JP2010524860A - 薬剤の皮膚送達用ナノ粒子コーティングカプセル製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[参照による援用]
本明細書において、以下の国際特許出願を参照する。名称が「ナノ粒子コーティングカプセルの乾燥製剤」であるPCT/AU2006/000771(WO2006/130904)、及び名称が「ナノ粒子コーティングカプセルからの薬剤放出」であるPCT/AU2007/000602(WO2007/128066)。これらの両方の出願の内容も全て、参照により本明細書に援用される。
したがって、局所適用により対象の真皮に活性物質を送達するための新規な方法及び製剤の開発が必要とされている。
(i)適切な担体及び活性物質を含む不連続相を連続相へと分散させることにより前記不連続相の液滴を含む2相液系を形成し、前記液滴の各々がその表面に相界面を有するステップ、及び
(ii)前記2相液系にナノ粒子を提供して相界面に集合させ、それにより前記液滴の表面を少なくとも一層の前記ナノ粒子でコーティングするステップ
を含む方法で調製することができる。かかる方法においては、少なくとも一層の前記ナノ粒子が提供する液滴の表面のコーティングが、前記活性物質に半透過性のバリアを付与できるようにするために、ステップ(ii)のナノ粒子集合を亢進させる適切な電解質の濃度を獲得するように、前記2相液系を形成又は調整する。
(i)適切な担体及び活性物質を含む不連続相を連続相へと分散させることにより前記不連続相の液滴を含む2相液系を形成し、前記液滴の各々がその表面に相界面を有するステップ、及び
(ii)前記2相液系にナノ粒子を提供して相界面に集合させ、それにより前記液滴の表面を少なくとも一層の前記ナノ粒子でコーティングして、ナノ粒子コーティングされたカプセル製剤を形成するステップ
を含む方法で調製することができる。かかる方法においては前記活性物質が、前記不連続相中に、該不連続相における溶解限度を超える量で存在する。
[実施例]
モデル活性物質としてレチノール(ビタミンAアルコール)を用いた。レチノールは医薬産業、栄養産業、及び美容産業が重大な関心を寄せる活性物質である。しかしレチノールは酸化(例えば光に暴露された際の光酸化)に対する感受性が強く、従来その製剤化は困難であった。レチノールは特に、かかる化合物の不飽和側鎖における自動酸化に対する感受性が強く、そのため分解産物の生成、異性化、及びポリマー化を招く。結果として自動酸化は生物活性を低下させ、分解産物の生成による毒性のリスクを増大させる。まず、ナノ粒子で安定化させたレチノール乳剤を調製し、このような製剤がレチノールの安定性を高め、レチノールを所望の部位に十分に放出できるかどうかを評価した。
レシチン(0.6g)乳化剤及び全トランスレチノール(0.05g)を、トリグリセリド油(Miglyol812(商標))(10g)に溶解した後、水に加えて(全試料量:100g)対照乳剤とするか、又はステップ(c)に記載のシリカ分散剤に添加して、後述のステップ(d)に記載のカプセルを形成した。いくつかの実験において、乳化剤、レチノール及び油の混合物を水に加え、かかる水の一部をステップ(c)に記載のシリカ分散剤で置換して、後述のステップ(d)に記載のカプセルを形成した。結果として生じた産物を、高圧ホモジナイザー(500〜1000バールで5サイクル)を用いて混合した。この2相液系の電解質濃度を、約1×10−6〜1×10−5M(NaCl)の範囲内であると評価した。追加的な電解質は加えなかった。
オレイルアミン(1g)乳化剤及び全トランスレチノール(0.05g)を、トリグリセリド油(Miglyol812(商標))(10g)に溶解した後、水に加えて(全試料量:100g)対照乳剤とするか、又はステップ(c)に記載のシリカ分散剤に添加して、後述のステップ(d)に記載のカプセルを形成した。いくつかの実験において、乳化剤、レチノール及び油の混合物を水に加え、かかる水の一部をステップ(c)に記載のシリカ分散剤で置換して、後述のステップ(d)に記載のカプセルを形成した。結果として生じた産物を、高圧ホモジナイザー(500〜1000バールで5サイクル)を用いて混合した。この2相液系の電解質濃度を、約1×10−6〜1×10−5M(NaCl)の範囲内であると評価した。追加的な電解質は加えなかった。
少なくとも1時間超音波処理することにより、ヒュームドシリカ(Aerosil(登録商標)380)ナノ粒子(1wt%)の水性分散液(すなわち親水性ナノ粒子)を調製した。
ステップ(c)のナノ粒子分散剤を、ステップ(a)に記載の乳剤及びステップ(b)に記載の乳剤のいずれかと別々に混合すると、当初、水相内に含まれていたシリカナノ粒子を含有する乳剤について、カプセルが形成された。
カプセルは類似する方法により、当初、トリグリセリド油に含まれているナノ粒子でも形成することができ(すなわち油中シリカ製剤)、ここから乳剤を形成する。つまり、レシチン(0.6g)乳化剤をトリグリセリド油(Miglyol 812(商標))(10g)に溶解した後、そこにヒュームドシリカ(Aerosil(登録商標)380)ナノ粒子(1wt%)を添加して、前記(a)に記載したものと同様の、レシチンで安定化させた、ナノ粒子コーティングしたレチノールカプセルを調製した。次に、全トランスレチノール(0.05g)を前記トリグリセリド油混合物に溶解し、水を加えた(全試料量:100g)。高圧ホモジナイザー(500〜1000バールで5サイクル)を用いて乳剤を形成した。
紫外線(UVA+UVB)に最長6時間暴露した際のレチノールの安定性について、前記カプセルを評価した。結果を図1及び2に示す。正に帯電した、ナノ粒子コーティングしたカプセル(すなわちオレイルアミンで安定化させたカプセル)は、UV暴露に対して特に良好な安定性を示した。理論に拘束されるものではないが、負に帯電した、ナノ粒子コーティングしたカプセル(すなわちレシチンで安定化させたカプセル)では結果がさほど明確ではなく、これは、レシチン自体がレチノールに対し、安定化作用を及ぼすためと考えられる。
Q:時間tの間に放出された単位面積当たりの薬剤の量
KH:ヒグチの速度定数
である。
さらに膜の単位面積当たりの薬剤放出量プロットにおける線の傾き対√tから、拡散速度定数(表1参照)を算出したところ、シリカナノ粒子の存在下では、負に帯電した乳剤及び正に帯電した乳剤の両方で、拡散速度定数が減少することが示された(すなわちナノ粒子コーティングしたカプセルでは、レチノールの放出が徐放性速度となることが示された)。
O/W=水中油。
L=レシチンで安定化させた、トリグリセリド油中全トランスレチノール乳剤。
LSO=レシチンで安定化させ、ナノ粒子コーティングした、トリグリセリド油中全トランスレチノール乳剤。かかる乳剤においてカプセルは、油相中のナノ粒子との混合により形成した。
LSA=レシチンで安定化させ、ナノ粒子コーティングした、トリグリセリド油中全トランスレチノール乳剤。かかる乳剤においてカプセルは、水相中のナノ粒子との混合により形成した。
O=オレイルアミンで安定化させた、トリグリセリド油中全トランスレチノール乳剤。
OSO=オレイルアミンで安定化させ、ナノ粒子コーティングしたトリグリセリド油中全トランスレチノール乳剤。かかる乳剤においてカプセルは、油相中のナノ粒子との混合により形成した。
OSA=オレイルアミンで安定化させ、ナノ粒子コーティングした、トリグリセリド油中全トランスレチノール乳剤。かかる乳剤においてカプセルは、水相中のナノ粒子との混合により形成した。
a)レシチン安定化製剤(負帯電カプセル)
実施例1に記載した、レシチンで安定化させた、ナノ粒子コーティングカプセル製剤からのレチノール放出特性の検討をフランツ拡散セルで、ブタから切除した皮膚を用いて実施した。検討は、レシチンで安定化させたカプセル化していない(対照)トリグリセリド油中レチノール乳剤との比較により行った。大型の白色ブタの腹部から皮膚を切除して毛及びその下の脂肪層を除去した後、必要になるまで−80℃で保存した。皮膚試料を拡散セルに装着し、皮膚試料表面に薄層ができるように、レチノール製剤100μlを適用し、水−エタノール50−50、5mlをレセプター媒体として用いた。実験はすべて閉塞条件下で行った。
実施例1に記載したオレイルアミンで安定化させた、ナノ粒子コーティングカプセル製剤からのレチノール放出特性の検討も、上記実施例2(a)に記載したようにフランツ拡散セルで、ブタから切除した皮膚を用いて実施した。この場合の検討は、カプセル化されていない(対照)、オレイルアミンで安定化させたトリグリセリド油中レチノール乳剤との比較により行った。
ブタの皮膚をフランツ拡散セル上に装着し、上記のオレイルアミンで安定化させた、ナノ粒子コーティングしたカプセル製剤で処理した。6時間後、前記皮膚試料をフランツ拡散セルから取り外し、冷凍し、50μmの水平断面にスライスして(TISSUE-TEK II、CRYOSTAT、MILES社製)アセトンで抽出してから、HPLCでビタミンA(レチノール)含有量について分析した。光学顕微鏡検査によれば、皮膚の最初の100μmは角質層及び生きた表皮の上層であり、100〜200μmの深さの皮膚は主に生きた表皮からなり、その次の部分はブタ皮膚の真皮である(Jenning et al., 2000)。
アクリジン・オレンジ10−ノニルブロミドは、親油性の蛍光色素であり、しがたって、親油性モデル薬剤化合物であると考えることができる。本出願人は、オレイルアミンン又はレシチンで安定化させ、ナノ粒子でコーティングしたカプセル製剤によって送達した場合の、アクリジン・オレンジ10−ノニルブロミドの浸透の深さを、切除したブタ皮膚とフランツ拡散セルとを用いて調べた。
レシチン(0.6g)乳化剤及びアクリジン・オレンジ10−ノニルブロミド(0.05g)をトリグリセリド油(Miglyol 812(商標))(10g)に溶解した後、水に加えて(全試料量:100g)対照乳剤とするか、又はステップ(c)のシリカ分散剤に加えて、後述のステップ(d)に記載のカプセルを形成した。いくつかの実験において、前記乳化剤、アクリジン・オレンジ10−ノニルブロミド、及び油の混合物を水に添加して、かかる水を部分的に、ステップ(c)に記載のシリカ分散剤で置換し、ステップ(d)に記載のカプセルを形成した。結果として生じた産物を、高圧ホモジナイザー(500〜1000バールで5サイクル)を用いて混合した。
オレイルアミン(1g)乳化剤及びアクリジン・オレンジ10−ノニルブロミド(0.05g)をトリグリセリド油(Miglyol 812(商標))(10g)に溶解した後、水に加えて(全試料量:100g)対照乳剤とするか、又はステップ(c)のシリカ分散剤に加えて、後述のステップ(d)に記載のカプセルを形成した。いくつかの実験において、前記乳化剤、アクリジン・オレンジ10−ノニルブロミド、及び油の混合物を水に添加して、かかる水を部分的に、ステップ(c)に記載のシリカ分散剤で置換し、ステップ(d)に記載のカプセルを形成した。結果として生じた産物を、高圧ホモジナイザー(500〜1000バールで5サイクル)を用いて混合した。
少なくとも1時間超音波処理することにより、ヒュームドシリカ(Aerosil(登録商標)380)ナノ粒子(1wt%)の水性分散液を調製した(すなわち親水性ナノ粒子)。
ステップ(c)のナノ粒子分散剤を、ステップ(a)に記載の乳剤及びステップ(b)に記載の乳剤のいずれかと別々に混合すると、当初、水相内に含まれていたシリカナノ粒子を含有する乳剤について、カプセルが形成された。
当初トリグリセリド油中に含まれていたシリカナノ粒子から形成した乳剤についても、類似の方法でカプセルを形成した。例えば上記(a)に記載のカプセルと類似した(シリカナノ粒子を直接トリグリセリド油に加えること以外)、レシチンで安定化させてナノ粒子コーティングした蛍光色素カプセルは、レシチン(0.6g)乳化剤をトリグリセリド油(Miglyol812(商標))(10g)に溶解した後、そこにヒュームドシリカ(Aerosil(登録商標)380)ナノ粒子(1wt%)を加えて調製した。次に、蛍光色素(アクリジン・オレンジ10−ノニルブロミド)を前記トリグリセリド油混合物に加えて溶解した後、水を加えた(全試料量:100g)。高圧ホモジナイザー(500〜1000バールで5サイクル)を用いて乳剤を形成した。
アクリジン・オレンジ10−ノニルブロミドの皮膚輸送の深さ特性を評価するため、製剤で皮膚試料を局所的に処理して、実施例2に記載のフランツ拡散セル上に装着した。前記皮膚試料を水平にスライスして(Kryostat 1720、Leitz社製)、共焦点顕微鏡(SP5スペクトル走査共焦点顕微鏡、Leica社製)を用いて撮像した。定ゲイン及び補正パラメータにおいて、個々の皮膚スライスからデジタル画像を収集して蛍光強度を調べた。さらにZスタックを用い、皮膚全層を深さ方向(along the depth)に走査した。
1.Bos J.D. and Meinardi M.M.H.M., The 500 Dalton rule for the skin penetration of chemical compounds and drugs. Exp Dermatol. 9: 165-169 (2000)
2.Brown M.B., et al., Dermal and Transdermal Drug Delivery Systems: Current and Future Prospects. Drug Delivery 13 (3): 175-187 (2006)
3.Elias P.M., Epidermal lipids, barrier function and desquamation. J. Invest. Dermatol. 80: 44-49 (1983)
4.Jenning, V., et al., Vitamin A Loaded Solid Lipid Nanoparticles for Topical Use: Occlusive Properties and Drug Targeting to the Upper Skin. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 49(3): 211-218 (2000)
5.Scheuplein R.J. and Blank I.H, Permeability of the skin, Physiol. Rev. 51: 702-747 (1971)
Claims (23)
- 活性物質の皮膚への送達方法であって、活性物質及び必要に応じて乳化剤を含む適切な担体の液滴を含有する製剤を対象の皮膚に局所的に適用することを含み、前記液滴の表面が、少なくとも一層のナノ粒子でコーティングされており、且つ前記活性物質が、レチノール又はレチノール誘導体ではないことを特徴とする送達方法。
- 活性物質が、主に真皮に送達されることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 液滴が、油性媒体担体又は脂質性媒体担体を含むことを特徴とする、請求項1又は2記載の方法。
- 液滴が、少なくとも一層の親水性ナノ粒子でコーティングされていることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 液滴が、少なくとも一層の疎水性ナノ粒子でコーティングされていることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- ナノ粒子が、シリカナノ粒子であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 液滴が、乳化剤により安定化されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 乳化剤が、オレイルアミン、レシチン、デオキシコール酸ナトリウム、1,2−ジステアリル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルエタノールアミン−N、ステアリルアミン、及び1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項7記載の方法。
- 活性物質が、皮膚に限局する、若しくは少なくとも部分的に皮膚に限局する疾患又は病態の治療に適していることを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 疾患及び病態が、皮膚がん、乾癬、湿疹、細菌性感染症及び真菌性感染症を含む感染症、座瘡、皮膚炎、炎症、並びに関節リウマチからなる群から選択されることを特徴とする、請求項9記載の方法。
- 皮膚に局所的に適用するための製剤であって、前記製剤が活性物質及び必要に応じて乳化剤を含む適切な担体の液滴を含有し、前記液滴の表面が、少なくとも一層のナノ粒子でコーティングされており、且つ前記活性物質が、レチノール又はレチノール誘導体ではないことを特徴とする製剤。
- 皮膚に適用されると、活性物質を持続的に放出することを特徴とする、請求項11記載の製剤。
- 皮膚に適用されると、活性物質を急速に放出することを特徴とする、請求項11記載の製剤。
- 皮膚に適用されると、活性物質を持続的に放出することができ、以下の
(i)適切な担体及び活性物質を含む不連続相を連続相へと分散させることにより前記不連続相の液滴を含む2相液系を形成し、前記液滴の各々がその表面に相界面を有するステップ、及び
(ii)前記2相液系にナノ粒子を提供して相界面に集合させ、それにより前記液滴の表面を少なくとも一層の前記ナノ粒子でコーティングするステップ
を含む方法で調製される請求項11〜13のいずれかに記載の製剤であって、
少なくとも一層の前記ナノ粒子が提供する液滴の表面のコーティングが、前記活性物質に半透過性のバリアを付与できるようにするために、ステップ(ii)のナノ粒子集合を亢進させる適切な電解質の濃度を獲得するように、前記2相液系を形成又は調整することを特徴とする製剤。 - 皮膚に適用されると、活性物質を急速に放出することができ、以下の
(i)適切な担体及び活性物質を含む不連続相を連続相へと分散させることにより前記不連続相の液滴を含む2相液系を形成し、前記液滴の各々がその表面に相界面を有するステップ、及び
(ii)前記2相液系にナノ粒子を提供して相界面に集合させ、それにより前記液滴の表面を少なくとも一層の前記ナノ粒子内にコーティングして、ナノ粒子コーティングされたカプセル製剤を形成するステップ
を含む方法で調製される請求項1〜13のいずれかに記載の製剤であって、
前記活性物質が、前記不連続相中に、該不連続相における溶解限度を超える量で存在することを特徴とする製剤。 - 不連続相が油性媒体担体又は脂質性媒体担体を含み、連続相が水性であることを特徴とする、請求項14又は15記載の製剤。
- 液滴が、少なくとも一層の親水性ナノ粒子でコーティングされていることを特徴とする、請求項11〜16のいずれかに記載の製剤。
- 液滴が、少なくとも一層の疎水性ナノ粒子でコーティングされていることを特徴とする、請求項11〜16のいずれかに記載の製剤。
- ナノ粒子が、シリカナノ粒子であることを特徴とする、請求項11〜18のいずれかに記載の製剤。
- 液滴が、乳化剤によって安定化されることを特徴とする請求項11〜19のいずれかに記載の製剤。
- 乳化剤が、オレイルアミン、レシチン、デオキシコール酸ナトリウム、1,2−ジステアリル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルエタノールアミン−N、ステアリルアミン、及び1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項20記載の製剤。
- 活性物質が、皮膚に限局する、若しくは少なくとも部分的に皮膚に限局する疾患又は病態の治療に適していることを特徴とする、請求項11〜21のいずれかに記載の製剤。
- 疾患及び病態が、皮膚がん、乾癬、湿疹、細菌性感染症及び真菌性感染症を含む感染症、座瘡、皮膚炎、炎症、並びに関節リウマチからなる群から選択されることを特徴とする、請求項22記載の製剤。
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