JP2016508502A - 液体テクノロジーのための担体としての多孔質シリカゲル - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、生物学的活性成分を液体形態で含有する無機酸化物多孔質材料を含む組成物、そのような組成物を作製する方法、及びそれらを使用する方法に関する。
経口経路は、その利便性及び良好な患者の服薬遵守のため、薬物投与の好ましい経路とされている。経口製剤の主な問題は、胃腸(GI)管全体での不規則で不完全な吸収であり、低く、変動するバイオアベイラビリティ及び用量比例性の欠如をもたらす。これらの問題は、主に、活性成分の不十分な水可溶性によって生じる。既存の薬学的活性成分の推定40%及び新たに開発された疾病薬物の更に高い割合が、水中で難溶性又は不溶性であることが報告されている。これは、薬物開発に対する主な課題を提起し、そのため、そのような薬物の可溶性及びバイオアベイラビリティを改善する好適な製剤を生成する高い必要性が存在する。
これらの問題に対処するための方法に関する多くの研究が行われた。開発された方法には、表面積を増加させ、それによって活性成分の溶解速度が上昇するようなマイクロ化又はナノ化による薬物の粒径の低減を含む。更なる方法は、界面活性剤系中での可溶化、シクロデキストリンによる水溶性分子錯体、凍結乾燥又は親水性担体中での固体分散の形成による薬物の非晶質形態への転換、マイクロカプセル封入、及び多孔質担体材料からの放出を含む。
難水溶性薬物の溶解特性及び経口バイオアベイラビリティを促進するための1つの技術は、不揮発性油/脂質中での溶解又はエマルションによってそれらを液体相中で使用することによる。そのような系は、脂質系薬物送達系(LBDDS)と称されている。これらの形態では、活性成分は、薬物が、結晶状態からの溶解を回避して分子レベルで存在するように、溶液中に存在している。液体相の薬物は、典型的には、軟ゼラチンカプセル中に充填される。後者は、製造の複雑化、低い管理容易性及び可搬性、漏出の危険性、成分間の相互作用によって生じる貯蔵中の安定性の問題による限定された貯蔵寿命、脂質成分の酸化、低温での不可逆的な薬物/賦形剤沈降による液体製剤とカプセル殻の貯蔵温度の臨界との共存性の問題等の欠点を引き起こす。
これらの問題を克服するために、その中で薬物が液体形態を保つ多孔質担体材料である、いわゆるリキソリッド(liquisolid)製剤が開発された。リキソリッド形態は、液体形態の薬物を、選択された担体及びコーティング材料と配合することによって、許容可能に流動する非接着性及び圧縮性粉末混合物に転換することにより得られる。これらは、次いで、錠剤、ペレット、及びカプセル等の固体剤形に転換される。
溶解に対する湿潤及び表面積の増加によって、不水溶性薬物のリキソリッド剤形は、改善された溶解特性及びバイオアベイラビリティを示す。この技術は、低用量の不水溶性薬物にうまく適用された。しかしながら、装填性及び使用される担体からの薬物の放出が限定されるため、高用量での不溶性薬物の製剤化は、リキソリッド技術の制限の1つである。リキソリッド製剤に関連する別の問題は、より大きい量の液体形態の薬物が装填される際の、それらの低下した流動性である。これは、これらの材料を、薬物製造において処理することを困難にする。許容可能な流動性及びコンパクタビリティを有するために、高水準の担体及びコーティング材料が添加されなければならず、それにより、結果として得られる剤形の重量及び体積が増加する。
脂質系薬物送達系の1つの種類は、自己乳化薬物送達系(SEDDS)である。この種類のエマルション系薬物製剤は、軟ゼラチンカプセルにおいて、又はリキソリッド製剤として使用することができる。SEDDSは、薬物、油/脂質、界面活性剤/共界面活性剤の等方性であり、熱力学的に安定した混合物であり、水性流体と接触しており、自然発生的に、液滴サイズの範囲が約100〜300nmである水中油型エマルションの液滴を形成する。50nm未満の液滴を有するエマルションを形成する系は、自己−マイクロ−乳化薬物送達系(SMEDDS)と称され、更により小さい液滴サイズのものは、自己−ナノ乳化薬物送達系(SNEDDS)と称される。自己−乳化製剤は、胃腸(GI)管で容易に広がり、ここで、胃及び腸の消化運動が、自己乳化に必要な撹拌を提供する。これらの系は、溶解形態の薬物を有利に提示し、小さい液滴サイズは、薬物吸収に対する大きい界面積を提供する。繊細で準安定性の分散形態であるエマルションと比較した場合、SEDDSは、容易に製造することができる物理的に安定した製剤である。特に制限された及び歪んだ吸収を呈する親油性薬物に関して、これらの系は、より再現性のあるバイオアベイラビリティをもたらす吸収の速度及び範囲の改善を提供する。
固体剤形の利点がある場合、上に記載されたものと同様のリキソリッド固体化手順を使用して、SEDDS、SNEDDS、及びSMEDDSもまた、固体−SEDDS、固体−SNEDDS、又は固体−SMEDDS(S−SEDDS、S−SNEDDS、又はS−SMEDDS)に転換された。結果として得られる固体製剤は、同様に、種々の固体又は半固体剤形(錠剤、ペレット、カプセル、クリーム、経皮系等)で使用することができる。
本発明の目的は、種々の性質の活性成分の放出において使用するための更なる担体を提供することである。本発明の更なる目的は、所望の溶解放出プロファイル及び付随する経口バイオアベイラビリティ特徴特性を示す、既知の系と比較してより高い薬物装填を可能にする担体を提供することである。また、本発明の目的は、患者に対して許容可能な大きさの、高用量不水溶性薬物の小型のリキソリッド剤形を提供することでもある。本発明の目的は、流量及びかさ密度等の最適特性を有するリキソリッド材料を提供することである。なお、更なる目的は、良好な流動特性を有し、薬物製造において容易に処理することができるリキソリッド製剤の提供に関する。
これらの目的及び他の利点のうちの1つ以上は、本発明の種々の態様及び実施形態によって達成される。
1つの実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、無機酸化物粒子は、少なくとも1.5:1、又は1.6:1、又は1.7:1、又は1.8:1、又は1.9:1、最大2:1の液体材料対無機酸化物粒子の重量比で自由流動性のままである。
別の実施形態では、本発明は、少なくとも1つの薬学的投薬製剤化成分と、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物と、を含む、薬学的組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、上記無機酸化物粒子は、少なくとも1.5:1、又は1.6:1、又は1.7:1、又は1.8:1、又は1.9:1、最大2:1の液体材料対無機酸化物粒子の比率で自由流動性のままである。
なお更なる実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物材料含有組成物を作製する方法に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、上記無機酸化物粒子は、少なくとも1.5:1、又は1.6:1、又は1.7:1、又は1.8:1、又は1.9:1、最大2:1の液体材料対無機酸化物粒子の重量比で自由流動性のままである。
別の実施形態では、本発明は、少なくとも1つの薬学的投薬製剤化成分と、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物とを含む、薬学的及び/又は美容組成物を作製する方法に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、上記無機酸化物粒子は、少なくとも1.5:1、又は1.6:1、又は1.7:1、又は1.8:1、又は1.9:1、又は少なくとも2:1の液体材料対無機酸化物粒子の重量比で自由流動性のままである。
更なる実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cmcm3/g以上の細孔容積を有する細孔、及び(c)約1.5以下、又は約1.4以下、又は約1.3以下、又は約1.2以下、又は約1.1以下、又は約1.0以下の相対スパンを有する細孔径分布、を持つ。
別の実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、及び(c)5nm〜30nmのメジアン細孔径、を持ち、上記無機酸化物粒子は、少なくとも1:1、又は1.3、又は1.5:1、又は1.6:1、又は1.7:1、又は1.8:1、又は1.9:1、又は少なくとも2:1の液体材料対無機酸化物粒子の比率で自由流動性のままである。
なお更なる実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、及び(c)3ミクロン〜10mmのメジアン粒径、を持ち、上記無機酸化物粒子は、少なくとも1:1、又は1.3、又は1.5:1、又は1.6:1、又は1.7:1、又は1.8:1、又は1.9:1、又は少なくとも2:1の液体材料対無機酸化物粒子の比率で自由流動性のままである。
別の実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、上記組成物は、無機酸化物粒子及び液体材料の混合後、体積で、静置後に少なくとも約15%、又は静置後に少なくとも約20%、又は少なくとも約25%、又は少なくとも約30%、又は少なくとも約35%、又は少なくとも約40%縮小する。
更なる実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、上記組成物は、無機酸化物粒子及び液体材料の混合後、かさ密度において、静置後に少なくとも約15%、又は静置後に少なくとも約20%、又は少なくとも約25%、又は少なくとも約30%、又は少なくとも約35%、又は少なくとも約40%上昇する。
別の実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、無機酸化物粒子及び液体材料を混合し、次いで少なくとも2時間静置した後、上記組成物の少なくとも約400mgが、ゼロサイズカプセル中に装填され得る。別の実施形態では、上記組成物の少なくとも約410mg、又は少なくとも約420mg、又は少なくとも約430mgが、ゼロサイズカプセル中に装填され得る。
なお更なる実施形態では、本発明は、液体材料中に生物学的活性成分を含有する多孔質無機酸化物粒子を含む組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、及び(c)少なくとも1:1の液体材料対無機酸化物粒子の比率、を持ち、液体材料の少なくとも65%が、脱着の際に、粒子から脱着される。
1つの実施形態では、無機酸化物材料は、約5nm〜約30nmの範囲の平均細孔径を有する細孔を含む多孔質粒子を含む。
別の実施形態では、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物材料は、粒子、すなわち、液体形態で生物学的活性成分を含有する多孔質無機酸化物材料の粒子の形態である。本発明の多孔質無機酸化物材料の粒子の平均径は、約3μm〜約5mmの範囲であり得る。
本発明の組成物は、油、不揮発性溶媒、及び界面活性剤等の更なる液体有機補助材料を含有してもよい。
1つの実施形態では、本発明の液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物材料の粒子は、自由流動性の粉末を形成する。更なる実施形態では、粉末は、25以下のCarr指数を有し、又は粉末は、約1〜約1.4のHausner指数を有する。1つの実施形態では、上記粉末の安息角は、約30°〜約45°である。これらの特性は、生物学的活性成分の多孔質無機酸化物材料への装填の前後に測定される。
更なる実施形態では、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物材料含有組成物は、装填及び少なくとも2時間の静置後、少なくとも450g/lのバルクかさ密度を有する。
液体材料中の生物学的活性成分の装填に応じて、結果として得られる装填された多孔質無機酸化物材料は、装填されていない無機酸化物多孔質材料と比較して、体積の限定された(例えば、最大約10%)上昇を示すか、若しくは上昇をまったく示さず、特に、縮小を示し得る。1つの実施形態では、縮小は、最大約30%、又は最大約20%、又は最大約10%である(本段落における各%は、体積/体積又はv/v)。本明細書で言及される体積及び/又は密度の変化のそれぞれは、装填、及び液体に応じて最大2時間更に最大24時間若しくは48時間の静置後であり、1つの実施形態では、無機酸化物多孔質材料への液体材料中の生物学的活性成分の装填に応じて、体積の縮小又は密度の上昇、特に、本明細書で言及される特定の体積の縮小又は密度の上昇が、約3時間、特に、約2時間の間に観察され、その時間の後、更なる減少は生じず、体積は実質的に一定に留まる。
本発明の組成物は、有利なことに、典型的には、当該技術分野で既知のシリカに液体材料中の生物学的活性成分を装填するときに観察される体積の実質的な増加を示さない。これは、より小型の剤形の製造を可能にし、次いで、薬物製造中のより良い加工性及び患者による剤形のより良い受容性に寄与する。
更なる態様では、本発明は、少なくとも1つの薬学的投薬製剤化成分と、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物材料含有組成物と、を含む、薬学的組成物に関し、無機酸化物材料は、本明細書で指定される油吸着性、細孔容積、及びBET表面積を有する。1つの実施形態では、上記生物学的活性成分を含む無機酸化物多孔質材料含有組成物は、粒子の形態である。
本発明は、開示される組成物を作製する方法を更に目的とする。1つの実施形態では、本発明の組成物を作製する方法は、少なくとも1つの液体材料中の生物学的活性成分を、本明細書で指定される油吸着性、細孔容積、及びBET表面積を有する多孔質無機酸化物材料に組み込むことを含む。
更なる態様では、本発明は、少なくとも1つの薬学的投薬製剤化成分と、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物材料含有組成物と、を含む、薬学的組成物を作製する方法に関し、無機酸化物材料は、本明細書で指定される油吸着性、細孔容積、及びBET表面積を有し、上記方法は、上記薬学的投薬製剤化成分を上記組成物と組み合わせることを含む。
本発明はまた、開示される組成物を使用する方法も目的とする。1つの実施形態では、本発明の組成物を使用する方法は、生物学的活性材料を患者に送達するように、本発明の組成物を患者に投与することを含み、上記組成物は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物材料を含有し、無機酸化物材料は、本明細書で指定される油吸着性、細孔容積、及びBET表面積を有する。投与される組成物は、特に薬学的剤形である。
1つの実施形態では、上記無機酸化物材料は、粒子、特に、本明細書で更に指定される平均径を有する粒子の形態である。
本発明のこれら及び他の特徴及び利点は、以下の開示される実施形態の発明を実施するための形態及び添付の特許請求の範囲の論評後、明らかになるだろう。
本発明は、添付の図面の参照を伴って更に記載される。
本発明の原理の理解を促進するために、本発明の特定の実施形態の説明が続き、特定の専門用語が特定の実施形態を記載するために使用されるが、特定の専門用語の使用によって、本発明の範囲を制限するとは意図されないことが理解されるだろう。変更、更なる修正、及び考察されるそのような本発明の原理の更なる用途は、通常、本発明が関係する当業者が想到し得るものとして企図される。
本明細書及び添付の請求項に使用される場合、単数形の「a」、「and」、及び「the」は、文脈が別途明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。このため、例えば、「ある酸化物」への言及は、複数のそのような酸化物を含み、「酸化物」への言及は、1つ以上の酸化物及び当業者に既知であるその同等物等への言及を含む。
本開示の実施形態の説明において用いられる、例えば、組成物中の成分の量、濃度、体積、処理温度、処理時間、回収量又は収率、流速、並びにそれらの同様の値及び範囲を修飾する「約」は、例えば、典型的な測定及び取扱手順を通して、これらの手順における不注意による誤りを通して、本方法を行うために使用される成分の差を通して、並びに同様の近似考察で生じ得る数値的量の変動を指す。「約」という用語はまた、特定の初期濃度又は混合物を有する製剤の経時変化によって異なる量、並びに特定の初期濃度又は混合物を有する製剤の混合又は処理によって異なる量も包含する。「約」という用語によって修飾されるかどうかに関わらず、本明細書に添付される特許請求の範囲は、これらの量の当量を含む。
本明細書に使用される場合、「生物学的活性成分」という用語は、薬理活性を提供するか、さもなければ、疾患の診断、治癒、軽減、治療、若しくは予防において直接的な効果を有するか、又はヒトの生理学的機能の回復、補正、若しくは改変において直接的な効果を有する活性薬学的成分(API)を意味する。これは、難溶性材料を含むが、更に、薬物(API)が、それらの水可溶性及びGI管壁、特に腸管を通る透過性の度合い(高い又は低い)に基づいて4つの分類に分けられる分類手法である、BCS(Biopharmaceutic Classification System)に列挙されるものを含む、可溶性の範囲である材料も含む。それに関して、これらの4つの分類は、(群I)高可溶性及び高透過性薬物、(群II)低可溶性及び高透過性薬物、(群III)高可溶性及び低透過性薬物、並びに(群IV)低可溶性及び低透過性薬物である。
本明細書に使用される場合、「かさ密度」という用語は、粉末等の粒状物質の、その物質で占領された総体積で除した質量を意味し、粒子内細孔容積及び粒子間空隙体積を含む。
本明細書に使用される場合、「自由流動性」という用語は、粒子又は粉末の一群が、力(例えば、重力又は他の外力)がそれらに加えられたときに動くことのできる能力を意味する。粉末流を測定するための一般的に使用される試験は、Hausner比、圧縮性指数(Carr指数)、又は安息角を含む。圧縮性指数(Carr指数)及びHausner比は、バルク体積及び粉末のタップ体積の両方を測定することによって決定される。
本明細書に使用される場合、「無機酸化物」は、無機成分がカチオンであり、酸化物がアニオンである二元酸素化合物として定義される。無機材料は、金属を含み、またメタロイドも含み得る。金属は、周期表上でホウ素からポロニウムまでに描かれた対角線の左側の元素を含む。メタロイド又は半金属は、この線の右側の元素を含む。無機酸化物の例としては、シリカ、アルミナ、チタニア、ジルコニア等、及びそれらの混合物が挙げられる。
本明細書に使用される場合、「粒子内細孔容積」という用語は、粒子内の空間(すなわち、間隙空間)に寄与する細孔容積である粒子間細孔容積と比較した、粒子の細孔内の空間に起因する細孔容積を意味する。
本明細書に使用される場合、「脂質材料」又は「脂質成分」という用語は、脂肪酸及びその誘導体、並びに生合成的又は機能的にこれらの化合物に関連する物質を含む、有機材料を意味する。これらには、チオエステル(脂肪酸、ポリケタイド等)のカルボアニオンに基づく濃縮によって、及び/又はイソプレン単位(プレノール、ステロール等)のカルボカチオンに基づく濃縮によって、全体的又は部分的に生じる分子を含むが、これらに限定されない。
本明細書に使用される場合、「規則多孔質材料」という用語は、それらがブラッグの法則に従う低角度のX線回折型を持つように、内部構造秩序を有する多孔質粒子を指す。そのような材料は、規則メソ多孔質シリカ、例えば、MCM−41、SBA−15、TUD−1、HMM−33、及びFSM−16を含む。
本明細書に使用される場合、「不規則多孔質材料」という用語は、それらがブラッグの法則に従う低角度のX線回折型を持たないように、内部構造を有する多孔質粒子を指す。そのような材料は、例えば、コロイド粒子を形成するための溶液重合処理、例えば、融合粒子を形成するための連続火炎加水分解技術、例えば、ゲル粒子を形成するためのゲル技術、及び例えば、沈降粒子を形成するための沈降技術が挙げられるが、これらに限定されない任意の既知の処理を介して、形成され得る。粒子は、その後、オートクレーブ、気流乾燥、臨界超過流体抽出、エッチング、又は同様の処理によって修飾され得る。粒子は、有機及び/又は無機材料、並びにそれらの組み合わせで構成され得る。1つの例示的実施形態では、粒子は、無機酸化物、硫化物、水酸化物、炭酸塩、ケイ酸塩、リン酸塩等の無機材料からなるが、好ましくは、無機酸化物である。粒子は、鎖、ロッド、又はラス形状を含む、様々な異なる対称、非対称、又は不規則な形状であり得る。粒子は、非晶質又は結晶質等を含む異なる構造を有し得る。粒子は、異なる組成物、大きさ、形状、若しくは物理構造を含むか、又は異なる表面処理以外は同じものであり得る粒子の混合物を含み得る。より小さい粒子が凝集し、より大きい粒子を形成する場合、粒子の有孔率は粒子内又は粒子間であり得る。1つの例示的実施形態では、粒子は、無機酸化物、硫化物、水酸化物、炭酸塩、ケイ酸塩、リン酸塩等の無機材料からなるが、好ましくは、無機酸化物である。多孔質材料は、有機及び無機材料、又はそれらのハイブリッドを含み、粒子、モノリス、膜、コーティング等の形態であり得る。
本明細書に使用される場合、「細孔径分布」という用語は、多孔質無機粒子の代表的な体積における各細孔径の相対存在量を意味する。本明細書に使用される場合、「メジアン細孔径」は、粒子内細孔容積の50%が存在する細孔径である。
本明細書に使用される場合、「相対スパン」という用語は、細孔径分布の幅の指標を意味するとして定義される。「スパン」は、水銀ポロシメトリーによって測定されるように、d90細孔径(すなわち、細孔容積の90%が存在する細孔径/直径)からd10細孔径(すなわち、細孔容積の10%が存在する細孔径/直径)を差し引くことによって、測定される。「相対スパン」という用語は、(d90−d10)/d50の比率として定義される。スパン及び相対スパンは、累積細孔容積の窒素収着(BJH法)を使用して決定される。
本明細書に使用される場合、「静置される」又は「静置後」という用語は、多孔質無機酸化物材料が、液体材料中の生物学的活性成分の装填後、平静に静置される時間を示すために使用される。
成分の比率又は割合に関連して本明細書で使用される場合、w/wは、重量/重量を意味し、w/vは、重量/体積を意味する。
本発明は、生物学的活性材料又は成分及び無機酸化物材料を含む組成物を目的とし、無機酸化物材料は、多孔質粒子を含む。液体又は液体材料中の生物学的活性材料の薬物送達用のビヒクルへの効率的な装填は、多くの生物学的活性材料の懸念事項であり、本発明は、この問題に対する解決策を提供する種々の実施形態に関する。本発明の出願人は、特定の組み合わせの物理特性を有するある特定の多孔質無機酸化物材料が、種々の液体又は液体材料中の生物学的活性材料の例外的な液体装填及び放出を提供することを発見した。
1つの実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、無機酸化物粒子は、少なくとも1.5:1、又は1.6:1、又は1.7:1、又は1.8:1、又は1.9:1、最大2:1の液体材料対無機酸化物粒子の重量比で自由流動性のままである。
なお更なる実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物材料含有組成物を作製する方法に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、上記無機酸化物粒子は、少なくとも1.5:1、又は1.6:1、又は1.7:1、又は1.8:1、又は1.9:1、最大2:1の液体材料対無機酸化物粒子の重量比で自由流動性のままである。
別の実施形態では、本発明は、少なくとも1つの薬学的投薬製剤化成分と、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物と、を含む、薬学的組成物を作製する方法に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、上記無機酸化物粒子は、少なくとも1.5:1、又は1.6:1、又は1.7:1、又は1.8:1、又は1.9:1、又は少なくとも2:1の液体材料対無機酸化物粒子の重量比で自由流動性のままである。
別の実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、及び(c)5nm〜30nmのメジアン細孔径、を持ち、上記無機酸化物粒子は、少なくとも1:1、又は1.3、又は1.5:1、又は1.6:1、又は1.7:1、又は1.8:1、又は1.9:1、又は少なくとも2:1の液体材料対無機酸化物粒子の比率で自由流動性のままである。
なお更なる実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、及び(c)3ミクロン〜10mmのメジアン粒径と、を持ち、上記無機酸化物粒子は、少なくとも1:1、又は1.3、又は1.5:1、又は1.6:1、又は1.7:1、又は1.8:1、又は1.9:1、又は少なくとも2:1の液体材料対無機酸化物粒子の比率で自由流動性のままである。
更なる実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、及び(c)少なくとも0.5cm3/gの細孔容積が、10nm〜30nmの細孔からであり、少なくとも0.5cm3/g、少なくとも0.6cm3/g、少なくとも0.8cm3/g、少なくとも1.0cm3/g、少なくとも1.2cm3/g、少なくとも1.4cm3/g、又は少なくとも1.6cm3/gの細孔容積が、10nm〜30nmの細孔からのものである、細孔径分布と、を持つ。
更なる実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、及び(c)約1.5以下、又は約1.4以下、又は約1.3以下、又は約1.2以下、又は約1.1以下、又は約1.0以下の相対スパンを有する細孔径分布、を持つ。
液体材料中の生物学的活性成分を含む多孔質無機酸化物材料は、鎖、ロッド、又はラス形状を含む、様々な異なる対称、非対称、又は不規則な形状であり得る粒子の形態であってもよい。粒子は、異なる組成物、大きさ、形状、又は物理構造を含む、粒子の混合物を含み得る。
本発明の多孔質無機酸化物材料の粒子の平均径は、約3μm〜約5mm、好ましくは約50μm(若しくは、約44μm)〜約500μm、又は約70μm(若しくは、約74μm)〜約200μm、又は約50μm(若しくは、約44μm)〜約150μm(若しくは、約149μm)、又は約50μm(若しくは、約44μm)〜約150μm(若しくは、約149μm)、又は約100μm(若しくは、約105μm)〜約120μm(若しくは、約125μm)、又は約48μm(若しくは、約44μm)〜約65μm(若しくは、約63μm)、又は約90μm〜約130μmの範囲であり得る。本明細書で開示される平均径は、好ましくは、Malvern機器によって決定される。所望の粒径は、粉砕及びその後の網目篩分けによって得ることができる。
多孔質無機酸化物材料は、例えば、コロイド粒子を形成するための溶液重合処理、例えば、融合粒子を形成するための連続火炎加水分解技術、例えば、ゲル粒子を形成するためのゲル技術、及び例えば、沈降粒子を形成するための沈降技術を含む任意の既知の処理を介して、形成され得る。粒子は、その後、オートクレーブ、気流乾燥、臨界超過流体抽出、エッチング、又は同様の処理によって修飾され得る。1つの実施形態では、粒子は、無機酸化物、硫化物、水酸化物、炭酸塩、ケイ酸塩、リン酸塩等の無機材料からなるが、好ましくは、無機酸化物である。粒子は、異なる組成物、大きさ、形状、若しくは物理構造を含むか、又は異なる表面処理以外は同じものであり得る粒子の混合物を含み得る。
多孔質材料は、有機及び無機材料、又はそれらのハイブリッドを含み、粒子、モノリス、膜、コーティング等の形態であり得る。
多孔質粒子は、無修飾、又はオートクレーブ、臨界超過流体抽出、気流乾燥等のその後の処理によって、修飾された沈降物、ゲル、フュームド、コロイド状等、及びそれらの組み合わせの種々の形態であり得る。1つの実施形態では、本発明での使用に適した多孔質無機酸化物材料は、沈降無機酸化物粒子及び無機酸化物ゲル粒子を含む。これらの無機酸化物は、本明細書において、「親無機酸化物」、「親粒子」、又は「親分散体」と称される。
別の実施形態では、多孔質無機酸化物材料は、不規則であり、無作為な粒子内有孔率を更に有し得る。そのような材料は、吸着及び脱着(並びに溶解)特性を提供するために、生物学的活性成分及び液体材料を組み合わせたときに発見された。任意の無機酸化物組成物が、本発明における使用に適し得るが(例えば、SiO2、Al2O3、AlPO4、MgO、TiO2、ZrO2等)、本発明の1つの実施形態は、非晶質沈降シリカ及びシリカゲルを含む。無機酸化物はまた、SiO2.Al2O3、MgO.SiO2.Al2O3等の混合無機酸化物も含み得る。混合無機酸化物は、従来の配合物又は共ゲル化(cogelling)手順によって調製される。ゲルを含む実施形態では、分散体は、SiO2、Al2O3、AlPO4、MgO、TiO2、及びZrO2を含むゲル等の多孔質無機酸化物ゲルから生じる。ゲルは、ハイドロゲル、エアロゲル、又はキセロゲルであってもよい。
1つの実施形態では、無機酸化物ゲルは、粒子間細孔容積を含む不規則多孔質シリカゲルを含む。そのようなシリカゲルは、アルカリ金属ケイ酸塩(例えば、ケイ酸ナトリウム)の水溶液を硝酸又は硫酸等の強酸と混合することによって調製することができ、上記混合は、好適な撹拌条件下で完了され、約30分未満でハイドロゲル、すなわち、マクロゲル(macrogel)になる透明なシリカゾルを形成する。次いで、生じたゲルを洗浄する。ハイドロゲル中で形成される無機酸化物、すなわち、SiO2の濃度は、通常、約10〜約50、又は約20〜約35、又は約30〜約35重量パーセントの範囲であり、及びそのゲルのpHは、約1〜約9、又は1〜約4である。広い範囲の混合温度が用いられてもよく、この範囲は、典型的には、約20〜約50℃である。新たに形成されたハイドロゲルは、連続的に動いている水流中で液浸により簡単に洗浄され、望ましくない塩を浸出し、約99.5重量パーセント以上純粋な無機酸化物を残す。洗浄のpH、温度、及び持続時間は、表面積(SA)及び細孔容積(PV)等のシリカの物理特性に影響するだろう。65〜90℃で、8〜9のpHで15〜36時間洗浄されたシリカゲルは、通常、250〜400のSAを有し、1.4〜1.7cm3/gのPVを有するエアロゲルを形成するだろう。
例えば、従来の配合、共ゲル化、共沈降等による、アルミナ等の無機酸化物ゲル及びシリカ/アルミナ共ゲル等の混合無機酸化物ゲルを調製する方法もまた、当該技術分野で既知である。そのようなゲルを調製する方法は、米国第4,226,743号に記載されている。概して、アルミナゲルは、アルカリ金属アルミン酸塩と硫酸アルミニウムを混合することによって調製される。共ゲルは、ゲルが一緒に混成されるように、2つ以上の金属酸化物を共ゲル化することによって調製される。例えば、シリカアルミナ共ゲルは、アルカリ金属ケイ酸塩を酸又は酸塩でゲル化し、次いで、アルカリ金属アルミン酸塩を添加し、混合物を熟成し、その後、硫酸アルミニウムを添加することによって、調製することができる。次いで、ゲルは、従来の技術を使用して洗浄される。本発明の別の実施形態は、ある特定の沈降無機酸化物の分散体から生じる。米国第4,157,920号に記載されるもの等の強化沈降シリカもまた、本発明の分散体を調製するために使用することができる。例えば、強化沈降シリカは、まず、アルカリ無機ケイ酸塩を酸性にし、初期沈降物を創出することによって、調製することができる。次いで、生じた沈降物は、更なるケイ酸塩及び酸によって、強化されるか、又は「事後調整される」。ケイ酸塩及び酸の第2の添加から生じた沈降物は、最初に調製された沈降物の10〜70重量%を含む。この沈降物の強化構造は、第2の沈降の結果として、従来の沈降物よりも剛性であると考えられている。無機酸化物が親分散体のために選択されると、選択された無機酸化物の液体相が調製される。一般に、親分散体は、湿式粉砕され得る状態でなければならない。液体相のための媒体は、水性又は非水性、例えば、有機体であってもよい。液体相は、排出されたが、まだ乾いていない無機酸化物ゲル中の残留水であってもよく、そこに更なる水を加え、ゲルを再スラリー化する。
別の実施形態では、乾燥した無機酸化物、例えば、キセロゲルは、液体媒体中に分散される。いくつかの実施形態では、親分散体は、次に粉砕される。粉砕は「湿式」、すなわち、液体媒体中で行われる。一般的な粉砕条件は、供給材料、滞留時間、羽根車の速度、及び粉砕媒体粒径によって異なり得る。所望の分散を得るようにこれらの条件を選択及び変更するための技術は、当該技術分野で既知である。親無機酸化物粒子を粉砕するために使用される粉砕装置は、例えば、機械的作用を通して、材料を所望の大きさを有する粒子まで激しく粉砕し、縮小させることができる種類のものでなければならない。そのようなミルは、本目的に特に適している液体エネルギーミル、ハンマーミル、及びサンドミルとして、市販されている。ハンマーミルは、高速金属ブレードを通して必要な機械的作用を与え、サンドミルは、ジルコニア又はサンドビーズ等の急速撹拌媒体を通して作用を与える。インパクトミルがまた使用されてもよく、他の実施形態では、気硬性無機酸化物ゲルに対して等、粉砕は必要とされない。そのようなゲルは、アルカリ金属溶液(例えば、ケイ酸ナトリウム)と好適な酸(例えば、硫酸)との緊密な混合物を、飛沫である間の混合ゲルが、好適な媒体中で回収される前に概して水であるような濃度で、エアスプレーすることによって形成される。また、任意の結果として得た分散体又は粉末は、更に処理され得る。例えば、更なる処理は、分散剤に頼らずに比較的安定した分散体を調製する必要がある場合、又は所望よりも大きい著しい粒子の集団が存在する場合に望ましい。更なる処理はまた、本質的にすべての粒子の分布が、ある特定の大きさ未満であることを確実にするために必要とされることがあり、そのような場合、分散体又は粉末は、より大きい粒子からより小さい粒子に分離するように処理される。この分離は、無機酸化物粒子を、より小さい粒子の最終生成物を含む上清相及びより大きい粒子を含む固定相に遠心分離することによって、創出することができる。次いで、上清相は、例えば、傾瀉によって、固定相から除去される。場合によっては、最初の遠心分離の後に残る大きい粒子を更に除去するために、2回、3回、又はそれ以上、上清を遠心分離することが好ましい場合がある。また、粉砕された分散体のより大きい粒子は正常な重力条件下で経時的に分離することができ、上清は傾瀉によって除去することができることも企図される。生成物の粒径目標によっては、固定相も、本発明の粒子であると見なされ得る。また、粒子又は粉末の分散体は、粉砕後、安定した分散体を確実にするために、更に修飾され得る。これは、例えば、アルカリ性材料の添加又は従来の分散剤の添加によるpH調整を通して達成することができる。
本発明の組成物中の無機酸化物材料は、2つ以上の異なる及びはっきりと異なる種類の多孔質粒子を含むことができ、1つの実施形態では、各々の種類の多孔質粒子は、生物学的活性材料に対する複合した脱着及び/又は溶解速度プロファイルを形成するように、液体材料中の生物学的活性材料に対して特定の脱着及び/又は溶解速度プロファイルを提供する。
1つの実施形態では、無機酸化物材料の表面、具体的には、細孔の表面は、化学修飾されていない。無機酸化物材料の細孔は、液体材料中の活性成分が、放たれて細孔に入り、細孔の表面で吸着されるか、又は活性成分が放出されるように、細孔に残ることができるように、開いている。
本発明の多孔質無機酸化物材料は、約100〜約600ml/100gの、又は約100〜約500ml/100gの、又は約100〜約450ml/100gの、又は約100〜約400ml/100gの、又は約150〜約400ml/100gの、又は約200〜約400ml/100gの油吸着性を有する。油吸着値は、標準的方法論を用いて、特に、ASTM D281で行われるもの等、油/無機酸化物材料の一定の混合下で、質量が油の超過を示すまで、油を有する無機酸化物材料の事前に決定された量を滴定することによって、測定することができる。
本発明の組成物中の無機酸化物材料は、多孔質である。1つの実施形態では、細孔は、5nm超、又は約5nm〜約30nm、又は約10nm〜約30nmの平均細孔径を有する。更なる実施形態では、平均細孔径は、約20〜約25nmである。
望ましくは、多孔質無機酸化物材料は、約0.5cm3/g以上、又は約0.6cm3/g以上、又は約0.7cm3/g以上の細孔容積を有する。いくつかの実施形態では、細孔容積の上限は、約3.0cm3/g、又は約2.3cm3/gである。
望ましくは、多孔質無機酸化物材料は、窒素吸着によって測定される、約10m2/g以上、又は約100m2/g以上、又は約200m2/g以上、又は約300m2/g以上のBET表面積を有する。いくつかの実施形態では、BET表面積の上限は、約1000m2/g、又は約800m2/g、又は約600m2/gである。他の実施形態では、BET表面積は、約10〜約1000m2/g、又は約100〜約800m2/g、又は約150〜約600m2/g、又は約200〜約500m2/g、又は約250〜約400m2/gの範囲であってもよい。
1つの実施形態では、多孔質無機酸化物材料は、(i)約5nm〜約30nmの平均細孔径と、(ii)約0.7cm3/g以上の細孔容積と、(iii)約20〜約500m2/g以上の表面積と、を有する。別の実施形態では、この多孔質無機酸化物材料は、約50μm(又は約44μm)〜約150μm(又は約149μm)の直径を有し得る粒子の形態である。更なる実施形態では、この無機酸化物多孔質材料は、約100〜約500ml/100gの油吸着性を有し、そのような材料は、高装填量、かさ密度、流動性、脱着、及び溶解特性の観点におけるそれらの優れた特性のため、魅力的である。
本発明では、細孔容積の測定値は、N2有孔率分析によって生成され、表面積は、当該技術分野で既知のBET技術によって生成される。
液体材料中の生物学的活性成分を含む多孔質無機酸化物材料は、液体材料中の生物学的活性成分を含まない多孔質無機酸化物材料から得ることができ、その後、液体材料中の生物学的活性成分が、多孔質無機酸化物材料によって吸着されるように添加される。あるいは、液体材料中の生物学的活性成分は、多孔質無機酸化物材料の調製のステップのうちの1つ以上の間に、添加されてもよい。
更に別の実施形態では、無機酸化物は、液体化合物中に分散されてもよく、それは続いて、反応物又は溶媒又は媒体として使用され、本発明の生物学的活性組成物を形成する。
本発明の多孔質無機酸化物材料の粒子は、自由流動性であり得る。1つの実施形態では、上記粒子は、約25以下のCarr指数、例えば、約10〜約25のCarr指数を有し得る。いくつかの実施形態では、Carr指数は、約15以下、例えば、約10〜約15のCarr指数であり得る。本発明の多孔質無機酸化物材料の粒子は、約1〜約1.4、特に、約1.2〜約1.4のHausner指数を有し得る。本発明の多孔質無機酸化物材料の粒子は、約30°〜約45°の安息角を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で言及されるCarr及びHausner指数の値並びに安息角は、本明細書で指定される液体材料中の生物学的活性成分対無機酸化物無機酸化物の重量/重量比を有する、具体的には、上記重量/重量比が約0.5:1〜約2:1である、本発明の粒子のうちのいずれかに適用される。いくつかの実施形態では、本明細書で言及されるCarr及びHausner指数の値並びに安息角は、液体材料中の生物学的活性成分が装填されていない本発明の粒子のうちのいずれかに適用される。
Carr指数(C.I.)は、粉末化材料の流動性及び圧縮性の目安であり、方程式C=100×(1−ρb/ρt)(式中、ρbは、粉末の自由固定バルクかさ密度であり、ptは、粉末のタップかさ密度である)によって計算される。25を超えるCarr指数は、不十分な流動性の目安であると考えられる。25以下のCarr指数を有する材料は、良好な流動性を示し、また、「自由流動性」材料と称され得る。Hausner指数(H.I.)は、方程式H=pt/ρbによって計算される。
別の実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、上記組成物は、無機酸化物粒子及び液体材料の混合後、体積で、静置後に少なくとも約15%、又は静置後に少なくとも約20%、又は少なくとも約25%、又は少なくとも約30%、又は少なくとも約35%、又は少なくとも約40%縮小する。本明細書で言及される体積及び/又は密度の変化のそれぞれは、装填、及び液体に応じて最大2時間、更に最大24時間又は48時間の静置後である。1つの実施形態では、無機酸化物多孔質材料への液体材料中の生物学的活性成分の装填に応じて、体積の縮小又は密度の上昇、特に、本明細書で言及される特定の体積の縮小又は密度の上昇が、約3時間、特に、約2時間の間に観察され、その時間の後、更なる縮小は生じず、体積は実質的に一定に留まる。
更なる一実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、上記組成物は、無機酸化物粒子及び液体材料の混合後、バルクかさ密度において、静置後に少なくとも約15%、又は静置後に少なくとも約20%、又は少なくとも約25%、又は少なくとも約30%、又は少なくとも約35%、又は少なくとも約40%上昇する。本明細書で言及される体積及び/又は密度の変化のそれぞれは、装填、及び液体に応じて最大2時間、更に最大24時間又は48時間の静置後である。1つの実施形態では、無機酸化物多孔質材料への液体材料中の生物学的活性成分の装填に応じて、体積の縮小又は密度の上昇、特に、本明細書で言及される特定の体積の縮小又は密度の上昇が、約3時間、特に、約2時間の間に観察され、その時間の後、更なる縮小は生じず、体積は実質的に一定に留まる。
別の実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、無機酸化物粒子及び液体材料を混合し、次いで少なくとも2時間静置した後、組成物の少なくとも約400mgがゼロサイズカプセル中に装填され得る。別の実施形態では、上記組成物の少なくとも約410mg、又は少なくとも約420mg、又は少なくとも約430mgが、ゼロサイズカプセル中に装填され得る。
なお更なる実施形態では、本発明は、液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物に関し、無機酸化物粒子は、(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、及び(c)少なくとも1:1の液体材料対無機酸化物粒子の比率、を持ち、脱着の際に、液体材料の少なくとも65%が粒子から脱着される。別の実施形態では、脱着の際に、液体材料の少なくとも70%、又は少なくとも75%、又は少なくとも80%、又は少なくとも85%が、粒子から脱着される。液体材料は、生物学的流体中の液体材料の脱着を擬する条件下で脱着される。そのような試験は、実施例7に示されるような水性媒体中での激しい混合によって実施される。
本明細書に使用される場合、生物学的活性成分に関係する「液体形態で」又は「液体材料」という用語は、それらが液体であるそのような成分、又は、例えば、脱着及び/若しくは溶解、又は自己乳化薬物送達系への転換を含む種々の技術によって液体形態にされた生物学的活性成分を指す。そのような材料はまた、液体内に懸濁された、分散された、又は組み込まれた固体生物学的活性成分も含み得る。
「液体形態で」又は「液体材料」という用語は、そのようなもの又は室温で若しくは生理的温度で液体であるか、又は約0℃〜約60℃、特に約10℃〜約50℃、若しくは約20℃〜約45℃の範囲の温度で液体である液体形態にされた生物学的活性成分を指す。そのような材料は、ある特定の条件(例えば、温度、濃度等)で固体であり、且つ他の条件下で液体であり得る。
本発明に従う多孔質無機酸化物材料は、液体形態で生物学的活性成分を含有する。「含有する」という用語は、多孔質無機酸化物材料に、生物学的活性成分が装填されていることを指し、「装填される」という用語は、活性成分が、無機酸化物材料の細孔内の表面を含む無機酸化物材料の表面に吸着されることを意味する。活性成分の主要部分は、無機酸化物材料の細孔内に組み込まれ得る。吸着された生物学的活性成分を有するそのような無機酸化物材料は、「装填された無機酸化物材料」と称される。この文脈における「装填される」及び「組み込まれる」という用語は、同義であること意味する。
1つの実施形態では、液体材料中の生物学的活性成分(液体中に生物学的活性成分自体並びに任意に追加される材料を含む)の無機酸化物に対する重量/重量比は、約0.5:1〜約5:1、又は約0.5:1〜約3:1、又は約0.5:1〜約2:1、又は約1:1〜約2:1の範囲である。
液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物材料含有組成物は、少なくとも450g/lのかさ密度を有し得る。いくつかの実施形態では、上記かさ密度は、450g/l〜750g/lの範囲、特に500g/l〜700g/lの範囲、又は550g/l〜650g/lの範囲である。
1つの実施形態では、液体材料中の生物学的活性成分は、液体脂質薬物である。例としては、ビタミンA、ビタミンE(dl−α−トコフェロール)、パラセタモール、アスコルビン酸、ゴマ油、ミグリオール、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
別の実施形態では、液体材料中の生物学的活性成分は、例えば、約150℃を超える沸点を有する不揮発性溶媒中で、生物学的活性成分の溶液又は分散体の形態をとる。例としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール200及び400等の液体ポリエチレングリコール、ポリソルベート80等のポリソルベート、又は油が挙げられる。使用することができる油には、異なる飽和度を有する長鎖トリグリセリド及び中鎖トリグリセリド油;オリーブ油、ヒマワリ油、ヒマシ油、亜麻仁油等の植物油;修飾又は加水分解された植物油;界面活性特性を有する半合成中鎖トリグリセリド油、例えばCremophorを含む。分散体の場合では、活性成分は、好ましくは、マイクロ粒子又はナノ粒子の形態である。1つの実施形態では、溶液又は分散体中の生物学的活性成分の濃度は、1%〜90%又は...から(重量/重量)の範囲である。
1つの実施形態では、液体材料中の生物学的活性成分は、油性/脂質成分、界面活性剤、共溶媒、及び生物学的活性成分を含む自己乳化薬物送達系(SEDDS)である。
油性/脂質成分とは、一般的に、脂肪酸エステル、又は、室温で液体、半固体、若しくは固体形態の中鎖/長鎖飽和、部分不飽和、若しくは不飽和炭化水素(例えば、固体脂質ナノ粒子、油系懸濁液、サブミクロン脂質エマルション、脂質インプラント、脂質微小管、脂質マイクロバブル、又は脂質マイクロスフィア等)である。例としては、鉱物油、植物油、修飾若しくは加水分解された植物油、シリコーン油、ラノリン、リポソーム、精製動物油、脂肪酸、脂肪アルコール、並びに異なる飽和度を有する長鎖トリグリセリド及び中鎖トリグリセリド油並びに界面活性特性を有する半合成中鎖トリグリセリド油を含むモノ−/ジ−/トリ−グリセリドが挙げられる。更なる油性/脂質成分は、プロピレングリコールモノカプレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、プロピレングリコールジペラルゴネート、及びプロピレングリコールジラウレート等のプロピレングリコールの1つ以上の中鎖脂肪酸エステル、トリアセチン、脂肪、並びにオリーブ油、ゴマ油、大豆油、コーン油、菜種油、ヒマシ油、ヤシ油、及びユーカリ油等の油;カプリル/カプリン酸トリグリセリド(Miglyol(商標)812);トリカプリリン及びトリラウリン等のトリグリセリド;並びにテトラグリセリンポリリシノレート、ヘキサグリセリンポリリシノレート、凝縮ポリリシノレート、及びテトラグリセリン混合脂肪酸エステル等のポリグリセリン脂肪酸エステルからなる油を含む。「中鎖脂肪酸」という用語は、6〜14個の炭素長、より好ましくは8〜12個の炭素長の脂肪族アシル鎖を指すことを意味し、「長鎖脂肪酸」は、14個を超える炭素長の脂肪族アシル鎖を指すことを意味し、「短鎖脂肪酸」は、6個未満の炭素長の脂肪族アシル鎖を指すことを意味する。
油成分は、例えば、5%〜80%(重量/体積)の濃度範囲を含む任意の有効濃度で本発明のSEDDS製剤中で使用され得る。
好ましい界面活性剤には、通常、30%〜60%(重量/重量)の濃度範囲の比較的高い親水性−親油性バランス(HLB)値を有する非イオン性界面活性剤が挙げられる。
使用することができる9.0以上の親水性界面活性剤(HLB(親水性−脂肪親和性バランス)には、ポリオキシエチレンラウリルエーテル(Laureth 2(BL−2)、Laureth 4.2(BL−4.2)、及びLaureth 9(BL−9)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノヤシ油脂肪酸エステル(「Polysorbate 20」)、Polysorbate 40、Polysorbate 80、Labrasol、D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナート(Vitamin E TPGS NE)、ラウロイルポリオキシエチレングリセリン(Gelucire 44/14)、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油60(HCO−60)、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、並びにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートが挙げられる。
任意の有効な非水性プロトン性共溶媒、又はそれらの組み合わせは、本発明の使用のためにSEDDSで使用され得る。許容可能な非水性プロトン性溶媒には、任意の薬学的に許容されるモノ−、ジ−、トリ−、若しくはポリ−ヒドロキシ直鎖脂肪族及び芳香族溶媒、又はそれらの組み合わせが挙げられる。非水性プロトン性溶媒の例としては、エタノール、プロパノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール200及び400等の液体ポリエチレングリコール、並びにグリセロールが挙げられる。プロトン性溶媒は、例えば、約5%〜約50%(重量/体積)の濃度範囲を含む任意の有効な濃度で、本発明の製剤中で使用され得る。
任意に、キレート剤及び/又は可溶性酸化防止剤が、本発明における使用のためのSEDDS中に含まれてもよい。キレート剤は、SEDDS組成物中の疎水性薬物の安定性を増強するために添加され得る。好適な任意のキレート剤には、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、EGTA(エチレングリコール−ビス((3−アミノエチルエーテル)四酢酸又はエグタズ酸)、並びにEDTA(エチレンジアミン四酢酸又はエデト酸)等の任意の薬学的に許容されるキレート剤を含む。そのようなキレート剤は、例えば、ナトリウム若しくはカリウム塩又は遊離酸の種々の形態で利用可能である。そのようなキレート剤は、例えば、0.01%〜10%(重量/体積)の濃度範囲を含む、任意の有効な濃度で本発明の製剤中で使用され得る。
SEDDS製剤を調製するための、例えば、サリチル酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、又はドデシル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤。
SEDDS製剤は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレントリアミン五酢酸、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、モノエタノールアミン、又はN,N−ジメチルアセトアミド等の補助溶媒を含有してもよい。
SEDDS製剤は、薬物を油、界面活性剤、及び共溶媒の混合中に溶解することによって、調製され得る。
本発明の組成物中で使用される生物学的活性材料は、任意の既知の生物学的活性材料を含み得る。「生物学的活性成分」という用語は、ヒト又は動物、特に温血動物への投与のための任意の薬学的又は他の活性成分を含むことを意味する。生物学的活性材料は、天然、半合成、又は合成分子を含む薬学的有効成分(API)であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的活性材料は、互いに組み合わせて2つ以上の薬学的有効成分(API)を含む。他の生物学的活性成分には、一般的な健康問題への効果を有するか、又は、皮膚、髪、唇、目等の外観(美容)上への効果を有する成分が挙げられる。そのような成分は、洗浄する、美しくする、魅力を高める、又は見た目を変えるために使用される任意の薬剤、例えば、保湿剤、油、皺防止剤、香料等を含む。また、栄養用途のための成分(特に、いわゆる、「栄養補助」成分)も含まれる。そのような成分は、例えば、栄養補助食品、ビタミン、鉱物、繊維、脂肪酸、及びアミノ酸等の食品サプリメントを含む。そのような成分の例は、ビタミンC、Ω−3脂肪酸、カロチン、及びフラボノイドである。美容又は栄養用途のための組成物に関する「生物学的活性」という用語はまた、身体の外側、具体的には真皮の改善、並びに個体の一般的な健康問題の改善に関連する活動も含む。
1つの実施形態では、活性成分は、約1,000(ダルトン)未満又は約800未満の分子量、例えば、約150〜約1,000の範囲又は約200〜約800の範囲の分子量を有する。
本発明において使用するための活性成分は、水又は水性媒体、具体的には、生理学的水性媒体中で可溶性又は不溶性であり得る。一般的に認められている標準に従って、任意の溶媒可溶性は、1gの化合物を溶解するために必要とされる溶媒(g)の量として定義され、以下の可溶性認定が定義されている。10〜30g(「溶ける」)、30〜100g(「やや溶けにくい)、100〜1000g(「溶けにくい」)、1000〜10000g(「極めて溶けにくい」又は「難溶性」)、及び10000g超(事実上不溶性)。
1つの実施形態では、活性成分は、水又は水性媒体、具体的には、生理学的水性媒体中で可溶性又は不溶性である。1つの実施形態では、薬学的に活性な成分は、いわゆるBCSクラスI〜IVに属する。クラスI及びIIIは、可溶性薬物である。生物薬学分類体系(BCS)は、薬物物質をそれらの水可溶性及び腸管透過性に基づいて4つのクラスに分類する。クラスI−高透過性、高可溶性、クラスII−高透過性、低可溶性、クラスIII−低透過性、高可溶性、クラスIV−低透過性、低可溶性。
1つの実施形態では、活性成分は、4〜9の範囲、3〜8の範囲の分配係数(logPで表される)を有する。更なる一実施形態では、活性成分は、分子が、約pH 5〜8で中性(非イオン形態)であるpKAを有する。
例となるAPIには、アトルバスタチン、アミオダロン、カンデサルタン−シレキセチルカルベジロール、クロピドグレル二硫酸塩、ジピリダモール、エプロサルタンメシル酸塩、エピエレノン(epierenone)、エゼチマイブ、フェロジピン、フロセミド、イスラジピン、ロバスタチン、メトラゾン、ニカルジピン、ニソルジピン、オルメサルタンメドキソミル、プロパフェノンHCl、キナプリル(qinapril)、ラミプリル、シンバスタチン、テルミサルタン、トランドラプリル、バルサルタン、及び他の心血管活性薬物;アシクロビル、アデフォビル、ジピボキシル、アンホテリシン、アンプレナビル、セフィキシム、セフタジジム、クラリスロマイシン、クロトリマゾール、エファビレンツ、ガンシクロビル、イトラコナゾール、ノルフロキサシン、ナイスタチン、リトナビル、サキナビル、並びに抗細菌薬物、抗ウイルス薬物、抗真菌薬物、及び抗寄生虫薬物を含む他の抗感染薬物;シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、エトポシド、エキセメスタン、イダルビシン、イリノテカン、メルファラン、メルカプトプリン、ミトタン、パクリタキセル、バルルビシン、ビンクリスチン、及び腫瘍学で使用される他の薬物;アザチオプリン、タクロリムス、シクロスポリン、ピメクロリムス、シロリムス、及び他の免疫抑制薬物;クロザピン、エンタカポン、フルフェナジン、イミプラミン、ネファゾドン、オランザピン、パロキセチン、ピモジド、セルトラリン、トリアゾラム、ザレプロン、ジプラシドン、リスペリドン、カルバマゼピン、及びCNS徴候のための他の薬物;ダナゾール、デュタステリド、メドロキシプロゲステロン、エストラジオール、ラロキシフェン、シルデナフィル、タダラフィル、テストステロン、バルデナフィル、及び他の生殖保健学のために使用される薬物;セレコキシブ、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、メシル酸エルゴロイド、エルゴタミン酒石酸塩、ナブメトン、イブプロフェン、ケトプロフェン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、並びに他の抗炎症及び鎮痛薬物;ボセンタン、ブデソニド、デスロラタジン、フェキソフェナジン、フルチカゾン、ロラタジン、モメタゾン、サルメテロール、キシナホエート、トリアムシノロンアセトニド、ザフィルルカスト、及び呼吸疾患徴候のための他の薬物;並びにドロナビノール、ファモチジン、グリブリド、ヒヨスチアミン、イソトレチノイン、メゲストロール、メサラミン、モダフィニル、モサプリド、ニモジピン、ペルフェナジン、プロポフォール、スクラルファート、サリドマイド、トリザニジン塩酸塩、並びに特に、胃腸障害、糖尿病、及び皮膚疾患徴候を含む種々の徴候のための他の薬物が挙げられる。更なる実施形態では、APIは、エゼチミムベ(ezetimimbe)、グルコロニウド(glucoroniude)、タダラフィル、フェノフィブラート、ダナゾール、イトラコナゾール、カルバマゼピン、グリセオフルビン、ニフェジピンを含む。
活性成分は、糖、ポリサッカライド、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、プロスタグランジン、核酸、ヌクレオチド、ヌクレオシド、並びにそれらの誘導体を更に含む。また、ペプチド、タンパク質、タンパク質断片、抗体、小抗体断片等も含まれる。後者は、Fv11断片、一本鎖Fv(scFv)抗体、抗体Fab断片、抗体Fab1断片、重鎖若しくは軽鎖CDRの抗体断片、又はナノボディを含む。また、アプタマー、例えば、DNAアプタマー、RNAアプタマー、若しくはペプチドアプタマー等の小オリゴ核酸又はペプチド分子も包含される。
1つの実施形態では、液体材料中の生物学的活性成分は、無機酸化物材料中に装填されるとき、そのような活性成分又は活性成分及び放出に影響しない成分を含有する製剤と比較して増加した放出を示す。増加した放出は、生理学的条件(pH、温度)下で放出された活性成分の重量割合の例えば、10%、又は20%、又は30%、又は50%の増加であり得る。
更なる実施形態では、液体材料中の生物学的活性成分は、無機酸化物材料中に装填されるとき、本発明の組成物からの即時放出を示し、「即時放出」という用語は、例えば、30分以内、又は20分以内、又は15分以内等の例えば60分以内の、生理学的条件(pH、温度)下での薬物の少なくとも60%の放出を意味する。
本発明の組成物を作製する方法において、生物学的活性材料を無機酸化物材料に組み込むステップは、典型的に先行技術に記載されている溶媒法及びインシピエントウェットネス法、又は任意の溶媒若しくは他の混合助媒を使用せずに単に混合することを含む、様々な装填方法を含む。
(スラリー)溶媒方法では、無機酸化物材料に、液体材料中の活性成分の溶液を用いた処置によって、活性成分が装填され、その後、溶媒は除去される。液体材料中の活性成分は、それにより、無機酸化物材料の細孔内の表面を含む無機酸化物材料の表面に吸着される。本方法において使用するための適切な有機溶媒は、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、2−プロパノール、ジエチルエーテル、エチルアセテート、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N−メチル−ピロリジノン、ヘキサンを含む。例えば、1ml当たり約50mgの活性成分を含有する溶液が、活性成分を無機酸化物材料に装填するために使用され得る。
キャピラリー含浸又はドライ含浸とも称されるインシピエントウェットネス法では、無機酸化物材料は、液体材料又は濃溶液中の活性成分により湿らされ、毛管現象によって細孔内に引き込まれる。本発明の多孔質無機酸化物材料は、強力な毛管現象を示すため、この方法論に特に適している。多くの事例では、使用される溶媒は全く必要とされないか、又はほんの少ししか必要とされず、そのため、装填ステップ後の溶媒の除去が回避される。これは、液体材料(脂質又はSEDDS)中の担体又は薬物を溶媒と事前に混合し、吸着を改善する方法を伴う、吸着を補助するために必要とされる更なる成分、具体的には、溶媒を必要とする既知のリキソリッド製剤に対して更なる利点をもたらす。ヒト又は動物への使用のための薬剤中の溶媒及び他の生成物の存在は、多くの溶媒が禁止されているため、批判的に精査される。溶媒はまた、重要な汚染源であると考えられているため、環境に関係する。
別の実施形態では、液体材料は、噴霧又は多孔質材料上への液体吸着の任意の他の既知の方法によって無機酸化物材料に装填され得る。
溶媒を伴うか又は伴わない液体材料中の生物学的活性成分は、特に、吸着の速度、十分な装填等の観点において、無機酸化物材料によって適切に吸着され得るように選択される粘度を有し得る。それは、例えば、約250mPa.s未満、又は約100mPa.s未満、又は約10mPa.s未満、又は約5mPa.s未満、又は約1mPa.s未満の粘度を有し得る。粘度の下限は、約0.1mPa.s、又は約0.5mPa.sであり得る。
本発明の無機酸化物材料は、液体形態の生物学的活性成分の非常に効率的な吸着剤である。吸着が、液体材料と接触した後非常に短時間で生じる既知の多孔質材料に反して、本発明の無機酸化物材料は、長時間かけて、具体的には、数時間、例えば、最大約2、3、又は4時間かけて液体形態の生物学的活性成分を吸着する。静置後の体積の縮小は、粒子間から粒子の細孔中に自由液体を引き続ける毛管力に関連していると考えられている。これは、本発明の無機酸化物材料の高装填容量の結果である。
無機酸化物材料材料中の活性成分の内容物は、装填されるシリカ材料の総重量に対して、約1%〜約50%、又は約10%〜約30%、又は約15%〜約25%、例えば、約20%の範囲であり得る(本明細書のすべての割合は、重量/重量である)。
本発明の組成物は、1つ以上の更なるステップにおいて、それが患者に投与される形態、好ましくは、経口投与のための固体又は半固体剤形、具体的には、丸薬、錠剤、及びカプセルに応じて異なり得る最終剤形に製剤化され得る。そのような剤形は、上記生物学的活性種の即時又は急速インビボ放出の提供に適していてもよく、又は、制御放出に適していてもよい。これは、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
調製するために使用される生成方法に関わらず、本発明に従う生物学的活性材料及び無機酸化物材料を含有する組成物は、溶媒系又は無溶媒であるかに関わらず、最終剤形が1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む場合、それらは、生物学的活性材料を無機酸化物材料の細孔に装填するために設計されたステップを含むプロセス中の任意の時点で、又は独立したステップにおいてその後導入され得る。
また、薬学的組成物は、任意の賦形剤を含有する。これらは、希釈剤、結合剤、造粒剤、滑剤(流動助剤)、潤滑剤:崩壊剤、甘味剤、香料、及び錠剤を視覚的に魅力的にするための色素等の当該技術分野において習慣的に用いられる成分のうちのいずれかを含み得る。そのような賦形剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、及びタルクが挙げられる。
本発明の薬学的組成物は、例えば、親水コロイド(キサンタンガム等)、結合剤、滑剤、潤滑剤、界面活性剤、及び希釈剤から選択される、1つ以上の薬学的に許容される充填剤を更に含み得る。
これは、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びカルシウム、水溶性アクリル(コ)ポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリアミノ酸、エチレン−ビニルアセテートコポリマー等の結合剤;シリカ、タルク等のケイ酸マグネシウム、珪藻土、カオリナイト、モンモリロナイト、若しくは雲母等のケイ酸アルミニウム、アタパルジャイト及びバーミキュライト等のケイ酸アルミニウムマグネシウム、木炭等の炭素、硫黄、並びに高分散ケイ酸ポリマー等の天然及び合成鉱物充填剤又は滑剤;ラクトース、ソルビトール等の水溶性希釈剤等を含む。
本発明の組成物はまた、軟膏、クリーム、ゲル、塗布薬、又は香膏等の局所適用に適した形態に製剤化され得る。
本発明は、更に、本明細書で開示される組成物のいずれかを使用する方法を目的とする。いくつかの実施形態では、組成物は、具体的には、本発明の薬学的組成物は、薬剤として使用することができ、特に、経口経路を介する薬剤として使用され得る。
本発明、少なくとも1つの生物学的活性材料を患者に送達するように組成物を患者に投与する方法、組成物は、液体形態で生物学的活性成分を含有する多孔質無機酸化物材料の少なくとも1つの薬学的投薬製剤化成分を含み、無機酸化物材料は、本明細書で指定される油吸着性、粒子内細孔容積、及びBET表面積を有する。本方法における組成物は、好ましくは、経口、頬側、舌下、歯周、膣の、子宮内、直腸の、肺の、経鼻、吸引、眼球内、点眼、耳介、及び局所による手段を含む種々の手段によって投与される。
本発明の組成物からの生物学的活性材料の放出が改善された理由の1つは、無機酸化物材料からの液体材料の脱着が改善されたためである。ある特定の特長を有する無機酸化物材料内の細孔の存在(すなわち、粒子内有孔率)は、相当量の生物学的活性成分が、吸着され、次いで放出されることを可能にする。例えば、本発明の無機酸化物材料の細孔径分布は狭く(すなわち、小さい相対スパン)、これにより多数の細孔が液体材料を容易に吸着し、脱着することを可能にする。これは、生物学的活性成分が担体材料の塊の間若しくは粒子の間の介在空隙中に吸着されるか又はそこから放出される、既知の多孔質材料とは対照的であり、この既知の多孔質材料の大きさ及び形状はより偶発的であり、分子を装填するためのより少ない空間を提供する。これは、より少ない装填容量だけでなく、より少ない一定の放出プロファイルももたらす。放出に影響する他の要因は、液体形態の活性成分の粘度及び等電点(logP)である。
本発明に従う組成物は、魅力的な薬物送達特性を提供する。それらは、様々な生物学的活性材料(例えば、API)に対して望ましい脱着及び/又は溶解速度プロファイルを提供し、いくつかの実施形態では、生物学的活性材料は、溶解媒体との接触の初期時点から約15分以内に、約20以上の放出脱着率及び/又は溶解速度を呈する。いくつかの実施形態では、生物学的活性材料は、溶解媒体との接触の初期時点から約15分以内に、約25以上(又は約30以上、又は約35以上)の放出率溶解速度を呈する。
更に、いくつかの実施形態では、生物学的活性材料は、溶解媒体との接触の初期時点の約30分後に約20以上の放出率溶解速度を呈し、いくつかの実施形態では、生物学的活性材料は、溶解媒体との接触の初期時点の約30分後に約30以上の放出率溶解速度を呈する。
いくつかの実施形態では、生物学的活性材料は、溶解媒体との接触の初期時点の約60分後に約10以上の放出率溶解速度を呈する。いくつかの実施形態では、生物学的活性材料は、溶解媒体との接触の初期時点の約60分後に約15以上(又は約20以上)の放出率溶解速度を呈する。
多くの事例において、本発明の組成物は、活性成分の即時放出を示すが、例えば、組成物を好適なポリマーでコーティングすることによって、制御放出組成物にされてもよい。組成物を選択されたポリマーコーティングと混合すると、即時及び持続放出の組み合わせ等の混合した放出パターンを得ることができる。
無機酸化物材料は、複合脱着及び/又は溶解速度プロファイルを形成するように、それぞれのはっきりと異なる種類の多孔質粒子が、単一の生物学的活性材料(又は2つ以上の異なる生物学的活性材料)に対して特定の脱着及び/又は溶解速度プロファイルを提供する2つ以上の異なる及びはっきりと異なる種類の多孔質粒子を含むことができる。
本発明の更なる態様は、無機酸化物材料の粒子に関し、無機酸化物材料は、無機酸化物材料は、本明細書で指定される油吸着性、粒子内細孔容積、及びBET表面積を有する。
本発明の組成物は、液体形態の薬物の高装填性を示すだけではなく、それらは更に、既存のリキソリッド系と比較してより高いかさ密度も示す。更に、有利な特性には、本発明の無機酸化物材料の優れた吸着能及び活性成分の上昇した安定性を含む。これらの利点は、特に、粒子の形態の本発明の組成物によって供される。
本発明の組成物はまた、それらの良好な皮膚適合性及び皮膚の不快感の欠如により、皮膚科学及び美容用途において使用することもできる。
以下の実施例は、本発明を例示することを意味し、その範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
[0140]
24.5重量/体積%のNa含有量を有するナトリウム水ガラスと、45重量/体積%の硫酸とを0.85〜0.99のモル比で混合した。重縮合の完了後、粗シリカゲルを数cmサイズの片に破砕した。次いで、副生成物の硫酸ナトリウムを、シリカゲル/硫酸ナトリウム混合物を透明な水で洗浄することにより除去した。Ostwald熟成によるシリカの経時変化を、8〜9のpH及び70〜80℃で、3〜11時間かけて水浴中で行った。液体/固体分離後、形成されたシリカヒドロゲルを約300μmの粒径に破砕した。続く乾燥ステップは、細孔容積の形成を制御した。約1.7cm3/gの細孔容積を得るために、180℃の処理空気温度で、4秒未満の急速乾燥を必要とし、研究室急速乾燥機型LABSPINFLASH(APV/Denmark)で行った。100℃で4時間かけて研究室乾燥チャンバにおいて、ゆっくり乾燥することによって(充填層乾燥)、1cm3/g未満の細孔容積を有するシリカを作製した。
以下の表1に示される以下のシリカ粒子を後続の実施例において使用した。
D10、D50、及びD90値は、粒子直径分布の重量の第10、第50、及び第90百分位数を示す。これらの値を、Malvern Instruments Ltdから入手可能なMalvern(商標)Mastersizer 2000機器によって得た。PV:細孔容積、SA:表面積、APD:平均細孔径、BET SA:表面積、及び相対スパンが、Micromeretics Instrument Corporationから入手可能なASAP 2420HV加速表面積及びポロシメトリーシステムを用いて、0.995の圧力でBJH窒素吸着を使用して決定される。
[0143]
手順:2〜5g(かさ密度に基づく)の固体担体材料を100mlビーカーに入れ、ASTM D281に従いスパチュラで混合しながら、油又は界面活性剤をビュレットから液滴で添加した。油又は界面活性剤の添加は、濃厚なペースト状の塊が形成されるまで続けられた。上記塊が過剰な油を含有するように見えた場合は、油又は界面活性剤の添加を中止した。上記塊が、過剰な油又は界面活性剤を含有しなかった場合は、ビュレット示度数を記録した。以下の方程式を使用して、吸着容量を計算した。
以下の表は、油、及び試料S1材料におけるそれらの吸着容量、並びに油の比重を列挙する。
以下の表は、界面活性剤及び試料S1材料におけるそれらの吸着容量、並びに界面活性剤の比重を列挙する。
比較として、他の担体を油吸着性に関して試験し、以下の結果を得た。
[0147]
実施例2の手順に従って、Cremophor及びLabrafilを装填した材料を3時間静置し、次いで、自由流動特性に関して試験した。結果を表5及び6に示す。
かさ密度は、250mlメスシリンダー(USP30−NF25)を使用してUSF 616法1によって測定される。タップ密度は、250mlメスシリンダーを使用して、Electrolabから入手可能なETD−1020 Tap Density Testerを用いて、USP 616法2(1分当たり250タップ)によって測定される。USP評価は、粉末流量の観察された測定であり、以下の表7に従って評価される。
[0149]
実施例2の手順に従って、10グラムの試料S1に16.25mlのゴマ油を装填し、無機酸化物材料対油の1:1.5比率をもたらす。T混合物の体積は、10時間にわたって65mlから50mlに減少し、それは、図1に示されるように、23%を超える減少である。
[0150]
実施例3のCremophor及びLabrafilを装填した材料を、Empty Caps Companyから入手可能なCap−M−Quick等のカプセル充填トレーを使用して、手動でゼロサイズカプセル中に装填した。図2に見ることができるように、材料の静置前及び後の充填量間に有意な差がある。カプセル中に装填された材料の量を表8及び9に示す。
[0151]
実施例2の手順に従って、アセトアミノフェン及びアスコルビン酸を装填した材料を得、それぞれ、担体S1及びS2と標識した。担体S1及びS2からの薬物放出を以下のように決定した。
アセトアミノフェンを装填した担体(S1)を、アセトアミノフェン錠剤のUSP 30の通りに、30分間、溶解試験に供した。溶解試験条件は、30分間に50RPMの速度で動作されるUSP溶解装置2(パドル)の使用を含んだ。溶解媒体は、37±0.5℃で、pH 5.8のリン酸緩衝液900mlであった。各担体については、100mgの秤量された量の薬物を装填した担体を溶解試験に使用した。10、20、30分間隔でアリコート(5ml)を回収して、濾過し、溶解流体で希釈した。アリコートの吸収度を243nmのλmaxで、分光光度法で決定した。
[0153]
アスコルビン酸を装填した担体(S1)を、アスコルビン酸錠剤のUSP 30の通りに、45分間、溶解試験に供した。溶解試験条件は、45分間に50RPMの速度で動作されるUSP溶解装置2(パドル)の使用を含んだ。溶解媒体は、37±0.5℃で、900mlの水であった。各担体については、100mgの秤量された量の薬物を装填した担体を溶解試験に使用した。10、20、30分間隔でアリコート(5ml)を回収して、濾過し、水で希釈した。アリコートの吸収度を266nmのλmaxで、分光光度法で決定した。放出プロファイルを図4に図示する。担体S1及びS2の両方からの薬物放出は、USP基準(45分でNLT 75%)を満たした。
[0154]
油放出又は脱着;以下の試験に使用された担体材料は、実施例1において調製されたS1に指定された材料であった。実施例2の方法に従って調製された2グラムの油を装填した担体(1:1、重量/重量)を、ビーカー中で6mlの水と混合し、1時間ボルテックスし、Thermo Electron Corporationから入手可能なHeraeus Multifuge 1S−R遠心分離機中で、5000RPMで10分間遠心分離した。上清、すなわち油+水を小皿に移し、熱風炉で一定重量まで乾燥した。
上記試験で得られた重量/重量%放出に基づく結果は、次の通りである。ゴマ油に関しては、油の81%が担体材料又は無機酸化物から放出され、Miglyol 812に関しては、油の81.3%が担体材料又は無機酸化物から放出される。
[0156]
固体SEDDS系装填及び放出(又は脱着):以下の試験で使用された担体材料は、実施例1においてS1及びS2として指定された材料であった。液体SEDDS系を、API成分として0.6gのGlyburide、油/ビヒクル成分として15gのCapryol(登録商標)90、共界面活性剤として54.4gのTrascutol(登録商標)HP、及び界面活性剤として30gのTween(登録商標)20を含有するように調合した。この液体SEDDS系を、必要な量の担体及び液体SEDDSを正確に秤量することによって、1:1の比率でS1及びS2に装填した。担体及び液体SEDDSを、混合する前に、60℃で15分間予熱した。液体SEDDSを、金属性スパチュラで撹拌しながら、担体にゆっくりと添加した。調製された混合物を約24時間静置し、自由流動性の粉末を得た。
液体SEDDSを装填した担体(S1)及び(S2)、並びに非微粉化Glyburideを、USP<711>の通りに、120分間、溶解試験に供した。溶解試験条件は、75RPMの速度で動作されるUSP溶解装置2(パドル)の使用を含んだ。溶解媒体は、37±1℃でpH 9.5のホウ酸緩衝液(0.05M)500mlであった。各担体については、重量当量建てで5mgのGyburideを装填した、秤量された量の担体又はAPI(非微粉化Gyburide)を溶解試験に使用した。20、30、45、60、及び120分に5mlのアリコートを回収し、0.45μシリンジフィルターを通して濾過し、溶解流体で希釈した。50μlの注入量、1.5mL/分の流速で、Grace Vision HT高装填C18カラム、固定相としてRocket Format(53×7mm、3μm)、及び移動相として水中のアセトニトリル:o−リン酸0.4%(50:50)を使用して、HPLC(Waters Acquity Hクラス)を用いて、試料を分析した。試料を226nmのλmaxで検出した。放出プロファイルが、図5に図示される。担体S1及びS2の両方からの薬物放出は、USP基準(45分以内にNLT70%薬物放出及びNMT3%相対標準偏差)を満たした。
最適な錠剤化特性を維持したまま、錠剤中の事前に装填された担体の最大量を明確にするために、実施例9及び10に示される以下の実験を実施した。
[0159]
以下の試験に使用された担体材料は、実施例1においてS2に指定された材料であった。Cremophor(登録商標)ELは、シリカに装填された液体脂質であった。シリカS2を、実施例8の方法に従って装填し、錠剤製剤中の油を装填した担体成分として使用した。錠剤剤形中の油を送達するために、錠剤を、直接圧縮(DC)及び湿式造粒(WG)の2つの異なる処理で作製した。
配合物調製のための賦形剤の量を正確に秤量して、直接圧縮錠剤を得た。希釈剤(MCC)及び油を装填した担体を、#40メッシュを通して篩にかけ、約5分間よく混合した。結合剤及び崩壊剤を、#40メッシュを通して篩にかけ、配合物に添加し、次いで、約5分間よく混合した。滑剤を、#40メッシュを通し、配合物に添加し、約5分間よく混合した。潤滑剤を、#60メッシュを通して篩にかけ、配合物に添加し、約2分間よく混合した。この最終配合物を錠剤の圧縮に使用した。
配合物調製のための賦形剤の量を正確に秤量して、湿式造粒錠剤を得た。希釈剤(MCC)及び油を装填した担体を、#40メッシュを通して篩にかけ、約5分間よく混合した。崩壊剤を、#40メッシュを通して篩にかけ、配合物に添加し、次いで、約5分間よく混合した。結合剤(デンプン/事前にゼラチン化されたデンプン)を水溶液(5%)中で調製した。次いで、調製された希釈剤/油を装填した担体/崩壊剤配合物と、結合剤溶液とを混合することによって、顆粒を調製した。5〜7%のLODを得るために、顆粒を50℃で乾燥させた。乾燥した顆粒を、#20メッシュを通過させた。滑剤を、#40メッシュを通し、配合物に添加し、5分間よく混合した。潤滑剤(材料である)を、#60メッシュを通して篩にかけ、乾燥した顆粒に添加し、約2分間よく混合した。この最終配合物を錠剤の圧縮に使用した。
5rpmの速度、20kNの圧縮力、70N未満の押出力で動作し、12mm円形両凹面D−ツーリングパンチを有するParle Elizabeth tools Pvt LtdのEliza press 200マルチツーリング単一回転式錠剤プレス機を使用して、錠剤を調製した。錠剤化された製剤を、以下の表10に列挙する。
EH 01錠剤硬度計(Electrolab、India)を用いて、すべての製剤の錠剤硬度を測定した。試験製剤の硬度を、以下の表Yに列挙する。
すべての場合において、錠剤は、重量変動(NMT5%)、破砕性(1%未満)、及び崩壊時間(15分未満)に関するUSP規格を満たす。
[0165]
担体に装填され、錠剤に圧縮された高濃度の液体脂質:以下の試験に使用された担体材料は、実施例1においてS2に指定された材料であった。トコフェロールは、シリカ上に装填された液体脂質であった。シリカS2に、実施例8の方法に従って液体脂質を装填し、錠剤製剤中で油を装填した担体成分として使用した。PVP30をエタノール(100mL)中で分散し、油を装填した担体に添加した。調製された配合物を十分に混合し、50℃で乾燥させた。更なる賦形剤を、実施例9の方法に従って添加し、以下の組成を有する直接圧縮配合物を得た。70%トコフェロールを装填したシリカS2(1:1で装填)、12.5% MCCPH102、14% PVP30、2% AcDiSol、1% SYLOID(登録商標) 244FP、0.5%ステアリン酸マグネシウム。5rpmの速度、20kNの圧縮力、70N未満の押出力で動作し、12mm円形両凹面D−ツーリングパンチを有するParle Elizabeth tools Pvt LtdのEliza press 200マルチツーリング単一回転式錠剤プレス機を使用して、錠剤を調製した。
500±5mgの錠剤重量でEH 01錠剤硬度計(Electrolab、India)を用いて、すべての製剤に対する錠剤硬度を測定した。これらの錠剤に対する錠剤硬度結果は、40Nであり、破砕性は0%であり、崩壊時間は1分未満であった。
[0167]
錠剤からの油放出(トコフェロール):以下の試験に使用された担体材料は、実施例1においてS2に指定された材料であった。トコフェロールは、シリカ上に装填された液体脂質であった。シリカS2に、実施例8の方法に従って液体脂質を装填し、錠剤中の油を装填した担体成分として使用した。実施例10の方法に従って、錠剤を調製した。錠剤中のトコフェロール濃度は、100mgであった。
調製された錠剤を、実施例8に記載された方法に従って溶解試験に供した。所定の時間間隔で2mLのアリコートを回収し、0.22μ膜フィルターを通して濾過した。HPLC(WatersのUPLC、波長:294nm、カラム:Rocket Format、53×7mm、3μ)、移動相:85% ACN:10% MeOH:5% H2O)を使用して、溶解試料を分析した。
45分におけるトコフェロール放出は、ほぼ100%であった。
[0170]
本発明は限定数の実施形態を用いて記載されたが、これらの特定の実施形態は、本発明の範囲を制限することを意図せず、さもなければ、本明細書に記載され、特許請求される。本明細書の例示的な実施形態を論評して、当業者には、更なる修正、同等物、及び変形が可能であることが明らかであろう。実施例並びに残りの本明細書におけるすべての部及び割合は、別途指定がない限り、重量で示される。更に、属性の特定のセット、計測の単位、条件、物理的状態、又はパーセンテージを表すような、明細書又は請求項において引用される数字の任意の範囲は、そのような範囲内にあるいかなる数をも、そのように引用されるいかなる範囲内の、いかなる数字のサブセットも含めて、明確に言及されている場合には文字通りに含有するように、そうでない場合には含有しないように意図されている。例えば、下限RL及び上限RUを有する数値範囲が開示されるときは常に、その範囲内にある任意の数Rは、具体的に開示される。特に、範囲内にある以下の数値Rは、具体的に開示される。R=RL+k(RU−RL)、式中、Kは、1%の増加を有する1%〜100%の変数であり、例えば、kは、1%、2%、3%、4%、5%...50%、51%、52%...95%、96%、97%、98%、99%、又は100%である。更に、上で計算されるようなRの任意の2つの値によって表されるあらゆる数値範囲もまた、具体的に開示される。本明細書に示され、記載されるものに加えて、任意の本発明の修正が、前述の説明及び添付の図面から当業者には明らかとなるだろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内で入ることが意図される。本明細書に引用されるすべての刊行物は、参照することによりその全体が組み込まれる。
Claims (104)
- 液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物であって、前記無機酸化物粒子が、
(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び
(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、
前記無機酸化物粒子が、少なくとも1.5:1の液体材料対無機酸化物粒子の重量比で自由流動性のままである、組成物。 - 前記無機酸化物粒子が、約0.5cm3/g以上の粒子内細孔容積を有する細孔を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、窒素吸着によって測定される、約20m2/g以上のBET表面積を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、約5nm〜約30nmの範囲の平均細孔直径を有する細孔を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記多孔質無機酸化物粒子が、約1.5以下の相対スパンを有する細孔径分布を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記粒子が、約3μm〜約5mmの平均粒径を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記液体材料が、脂質材料、不揮発性溶媒、及び界面活性剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記粒子が、25以下のCarr指数を有する粉末を形成している、請求項1に記載の組成物。
- 前記多孔質無機酸化物粒子が、不規則である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記無機酸化物粒子及び液体材料の混合後、最大24時間の静置後にかさ密度において少なくとも15%低下する、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、活性薬学成分である、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、液体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、不揮発性溶媒又は脂質材料中に溶解されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、SEDDS中で製剤化されている、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1つの薬学的投薬製剤化成分、及び液体材料中の生物学的活性成分を含む多孔質無機酸化物粒子含有組成物、を含む、薬学的組成物であって、前記無機酸化物粒子が、
(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び
(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、
前記無機酸化物粒子が、少なくとも1.5:1の液体材料対無機酸化物粒子の比率で自由流動性のままである、組成物。 - 前記粒子が、細孔容積の少なくとも0.5cc/gが10nm〜30nmの範囲の細孔からのものである、細孔径分布を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、約0.5cm3/g以上の粒子内細孔容積を有する細孔を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、約5nm〜約30nmの範囲の平均細孔径を有する細孔を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、窒素吸着によって測定される、約20m2/g以上のBET表面積を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、約5nm〜約30nmの範囲の平均細孔径を有する細孔を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記多孔質無機酸化物粒子が、約1.5以下の相対スパンを有する細孔径分布を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記粒子が、約3μm〜約5mmの平均粒径を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記液体材料が、脂質材料、不揮発性溶媒、及び界面活性剤を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記粒子が、25以下のCarr指数を有する粉末を形成している、請求項15に記載の組成物。
- 前記多孔質無機酸化物粒子が、不規則である、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記無機酸化物粒子及び液体材料の混合後、最大24時間の静置後にかさ密度において少なくとも15%低下する、請求項15に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、活性薬学成分である、請求項15に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、液体である、請求項15に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、不揮発性溶媒又は脂質材料中に溶解されている、請求項15に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、SEDDS中で製剤化されている、請求項15に記載の組成物。
- 液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物材料含有組成物を作製する方法であって、前記無機酸化物粒子が、
(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び
(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、
前記無機酸化物粒子が、少なくとも1.5:1の液体材料対無機酸化物粒子の重量比で自由流動性のままである、方法。 - 少なくとも1つの薬学的投薬製剤化成分と、液体材料中の生物学的活性成分を含む多孔質無機酸化物粒子含有組成物と、を含む、薬学的組成物を作製する方法であって、前記無機酸化物粒子が、
(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び
(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、
前記無機酸化物粒子が、少なくとも1.5:1の液体材料対無機酸化物粒子の重量比で自由流動性のままである、方法。 - 液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物であって、前記無機酸化物粒子が、
(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、
(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、及び
(c)約1.5以下の相対スパンを有する細孔径分布、を持つ、組成物。 - 前記無機酸化物粒子が、約0.5cm3/g以上の粒子内細孔容積を有する細孔を含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、窒素吸着によって測定される、約20m2/g以上のBET表面積を含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、約5nm〜約30nmの範囲の平均細孔径を有する細孔を含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記多孔質無機酸化物粒子が、約1.3以下の相対スパンを有する細孔径分布を含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記粒子が、約3μm〜約5mmの平均粒径を含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記液体材料が、脂質材料、不揮発性溶媒、及び界面活性剤を含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記粒子が、25以下のCarr指数を有する粉末を形成している、請求項33に記載の組成物。
- 前記多孔質無機酸化物粒子が、不規則である、請求項33に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記無機酸化物粒子及び液体材料の混合後、最大24時間の静置後にかさ密度において少なくとも15%低下する、請求項33に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、活性薬学成分である、請求項33に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、液体である、請求項33に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、不揮発性溶媒又は脂質材料中に溶解されている、請求項33に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、SEDDS中で製剤化されている、請求項33に記載の組成物。
- 液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物であって、前記無機酸化物粒子が、
(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、
(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、及び
(c)5nm〜30nmのメジアン粒径、を持ち、
前記無機酸化物粒子が、少なくとも1:1の液体材料対無機酸化物粒子の比率で自由流動性のままである、組成物。 - 前記無機酸化物粒子が、約0.5cm3/g以上の粒子内細孔容積を有する細孔を含む、請求項47に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、窒素吸着によって測定される、約20m2/g以上のBET表面積を含む、請求項47に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、約5nm〜約30nmの範囲の平均細孔径を有する細孔を含む、請求項47に記載の組成物。
- 前記多孔質無機酸化物粒子が、約1.5以下の相対スパンを有する細孔径分布を含む、請求項47に記載の組成物。
- 前記粒子が、約3μm〜約5mmの平均粒径を含む、請求項47に記載の組成物。
- 前記液体材料が、脂質材料、不揮発性溶媒、及び界面活性剤を含む、請求項47に記載の組成物。
- 前記粒子が、25以下のCarr指数を有する粉末を形成している、請求項47に記載の組成物。
- 前記多孔質無機酸化物粒子が、不規則である、請求項47に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記無機酸化物粒子及び液体材料の混合後、最大24時間の静置後にかさ密度において少なくとも15%上昇する、請求項47に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、活性薬学成分である、請求項47に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、液体である、請求項47に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、不揮発性溶媒又は脂質材料中に溶解されている、請求項47に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、SEDDS中で製剤化されている、請求項47に記載の組成物。
- 液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物であって、前記無機酸化物粒子が、
(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、
(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、及び
(c)3ミクロン〜300ミクロンのメジアン粒径、を持ち、
前記無機酸化物粒子が、少なくとも1:1の液体材料対無機酸化物粒子の比率で自由流動性のままである、組成物。 - 前記無機酸化物粒子が、約0.5cm3/g以上の粒子内細孔容積を有する細孔を含む、請求項61に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、窒素吸着によって測定される、約20m2/g以上のBET表面積を含む、請求項61に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、約5nm〜約30nmの範囲の平均細孔径を有する細孔を含む、請求項61に記載の組成物。
- 前記多孔質無機酸化物粒子が、約1.5以下の相対スパンを有する細孔径分布を含む、請求項61に記載の組成物。
- 前記粒子が、約3μm〜約5mmの平均粒径を含む、請求項61に記載の組成物。
- 前記液体材料が、脂質材料、不揮発性溶媒、及び界面活性剤を含む、請求項61に記載の組成物。
- 前記粒子が、25以下のCarr指数を有する粉末を形成している、請求項61に記載の組成物。
- 前記多孔質無機酸化物粒子が、不規則である、請求項61に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記無機酸化物粒子及び液体材料の混合後、最大24時間の静置後にかさ密度において少なくとも15%上昇する、請求項61に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、活性薬学成分である、請求項61に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、液体である、請求項61に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、不揮発性溶媒又は脂質材料中に溶解されている、請求項61に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、SEDDS中で製剤化されている、請求項61に記載の組成物。
- 液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物であって、前記無機酸化物粒子が、
(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び
(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、
前記組成物が、前記無機酸化物粒子及び液体材料の混合後、静置後に体積において少なくとも15%減少する、組成物。 - 前記無機酸化物粒子が、約0.5cm3/g以上の粒子内細孔容積を有する細孔を含む、請求項75に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、窒素吸着によって測定される、約20m2/g以上のBET表面積を含む、請求項75に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、約5nm〜約30nmの範囲の平均細孔径を有する細孔を含む、請求項75に記載の組成物。
- 前記多孔質無機酸化物粒子が、約1.5以下の相対スパンを有する細孔径分布を含む、請求項75に記載の組成物。
- 前記粒子が、約3μm〜約5mmの平均粒径を含む、請求項75に記載の組成物。
- 前記液体材料が、脂質材料、不揮発性溶媒、及び界面活性剤を含む、請求項75に記載の組成物。
- 前記粒子が、25以下のCarr指数を有する粉末を形成している、請求項75に記載の組成物。
- 前記多孔質無機酸化物粒子が、不規則である、請求項75に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記無機酸化物粒子及び液体材料の混合後、最大24時間の静置後にかさ密度において少なくとも15%上昇する、請求項75に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、活性薬学成分である、請求項75に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、液体である、請求項75に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、不揮発性溶媒又は脂質材料中に溶解されている、請求項75に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、SEDDS中で製剤化されている、請求項75に記載の組成物。
- 液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物であって、前記無機酸化物粒子が、
(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び
(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、
前記組成物が、前記無機酸化物粒子及び液体材料の混合後、静置後にかさ密度において少なくとも15%上昇する、組成物。 - 前記無機酸化物粒子が、約0.5cm3/g以上の粒子内細孔容積を有する細孔を含む、請求項89に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、窒素吸着によって測定される、約20m2/g以上のBET表面積を含む、請求項89に記載の組成物。
- 前記無機酸化物粒子が、約5nm〜約30nmの範囲の平均細孔直径を有する細孔を含む、請求項89に記載の組成物。
- 前記多孔質無機酸化物粒子が、約1.5以下の相対スパンを有する細孔径分布を含む、請求項89に記載の組成物。
- 前記粒子が、約3μm〜約5mmの平均粒径を含む、請求項89に記載の組成物。
- 前記液体材料が、脂質材料、不揮発性溶媒、及び界面活性剤を含む、請求項89に記載の組成物。
- 前記粒子が、25以下のCarr指数を有する粉末を形成すしている、請求項89に記載の組成物。
- 前記多孔質無機酸化物粒子が、不規則である、請求項89に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記無機酸化物粒子及び液体材料の混合後、最大24時間の静置後にかさ密度において少なくとも15%上昇する、請求項89に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、活性薬学成分である、請求項89に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、液体である、請求項89に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、不揮発性溶媒又は脂質材料中に溶解されている、請求項89に記載の組成物。
- 前記生物学的活性成分が、SEDDS中で製剤化されている、請求項89に記載の組成物。
- 液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物であって、前記無機酸化物粒子が、
(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、及び
(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、を持ち、
前記無機酸化物粒子及び液体材料を混合し、次いで少なくとも2時間静置した後、前記組成物の少なくとも約400mgが、ゼロサイズカプセルに装填され得る、組成物。 - 液体材料中の生物学的活性成分を含む、多孔質無機酸化物粒子含有組成物であって、前記無機酸化物粒子が、
(a)約100〜約500ml/100gの油吸着性、
(b)窒素ポロシメトリーによって測定される、約0.5cm3/g以上の細孔容積を有する細孔、及び
(c)少なくとも1:1の液体材料対無機酸化物粒子の比率、を持ち、
脱着の際に、前記液体材料の少なくとも65%が前記粒子から脱着される、組成物。
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