14: 사용한 오일에 따른 바람직한 수소첨가 레시틴 도입 모드에 따라 수득한, 1 차 유액으로부터 제조하고 트리파로텐을 함유하는, 본 발명에 따른 겔 유형의 실시예 7 의 조성물 I G' 및 II G' 의 특성 확인
본 실시예에서, 1 차 유액 제조에 사용한 장비는 Magic Lab 이다.
디이소프로필 아디페이트를 사용하는 수소첨가 레시틴에 대한 바람직한 분산 모드는 지방상에서 100% 인 것이다.
PPG-15 스테아릴 에테르를 사용하는 수소첨가 레시틴에 대한 바람직한 분산 모드는 수성상에서 100% 인 것이다.
Figure pct00021
예를 들어, 겔 번호 I G' 를 도 9 에서 나타낸다. 이를 하기 프로토콜에 따라서 동결파괴 (cryofracture) 이후 주사전자현미경에 의해 분석하였다:
- 액체 질소 및 진공 하 동결
- 기계적 파괴
- 승화 (-95℃ 에서 20 분)
- 제 2 전자를 증폭시키기 위한 금속화 (백금)
- MEB Quanta 250 FEG (FEI) 를 사용하는 주사전자현미경에 의한 관찰
실시예 15: 사용한 오일에 따른, 및 수소첨가 레시틴 도입 모드에 따른 실시예 14 의 겔의 안정성 연구
지방상 중 분산액
실시예 7 의 조성물 I G' (디이소프로필 아디페이트) 로부터 수득한 겔
Figure pct00022
수성상 중 분산액
실시예 7 의 조성물 II G' (PPG-15 스테아릴 에테르) 로부터 수득한 겔
Figure pct00023
결과는, 유효 성분, 즉 트리파로텐의 존재 하 주변 온도 및 40℃ 에서 3 개월에서 안정한 겔이 수득된다는 것을 나타낸다.
실시예 16: 실시예 2 의 조성물의 플라시보 1 차 유액 A 로부터 제조한 겔 유형 조성물의 특성 확인
본 실시예에서, 1 차 유액 제조에 사용한 장비는 Magic Lab 이다.
디이소프로필 아디페이트를 사용하는 수소첨가 레시틴에 대한 바람직한 분산 모드는 지방상에서 100% 인 것이다.
Figure pct00024
실시예 17: 실시예 16 의 겔 안정성 연구
조성물 IG (디이소프로필 아디페이트)
겔 제 1 호 (나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리소르베이트 80)
Figure pct00025
조성물 IX G (디이소프로필 아디페이트),
겔 제 2 호 (카르보머)
Figure pct00026
조성물 XI G (디이소프로필 아디페이트),
겔 제 3 호 (아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체)
Figure pct00027
결과는, 겔이 사용한 증점제의 성질이 무엇이든간에, 주변 온도 또는 40℃ 의 온도에서 1 개월 또는 3 개월에서 안정하다는 것을 나타낸다.
실시예 18: 사용한 오일에 따른 바람직한 수소첨가 레시틴 분산 모드에 따라 수득한, 1 차 유액으로부터 제조하고 트리파로텐을 함유하는, 본 발명에 따른 겔 유형의 실시예 7 의 조성물 III G' 및 IV G' 의 특성 확인
본 실시예에서, 1 차 유액 제조에 사용한 장비는 Magic Lab 이다.
디이소프로필 아디페이트를 사용하는 수소첨가 레시틴에 대한 바람직한 분산 모드는 지방상에서의 100% 분산액이다.
PPG-15 스테아릴 에테르를 사용하는 수소첨가 레시틴에 대한 바람직한 분산 모드는 수성상에서의 100% 분산액이다.
Figure pct00028
실시예 19: 실시예 18 의 겔 안정성 연구
조성물 III G '
(오일: 디이소프로필 아디페이트)
Figure pct00029
조성물 IV G '
(오일: PPG-15 스테아릴 에테르)
Figure pct00030
결과는, 다양한 겔 제형에 대하여, 유효 성분, 즉 트리파로텐을 함유하는 겔이 주변 온도 또는 40℃ 의 온도에서 3 개월에서 안정하다는 것을 나타낸다.
실시예 20: 실시예 2 의 조성물의 플라시보 1 차 유액 B 및 C 로부터 제조한, 본 발명에 따른 겔 유형의 실시예 6 의 조성물 II G 및 III G 의 특성 확인
본 실시예에서, 1 차 유액 제조에 사용한 장비는 Magic Lab 이다.
디이소프로필 아디페이트를 사용하는 수소첨가 레시틴에 대한 바람직한 분산 모드는 오일상에서의 100% 분산액이다.
표에서, 겔 제 1 호는 디이소프로필 아디페이트를 지방상에 분산시킨 겔 IIG 및 디이소프로필 아디페이트를 지방상에 분산시킨 겔 IIIG 에 상응한다.
Figure pct00031
실시예 21: 실시예 20 의 겔 안정성 연구
조성물 IIG
겔 제 1 호 (10% 디이소프로필 아디페이트)
Figure pct00032
조성물 IIIG
겔 제 2 호 (20% 디이소프로필 아디페이트)
Figure pct00033
결과는, 디이소프로필 아디페이트 함량이 무엇이든간에, 수득한 겔이 주변 온도 또는 40℃ 의 온도에서 1 개월에서 안정하다는 것을 나타낸다.
실시예 22: 사용한 오일에 따른 바람직한 수소첨가 포스파티딜콜린 도입 모드에 따라 수득한, 1 차 유액으로부터 제조하고 트리파로텐을 함유하는, 본 발명에 따른 크림 유형의 실시예 9 의 조성물 I C 및 II C 의 특성 확인
본 실시예에서, 1 차 유액 제조에 사용한 장비는 Magic Lab 이다.
디이소프로필 아디페이트를 사용하는 수소첨가 레시틴에 대한 바람직한 분산 모드는 지방상에서의 100% 분산액이다.
PPG-15 스테아릴 에테르를 사용하는 수소첨가 레시틴에 대한 바람직한 분산 모드는 수성상에서의 100% 분산액이다.
Figure pct00034
실시예 23: 실시예 20 의 크림 안정성 연구
조성물 Ic (디이소프로필 아디페이트)
Figure pct00035
조성물 IIc (PPG-15 스테아릴 에테르)
Figure pct00036
실시예 24: 겔에 분산된, 실시예 14 에 따른 마이크로캡슐에 캡슐화된 트리파로텐의 시험관내 피부 침투 연구
연구 조건:
이 연구에서, 제형을 피부 표면에 16 시간 동안 적용하였다. 적용 말에, Xevo machine (Waters) 을 사용하는 양성 전자분무 이온화 이중질량분석법에 의해 수행된 인증 생물분석법에 따라, 트리파로텐을 다양한 피부 구획 (: 각질층, 표피, 진피) 및 수취 액체에 있어서 정량한다. 트리파로텐에 대한 정량 한계는 1 ng/ml 이다. 개발한 LC/MS/MS 조건으로, 각각의 구획에 적용된 용량 (흡수되지 않은 용량, 각질층, 표피, 진피 및 수취 액체) 의 0.1% 까지 검출할 수 있었다.
피부 적용의 세부사항을 하기 표에 제공한다:
Figure pct00037
시험한 2 개 제형은 실시예 7 의 조성물 I G' 와 동일한 조성물을 가지며, Magic Lab 을 사용하여 제조하였다.
수소첨가 포스파티딜콜린 도입 모드만이 2 개의 겔을 구별시킨다.
참조 겔의 제형은 하기와 같다:
Figure pct00038
결과:
도 10 에 나타낸 결과는 다양한 피부 구획에 따라 적용한 용량의 백분율 (적용 용량%) 로서 침투량을 나타낸다.
결론:
캡슐화된 트리파로텐을 함유하는 각종 겔로부터의 트리파로텐의 총 침투량은 트리파로텐이 용해되나 캡슐화되지는 않는 참조물보다 적다.
트리파로텐을 포함하는 참조물에 대하여, 침투량은 약 4.86% 이다.
마이크로캡슐을 함유하는 겔에 대하여, 침투량은 3.17% 내지 3.25% 범위이다.
캡슐화된 트리파로텐의 총 침투량은 포스파티딜콜린 분산 모드가 무엇이든간에 유사하다:
오일상에서의 100% 분산액으로는, 총 침투량은 3.25 ± 1.00% 이다.
수성상에서의 100% 분산액으로는, 총 침투량은 3.17 ± 1.38% 이다.
트리파로텐의 표피 및 진피 조직 분포는 캡슐화와 관계없이 유사하다.
마이크로캡슐로는, 트리파로텐의 조직 분포는 수소첨가 포스파티딜콜린 분산 모드가 무엇이든간에 유사하다.
따라서, 트리파로텐의 캡슐화는 트리파로텐의 조직 분포 변형 없이 각질층 수준에서의 침투량을 감소시킨다.

Claims (37)

  1. 오일 내부상, 및 양친매성 지질에서 선택되는 하나 이상의 지질 화합물로부터 수득한 비-중합체성 쉘을 함유하는 지질 마이크로캡슐.
  2. 제 1 항에 있어서, 오일 내부상에 용해된 자극성 유효 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 50% 의 마이크로캡슐이 1 내지 80 ㎛, 바람직하게는 1 내지 50 ㎛, 보다 특히 1 내지 20 ㎛ 의 하나 이상의 평균 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 화합물이 인지질에서 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 화합물이 85% 초과의 포스파티딜콜린 중량을 갖는 수소첨가 레시틴에서 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 화합물이 마이크로캡슐의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.05 중량% 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 내지 1 중량% 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐,
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 화합물이 35℃ 초과의 전이 온도, 바람직하게는 45℃ 초과의 전이 온도를 갖는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  8. 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 용해된 자극성 유효 성분이 레티노이드인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  9. 제 8 항에 있어서, 레티노이드가 전체-트랜스-레티노산 또는 트레티노인, 13-시스-레티노산 또는 이소트레티노인, 아시트레틴, 아로티노산, 레티놀, 아다팔렌, 타자로텐, 레티날데히드, 에트레티네이트, 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]-테르페닐-4-카르복실산 또는 트리파로텐, 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 또는 이의 거울상이성질체, 4'-(4-이소프로필아미노부톡시)-3'-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-바이페닐-4-카르복실산, 4-{3-히드록시-3-[4-(2-에톡시에톡시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일]-프로프-1-이닐}벤조산 및 4-[2-(3-tert-부틸-4-디에틸아미노페닐)-2-히드록시이미노에톡시]-2-히드록시벤조산으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  10. 제 2 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 레티노이드가 트리파로텐인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  11. 제 2 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 레티노이드가 조성물의 총 중량에 대해 0.00001 중량% 내지 1 중량% 의 양, 바람직하게는 0.001 중량% 내지 0.05 중량% 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 보조-계면활성제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 휘발성 유기 용매를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 오일 내부상이 주변 온도에서 액체 또는 반액체 (semiliquid) 인 지방성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 오일 내부상이 폴리에톡실화 지방산, 트리글리세라이드 및 이를 함유하는 오일, 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 에테르에서 선택되는, 유효 성분에 대한 하나 이상의 오일성 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 오일 내부상이 지방산 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 에테르인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 오일 내부상이 디이소프로필 아디페이트 또는 PPG-15 스테아릴 에테르인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 오일 내부상이 내부상의 총 중량에 대해 50 중량% 내지 99.997 중량% 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  20. 마이크로캡슐이 수성상에 분산되는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 마이크로캡슐을 포함하는 수중유 (oil-in-water) 유형의 유액.
  21. 제 20 항에 있어서, 내부 오일상과 수소첨가 레시틴 양 사이의 비가 5 내지 10 대 1 인 것을 특징으로 하는 유액.
  22. 제 21 항에 있어서, 물과 내부 오일상 사이의 비가 1.5 내지 5 대 1 인 것을 특징으로 하는 유액.
  23. 지질 화합물, 바람직하게는 수소첨가 레시틴이 유액의 수성상에 100% 혼입되는 것을 특징으로 하는, 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 유액의 제조 방법.
  24. 지질 화합물, 바람직하게는 수소첨가 레시틴이 유액의 지방상에 100% 혼입되는 것을 특징으로 하는, 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 유액의 제조 방법.
  25. 약학적으로 허용가능한 담체에 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 유액을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 약학적으로 허용가능한 담체에, 수성상에 분산된 측미법적 크기 (micrometric size) 의 지질 마이크로캡슐을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 자극성 유효 성분을 포함하는 조성물로서, 상기 측미법적 크기의 지질 마이크로캡슐이 자극성 유효 성분이 용해되는 오일 내부상, 및 양친매성 지질에서 선택되는 하나 이상의 지질 화합물로부터 수득되는 비-중합체성 쉘을 함유하는, 하나 이상의 자극성 유효 성분을 포함하는 조성물.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 겔인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 용액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 크림인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 25 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체에, 조성물의 총 중량에 대한 중량 기준으로, 하기로 구성된 마이크로캡슐을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    a) 양친매성 지질에서 선택된 0.01% 내지 10% 의 지질 화합물;
    b) 주변 온도에서 액체 또는 반액체인 0.1% 내지 50% 의 지방성 물질;
    c) 0.00001% 내지 0.3% 의 하나 이상의 레티노이드.
  31. 제 30 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체에, 조성물의 총 중량에 대한 중량 기준으로 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    a) 0.1% 내지 1% 의 수소첨가 레시틴;
    b) 1% 내지 5% 의 지방산 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 에테르;
    c) 0.001% 내지 0.03% 의 트리파로텐.
  32. 제 25 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여에 적합한 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 25 항 내지 제 32 항에 있어서, 약제로서의 조성물.
  34. 제 25 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 피부과적 질환의 치료에 사용하기 위한 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 피부과적 질환이 여드름, 어린선, 어린선형 병상, 수장족저 각피증 또는 건선인 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 25 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법:
    (i) 하기에 의해 1 차 유액을 제조하는 단계:
    a) 내부 오일상 또는 오일성 코어 및 수소첨가 레시틴의 분산액에 존재하는 경우, 유효 성분을 75℃ 로 가열한 동일한 오일상에 용해함;
    b) 75℃ 로 가열한 수성상을 제조함;
    c) 16 000 rpm 미만의 속도에서 교반하면서 장치 내에 수성상 및 오일상을 동시에 혼입함;
    d) 혼입이 이루어지고나면, 주변 온도로 되돌아갈 때까지 혼합물을 순환시킴;
    (ii) 1 차 유액을 약학적으로 허용가능한 담체에 혼입하는 단계.
  37. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 25 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법:
    (i) 하기에 의해 1 차 유액을 제조하는 단계:
    a) 75℃ 로 가열한 내부 오일상 또는 오일성 코어에 존재하는 경우 유효 성분을 용해함;
    b) 75℃ 로 가열한 수성상에 수소첨가 레시틴을 분산함;
    c) 16 000 rpm 미만의 속도로 교반하면서 장치 내에 이미 존재하는 수성상에 오일상을 혼입함;
    d) 혼입이 이루어지고나면, 주변 온도로 되돌아갈 때까지 혼합물을 순환시킴;
    (ii) 1 차 유액을 약학적으로 허용가능한 담체에 혼입하는 단계.
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