CN111050756A - 包含度他雄胺的固体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供固体制剂以及制造所述固体制剂的方法，所述固体制剂包括，基于100重量份的固体制剂，自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.1重量份至0.5重量份的度他雄胺、6重量份至110重量份的油和6重量份至110重量份的表面活性剂，和5重量份至185重量份的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂。

Description

包含度他雄胺的固体制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及包含度他雄胺的固体制剂及其制备方法。
背景技术
已知度他雄胺用于治疗良性前列腺增生和男性脱发，并且具有以下化学式1的结构，如美国专利号5565467中所公开的。
化学式1
Figure BDA0002394628100000011
美国专利申请公布号2009/0069364公布了度他雄胺的平衡溶解度在异丙醇中是3.06g/100g、在Capmul MCM NF中是2.75g/100g、在Transcutol中是2.41g/100g、在丙二醇中是1.34g/100g、在PEG 400中是0.39g/100g和在乙醇中是4.40g/100g，并且国际公布号WO2006-099121公开了度他雄胺不溶于水。简单的说，众所周知度他雄胺是非常难以溶解的药物。
度他雄胺目前是以商标名称
Figure BDA0002394628100000012
的软胶囊产品商业上可获得的，并且AVODART是一种配置成将0.5mg的度他雄胺溶解在349.5mg的辛酸/癸酸甘油单酯和甘油二酯油与丁基羟基甲苯的混合物中并装在软胶囊中的产品，用作治疗良性前列腺增生或斑秃的治疗剂。
然而，因为软胶囊产品为包含在软明胶胶囊中的液体药物的形式，所以它在高温容易软化，而且由于在低温明胶和油的固化会延迟其溶解，并且为了制造化学组合物并将其装在软胶囊中，需要单独的生产设施，不希望地导致非常高的制造成本。此外，由于软胶囊产品的特性，胶囊在制造、储存和运输中可能会破裂，需要能够克服上述问题的制剂。
因此，许多研究人员正在研究固体制剂，尤其是片剂，其显示药代动力学参数和生物利用度等于或大于AVODART软胶囊产品，并且考虑到药物的溶解度或溶解速度在确定药物的吸收和生物利用度中是非常重要的因素，为了增加包含度他雄胺的固体颗粒的溶解度，已经尝试各种增溶方法。特别地，已经进行了目标为通过吸附自乳化组合物制造固体颗粒的许多研究，自乳化组合物是通过在油中溶解度他雄胺并且向预定的赋形剂(吸附剂)中添加表面活性剂等等制备。然而，当使用通过上述方法制造的固体颗粒制备片剂时，临床试验显示生物利用度低于AVODART软胶囊产品并且药代动力学参数与其不同的问题。
作为克服上述问题的反复研究的结果，本发明发明人已经开发了这样的固体颗粒，其与AVODART软胶囊中的化学组合物相比具有显著改善的溶解度，其中度他雄胺可以被均匀地分布，因此已确定开发了展现出溶解速度和生物利用度等于或大于AVODART软胶囊产品的固体制剂，从而最终成为本发明。
(专利文件1)美国专利号5565467
(专利文件2)美国专利申请公布号2009/0069364
(专利文件3)国际公布号WO2006-099121。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供固体颗粒，其与AVODART的软胶囊中的化学组合物相比具有非常高的溶解度并且其中度他雄胺可以被均匀地分布。
本发明的另一个目的是使用本发明的固体颗粒提供固体制剂如片剂，其展现出药代动力学参数和生物利用度等于或大于AVODART。
技术方案
为了完成以上目的，本发明提供固体制剂，其包括，基于100重量份的固体制剂：
自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.1重量份至0.5重量份的度他雄胺、6重量份至110重量份的油和6重量份至110重量份的表面活性剂，以及5重量份至185重量份的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂。
此外，本发明提供制造固体制剂的方法，其包括：通过混合度他雄胺、油和表面活性剂制造自乳化组合物；
通过用涂层剂涂覆多孔赋形剂获得包衣赋形剂，其中所述多孔赋形剂具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔，并且所述包衣赋形剂具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔；以及
通过混合自乳化组合物和具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂制造固体颗粒，其中自乳化组合物容纳在具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂中的孔内。
优异效果
根据本发明，固体制剂包括，基于100重量份的固体制剂，自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.1重量份至0.5重量份的度他雄胺、6重量份至110重量份的油和6重量份至110重量份的表面活性剂，以及5重量份至185重量份的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂。这里，涂层剂功能为在多孔赋形剂的表面上形成涂膜，以及涂膜控制多孔赋形剂的表面中的孔的深度，使得精细表面均匀，并且阻塞在多孔赋形剂的表面中的孔当中具有狭窄入口的孔或非常小的孔，从而防止引入至具有狭窄入口的孔或非常小的孔内的自乳化组合物不从孔中释放或延迟其释放的情况。水溶性聚合物在体液中迅速溶解，有助于自乳化组合物快速产生乳液。因此，在服用含有度他雄胺的固体制剂后，当度他雄胺固体制剂进入身体的水溶液环境时，具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂的表面上的涂层剂被溶解，因此容纳在包衣赋形剂中的孔内的自乳化组合物可以容易地从孔中释放，最终实现高的溶解速度。而且，固体制剂均匀地且快速地释放，因此可以表现出高的溶解速度和高的生物利用度，使其应用于如片剂或硬胶囊的制剂。
附图简述
图1显示了根据本发明的实施例2-1至2-3的固体颗粒和比较实施例1-3的固体颗粒的图像；
图2是示出根据本发明的实施例2-1至2-3的固体颗粒和比较实施例1-1和1-2的固体颗粒的溶解速度的比较结果的图；
图3是示出根据本发明的实施例2-1至2-3的固体颗粒和比较实施例1-2的固体颗粒的溶解速度的比较结果的图；以及
图4是示出根据本发明的实施例3的片剂和比较实施例2的商业上可获得的制剂的生物利用度的比较结果的图。
最佳实施方式
本发明涉及固体制剂，所述固体制剂包括，基于100重量份的固体制剂，
自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.1重量份至0.5重量份的度他雄胺、6重量份至110重量份的油和6重量份至110重量份的表面活性剂，以及5重量份至185重量份的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂。
在本发明的实施方式中，固体制剂可包括自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.1mg至0.5mg的度他雄胺、6mg至110mg的油和6mg至110mg的表面活性剂，以及5mg至185mg的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂，并且优选地包括这样的自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.5mg的度他雄胺、30mg至110mg的油和30mg至110mg的表面活性剂，以及25mg至185mg的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂。更优选地，固体制剂包括这样的自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.5mg的度他雄胺、30mg至75mg的油和30mg至75mg的表面活性剂，以及93.5mg至123.5mg的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂。
在本发明中，包衣赋形剂被配置使得多孔赋形剂的表面涂覆有涂层剂。具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂是通过用涂层剂涂覆具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的多孔赋形剂获得的。例如，包衣赋形剂可以以下方式形成：其中多孔赋形剂与通过混合有机溶剂和涂层剂获得的涂覆溶液混合，然后干燥。
在本发明中，自乳化组合物可进一步包含选自聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中的至少一种水溶性聚合物。水溶性聚合物优选地为选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，更优选地为选自聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素中的至少一种，并且最优选地为聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明中，自乳化组合物可以为度他雄胺的自乳化乳液组合物，当分散在水相中时，其平均乳液粒径为15nm至180nm并且尺寸分布为15nm至250nm。
作为溶解度他雄胺的增溶剂的油可以为选自辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯、丙二醇单辛酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯和单油酸甘油酯中的至少一种，并且优选地为选自辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯和单辛酸丙二醇酯中的至少一种。
表面活性剂的功能为稳定地乳化水中的油成分来形成稳定的乳液，并且表面活性剂可以为选自聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)及其衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、吐温、聚乙二醇(Macrogol)15羟基硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠中的至少一种，并且优选地是聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物，并且更优选地聚氧乙烯35蓖麻油。
在本发明中，多孔赋形剂可以为选自硅酸镁铝、硅酸钙、轻质无水硅酸镁、纤维素粉、微晶纤维素、滑石、二氧化硅、乳糖和磷酸钙中的至少一种，并且优选地为硅酸镁铝和硅酸钙中的至少一种，并且更优选地硅酸镁铝。
在本发明中，当分散在水相中时，自乳化组合物可以具有15nm至180nm的平均乳液粒径以及15nm至250nm的尺寸分布，并且优选地当分散在含水相中时，自乳化组合物的平均乳液粒径为15nm至100nm并且尺寸分布为15nm至150nm。
在本发明中，为了抑制氧化和水解，固体制剂可进一步包含选自丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯和二丁基羟基甲苯中的至少一种。
在本发明中，固体制剂可以以配制形式，如片剂、硬胶囊、压缩包衣片剂、双层片剂或三层片剂，并且优选为片剂提供。
在本发明中，涂层剂可以为选自聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中的至少一种，并且优选地为选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，更优选地聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素中的至少一种，并且最优选地聚乙烯吡咯烷酮。
涂层剂负责在多孔赋形剂表面上形成涂膜，并且涂膜控制多孔赋形剂的表面中孔的深度并且阻塞具有非常小直径的孔，因此促进自乳化组合物移动进出孔。
在本发明的实施方式中，固体制剂可包含0.1mg至0.5mg的度他雄胺，考虑到已知的典型的每日剂量。
在本发明的实施方式中，固体制剂优选地被口服施用。
本发明涉及制造固体制剂的方法，其包含通过混合度他雄胺、油和表面活性剂制造自乳化组合物；
通过用涂层剂涂覆多孔赋形剂获得包衣赋形剂，其中所述多孔赋形剂具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔，并且所述包衣赋形剂具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔；以及
通过混合自乳化组合物和具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂制造固体颗粒，其中自乳化组合物容纳在具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂中的孔内。
在本发明中，油可以为选自辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯、单辛酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯和单油酸甘油酯中的至少一种，并且优选地为选自辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯和单辛酸丙二醇酯中的至少一种。
在本发明中，表面活性剂可以为选自聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、吐温、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠中的至少一种，并且优选地为聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物，并且更优选地聚氧乙烯35蓖麻油。
在本发明中，涂层剂可以为选自聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中的至少一种，并且优选地为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，更优选地为聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素中的至少一种，并且最优选地为聚乙烯吡咯烷酮。
涂层剂负责在多孔赋形剂表面上形成涂膜，并且涂膜控制多孔赋形剂的表面中孔的深度并且阻塞具有非常小直径的孔，因此促进自乳化组合物移动进出孔。
多孔赋形剂的量可以为4重量份至130重量份。当多孔赋形剂的量落入以上范围中时，涂层剂的量可以为1重量份至55重量份。
在优选的实施方式中，多孔赋形剂的量优选地为4mg至130mg。当多孔赋形剂的量为4mg至130mg时，涂层剂的量优选地为1mg至55mg。特别地，如果涂层剂的量超过55mg，具有促进自乳化组合物移动进出孔的直径的孔也可被过度阻塞。
在本发明中，水溶性聚合物可以为选自聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中的至少一种，并且优选地为选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，更优选地为聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素的至少一种，最优选地为聚乙烯吡咯烷酮。由于涂层剂和水溶性聚合物，实现了在体液中快速的和均匀的药物释放以及高的溶解速度和生物利用度。.
在本发明中，通过混合度他雄胺、油和表面活性剂制造自乳化组合物可包括搅拌和混合选自辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯、单辛酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯和单油酸甘油酯中的至少一种油；
添加搅拌的油与度他雄胺，然后混合并完全溶解；以及
添加搅拌的油，其中度他雄胺是用选自聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、吐温、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠中的至少一种表面活性剂完全地溶解，然后再搅拌并混合。
在本发明中，在添加搅拌的油与度他雄胺然后混合并且完全溶解的期间，搅拌的油可进一步添加有选自丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯和二丁基羟基甲苯中的增溶剂，并且因此可被完全地溶解。
发明的实施方式
通过以下实施例将给予本发明更好的理解。
实施例
以下说明本发明，但是本发明不限于以下实施例。
实施例1.具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂的制造
商业上可获得的多孔赋形剂用包含以下表1中显示的量的成分的水溶性聚合物(以下称为“涂层剂”)涂覆，从而制造实施例1-1和实施例1-2的每一个的包衣赋形剂，其具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔。
特别地，在含有无水乙醇的容器中添加作为涂层剂的水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-25)并且混合以提供涂覆溶液。使用高速混合器将作为具有在其表面形成的孔的多孔赋形剂，硅酸镁铝(Neusilin US2)与涂覆溶液混合，并且将所得混合物在约60℃干燥，因此获得具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂。在具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂中，用涂层剂阻塞多孔赋形剂的表面中的孔当中具有非常小直径的孔的入口，或用其填充孔的内部，并且在其内部表面被涂覆的状态下，维持具有促进自乳化组合物移动进出孔的直径的孔。这里，具有非常小直径的孔具有类似于或小于包含度他雄胺的自乳化组合物的入口直径或内部直径，并且表明孔具有不能促进自乳化组合物移动进出孔的入口直径或内部直径。这防止了通过被捕获在多孔赋形剂中的孔内而包含度他雄胺的自乳化组合物在服用根据本发明所述的固体制剂的患者体内的延迟释放或不释放。
[表1](单位：mg)
成分 实施例1-1 实施例1-2
涂层剂(聚乙烯吡咯烷酮K-25) 10 40
多孔赋形剂(硅酸镁铝) 83.5 83.5
这里，可以使用硅酸钙、轻质无水硅酸镁、纤维素粉、微晶纤维素、滑石、二氧化硅、乳糖和磷酸钙作为多孔赋形剂代替硅酸镁铝，并且作为涂层剂，可以使用选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯吡咯烷酮的至少一种。多孔赋形剂的量优选地为20mg至130mg并且涂层剂的量优选地为5mg至55mg。具体地，如果涂层剂的量超过55mg，具有促进自乳化组合物移动进出孔的直径的孔也可能被过度阻塞。
实施例2.包含度他雄胺的固体颗粒的制造
利用以下表2中示出的量的成分制造包含度他雄胺的固体颗粒。
特别地，将辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(Capmul MCM NF)和三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(Captex 355)作为油放置在容器中，充分搅拌和混合；在预定的时间后，向搅拌的油中添加度他雄胺和作为稳定剂的丁基羟基甲苯，混合并完全溶解；并且向度他雄胺完全溶解在其中的搅拌的油中添加作为表面活性剂的聚氧乙烯35蓖麻油(Kolliphor EL)并且再次搅拌以得到油溶液。将作为水溶性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-25)放在含有无水乙醇的容器中并混合以得到均匀溶液，然后其用油溶液混合，从而制备自乳化组合物。因此当分散在水相中时，由此制备的自乳化组合物的平均乳液粒径为15nm至180nm并且尺寸分布为15nm至250nm。
在本发明中，控制油的量和表面活性剂的量，使得有可能得到展现出溶解速度等于或高于AVODART化学组合物的固体颗粒。另外，在本实施例中，水溶性聚合物与涂层剂相互作用以促进自乳化组合物移动进出包衣赋形剂中的孔，并且还能够在体内快速形成均匀的乳液，导致快速和均匀的药物释放和高的溶解速度和生物利用度。
使用高速混合器将自乳化组合物与实施例1-1中制造的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂混合，并且在约60℃干燥，因此制造实施例2-1至实施例2-3的固体颗粒，其中自乳化组合物容纳在具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂的表面的孔中。
[表2](单位：mg)
成分 实施例2-1 实施例2-2 实施例2-3
度他雄胺 0.5 0.5 0.5
油(辛酸甘油酯/癸酸甘油酯) 15 25 37.5
油(三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯) 15 25 37.5
表面活性剂(聚氧乙烯35蓖麻油) 30 50 75
稳定剂(丁基羟基甲苯) 0.2 0.2 0.2
涂层剂(聚乙烯吡咯烷酮K-25) 10 10 10
水溶性聚合物(聚乙烯吡咯烷酮K-25) 10 10 10
多孔赋形剂(硅酸镁铝) 83.5 83.5 83.5
同时，本发明人已经确定当表面活性剂和/或油的量过多时，固体颗粒可聚集，使得难以确保制剂的均匀性并且难以制造如片剂或硬胶囊的固体制剂。为了防止这种聚集并展现出某些水平或以上的溶解速度，基于0.5mg的度他雄胺，表面活性剂和油的每一种的优选量为30mg至110mg。
作为表面活性剂，不仅可以使用聚氧乙烯蓖麻油而且还可以使用其衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、吐温、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。
除了表2中使用的油之外，可以使用辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯、单辛酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯和单油酸甘油酯。
实施例3.包含度他雄胺固体颗粒的片剂(固体制剂)的制造
使用以下表3中显示的实施例2-2的固体颗粒以及外部赋形剂和润滑剂制造片剂，并且用外部涂层剂涂覆。
特别地，将固体颗粒和包含交联聚维酮、乳糖水合物、无水磷酸钙和微晶纤维素的外部赋形剂放置在V-混合器中并且混合。在混合完成后，将作为润滑剂的硬脂富马酸钠进一步添加至V-混合器中的混合物，随后最终混合以完成润滑工艺。用旋转式压片机将所得的混合物制造成片剂。这里，片剂的硬度为7kp至9kp并且磨损测试结果小于1％。
通过在以相当于以下表3示出的外部涂层剂的量的10倍量的无水乙醇和纯净水的混合溶液中搅拌以下表3示出的外部涂层剂来制备外部涂覆溶液。这里，无水乙醇和纯净水的比例为8:2。用上述制备的外部涂覆溶液涂覆片剂来得到包衣片剂。
[表3](单位：mg)
Figure BDA0002394628100000111
比较实施例1.与本发明相比含有较低或过多量的油和表面活性剂的包含度他雄 胺的固体颗粒
使用以下表4中示出的量的成分制造比较实施例1-1至1-3的含有度他雄胺的固体颗粒。除了油和表面活性剂的成分的量和制备方法与实施例2中的相同。
[表4](单位：mg)
Figure BDA0002394628100000121
比较实施例2.AVODART
使用目前商业上可获得的软胶囊，
Figure BDA0002394628100000122
0.5mg(对应于0.5mg的度他雄胺)作为比较实施例2。
实验实施例1.比较评估实施例2-1至2-3的固体颗粒和比较实施例1-3的固体颗粒 的外观
为了评估实施例2-1至2-3和比较实施例1-3的固体颗粒的外部表面，使用扫描电子显微镜以1000x和3000x的放大倍率观察其外观。其结果在图1中示出。如在图1中示出的，随着油和表面活性剂的量增加，填充包衣赋形剂表面中的孔并且接近于(approximate)球体。在比较实施例1-3中，当基于0.5mg的度他雄胺一起添加120mg的油和120mg的表面活性剂时，发生包衣赋形剂聚集，并且颗粒的形状不均匀，而且，由于自乳化组合物的一部分没有容纳在包衣赋形剂的孔中，因此不容易制造固体制剂。
实验实施例2.实施例2的固体颗粒的平均乳液粒径和分布
通过在50ml的纯净水中分散实施例2-1至2-3的固体颗粒形成的乳液颗粒的平均粒径和尺寸分布使用ELS-Z粒度分析仪测量。其结果在以下表5中示出。如在表5中示出的，即使改变油和表面活性剂的量，本发明的实施例2-1至2-3的固体颗粒的乳液粒径和分布没有太大差异，并且是均匀的。
[表5]
Figure BDA0002394628100000131
实验实施例3.实施例2-1至2-3和比较实施例1-1和1-2的固体颗粒的溶解速度的 评估1
在以下条件下，对实施例2-1至2-3和比较实施例1-1和1-2的固体颗粒进行溶出度试验。
在本发明的溶出度评估中，在像胃液条件的pH1.2的培养基中，在不添加表面活性剂的情况下进行溶出度试验。依照桨法，在韩国药典(Korean Pharmacopoeia)中描述的溶出度试验方法中，转速设置为50rpm并且在5min、10min、15min、30min、45min、60min、90min和120min后对溶出介质取样，然后使用0.45μm膜过滤器过滤，并且所得滤液用作测试溶液。使用高效液相色谱法进行分析，并且测量波长为210nm。
其结果在图2中示出。如在图2中示出的，根据本发明的实施例2-1至2-3的固体颗粒即使在没有表面活性剂的介质条件下也能溶解，但是当基于0.5mg的度他雄胺的油和表面活性剂的每一种的量小于30mg，所得溶解速度低于实施例2-1至2-3的固体颗粒的溶解速度。
实验实施例4.实施例2-1至2-3和比较实施例1-2的固体颗粒的溶解速度的评估2
在以下条件下，对实施例2-1至2-3和比较实施例1-2的固体颗粒进行溶出度试验。
为了评估实施例2-1至2-3的固体颗粒和比较实施例1-2的固体颗粒的溶解速度差异，使用900ml的溶出介质进行溶出度试验，其中2％十二烷基硫酸钠溶解在0.1N HCl中。依照桨法，在韩国药典(Korean Pharmacopoeia)中描述的溶出度试验方法中，转速设置为50rpm，并且在5min、10min、15min和30min后对溶出介质取样，然后使用0.45μm膜过滤器过滤，并且所得滤液用作测试溶液。使用高效液相色谱法进行分析，并且测量波长为210nm。
其结果在以下图3和表6中示出。如在图3和表6中示出的，本发明的实施例2的固体颗粒展现出88.6％至94.9％的最终溶解速度，而比较实施例1-2的固体颗粒，其中油和表面活性剂的量比实施例2-1至2-3的固体颗粒的那些低，展现出81.2％的相对低的最终溶解速度。
[表6]
溶出度结果 实施例2-1 实施例2-2 实施例2-3 比较实施例1-2
最终溶解速度(％) 88.6 92.0 94.9 81.2
溶出度变化(％) 1.0 0.9 1.2 1.4
实验实施例5.度他雄胺的生物利用度的比较评估
口服施用实施例3的片剂(固体制剂)和比较实施例2的商业上可获得的
Figure BDA0002394628100000141
软胶囊后，生物利用度比较测试在比格犬中进行。使用包括每组5只比格犬的总共10只比格犬，并且在口服施用实施例3的片剂或比较实施例2的商业上可获得的制剂AVODART的前一天比格犬饿了16小时，使得度他雄胺以0.5mg/个体的剂量施用，然后喂了10ml的水。在口服施用后0小时、0.25小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时、36小时、48小时和72小时，收集血液并且分析来确定度他雄胺的药代动力学参数。最大血液浓度(Cmax)和最大血液浓度的时间(Tmax)直接从血液浓度图确定，并且基于梯形公式计算施用后长达72小时的血液浓度曲线下面积(AUC)。其结果在以下表6中和图4中示出。如在表7中和图4中示出的，实施例3的片剂展现出药代动力学参数等于或大于比较实施例2的商业上可获得的制剂，并且个体之间变化小。
[表7]
Figure BDA0002394628100000151
工业应用
根据本发明，固体制剂包括，基于100重量份的固体制剂，自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.1重量份至0.5重量份的度他雄胺、6重量份至110重量份的油和6重量份至110重量份的表面活性剂，以及5重量份至185重量份的具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂。这里，涂层剂的功能为在多孔赋形剂的表面上形成涂膜，以及涂膜控制多孔赋形剂的表面中孔的深度，使得精细表面均匀，并且阻塞在多孔赋形剂的表面中的孔当中具有狭窄入口的孔或非常小的孔，从而防止引入至具有狭窄入口的孔或非常小的孔内的自乳化组合物不从孔中释放或延迟其释放的情况。水溶性聚合物在体液中迅速溶解，有助于自乳化组合物快速产生乳液。因此，在服用含有度他雄胺的固体制剂后，当度他雄胺固体制剂进入身体的水溶液环境时，具有在其表面形成的容纳自乳化组合物的孔的包衣赋形剂的表面上的涂层剂被溶解，因此容纳在包衣赋形剂中的孔内的自乳化组合物可以容易地从孔中释放，最终实现高的溶解速度。而且，固体制剂均匀地且快速地释放，因此可以表现出高的溶解速度和高的生物利用度，使其应用于如片剂或硬胶囊的制剂。

Claims (14)

1.一种固体制剂，其包括：
基于100重量份的所述固体制剂，
自乳化组合物，所述自乳化组合物包含0.1重量份至0.5重量份的度他雄胺；6重量份至110重量份的油；和6重量份至110重量份的表面活性剂，以及
5重量份至185重量份的多孔赋形剂，其具有在其表面形成的容纳所述自乳化组合物的孔并且其用涂层剂涂覆。
2.根据权利要求1所述的固体制剂，其中所述自乳化组合物进一步包含选自聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中的至少一种水溶性聚合物。
3.根据权利要求2所述的固体制剂，其中所述自乳化组合物为度他雄胺的自乳化乳液组合物，当分散在水相中时，其平均乳液粒径为15nm至180nm并且尺寸分布为15nm至250nm。
4.根据权利要求1所述的固体制剂，其中所述油为选自辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸酯甘油/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯、单辛酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯和单油酸甘油酯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的固体制剂，其中所述表面活性剂为选自聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、吐温、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的固体制剂，其中所述多孔赋形剂为选自硅酸镁铝、硅酸钙、轻质无水硅酸镁、纤维素粉、微晶纤维素、滑石、二氧化硅、乳糖和磷酸钙中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的固体制剂，进一步包含选自丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯和二丁基羟基甲苯中的至少一种稳定剂。
8.根据权利要求1所述的固体制剂，其中所述固体制剂为片剂。
9.根据权利要求1所述的固体制剂，其中所述涂层剂为选自聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中的至少一种。
10.一种制造固体制剂的方法，其包括：
通过混合度他雄胺、油和表面活性剂制造自乳化组合物；
通过用涂层剂涂覆多孔赋形剂获得包衣赋形剂其中所述多孔赋形剂具有在其表面形成的容纳所述自乳化组合物的孔，并且所述包衣赋形剂具有在其表面形成的容纳所述自乳化组合物的孔；以及
通过混合所述自乳化组合物和具有在其表面形成的容纳所述自乳化组合物的孔的包衣赋形剂制造固体颗粒，其中所述自乳化组合物容纳在具有在其表面形成的容纳所述自乳化组合物的孔的包衣赋形剂中的孔内。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述自乳化组合物含有0.1重量份至0.5重量份的度他雄胺、6重量份至110重量份的油和6重量份至110重量份的表面活性剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中以5重量份至185重量份的量包含所述多孔赋形剂，其具有在其表面形成的容纳所述自乳化组合物的孔并且其用所述涂层剂涂覆。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述多孔赋形剂为选自硅酸镁铝、硅酸钙、轻质无水硅酸镁、纤维素粉、微晶纤维素、滑石、二氧化硅、乳糖和磷酸钙中的至少一种。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述涂层剂为选自聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中的至少一种。
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