CN111389345A - 作为用于液体技术的载体的多孔硅胶 - Google Patents

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Abstract

公开了含有生物活性成分和无机氧化物材料的组合物。还公开了制造和使用含有生物活性成分和无机氧化物材料的组合物的方法。本发明涉及包含含有呈液体形式的生物活性成分的无机氧化物多孔材料的组合物、制造此类组合物的方法、以及使用其的方法。

Description

作为用于液体技术的载体的多孔硅胶
本申请是国际申请日为2014年1月30日、国家申请号为201480019478.7（国际申请号为PCT/US2014/013848）、发明名称为“作为用于液体技术的载体的多孔硅胶”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含含有呈液体形式的生物活性成分的无机氧化物多孔材料的组合物、制造此类组合物的方法、以及使用其的方法。
背景技术
口服途径由于其便利性和良好的患者依从性而保持为优选的药物施用途径。口服药物制剂的主要问题是在整个胃肠（GI）道的不稳定和不完全吸收，从而产生低的和可变的生物利用度并且缺乏剂量比例性。这些问题主要是由于活性成分差的水溶性而引起。已经报道，据估计40%的现有医药活性成分和甚至更高比例的所有新开发的药物水溶性差或不溶于水。这对药物开发造成重大挑战，因为高度需要产生适合的制剂以改善此类药物的溶解度和生物利用度。
已经对方法进行许多研究以解决这些问题。已经开发的方法包括通过微米化或纳米化以减小药物的粒度来增加表面积，从而增加活性成分的溶解速率。其它方法包括在表面活性剂系统中溶解，与环糊精形成水溶性分子复合物，通过冻干或在亲水性载体中形成固体分散体而使药物转变成非晶形式，微胶囊化，以及从多孔载体材料中释放。
用于促进水溶性差的药物的溶解特性和口服生物利用度的一种技术是通过在非挥发性油/脂质中溶解或乳化而在液相中使用它们。此类系统已经被称作基于脂质的药物递送系统（LBDDS）。在这些形式中，活性成分已经处于溶液中以使得药物在分子水平上存在，避免了从结晶态的溶解步骤。通常将液相中的药物填充至软明胶胶囊中。后者产生弊端，诸如制造的复杂性、低的可处理性和可携带性、渗漏风险、因储存期间由组分之间的相互作用引起的稳定性问题所致的有限的存放期、脂质组分的氧化、液体制剂与胶囊外壳的相容性问题、由于在较低温度下不可逆的药物/赋形剂沉淀所致的储存温度的关键性。
为了克服这些问题，已经开发了所谓的液固制剂，其为多孔载体材料，其中药物保持呈液体形式。液固形式是通过与所选的载体和包覆材料掺合而使呈液体形式的药物转变成可接受地流动的非粘附和可压缩粉末混合物。然后使这些转变成固体剂型，诸如片剂、丸剂以及胶囊。
归因于湿润性和溶解表面积增加，不溶于水的药物的液固剂型显示改善的溶解特性和生物利用度。这种技术成功地应用于低剂量的不溶于水的药物。然而，由于药物的装填能力以及从所用载体中释放是有限的，所以更高剂量的不可溶药物的制剂是液固技术的限制之一。与液固制剂相关的另一个问题是当用较高量的呈液体形式的药物装填时其降低的流动性。这使得这些材料难以在医药制造中加工。为了具有可接受的可流动性和可压实性，必须添加高水平的载体和包覆材料，从而增加所得剂型的重量和体积。
一种类型的基于脂质的药物递送系统是自乳化药物递送系统（SEDDS）。这种类型的基于乳液的药物制剂可以用于软明胶胶囊中或作为液固制剂。SEDDS是药物、油/脂质、表面活性剂/助表面活性剂的各向同性和热力学稳定的混合物，其与水性流体接触，自发形成微滴的水包油乳液，微滴大小范围介于约100至300 nm之间。形成具有小于50 nm的微滴的乳液的系统被称作自微乳化药物递送系统（SMEDDS），并且甚至更小的微滴大小被称作自纳米乳化药物递送系统（SNEDDS）。自乳化制剂容易在胃肠（GI）道中扩散，在胃肠道中胃和肠的消化运动性提供了自乳化所必需的搅动。这些系统有利地呈递呈溶解形式的药物并且小的微滴大小提供大界面面积用于药物吸收。当与呈敏感和亚稳定的分散形式的乳液相比较时，SEDDS是易于制造的物理稳定制剂。特别是对于展现有限和扭曲的吸收的亲脂性药物，这些系统提供吸收速率和程度的改善，得到重现性更好的生物利用度。
已知固体剂型的优点，使用类似于上文所描述的液固凝固程序还已经使SEDDS、SNEDDS以及SMEDDS转变成固体-SEDDS、固体-SNEDDS或固体-SMEDDS（S-SEDDS、S-SNEDDS或S-SMEDDS）。所得固体制剂继而可以被处理成各种固体或半固体剂型（片剂、丸剂、胶囊、乳膏、经皮系统，等等）。
发明概述
本发明的一个目的在于提供用于释放各种性质的活性成分的其它载体。本发明的另一个目的在于提供相较于已知系统允许更高载药量，从而显示所需的溶解释放曲线和伴随的口服生物利用度特征的载体。本发明的一个目的也在于提供高剂量的不溶于水的药物的致密液固剂型，其具有对患者而言可接受的大小。本发明的一个目的在于提供具有最佳特性的液固材料，诸如流动和堆积密度。另一个目的涉及提供具有良好的可流动性特征并且可以在医药制造中容易地加工的液固制剂。
这些目的和其它优点中的一个或多个通过本发明的各种方面和实施方案来达成。
在一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；以及（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；其中无机氧化物颗粒在至少1.5:1、或1.6:1、或1.7:1、或1.8:1、或1.9:1、直至2:1的液体材料与无机氧化物颗粒的重量比下保持自由流动。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含至少一种医药剂量配制成分和包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物的医药组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；以及（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；其中所述无机氧化物颗粒在至少1.5:1、或1.6:1、或1.7:1、或1.8:1、或1.9:1、直至2:1的液体材料与无机氧化物颗粒的比率下保持自由流动。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种制造包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物材料的组合物的方法，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；以及（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；其中所述无机氧化物颗粒在至少1.5:1、或1.6:1、或1.7:1、或1.8:1、或1.9:1、直至2:1的液体材料与无机氧化物颗粒的重量比下保持自由流动。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种制造包含至少一种医药剂量配制成分和包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物的医药和/或化妆组合物的方法，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；以及（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；其中所述无机氧化物颗粒在至少1.5:1、或1.6:1、或1.7:1、或1.8:1、或1.9:1、或至少2:1的液体材料与无机氧化物颗粒的重量比下保持自由流动。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及（c）具有约1.5或更小、或约1.4或更小、或约1.3或更小、或约1.2或更小、或约1.1或更小、或约1.0或更小的相对跨度的孔大小分布。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及（c）5 nm至30 nm的中值孔大小，其中所述无机氧化物颗粒在至少1:1、或1.3、或1.5:1、或1.6:1、或1.7:1、或1.8:1、或1.9:1、或至少2:1的液体材料与无机氧化物颗粒的比率下保持自由流动。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及（c）3微米至10毫米的中值粒度；其中所述无机氧化物颗粒在至少1:1、或1.3、或1.5:1、或1.6:1、或1.7:1、或1.8:1、或1.9:1、或至少2:1的液体材料与无机氧化物颗粒的比率下保持自由流动。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；以及（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；其中在混合无机氧化物颗粒与液体材料之后，所述组合物在静置后体积减小至少约15%，或在静置后减小至少约20%、或至少约25%、或至少约30%、或至少约35%、或至少约40%。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；以及（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；其中在混合无机氧化物颗粒与液体材料之后，所述组合物在静置后堆积密度增加至少约15%，或在静置后增加至少约20%、或至少约25%、或至少约30%、或至少约35%、或至少约40%。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；以及（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；其中在混合无机氧化物颗粒与液体材料并且然后静置至少2小时后，可以将至少约400 mg的所述组合物装填至零号胶囊(zero size capsule)中。在另一个实施方案中，可以将至少约410 mg、或至少约420 mg、或至少约430 mg的所述组合物装填至零号胶囊中。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及（c）至少1:1的液体材料与无机氧化物颗粒的比率；其中至少65%的液体材料在解吸附后从颗粒脱附。
在一个实施方案中，无机氧化物材料包含多孔颗粒，其包含具有在约5 nm至约30nm范围内的平均孔直径的孔。
在另一个实施方案中，含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物材料呈颗粒形式，即，含有呈液体形式的生物活性成分的多孔无机氧化物材料的颗粒。本发明的多孔无机氧化物材料的颗粒的平均直径可以在约3 μm至约5 mm的范围内。
本发明的组合物可以含有其它液体有机辅助材料，诸如油、非挥发性溶剂以及表面活性剂。
在一个实施方案中，本发明的含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物材料的颗粒形成自由流动的粉末。在另一个实施方案中，粉末具有等于或低于25的卡尔指数（Carr index），或粉末具有约1至约1.4的豪斯纳指数（Hausner index）。在一个实施方案中，所述粉末的休止角为约30°至约45°。这些特性在装填生物活性成分于多孔无机氧化物材料上之前和之后测量。
在另一个实施方案中，包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物材料的组合物在至少2小时期间装填和静置后具有至少450 g/l的堆积密度。
在用液体材料中的生物活性成分装填后，所得已装填的多孔无机氧化物材料当与未装填的无机氧化物多孔材料相比较时可以显示体积的有限增加（例如，至多约10%）或不增加，但特别显示体积的减小。在一个实施方案中，减小为至多约30%、或至多约20%、或至多约10%（在这一段中每个%是体积/体积或v/v）。本文所提及的体积和/或密度变化中的每一个是在装填和静置直至2小时（取决于液体）并且甚至直至24或48小时后。在一个实施方案中，在用液体材料中的生物活性成分装填无机氧化物多孔材料后，在约3小时、特别是约2小时的时段期间，观测到体积的减小或密度的增加，特别是本文所提及的特定的体积减小或密度增加，在这个时段后不发生进一步减小并且体积保持基本上恒定。
本发明的组合物有利地并不显示当用液体材料中的生物活性成分装填本领域已知的二氧化硅时通常观测到的体积的大量增加。这允许制造更致密的剂型，继而促成在医药制造期间更好的可加工性和患者对剂型更好的可接受性。
在另一个方面，本发明涉及一种包含至少一种医药剂量配制成分和包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物材料的组合物的医药组合物，其中无机氧化物材料具有如本文所指定的油吸附值、孔体积以及BET表面积。在一个实施例中，包含含有生物活性成分的无机氧化物多孔材料的所述组合物呈颗粒形式。
本发明进一步涉及制造所公开的组合物的方法。在一个实施方案中，制造本发明的组合物的方法包括将至少一种液体材料中的生物活性成分并入具有如本文所指定的油吸附值、孔体积以及BET表面积的多孔无机氧化物材料中。
在另一个方面，本发明涉及一种制造包含至少一种医药剂量配制成分和包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物材料的组合物的医药组合物的方法，其中无机氧化物材料具有如本文所指定的油吸附值、孔体积以及BET表面积，所述方法包括组合所述医药剂量配制成分与所述组合物。
本发明还涉及使用所公开的组合物的方法。在一个实施方案中，使用本发明的组合物的方法包括将本发明的组合物施用于患者以递送生物活性材料至患者，其中该组合物包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物材料，其中无机氧化物材料具有如本文所指定的油吸附值、孔体积以及BET表面积。所施用的组合物特别是医药剂型。
在一个实施例中，所述无机氧化物材料呈颗粒形式，特别是具有如本文进一步指定的平均直径的颗粒。
本发明的这些和其它特征以及优点将在审阅所公开的实施方案的以下详细描述和随附权利要求书之后变得显而易见。
附图简述
本发明参考附图进一步描述，其中：
图1用图形显示本发明的例示性组合物的动力学行为或体积随时间的变化。
图2用图形显示根据实施例4的本发明的例示性组合物在静置前后的胶囊载荷能力变化。
图3用图形显示醋氨酚（acetaminophen）从根据实施例6的本发明的例示性组合物中的释放曲线。
图4用图形显示抗坏血酸从根据实施例6的本发明的例示性组合物中的释放曲线。
图5用图形显示格布瑞德（Gyburide）从根据实施例8的本发明的固体SEDDS系统中的释放曲线。
详述
为了促进对本发明的原理的理解，本发明的特定实施方案的描述如下并且特定语言用于描述特定实施方案。尽管如此，应了解，特定语言的使用并不意图限制本发明的范围。如本发明所属领域的一般技术人员将通常所想到，涵盖所论述的本发明的原理的变更、其它修改以及这类其它应用。
须注意，除非上下文另有明确规定，否则如本文和随附权利要求书中所用的单数形式“一种”、“和”以及“这种”包括复数指示物。因此，举例来说，提及“一种氧化物”包括多种这类氧化物，并且提及“氧化物”包括提及本领域的技术人员已知的一种或多种氧化物和其等效物，等等。
在描述本公开的实施方案中所采用的修饰例如组合物中成分的量、浓度、体积、加工温度、加工时间、回收率或产率、流动速率和类似值以及其范围的“约”指的是数值数量的变化，其可能因以下而发生：例如，经由典型的测量和处理程序；经由这些程序中的偶然误差；经由用于进行方法的成分的差异；以及类似的近似考虑因素。术语“约”还涵盖因具有特定初始浓度或混合物的制剂的老化而不同的量，以及因混合或加工具有特定初始浓度或混合物的制剂而不同的量。无论是否被术语“约”修饰，附加于此的权利要求书包括这些量的等效值。
如本文所用的术语“生物活性成分”意指活性医药成分（API），其提供药理活性或以其它方式在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防方面具有直接作用，或在恢复、校正或改进在人类中的生理功能方面具有直接作用。尽管这包括溶解性差的材料，但其还可以包括在一定溶解度范围内的材料，包括BCS（生物药剂学分类系统）中所列出的那些，BCS是将药物（API）基于其水溶性和通过GI道壁（特别是肠）的渗透性的程度（高或低）而分成四类的分类方法。在这方面，这四类是：（第I组）高溶解度和高渗透性药物、（第II组）低溶解度和高渗透性药物、（第III组）高溶解度和低渗透性药物，以及（第IV组）低溶解度和低渗透性药物。
如本文所用的术语“堆积密度”意指微粒物质（诸如粉末）的质量除以这种物质所占据的总体积，并且包括颗粒内孔体积和颗粒间空隙体积。
如本文所用的术语“自由流动”意指颗粒或粉末组当对其施加力（例如，重力或其它外力）时移动的能力。用于测量粉末流动的常用测试包括豪斯纳比（Hausner ratio）、可压缩性指数（卡尔指数）或休止角。可压缩性指数（卡尔指数）和豪斯纳比通过测量粉末的堆积体积与振实体积两者来确定。
如本文所用的“无机氧化物”被定义为二元含氧化合物，其中无机组分是阳离子并且氧化物是阴离子。无机材料包括金属，还可以包括类金属。金属包括在周期表上从硼至钋所绘制的对角线左侧的那些元素。类金属或半金属包括在这条线右侧的那些元素。无机氧化物的实例包括二氧化硅、氧化铝、二氧化钛、氧化锆等，以及其混合物。
如本文所用的术语“颗粒内孔体积”意指可归因于颗粒孔中的空间的孔体积，与颗粒间孔体积对照，颗粒间孔体积是可归因于颗粒之间的空间的孔体积（即，间隙空间）。
如本文所用的术语“脂质材料”或“脂质组分”意指包含脂肪酸和其衍生物的有机材料，以及在生物合成或功能方面与这些化合物有关的物质。其包括（但不限于）完全或部分通过硫酯的基于碳阴离子的缩合（脂肪酸、聚酮等）和/或通过异戊二烯单元的基于碳阳离子的缩合（异戊烯醇、固醇等）而产生的分子。
如本文所用的术语“有序多孔材料”指的是具有内部结构次序以使得其根据布拉格定律（Bragg's Law）具有低角X射线衍射图案的多孔颗粒。这类材料包括有序介孔二氧化硅，例如，MCM-41、SBA-15、TUD-1、HMM-33以及FSM-16。
如本文所用的术语“无序多孔材料”指的是具有一定内部结构以使得其根据布拉格定律不具有低角X射线衍射图案的多孔颗粒。这类材料可以经由任何已知的工艺形成，包括（但不限于）溶液聚合工艺，诸如用于形成胶态颗粒；连续火焰水解技术，诸如用于形成熔融颗粒；凝胶技术，诸如用于形成凝胶态颗粒；以及沉淀技术，诸如用于形成沉淀颗粒。颗粒可以随后通过压热、急骤干燥、超临界流体萃取、蚀刻或类似工艺来改进。颗粒可以由有机和/或无机材料以及其组合组成。在一个例示性实施方案中，颗粒由无机材料组成，诸如无机氧化物、硫化物、氢氧化物、碳酸盐、硅酸盐、磷酸盐等，但优选无机氧化物。颗粒可以具有多种不同的对称、不对称或不规则形状，包括链、棒或板条形状。颗粒可以具有不同的结构，包括非晶或结晶等。颗粒可以包括颗粒的混合物，这些颗粒包含不同的组成、大小、形状或物理结构，或除了不同表面处理之外可以是相同的。颗粒的孔隙度可以是颗粒内的或颗粒间的（在较小颗粒聚结形成较大颗粒的情况下）。在一个例示性实施方案中，颗粒由无机材料组成，诸如无机氧化物、硫化物、氢氧化物、碳酸盐、硅酸盐、磷酸盐等，但优选无机氧化物。多孔材料包括有机和无机材料或其杂合物，并且可以呈颗粒、单块、膜、包衣等形式。
如本文所用的术语“孔大小分布”意指在多孔无机颗粒的代表性体积中每个孔大小的相对丰度。如本文所用的“中值孔大小”是50%的颗粒内孔体积处于其之下的孔直径。
如本文所用的术语“相对跨度”被定义为意指孔大小分布的宽度的量度。“跨度”通过从如通过水银孔度测定法所测量的d90孔大小（即，90%的孔体积处于其之下的孔大小/直径）减去d10孔大小（即，10%的孔体积处于其之下的孔大小/直径）来测量。术语“相对跨度”被定义为(d90-d10)/d50的比率。跨度和相对跨度是使用累积孔体积的氮吸附（BJH方法）来测定。
如本文所用的术语“已静置”或“静置后”用于指示一定时段，其中允许多孔无机氧化物材料在用液体材料中的生物活性成分装填后保持无扰动。
每当在本文中关于组分的比率或百分比使用时，w/w意指重量/重量并且w/v意指重量/体积。
本发明涉及包含生物活性材料或成分和无机氧化物材料的组合物，其中无机氧化物材料包含多孔颗粒。于液体或液体材料中的生物活性材料至用于药物递送的媒介物上的有效装填是许多生物活性材料所关注的问题，并且本发明涉及提供这一问题的解决方案的各种实施方案。本发明的申请者已经发现，具有一组特定的物理特性的某些多孔无机氧化物材料提供各种液体或液体材料中的生物活性材料的极佳液体装填和释放。
在一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；以及（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；其中无机氧化物颗粒在至少1.5:1、或1.6:1、或1.7:1、或1.8:1、或1.9:1、直至2:1的液体材料与无机氧化物颗粒的重量比下保持自由流动。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种制造包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物材料的组合物的方法，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；以及（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；其中所述无机氧化物颗粒在至少1.5:1、或1.6:1、或1.7:1、或1.8:1、或1.9:1、直至2:1的液体材料与无机氧化物颗粒的重量比下保持自由流动。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种制造包含至少一种医药剂量配制成分和包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物的医药组合物的方法，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；以及（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；其中所述无机氧化物颗粒在至少1.5:1、或1.6:1、或1.7:1、或1.8:1、或1.9:1、或至少2:1的液体材料与无机氧化物颗粒的重量比下保持自由流动。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及（c）5 nm至30 nm的中值孔大小，其中所述无机氧化物颗粒在至少1:1、或1.3、或1.5:1、或1.6:1、或1.7:1、或1.8:1、或1.9:1、或至少2:1的液体材料与无机氧化物颗粒的比率下保持自由流动。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及（c）3微米至10毫米的中值粒度；其中所述无机氧化物颗粒在至少1:1、或1.3、或1.5:1、或1.6:1、或1.7:1、或1.8:1、或1.9:1、或至少2:1的液体材料与无机氧化物颗粒的比率下保持自由流动。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及（c）其中至少0.5 cm3/g的孔体积来自在10 nm至30 nm范围内的孔，至少0.5 cm3/g、至少0.6cm3/g、至少0.8 cm3/g、至少1.0 cm3/g、至少1.2 cm3/g、至少1.4 cm3/g、或至少1.6 cm3/g的孔体积来自在10 nm至30 nm范围内的孔的孔大小分布。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及（c）具有约1.5或更小、或约1.4或更小、或约1.3或更小、或约1.2或更小、或约1.1或更小、或约1.0或更小的相对跨度的孔大小分布。
含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物材料可以呈颗粒形式，其可以具有多种不同的对称、不对称或不规则形状，包括链、棒或板条形状。颗粒可以包括颗粒的混合物，这些颗粒包含不同的组成、大小、形状或物理结构。
本发明的多孔无机氧化物材料的颗粒的平均直径可以在约3 μm至约5 mm的范围内，优选地约50 μm（或约44 μm）至约500 μm；或约70 μm（或约74 μm）至约200 μm；或约50 μm（或约44 μm）至约150 μm（或约149 μm）；或约50 μm（或约44 μm）至约150 μm（或约149 μm）；或约100 μm（或约105 μm）至约120 μm（或约125 μm）；或约48 μm（或约44 μm）至约65 μm（或约63 μm）；或约90 μm至约130 μm。本文所公开的平均直径优选地用Malvern仪器测定。所需粒度可以通过研磨和后续网筛而获得。
多孔无机氧化物材料可以经由任何已知的工艺形成，包括溶液聚合工艺，诸如用于形成胶态颗粒；连续火焰水解技术，诸如用于形成熔融颗粒；凝胶技术，诸如用于形成凝胶态颗粒；以及沉淀技术，诸如用于形成沉淀颗粒。颗粒可以随后通过压热、急骤干燥、超临界流体萃取、蚀刻或类似工艺来改性。在一个实施方案中，颗粒由无机材料组成，诸如无机氧化物、硫化物、氢氧化物、碳酸盐、硅酸盐、磷酸盐等，但优选无机氧化物。颗粒可以包括颗粒的混合物，这些颗粒包含不同的组成、大小、形状或物理结构，或除了不同表面处理之外可以是相同的。
多孔材料包括有机和无机材料或其杂合物，并且可以呈颗粒、单块、膜、包衣等形式。
多孔颗粒可以呈各种形式，诸如沉淀物、凝胶、烟雾状、胶态等，以及其组合，未改性或通过后续工艺以改性，诸如压热、超临界流体萃取、急骤干燥，等等。在一个实施方案中，适合用于本发明的多孔无机氧化物材料包括沉淀无机氧化物颗粒和无机氧化物凝胶颗粒。这些无机氧化物在本文中被称作“母体无机氧化物”、“母体颗粒”或“母体分散体”。
在另一个实施方案中，多孔无机氧化物材料是无序的，并且可以进一步具有无规颗粒内孔隙度。已经发现这类材料当与生物活性成分和液体材料组合时，提供有利的吸附和解吸附（以及溶解）特征。尽管任何无机氧化物组成可以适合用于本发明中（例如，SiO2、Al2O3、AlPO4、MgO、TiO2、ZrO2等），但本发明的一个实施方案包括非晶沉淀二氧化硅和硅胶。无机氧化物还可以包括混合无机氧化物，诸如SiO2.Al2O3、MgO.SiO2.Al2O3等。混合无机氧化物通过常规的掺合或共胶凝程序来制备。在包含凝胶的实施方案中，分散体来源于多孔无机氧化物凝胶，诸如包含SiO2、Al2O3、AlPO4、MgO、TiO2以及ZrO2的凝胶。凝胶可以是水凝胶、气凝胶或干凝胶。
在一个实施方案中，无机氧化物凝胶包括无序多孔硅胶，其包括颗粒间孔体积。这样的硅胶可以通过混合碱金属硅酸盐（例如，硅酸钠）的水溶液与诸如硝酸或硫酸的强酸来制备，混合是在适合的搅动条件下进行以形成清澈的硅溶胶，其在小于约一个半小时内沉降为水凝胶，即，大粒凝胶。然后洗涤所得凝胶。在水凝胶中形成的无机氧化物（即，SiO2）的浓度通常在约10与约50重量%的范围内，或介于约20与约35重量%之间，或介于约30与约35重量%之间，那种凝胶的pH为约1至约9、或1至约4。可以采用大范围的混合温度，这个范围通常为约20℃至约50℃。新形成的水凝胶通过浸入连续运动的水流中来简单地洗涤，水流滤去不需要的盐，留下约99.5重量%或更纯的无机氧化物。洗涤的pH、温度以及持续时间将影响二氧化硅的物理特性，诸如表面积（SA）和孔体积（PV）。在65-90℃下、在8-9的pH下洗涤15-36小时的硅胶将通常具有250-400的SA并且形成具有1.4至1.7 cm3/g的PV的气凝胶。
制备无机氧化物凝胶（诸如氧化铝）和混合无机氧化物凝胶（诸如二氧化硅/氧化铝共凝胶）的方法在本领域中也是众所周知的，诸如通过常规掺合、共胶凝、共沉淀，等等。制备这类凝胶的方法已经描述于US 4,226,743中。一般来说，氧化铝凝胶通过混合碱金属铝酸盐与硫酸铝来制备。共凝胶通过共胶凝两种或更多种金属氧化物以使得凝胶复合在一起来制备。举例来说，二氧化硅氧化铝共凝胶可以通过胶凝碱金属硅酸盐与酸或酸盐，并且然后添加碱金属铝酸盐，使混合物老化并且随后添加硫酸铝来制备。然后使用常规技术洗涤凝胶。本发明的另一个实施方案来源于某些沉淀无机氧化物的分散体。强化的沉淀二氧化硅，诸如US 4,157,920中所描述，可以用于制备本发明的分散体。举例来说，强化的沉淀二氧化硅可以通过首先酸化碱性无机硅酸盐以形成初始沉淀物来制备。然后用额外的硅酸盐和酸来强化或“后调节”所得沉淀物。由第二次添加硅酸盐和酸产生的沉淀物包含10至70重量%的初始制备的沉淀物。据信，这种沉淀物的强化结构由于第二次沉淀而比常规沉淀物更硬。一旦选择无机氧化物用于母体分散体，就制备所选无机氧化物的液相。一般来说，母体分散体应处于可以湿磨的状态。液相的介质可以是水性或非水性的，例如，有机的。液相可以是已经排水、但尚未干燥的无机氧化物凝胶中的残余水，并且向其中添加额外的水以使凝胶再浆化。
在另一个实施方案中，使干燥的无机氧化物，例如干凝胶，分散于液体介质中。在一些实施方案中，然后研磨母体分散体。研磨“湿式”进行，即，在液体介质中。一般研磨条件可以有变化，这取决于进料、停留时间、叶轮速度以及研磨介质粒度。用于选择和修改这些条件以获得所需分散体的技术为本领域的技术人员所知。用于研磨母体无机氧化物颗粒的研磨设备应为能够例如通过机械作用严格地研磨并减小材料至具有所需大小的颗粒的类型。这类研磨机可商购，其中流体能研磨机、锤式研磨机以及砂磨机特别适合于这个目的。锤式研磨机经由高速金属刀片赋予必需的机械作用，并且砂磨机经由快速搅拌介质（诸如氧化锆或砂珠）赋予作用。也可以使用冲击式研磨机。在其它实施方案中，不需要研磨，诸如对于空气硬化的无机氧化物凝胶。这类凝胶通过以下方式形成：空气喷射一定浓度的碱金属溶液（例如，硅酸钠）与适合的酸（例如，硫酸）的紧密混合物以使得混合物凝胶在飞行期间胶凝，随后收集于适合的介质中，一般是水。还可以进一步加工任何所得分散体或粉末。举例来说，如果需要在没有分散剂的帮助下制备相对稳定的分散体，或如果存在大于所需的大量颗粒群体，那么需要进一步加工。还可能需要进一步加工以确保基本上所有的颗粒分布低于一定大小。在这样的情况下，加工分散体或粉末以分离较小颗粒与较大颗粒。这种分离可以通过将无机氧化物颗粒离心为包含最终产物的较小颗粒的上清液相和包含较大颗粒的沉降相来达成。然后从沉降相去除上清液相，例如，通过倾析。在一些情况下，可能优选地离心上清液两次、三次或更多次以进一步去除在初始离心后残留的大颗粒。还预期，研磨过的分散体的较大颗粒可以在正常重力条件下随着时间而分离，并且可以通过倾析去除上清液。取决于产物粒度目标，沉降相也可以被视为本发明的颗粒。还可以在研磨后改性颗粒或粉末的分散体以确保稳定的分散体。这可以通过pH调节来实现，例如，添加碱性材料，或通过添加常规分散剂。
本发明的组合物中的无机氧化物材料可以包含两种或更多种不同和独特类型的多孔颗粒。在一个实施方案中，每种类型的多孔颗粒提供液体材料中的生物活性材料的特定解吸附和/或溶解速率曲线以形成生物活性材料的复合解吸附和/或溶解速率曲线。
在一个实施方案中，无机氧化物材料的表面，特别是孔中的表面，尚未经过化学改性。无机氧化物材料中的孔是开放的以使得液体材料中的活性成分可以进入孔并且变得被吸附在孔的表面处，或可以留着孔以释放活性成分。
本发明的多孔无机氧化物材料具有约100至约600 ml/100 g、或约100至约500ml/100 g、或约100至约450 ml/100 g、或约100至约400 ml/100 g、或约150至约400 ml/100 g、或约200至约400 ml/100 g的油吸附值。油吸附值可以用标准方法测量，特别是通过在油/无机氧化物材料的恒定混合下用油滴定预定量的无机氧化物材料直至质量显示过量的油，诸如在ASTM D281中完成。
本发明的组合物中的无机氧化物材料是多孔的。在一个实施方案中，孔具有大于5nm、或约5 nm至约30 nm、或约10 nm至约30 nm的平均孔直径。在另一个实施方案中，平均孔直径为约20至约25 nm。
理想地，多孔无机氧化物材料具有约0.5 cm3/g或更大、或约0.6 cm3/g或更大、或约0.7 cm3/g或更大的孔体积。在一些实施方案中，孔体积的上限为约3.0 cm3/g或约2.3cm3/g。
理想地，多孔无机氧化物材料具有如通过氮吸附法所测量的约10 m2/g或更大、或约100 m2/g或更大、或约200 m2/g或更大、或约300 m2/g或更大的BET表面积。在一些实施方案中，BET表面积的上限为约1000 m2/g、或约800 m2/g、或约600 m2/g。在其它实施方案中，BET表面积可以在约10至约1000 m2/g、或约100至约800 m2/g、或约150至约600 m2/g、或约200至约500 m2/g、或约250至约400 m2/g的范围内。
在一个实施方案中，多孔无机氧化物材料具有（i）约5 nm至约30 nm的平均孔直径，（ii）约0.7 cm3/g或更大的孔体积，以及（iii）约20至约500 m2/g或更大的表面积。在另一个实施方案中，这种多孔无机氧化物材料呈颗粒形式，其可以具有约50 μm（或约44 μm）至约150 μm（或约149 μm）的直径。在另一个实施方案中，这种无机氧化物多孔材料具有约100至约500 ml/100 g的油吸附值。这类材料由于其在高载荷、堆积密度、可流动性、解吸附以及溶解特征方面的优良特性而有吸引力。
在本发明中，孔体积的测量值通过N2孔隙度分析生成，并且表面积通过BET技术生成，这些是本领域已知的技术。
含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物材料可以获自不含液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物材料，随后添加液体材料中的生物活性成分以使得其被多孔无机氧化物材料吸附。或者，可以在制备多孔无机氧化物材料的一个或多个步骤期间添加液体材料中的生物活性成分。
在另一个实施方案中，可以使无机氧化物分散于液体化合物中，其随后用作形成本发明的生物活性组合物的反应物或溶剂或介质。
本发明的多孔无机氧化物材料的颗粒可以是自由流动的。在一个实施方案中，所述颗粒可以具有等于或低于约25的卡尔指数，例如，约10至约25的卡尔指数。在一些实施方案中，卡尔指数可以等于或低于约15，例如，约10至约15的卡尔指数。本发明的多孔无机氧化物材料的颗粒可以具有约1至约1.4、特别为约1.2至约1.4的豪斯纳指数。本发明的多孔无机氧化物材料的颗粒可以具有约30°至约45°的休止角。在一些实施方案中，本文所提及的卡尔和豪斯纳指数值以及休止角适用于具有如本文所指定的液体材料中的生物活性成分与无机氧化物无机氧化物的w/w比的本发明的任何颗粒，并且特别是所述w/w比介于约0.5:1至约2:1之间。在一些实施方案中，本文所提及的卡尔和豪斯纳指数值以及休止角适用于放空液体材料中的生物活性成分的本发明的任何颗粒。
卡尔指数（C.I.）是粉末状材料的可流动性和可压缩性的指示并且由公式C = 100× (1-ρb/ρt)计算，其中ρb是粉末的自由沉降堆积密度，并且pt是粉末的振实堆积密度。大于25的卡尔指数被认为是差的可流动性的指示。具有等于或低于25的卡尔指数的材料显示良好的可流动性并且也可以被称作“自由流动”材料。豪斯纳指数（H.I.）由公式H = pt/ρb计算。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；以及（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；其中在混合无机氧化物颗粒与液体材料之后，所述组合物在静置后体积减小至少约15%，或在静置后减小至少约20%、或至少约25%、或至少约30%、或至少约35%、或至少约40%。本文所提及的体积和/或密度变化中的每一个是在装填和静置直至2小时（取决于液体）并且甚至直至24或48小时后。在一个实施方案中，在用液体材料中的生物活性成分装填无机氧化物多孔材料后，在约3小时、特别是约2小时的时段期间，观测到体积的减小或密度的增加，特别是本文所提及的特定的体积减小或密度增加，在这个时段后不发生进一步减小并且体积保持基本上恒定。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；以及（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；其中在混合无机氧化物颗粒与液体材料之后，所述组合物在静置后堆积密度增加至少约15%，或在静置后增加至少约20%、或至少约25%、或至少约30%、或至少约35%、或至少约40%。本文所提及的体积和/或密度变化中的每一个是在装填和静置直至2小时（取决于液体）并且甚至直至24或48小时后。在一个实施方案中，在用液体材料中的生物活性成分装填无机氧化物多孔材料后，在约3小时、特别是约2小时的时段期间，观测到体积的减小或密度的增加，特别是本文所提及的体积的特定减小或密度的增加，在这个时段后不发生进一步减小并且体积保持基本上恒定。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；以及（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；其中在混合无机氧化物颗粒与液体材料并且然后静置至少2小时后，可以将至少约400 mg的组合物装填至零号胶囊中。在另一个实施方案中，可以将至少约410 mg、或至少约420 mg、或至少约430 mg的所述组合物装填至零号胶囊中。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物颗粒的组合物，其中无机氧化物颗粒具有（a）约100至约500 ml/100 g的油吸附值；（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及（c）至少1:1的液体材料与无机氧化物颗粒的比率；其中至少65%的液体材料在解吸附后从颗粒脱附。在另一个实施方案中，至少70%、或至少75%、或至少80%、或至少85%的液体材料在解吸附后从颗粒脱附。液体材料在模拟液体材料在生物流体中解吸附的条件下脱附。这类测试通过如实施例7中所陈述，在水性介质中强烈混合来进行。
如本文所用的关于生物活性成分的术语“呈液体形式”或“液体材料”指的是本身是液体的那些成分，或指的是通过各种技术变成液体形式的生物活性成分，这些技术包括例如解吸附和/或溶解或转变成自乳化药物递送系统。这类材料还可以包括用液体悬浮、分散或合并的固体生物活性成分。
术语“呈液体形式”或“液体材料”指的是按原样或变成液体形式的生物活性成分，其在室温下或在生理温度下是液体，或在约0℃至约60℃、特别为约10℃至约50℃、或约20℃至约45℃范围内的温度下是液体。这类材料可能在某些条件（例如，温度、浓度等）下是固体并且在其它条件下是液体。
根据本发明的多孔无机氧化物材料含有呈液体形式的生物活性成分。术语“含有”意指多孔无机氧化物材料装填有生物活性成分，术语“装填”意指活性成分被吸附在无机氧化物材料的表面处，包括在无机氧化物材料的孔内的表面。活性成分的主要部分可以并入无机氧化物材料的孔中。吸附有生物活性成分的这类无机氧化物材料被称作“已装填的无机氧化物材料”。术语“已装填”和“已并入”在这个背景下意味着是等效的。
在一个实施方案中，于液体材料（其包含生物活性成分本身以及液体中任何添加的材料）中的生物活性成分与无机氧化物的w/w比在约0.5:1至约5:1、或约0.5:1至约3:1、或约0.5:1至约2:1、或约1:1至约2:1的范围内。
包含含有液体材料中的生物活性成分的多孔无机氧化物材料的组合物可以具有至少450 g/l的堆积密度。在一些实施方案中，所述堆积密度在450 g/l至750 g/l的范围内，特别是在500 g/l至700 g/l的范围内，或在550 g/l至650 g/l的范围内。
在一个实施方案中，液体材料中的生物活性成分是液体脂质药物。实例包括维生素A、维生素E（dl-α-生育酚）、对乙酰氨基酚（paracetamol）、抗坏血酸、芝麻油、米格列醇（miglyol），或其组合。
在另一个实施方案中，液体材料中的生物活性成分采用生物活性成分于非挥发性溶剂中的溶液或分散体的形式，例如，具有高于约150℃的沸点。实例包括甘油；丙二醇；液体聚乙二醇，诸如聚乙二醇200和400；聚山梨醇酯，诸如聚山梨醇酯80；或油。可以使用的油包括具有不同饱和度的长链甘油三酯和中链甘油三酯油；植物油，诸如橄榄油、葵花油、蓖麻油、亚麻籽油等；改性或水解植物油；具有表面活性剂特性的半合成中链甘油三酯油，例如Cremophor。在分散体方面，活性成分优选地呈微米颗粒或纳米颗粒的形式。在一个实施方案中，溶液或分散体中生物活性成分的浓度在1%或90%的范围内，或从......（w/w）。
在一个实施方案中，液体材料中的生物活性成分是包含油/脂质组分、表面活性剂、助溶剂以及生物活性成分的自乳化药物递送系统（SEDDS）。
油/脂质组分一般是在室温下呈液体、半固体或固体形式的脂肪酸酯或中链/长链饱和、部分不饱和或不饱和烃（例如，固体脂质纳米颗粒、油性悬浮液、亚微米脂质乳液、脂质植入物、脂质微管、脂质微泡或脂质微球等）。实例包括矿物油、植物油、改性或水解植物油、硅酮油、羊毛脂、脂质体、精炼动物油、脂肪酸、脂肪醇以及甘油单酯/甘油二酯/甘油三酯，包括具有不同饱和度的长链甘油三酯和中链甘油三酯油以及具有表面活性剂特性的半合成中链甘油三酯油。其它油/脂质组分包括由一种或多种丙二醇中链脂肪酸酯组成的油，诸如丙二醇单癸酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇二壬酸酯以及丙二醇二月桂酸酯；三醋精；脂肪和油，诸如橄榄油、芝麻油、大豆油、玉米油、菜油、蓖麻油、椰子油以及桉叶油；辛酸/癸酸甘油三酯（米格列醇TM 812）；甘油三酯，诸如三辛酸甘油酯和三月桂酸甘油酯；以及聚甘油脂肪酸酯，诸如四甘油聚蓖麻油酸酯、六甘油聚蓖麻油酸酯、缩合聚蓖麻油酸酯，以及四甘油混合脂肪酸酯。术语“中链脂肪酸”意图指代长度介于6个与14个碳之间、更优选长度介于8个与12个碳之间的脂肪酰基链；“长链脂肪酸”意图指代长度大于14个碳的脂肪酰基链；“短链脂肪酸”意图指代长度小于6个碳的脂肪酰基链。
油组分可以按任何有效的浓度用于本发明的SEDDS制剂中，包括例如在5%至80%（w/v）的浓度范围内。
优选的表面活性剂包含具有通常在介于30%与60%（w/w）之间的浓度范围内的相对高的亲水-亲脂平衡（HLB）值的非离子性表面活性剂。
可以使用的亲水性表面活性剂（9.0或更高的HLB（亲水-亲脂平衡））包括聚氧乙烯月桂基醚（Laureth 2（BL-2）、Laureth 4.2（BL-4.2）以及Laureth 9（BL-9））、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单椰子油脂肪酸酯（“聚山梨醇酯 20”）、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、Labrasol、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（维生素E TPGS NE）、月桂酰基聚氧乙烯甘油（Gelucire 44/14）、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油60（HCO-60）、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯以及聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
在用于本发明的SEDDS中可以使用任何有效的非水性质子性助溶剂或其组合。可接受的非水性质子性溶剂包括任何医药学上可接受的单羟基、二羟基、三羟基或多羟基线性脂肪族和芳香族溶剂或其组合。非水性质子性溶剂的实例包括乙醇、丙醇、苯甲醇、丙二醇、液体聚乙二醇（诸如聚乙二醇200和400）以及甘油。质子性溶剂可以按任何有效的浓度用于本发明的制剂中，包括例如在约5%至约50%（w/v）的浓度范围内。
任选地，在用于本发明的SEDDS中可以包括螯合剂和/或可溶性抗氧化剂。可以添加螯合剂以增强疏水性药物在SEDDS组合物中的稳定性。适合的任选螯合剂包括任何医药学上可接受的螯合剂，诸如柠檬酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、EGTA（乙二醇双(3-氨基乙醚)四乙酸，或依他酸（egtazic acid））以及EDTA（乙二胺四乙酸，或依地酸（edetic acid））。这类螯合剂以各种形式可用，例如，呈钠或钾盐形式或呈游离酸形式。这类螯合剂可以按任何有效的浓度用于本发明的制剂中，包括例如在介于0.01%与10%（w/v）之间的浓度范围内。
为了制备SEDDS制剂，例如，吸收促进剂，诸如水杨酸钠、脱氧胆酸钠、肉豆蔻酸钠或十二烷基硫酸钠。
SEDDS制剂可以含有辅助溶剂，诸如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二乙烯三胺五乙酸、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、单乙醇胺或N,N-二甲基乙酰胺。
SEDDS制剂可以通过将药物溶解于油、表面活性剂以及助溶剂的混合物中来制备。
用于本发明的组合物中的生物活性材料可以包含任何已知的生物活性材料。术语“生物活性成分”意图涵盖任何医药或其它活性成分以供施用于人类或动物，特别是温血动物。生物活性材料可以是活性医药成分（API），其包含天然、半合成或合成分子。在一些实施方案中，生物活性材料包含两种或更多种彼此组合的活性医药成分（API）。其它生物活性成分包括对一般健康状况有影响，或对诸如皮肤、头发、嘴唇以及眼睛的外貌有影响（化妆）的成分。这类成分包括用于清洁、美化、促进吸引力，或改变外貌的任何试剂，例如，保湿霜、油、抗皱剂、香精，等等。还包括用于营养应用的成分（特别是所谓的“营养”成分）。这类成分包括食品补充剂，诸如膳食补充剂、维生素、矿物、纤维、脂肪酸以及氨基酸。这类成分的实例是维生素C、ω-3脂肪酸、胡萝卜素（carotene）以及类黄酮（flavonoid）。关于用于化妆或营养应用的组合物的术语“生物活性”还包括涉及改善身体的外部分、特别是皮肤，以及个体的一般健康状况的活性。
在一个实施方案中，活性成分具有低于约1,000（道尔顿）或低于约800的分子量，例如，在约150至约1,000范围内或在约200至约800范围内的分子量。
用于本发明的活性成分可以可溶或不溶于水或水性介质，特别是生理水性介质。根据普遍接受的标准，任何溶剂溶解度被定义为溶解1 g化合物所需的溶剂量（g），借此定义以下溶解度限制条件：10-30 g（“可溶”）；30-100 g（“难溶”）；100-1000 g（“微溶”）；1000-10000 g（“极微溶”或“溶解性差”）；以及大于10000 g（“几乎不溶”）。
在一个实施方案中，活性成分可溶或不溶于水或水性介质，特别是生理水性介质。在一个实施方案中，医药活性成分属于所谓的BCS I类至IV类。I类和III类是可溶性药物。生物药剂学分类系统（BCS）将原料药基于其水溶性和肠渗透性而分成四类：I类-高渗透性、高溶解度；II类-高渗透性、低溶解度；III类-低渗透性、高溶解度；IV类-低渗透性、低溶解度。
在一个实施方案中，活性成分具有在4至9范围内、在3与8范围内的分配系数（用log P表示）。在另一个实施方案中，活性成分具有使分子在约pH 5-8下呈中性（非离子形式）的pKA。
例示性API包括阿托伐他汀（atorvastatin）、胺碘酮（amiodarone）、坎地沙坦西酯（candesartan-cilexetil）、卡维地洛（carvedilol）、硫酸氢氯吡格雷（clopidogrelbisulfate）、双嘧达莫（dipyridamole）、甲磺酸依普罗沙坦（eprosartan mesylate）、依普利酮（epierenone）、依泽替米贝（ezetimibe）、非洛地平（felodipine）、呋塞米（furosemide）、伊拉地平（isradipine）、洛伐他汀（lovastatin）、美托拉宗（metolazone）、尼卡地平（nicardipine）、尼索地平（nisoldipine）、奥美沙坦美索酯（olmesartanmedoxomil）、盐酸普罗帕酮（propafenone HCl）、喹那普利（qinapril）、雷米普利（ramipril）、辛伐他汀（simvastatin）、替米沙坦（telmisartan）、群多普利（trandolapril）、缬沙坦（valsartan），以及其它心血管活性药物；阿昔洛韦（acyclovir）、阿德福韦（adefovir）、双吡呋酯（dipivoxil）、两性霉素（amphotericin）、安普那韦（Amprenavir）、头孢克肟（cefixime）、头孢他啶（ceftazidime）、克拉霉素（clarithromycin）、克霉唑（clotrimazole）、依法韦仑（efavirenz）、更昔洛韦（ganciclovir）、伊曲康唑（itraconazole）、诺氟沙星（norfloxacin）、制霉菌素（nystatin）、利托那韦（ritonavir）、沙奎那韦（saquinavir），以及其它抗感染药物，包括抗细菌、抗病毒、抗真菌以及抗寄生虫药物；顺铂（cisplatin）、卡铂（carboplatin）、多烯紫杉醇（docetaxel）、依托泊苷（etoposide）、依西美坦（exemestane）、伊达比星（idarubicin）、伊立替康（irinotecan）、美法仑（melphalan）、巯基嘌呤（mercaptopurine）、米托坦（mitotane）、太平洋紫杉醇（paclitaxel）、戊柔比星（valrubicin）、长春新碱（vincristine），以及肿瘤学中所用的其它药物；硫唑嘌呤（azathioprine）、他克莫司（tacrolimus）、环孢菌素（cyclosporin）、吡美莫司（pimecrolimus）、西罗莫司（sirolimus），以及其它免疫抑制药物；氯氮平（clozapine）、恩他卡朋（entacapone）、氟奋乃静（fluphenazine）、丙咪嗪（imipramine）、萘法唑酮（nefazodone）、奥氮平（olanzapine）、帕罗西汀（paroxetine）、匹莫齐特（pimozide）、舍曲林（sertraline）、三唑仑（triazolam）、扎来普隆（zaleplon）、齐拉西酮（ziprasidone）、利培酮（risperidone）、卡马西平（carbamazepine），以及用于CNS适应症的其它药物；达那唑（danazol）、度他雄胺（dutasteride）、甲羟孕酮（medroxyprogesterone）、雌二醇（estradiol）、雷洛昔芬（raloxifene）、西地那非（sildenafil）、他达拉非（tadalafil）、睾酮（testosterone）、伐地那非（vardenafil），以及用于生殖健康的其它药物；塞来昔布（celecoxib）、甲磺酸双氢麦角胺（dihydroergotamine mesylate）、依来曲普坦（eletriptan）、甲磺酸双氢麦角碱（ergololdmesylate）、酒石酸麦角胺（ergotamine tartrate）、萘丁美酮（nabumetone）、布洛芬（Ibuprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、曲安奈德（triamcinolone）、醋酸曲安奈德（triamcinolone acetonide），以及其它消炎和止痛药；波生坦（bosentan）、布地奈德（budesonide）、地洛他定（desloratadine）、非索非那定（fexofenadin）、氟替卡松（Fluticasone）、氯雷他定（loratadine）、莫米松（mometasone）、沙美特罗（salmeterol）、昔萘酸（xinafoate）、醋酸曲安奈德（triamcinolon acetonide）、扎鲁司特（zafirlukast），以及用于呼吸适应症的其它药物；以及屈大麻酚（dronabinol）、法莫替丁（famotidine）、格列本脲（glyburide）、茛菪碱（hyoscyamine）、异维甲酸（isotretinoin）、甲地孕酮（megestrol）、美沙拉嗪（mesalamine）、莫达非尼（modafinil）、莫沙必利（mosapride）、尼莫地平（nimodipine）、奋乃静（perphenazine）、异丙酚（propofol）、硫糖铝（sucralfate）、沙利度胺（thalidomide）、盐酸替扎尼定（trizanidine hydrochloride），以及用于各种适应症的其它药物，特别包括胃肠病症、糖尿病以及皮肤病适应症。在其它实施方案中，API包括依泽替米贝（ezetimimbe）、格鲁康德（glucoroniude）、他达拉非、非诺贝特（fenofibrate）、达那唑、伊曲康唑、卡马西平、灰黄霉素（griseofulvin）、硝苯地平（nifedipin）。
活性成分进一步包括糖、多糖、维生素、氨基酸、肽、前列腺素、核酸、核苷酸、核苷以及其衍生物。还包括肽、蛋白质、蛋白质片段、抗体、小抗体片段，等等。后者包括Fv"片段、单链Fv（scFv）抗体、抗体Fab片段、抗体Fab'片段、重链或轻链CDR的抗体片段，或纳米抗体。还涵盖小寡核酸或肽分子，诸如适体，例如DNA适体、RNA适体或肽适体。
在一个实施方案中，液体材料中的生物活性成分当装填于无机氧化物材料中时，与按原样的活性成分或含有活性成分和不影响释放的成分的制剂相比显示增加的释放。增加的释放可以为例如增加在生理条件（pH、温度）下释放的活性成分的重量百分比的10%、或20%、或30%、或50%。
在另一个实施方案中，液体材料中的生物活性成分当装填于无机氧化物材料中时，显示从本发明的组合物中立即释放，术语“立即释放”意指例如在诸如60分钟或更短时间内、诸如30分钟或更短时间内、或在20分钟或更短时间内、或15分钟或更短时间内，在生理条件（pH、温度）下释放至少60%的药物。
在制造本发明的组合物的方法中，将生物活性材料并入无机氧化物材料中的步骤通常包括多种装填方法，包括溶剂法和初湿含浸法，这些方法已经描述于现有技术中，或在不使用任何溶剂或其它混合助剂的情况下单一混合。
在（浆液）溶剂法中，无机氧化物材料通过用液体材料中的活性成分的溶液处理而装填有活性成分，之后去除溶剂。液体材料中的活性成分从而变得被吸附至无机氧化物材料的表面，包括在无机氧化物材料的孔内的表面。用于这种方法的适当有机溶剂包括二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-丙醇、二乙醚、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、己烷。举例来说，每毫升含有约50 mg活性成分的溶液可以用于将活性成分装填于无机氧化物材料中。
在初湿含浸法，也被称作毛细浸渍或干式浸渍中，用液体材料中或于浓缩溶液中的活性成分湿润无机氧化物材料并且通过毛细作用吸引至孔中。本发明的多孔无机氧化物材料特别适于这种方法，因为其显示强的毛细作用。在许多情况下，不需要使用溶剂或使用极少溶剂，从而避免在装填步骤之后去除溶剂。这提供了优于已知的液固制剂的额外优点，液固制剂需要帮助吸附所需的额外成分，特别是溶剂，这涉及预混合于液体材料（脂质或SEDDS）中的载体或药物与溶剂以改善吸附的方法。严格地审查供人类或动物使用的药品和其它产品中溶剂的存在，而许多溶剂被禁用。溶剂还具有环境影响，因为其被认为是重要的污染来源。
在另一个实施方案中，可以通过喷射、或液体吸附至多孔材料上的任何其它已知方法将液体材料装填至无机氧化物材料上。
在存在或不存在溶剂的情况下液体材料中的生物活性成分可以具有所选的粘度以使得其可以被无机氧化物材料充分地吸收，特别是在吸附速度、足量装填等方面。其可以例如具有低于约250 mPa.s、或低于约100 mPa.s、或低于约10 mPa.s、或低于约5 mPa.s、或低于约1 mPa.s的粘度。粘度的下限可以为约0.1 mPa.s或约0.5 mPa.s。
本发明的无机氧化物材料是呈液体形式的生物活性成分的极有效的吸附剂。与在与液体材料接触之后的极短时间内发生吸附的已知多孔材料相反，本发明的无机氧化物材料在较长时段内、特别是在几小时内，例如长达约2、3或4小时内吸附呈液体形式的生物活性成分。据信，在静置后体积的减小与毛细力有关，毛细力继续将颗粒之间的游离液体吸引至颗粒的孔中。这归因于本发明的无机氧化物材料的高装填能力。
无机氧化物材料中活性成分的含量相对于已装填的二氧化硅材料的总重量可以在约1%至约50%、或约10%至约30%、或约15%至约25%的范围内，例如约20%（本文中的所有百分比都是重量/重量）。
本发明的组合物可以在一个或多个额外步骤中配制成最终剂型，最终剂型可以取决于其施用于患者的方式而变化。优选的是用于口服施用的固体或半固体剂型，特别是药丸、片剂以及胶囊。这类剂型可以适合于提供所述生物活性物质的立即或快速体内释放，或可以适合于控制释放。这可以包括一种或多种医药学上可接受的赋形剂。
与用于制备根据本发明的含有生物活性材料和无机氧化物材料的组合物的生产方法无关，无论这种方法是基于溶剂的或无溶剂的，当最终剂型包含一种或多种医药学上可接受的赋形剂时，其可以在工艺期间的任何时间引入，包括设计用于将生物活性材料装填至无机氧化物材料的孔中的步骤，或之后在独立的步骤中。
医药组合物还可以含有任选的赋形剂。这些可以包含本领域中通常所采用的任何成分，诸如稀释剂、粘合剂、成粒剂、助流剂（流动助剂）、润滑剂、崩解剂、甜味剂、香料以及颜料以使片剂视觉上有吸引力。这类赋形剂的实例包括羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮（crospovidone）、硬脂酸镁、乳糖以及滑石。
本发明的医药组合物可以进一步包含一种或多种医药学上可接受的填充剂，其选自例如水状胶体（诸如黄原胶）、粘合剂、助流剂、润滑剂、表面活性剂以及稀释剂。
这些包括例如粘合剂，诸如淀粉、明胶、葡萄糖、海藻酸、海藻酸钠和海藻酸钙、水溶性丙烯酸类聚合物（共聚物）、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等；天然和合成矿物填充剂或助流剂，诸如二氧化硅；硅酸镁，诸如滑石；硅藻土；硅酸铝，诸如高岭石、蒙脱石或云母；硅酸镁铝，诸如绿坡缕石和蛭石；碳，诸如木炭；硫以及高度分散的硅酸聚合物；水溶性稀释剂，诸如乳糖、山梨糖醇等。
本发明的组合物还可以配制成适合于局部施加的形式，诸如软膏、乳膏、凝胶、擦剂或香膏，等等。
本发明进一步涉及使用本文所公开的组合物中的任一种的方法。在一些实施方案中，本发明的组合物，特别是医药组合物可以用作药剂，特别可以用作经由口服途径的药剂。
本发明涉及一种将组合物施用于患者以递送至少一种生物活性材料至患者的方法，其中这种组合物包含含有呈液体形式的生物活性成分的多孔无机氧化物材料的至少一种医药剂量配制成分，其中无机氧化物材料具有如本文所指定的油吸附值、颗粒内孔体积以及BET表面积。这种方法中的组合物优选地通过各种方式施用，包括通过口服、经颊、舌下、牙周、经阴道、子宫内、经直肠、经肺、经鼻、吸入、眼内、经眼、经耳以及局部方式。
生物活性材料从本发明的组合物中的释放改善的一个原因是归因于液体材料从无机氧化物材料的解吸附有所改善。在具有某些特征的无机氧化物材料（即，颗粒内孔度）内孔的存在允许吸附并且然后释放大量的生物活性成分。举例来说，本发明的无机氧化物材料的孔大小分布是窄的（即，小的相对跨度），其允许许多孔容易地吸附和脱附液体材料。这与生物活性成分被吸附至载体材料的团块或颗粒之间的间隙孔中或从间隙孔释放的已知多孔材料相反，这些团块或颗粒的大小和形状更加随机并且提供更少的空间用于装填分子。这不仅导致更小的载荷能力，而且导致更不规则的释放曲线。影响释放的其它因素是呈液体形式的活性成分的粘度和等电点（logP）。
根据本发明的组合物提供有吸引力的药物递送特性。其提供多种生物活性材料（例如API）的所需解吸附和/或溶解速率曲线。在一些实施方案中，生物活性材料在与溶解介质接触的初始时间的约15分钟内展现约20或更大的释放解吸附和/或溶解速率百分比。在一些实施方案中，生物活性材料在与溶解介质接触的初始时间的约15分钟内展现约25或更大（或约30或更大；或约35或更大）的释放溶解速率百分比。
此外，在一些实施方案中，生物活性材料在与溶解介质接触的初始时间之后约30分钟展现约20或更大的释放溶解速率百分比。在一些实施方案中，生物活性材料在与溶解介质接触的初始时间之后约30分钟展现约30或更大的释放溶解速率百分比。
在一些实施方案中，生物活性材料在与溶解介质接触的初始时间之后约60分钟展现约10或更大的释放溶解速率百分比。在一些实施方案中，生物活性材料在与溶解介质接触的初始时间之后约60分钟展现约15或更大（或约20或更大）的释放溶解速率百分比。
本发明的组合物在许多情况下显示活性成分的立即释放，但可以例如通过用适合的聚合物包覆组合物而转变成控制释放组合物。当混合组合物与所选的聚合物包衣时，可以获得混合释放模式，诸如立即释放和持续释放的组合。
无机氧化物材料可以包含两种或更多种不同和独特类型的多孔颗粒，其中每种独特类型的多孔颗粒提供单一生物活性材料（或两种或更多种不同生物活性材料）的特定解吸附和/或溶解速率曲线以形成复合解吸附和/或溶解速率曲线。
本发明的另一个方面涉及无机氧化物材料的颗粒，其中无机氧化物材料具有如本文所指定的油吸附值、颗粒内孔体积以及BET表面积。
本发明的组合物不仅显示呈液体形式的药物的高装填能力，此外其与现有液固系统相比显示更高的堆积密度。其它有利的特性包括本发明的无机氧化物材料的极佳吸附能力和活性成分的增加的稳定性。这些优点特别由呈颗粒形式的本发明的组合物提供。
本发明的组合物还可以用于皮肤病学和化妆应用中，这是由于其良好的皮肤相容性并且没有不合意的皮肤感觉。
以下实施例意图说明本发明并且不应被解释为限制其范围。
实施例1
将具有24.5% w/v的Na含量和45% w/v的硫酸的钠水玻璃以0.85至0.99的摩尔比混合。在完成缩聚之后，将原硅胶压碎成几厘米大小的块。然后，通过用清水洗涤硅胶/硫酸钠混合物来去除副产物硫酸钠。通过奥斯瓦尔德熟化（Oswald ripening）使二氧化硅在70-80℃下并且在8与9之间的pH下在水浴中进行老化3-11小时。在液/固分离之后，将所形成的二氧化硅水凝胶压碎缩减至约300 μm的粒度。后续干燥步骤控制孔体积的形成。为了达到约1.7cm3/g的孔体积，需要在180℃的工艺空气温度下小于4秒的快速干燥并且在实验室急骤干燥器LABSPINFLASH型（APV/Denmark）中进行。具有< 1 cm3/g的孔体积的二氧化硅通过在100℃下在实验室干燥室中缓慢干燥（填充床干燥）4小时而制成。
表1中所示的以下二氧化硅颗粒用于后续实施例中。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
D10、D50以及D90值指示颗粒直径分布的加权的第10、第50以及第90百分位数。这些值从可获自Malvern Instruments Ltd的MalvernTM Mastersizer 2000仪器获得。PV：孔体积；SA：表面积；APD：平均孔直径；BET SA：表面积；并且相对跨度是使用BJH氮吸附法，在0.995的压力下，使用可获自Micromeretics Instrument Corporation的ASAP 2420HV加速表面积和孔隙度测定系统来测定。
实施例2
程序：将2至5 g（基于堆积密度）的固体载体材料放置于100 ml烧杯中，并且从滴管逐滴添加油或表面活性剂，同时根据ASTM D281用刮刀混合。继续添加油或表面活性剂直至形成稠的膏状块体。当块体看似含有过量油时，停止添加油或表面活性剂。当块体不含过量油或表面活性剂时，记录滴管读数。使用以下等式计算吸附能力：
Figure 614819DEST_PATH_IMAGE002
下表列出了油和其在样品S1材料上的吸附能力以及油的比重。
表2
编号 油名称 比重（g/mL） 吸附能力（g/100g）
1 生亚麻籽油 0.930 294
2 桉叶油 0.915 328
3 柠檬草油 0.895 287
4 薄荷油 0.890 307
5 蓖麻油 0.960 316
6 芝麻油 0.923 298
7 橄榄油 0.920 305
8 丁香油 1.045 390
9 油酸 0.895 300
10 dl-α-生育酚 0.950 292
11 Captex 355 0.940 315
12 Labrafac PG 0.919 304
13 米格列醇812 0.940 319
14 Capmul MCM 0.995 303
下表列出了表面活性剂和其在样品S1材料上的吸附能力以及表面活性剂的比重。
表3
编号 表面活性剂名称 比重（g/mL） 油吸附值S1（g/100 g）
1 Transcutol HP 0.987 295
2 Solutol HS 15 1.04 310
3 Cremophor EL 1.05 317
4 Labrasol 1.064 326
5 Labrafil M-1944CS 0.943 292
6 Capryol 90 0.942 300
与之相比较，测试其它载体的油吸附值并且获得以下结果。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
实施例3
遵循实施例2的程序，使Cremophor和Labrafil装填的材料静置3小时并且然后测试自由流动特性。结果示于表5和表6中。
Figure 266380DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
堆积密度通过USP 616方法1使用250 ml刻度量筒（USP30-NF25）来测量。振实密度通过USP 616方法2（每分钟振实250下）使用250 ml刻度量筒来测量，其中ETD-1020振实密度测试仪可获自Electrolab。USP等级是粉末流动的观测量度并且根据下表7来评级。
表7
可压缩性指数（%） 流动特征 豪斯纳比
<10 极佳 1.00-1.11
11-15 良好 1.12-1.18
16-20 一般 1.19-1.25
21-25 尚可 1.26-1.34
26-31 差 1.35-1.45
32-37 很差 1.46-1.59
>38 极差 >1.60
实施例4
遵循实施例2的程序，用16.25 ml芝麻油装填10克样品S1，其得到无机氧化物材料与油的1:1.5比率。混合物的体积经过10小时的时段从65 ml减小至50 ml，如图1中所示减小超过23%。
实施例5
使用胶囊填充托盘，诸如可获自Empty Caps Company的Cap-M-Quick，手动地将实施例3的Cremophor和Labrafil装填的材料装填至零号胶囊中。如从图2可见，在材料静置前后的填充量之间存在显著差异。装填至胶囊中的材料量陈述于表8和表9中。
表8
流动参数（Cremophor装填，1.5:1） S1（250 Å，110 μm） S2（250 Å，50 μm）
所添加的油（mL） 7.14 7.14
载体材料（g） 5 5
静置后的填充量（mg） 451 429
静置前的填充量（mg） 357 357
表9
流动参数（Labrafil装填，1.5:1） S1 S2
所添加的油（mL） 7.95 7.95
载体材料（g） 5 5
静置后的填充量（mg） 421 421
静置前的填充量（mg） 366 366
实施例6
遵循实施例2的程序，获得醋氨酚和抗坏血酸装填的材料并且分别标记为载体S1和S2。药物从载体S1和S2中的释放如下测定：
按照用于醋氨酚片剂的USP 30对醋氨酚装填的载体（S1）进行溶解研究，持续30分钟。溶解测试条件由以下组成：使用在50 RPM的速度下操作的USP溶解装置2（桨叶），持续30分钟。溶解介质是在37 ± 0.5℃下的900 ml pH 5.8磷酸盐缓冲液。对于每种载体，将100 mg称重量的药物装填的载体用于溶解研究。以10、20、30分钟时间间隔抽出等分试样（5 ml），过滤并且用溶解流体稀释。在λmax 243 nm下以光谱测定法来测定等分试样的吸光度。释放曲线示于图3中。药物从载体S1与S2两者中的释放都符合USP准则（在30分钟内NLT 80%）。
按照用于抗坏血酸片剂的USP 30对抗坏血酸装填的载体（S1）进行溶解研究，持续45分钟。溶解测试条件由以下组成：使用在50 RPM的速度下操作的USP溶解装置2（桨叶），持续45分钟。溶解介质是在37 ± 0.5℃下的900 ml水。对于每种载体，将100 mg称重量的药物装填的载体用于溶解研究。以10、20、30分钟时间间隔抽出等分试样（5 ml），过滤并且用水稀释。在λmax 266 nm下以光谱测定法来测定等分试样的吸光度。释放曲线示于图4中。药物从载体S1与S2两者中的释放都符合USP准则（在45分钟内NLT 75%）。
实施例7
油释放或解吸附：以下试验中所用的载体材料是实施例1中所制备的指定为S1的材料。将依照实施例2的方法所制备的2克油装填的载体（1:1，w/w）在烧杯中与6 ml水混合，在1小时内涡旋，并且在可获自Thermo Electron Corporation的Heraeus Multifuge 1S-R离心机中以5000 RPM离心10分钟。将上清液，即，油+水，转移至培养皿中并且在热空气烘箱中干燥直至恒重。
基于试验中所获得的释放w/w %的结果如下。对于芝麻油，81%的油从载体材料或无机氧化物中释放，并且对于米格列醇812，81.3%的油从载体材料或无机氧化物中释放。
实施例8
固体SEDDS系统装填和释放（或解吸附）：以下试验中所用的载体材料是实施例1中指定为S1和S2的材料。所制成的液体SEDDS系统含有0.6 g格列本脲作为API组分、15 g Capryol®90作为油/媒介物组分、54.4 g Trascutol® HP作为助表面活性剂，以及30 g Tween®20作为表面活性剂。通过以1:1的比率精确地称重所需量的载体和液体SEDDS将这种液体SEDDS系统装填至S1和S2上。在60℃下预热载体和液体SEDDS持续15分钟，随后混合。在用金属刮刀搅拌下将液体SEDDS缓慢地添加至载体中。将所制备的混合物搁置约24小时以得到自由流动粉末。
按照USP<711>对液体SEDDS装填的载体（S1）和（S2）以及非微米化的格列本脲进行溶解研究，持续120分钟。溶解测试条件由以下组成：使用在75 RPM的速度下操作的USP溶解装置2（桨叶）。溶解介质是在37 ± 1℃下的500 ml pH 9.5硼酸盐缓冲液（0.05 M）。对于每种载体，将具有以重量当量计5 mg格布瑞德的称重量的已装填的载体或API（非微米化的格列本脲）用于溶解研究。在20、30、45、60以及120分钟抽出5 ml等分试样，经由0.45 μ针筒过滤器过滤并且用溶解流体稀释。使用HPLC（Waters Acquity H-class），使用Grace VisionHT高载荷C18柱、Rocket Format（53 × 7 mm，3 μm）作为固定相以及乙腈:水中的正磷酸0.4%（50:50）作为流动相、1.5 mL/min的流动速率、50 μl的注射体积来分析样品。在λmax226 nm下检测样品。释放曲线示于图5中。药物从载体S1与S2两者中的释放都符合USP准则（在45分钟内NLT 70%药物释放，以及NMT 3%相对SD）。
为了定义片剂中预装填的载体的最大量，同时维持最佳压片特性，进行如实施例9和10中所示的以下实验：
实施例9
以下试验中所用的载体材料是实施例1中指定为S2的材料。Cremophor® EL是装填至二氧化硅上的液体脂质。依照实施例8的方法装填二氧化硅S2并且用作片剂制剂中的油装填的载体组分。为了递送呈片剂剂型的油，使用两种不同工艺制成片剂：直接压缩（DC）和湿式制粒（WG）。
通过精确地称重用于掺合物制备的赋形剂量来获得直接压缩片剂。经由40号筛网筛分稀释剂（MCC）和油装填的载体并且充分混合约5分钟。经由40号筛网筛分粘合剂和崩解剂并且添加至掺合物中，然后充分混合约5分钟。使助流剂通过40号筛网并且添加至掺合物中，并且充分混合5分钟。经由60号筛网筛分润滑剂并且添加至掺合物中，并且充分混合约2分钟。这种最终掺合物用于片剂压缩。
通过精确地称重用于掺合物制备的赋形剂量来获得湿式制粒片剂。经由40号筛网筛分稀释剂（MCC）和油装填的载体并且充分混合约5分钟。经由40号筛网筛分崩解剂并且添加至掺合物中，然后充分混合约5分钟。制备粘合剂（淀粉/预胶凝淀粉）的水溶液（5%）。然后通过混合所制备的稀释剂/油装填的载体/崩解剂掺合物与粘合剂溶液来制备颗粒。在50℃下干燥颗粒以达到5-7%的LOD。使干燥的颗粒通过20号筛网。使助流剂通过40号筛网并且添加至掺合物中，并且充分混合5分钟。经由60号筛网筛分润滑剂（何种材料）并且添加至干燥的颗粒中，并且充分混合约2分钟。这种最终掺合物用于片剂压缩。
使用在5 rpm的速度、20 kN的压缩力、<70 N的顶出力下并且使用12 mm圆形双凹面、D-加工冲头操作的Parle Elizabeth tools Pvt Ltd的Eliza压机200多工具单一旋转式压片机来制备片剂。压片的制剂列于下表10中。
表10
制剂标识符 DCA DCB DCC DCD DCE WGA WGB
压片方法（DC=直接压缩；WG=湿式制粒） DC DC DC DC DC WG WG
油装填的载体S2（wt%） 20 20 30 30 40 40 50
MCC PH102（wt%） 70.5 70.5 60.5 60.5 45.5 50.5 40.5
PVPK30（wt%） 5 5 5 5 0 0 0
预胶凝淀粉（wt%） 0 0 0 0 10 5 5
AcDiSol（wt%） 3 3 3 3 3 3 3
Syloid 244FP（wt%） 1 1 1 1 1 1 1
Mg St（wt%） 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
压缩力（kN） 15 20 15 20 20 20 20
重量（mg） 500 500 5 00 500 500 500 500
用EH01片剂硬度测试仪（Electrolab, India）测量所有制剂的片剂硬度。所测试的制剂的硬度列于下表Y。
表11
制剂标识符 DCA DCB DCC DCD DCE WGA WGB
硬度（N） 83-93 83-97 68-76 84-91 60-70 80 30
在所有情况下，片剂对于重量变化（NMT 5%）、脆度（<1%）以及崩解时间（<15分钟）而言符合USP规格。
实施例10
高浓度的液体脂质装填至载体上并且压缩成片剂：以下试验中所用的载体材料是实施例1中指定为S2的材料。生育酚是装填至二氧化硅上的液体脂质。依照实施例8的方法用液体脂质装填二氧化硅S2并且用作片剂制剂中的油装填的载体组分。使PVP30分散于乙醇（100 mL）中并且添加于油装填的载体上。将所制备的掺合物充分混合并且使其在50℃下干燥。依照实施例9中的方法添加额外赋形剂以获得具有以下组成的直接压缩掺合物：70%生育酚装填的二氧化硅S2（1:1装填）、12.5% MCCPH102、14% PVP30、2% AcDiSol、1% SYLOID®244FP、0.5%硬脂酸镁。使用在5 rpm的速度、20 kN的压缩力、<70 N的顶出力下并且使用12mm圆形双凹面、D-加工冲头操作的Parle Elizabeth tools Pvt Ltd的Eliza压机200多工具单一旋转式压片机来制备片剂。
用EH 01片剂硬度测试仪（Electrolab, India）在500 ± 5 mg的片剂重量下测量所有制剂的片剂硬度。这些片剂的片剂硬度结果是40 N，脆度是0%并且崩解时间<1分钟。
实施例11
油从片剂中的释放（生育酚）：以下试验中所用的载体材料是实施例1中指定为S2的材料。生育酚是装填至二氧化硅上的液体脂质。依照实施例8的方法用液体脂质装填二氧化硅S2并且用作片剂中的油装填的载体组分。依照实施例10中的方法制备片剂。片剂中的生育酚浓度为100 mg。
依照实施例8中所描述的方法对所制备的片剂进行溶解研究。以预定时间间隔抽出2 mL等分试样并且经由0.22 μ膜滤器过滤。通过使用HPLC（Waters UPLC波长：294 nm；柱：Rocket Format（53 × 7 mm，3 μ）；流动相：85% ACN:10% MeOH:5% H2O）分析溶解样品。
在45分钟时生育酚释放≈100%。
虽然本发明已经采用有限数量的实施方案来描述，但这些特定实施方案并不意图限制如本文中以其它方式描述和主张的本发明的范围。本领域的一般技术人员在查阅本文中的例示性实施方案后可以显而易见的是，其它修改、等效物以及变更是可能的。除非另有规定，否则实施例中以及说明书的其余部分中的所有份数和百分比都以重量计。此外，说明书或权利要求书中所叙述的任何数值范围，诸如代表特性、测量单位、条件、物理状态或百分比的特定集合的数值范围，意图通过引用或以其它方式在本文中明确地按字面意义并入处于这类范围内的任何数值，包括在如此叙述的任何范围内的数值的任何子集。举例来说，每当公开具有下限RL和上限RU的数值范围时，特定地公开处于这个范围内的任何数值R。具体地说，特定地公开在这个范围内的以下数值R：R = RL + k(RU - RL)，其中k为以1%增量在1%至100%范围内的变量，例如，k为1%、2%、3%、4%、5%...50%、51%、52%...95%、96%、97%、98%、99%或100%。此外，还特定地公开由如上文所计算的任何两个R值代表的任何数值范围。除了本文示出和描述的那些之外，本发明的任何修改将为本领域的技术人员从前述描述和附图变得显而易见。这类修改意图处于所附权利要求书的范围内。本文所引用的所有出版物以全文引用的方式并入。

Claims (23)

1.一种包含含有生物活性成分组分的多孔硅胶颗粒的组合物，其中所述硅胶颗粒具有：
（a）100 ml/100 g至小于400 ml/100 g的油吸附值，其中油吸附值用测试方法ASTMD281测量；
（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及
（c）5 nm至30 nm的中值孔大小，
其中所述多孔硅胶颗粒包含具有约0.5至约1.5的相对跨度的孔大小分布，
其中所述生物活性成分组分是液体形式的或包含在液体材料中的生物活性成分，且其中所述组合物在至少1.5:1的生物活性成分组分与硅胶颗粒的重量比下是自由流动的。
2.根据权利要求1所述的组合物，其为另外包含至少一种医药剂量配制成分的医药组合物。
3.一种包含含有生物活性成分组分的多孔硅胶颗粒的组合物，其中所述硅胶颗粒具有：
（a）100 ml/100 g至小于400 ml/100 g的油吸附值，其中油吸附值用测试方法ASTMD281测量；
（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及
（c）5 nm至30 nm的中值孔大小，
其中所述多孔硅胶颗粒包含具有约1.5或更小的相对跨度的孔大小分布，
其中所述生物活性成分组分是液体形式的或包含在液体材料中的生物活性成分，且其中所述组合物在至少1:1的生物活性成分组分与硅胶颗粒的比率下是自由流动的。
4.一种包含含有生物活性成分组分的多孔硅胶颗粒的组合物，其中所述硅胶颗粒具有：
（a）100 ml/100 g至小于400 ml/100 g的油吸附值，其中油吸附值用测试方法ASTMD281测量；
（b）具有如通过氮孔度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；
（c）3微米至300微米的粒度中值；以及
（d）5 nm至30 nm的中值孔大小，
其中所述多孔硅胶颗粒包含具有约0.5至约1.5的相对跨度的孔大小分布，
其中所述生物活性成分组分是液体形式的或包含在液体材料中的生物活性成分，且其中所述组合物在至少1:1的生物活性成分组分与硅胶颗粒的比率下是自由流动的。
5.一种包含含有生物活性成分组分的多孔硅胶颗粒的组合物，其中所述硅胶颗粒具有：
（a）100 ml/100 g至小于400 ml/100 g的油吸附值，其中油吸附值用测试方法ASTMD281测量；
（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及
（c）5 nm至30 nm的中值孔大小，
其中所述多孔硅胶颗粒包含具有约0.5至约1.5的相对跨度的孔大小分布，
其中所述生物活性成分组分是液体形式的或包含在液体材料中的生物活性成分，且其中在混合所述硅胶颗粒与生物活性成分组分之后，所述组合物在静置后体积减小至少15%。
6.一种包含含有生物活性成分组分的多孔硅胶颗粒的组合物，其中所述硅胶颗粒具有：
（a）100 ml/100 g至小于400 ml/100 g的油吸附值，其中油吸附值用测试方法ASTMD281测量；
（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及
（c）5 nm至30 nm的中值孔大小，
其中所述多孔硅胶颗粒包含具有约0.5至约1.5的相对跨度的孔大小分布，
其中所述生物活性成分组分是液体形式的或包含在液体材料中的生物活性成分，且其中在混合所述硅胶颗粒与生物活性成分组分之后，所述组合物在静置后堆积密度增加至少15%。
7.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述硅胶颗粒包含具有约0.5 cm3/g或更大的颗粒内孔体积的孔。
8.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述硅胶颗粒包含如通过氮吸附法所测量的约200 m2/g或更大的BET表面积。
9.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述硅胶颗粒包含具有在约5 nm至约30 nm范围内的平均孔直径的孔。
10.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述颗粒包含约3 μm至约5 mm的平均粒度。
11.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述液体材料包含脂质材料、非挥发性溶剂以及表面活性剂。
12.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述颗粒形成具有等于或低于25的卡尔指数的粉末。
13.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述多孔硅胶颗粒是无序的。
14.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其中在混合所述硅胶颗粒与生物活性成分组分之后，所述组合物在静置直至24小时后堆积密度增加至少15%。
15.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述生物活性成分是活性医药成分。
16.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述生物活性成分是液体。
17.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述生物活性成分溶解于非挥发性溶剂或脂质材料中。
18.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述生物活性成分配制于SEDDS中。
19.根据权利要求2所述的组合物，其中所述颗粒包含至少0.5 cm3/g的孔体积来自在10nm至30 nm范围内的孔的孔大小分布。
20.一种包含含有生物活性成分组分的多孔硅胶颗粒的组合物，其中所述硅胶颗粒具有：
（a）100 ml/100 g至小于400 ml/100 g的油吸附值，其中油吸附值用测试方法ASTMD281测量；
（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及
（c）5 nm至30 nm的中值孔大小，
其中所述多孔硅胶颗粒包含具有约0.5至约1.5的相对跨度的孔大小分布，
其中所述生物活性成分组分是液体形式的或包含在液体材料中的生物活性成分，且其中在混合所述硅胶颗粒与生物活性成分组分并且然后静置至少2小时后，可以将至少约400mg的所述组合物装填至零号胶囊中。
21.一种包含含有生物活性成分组分的多孔硅胶颗粒的组合物，其中所述硅胶颗粒具有：
（a）100 ml/100 g至小于400 ml/100 g的油吸附值，其中油吸附值用测试方法ASTMD281测量；
（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；
（c）至少1:1的生物活性成分组分与硅胶颗粒的比率；以及
（d）5 nm至30 nm的中值孔大小，
其中所述多孔硅胶颗粒包含具有约0.5至约1.5的相对跨度的孔大小分布，
其中所述生物活性成分组分是液体形式的或包含在液体材料中的生物活性成分，且其中至少65%的所述生物活性成分组分在解吸附后从所述颗粒脱附。
22.一种制造包含含有生物活性成分组分的多孔硅胶材料的组合物的方法，其中所述硅胶颗粒具有：
（a）100 ml/100 g至小于400 ml/100 g的油吸附值，其中油吸附值用测试方法ASTMD281测量；
（b）具有如通过氮孔隙度测定法所测量的约0.5 cm3/g或更大的孔体积的孔；以及
（c）5 nm至30 nm的中值孔大小，
其中所述多孔硅胶颗粒包含具有约0.5至约1.5的相对跨度的孔大小分布，
其中所述生物活性成分组分是液体形式的或包含在液体材料中的生物活性成分，且其中所述组合物在至少1.5:1的生物活性成分组分与硅胶颗粒的重量比下是自由流动的。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述组合物为另外包含至少一种医药剂量配制成分的医药组合物。
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