CN115300469A - 一种度他雄胺组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种度他雄胺组合物，组合物包括度他雄胺、硬脂酸聚氧乙烯十二酯、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等成分，特别是使用硬脂酸聚氧乙烯十二酯的表面活性剂，可显著提高度他雄胺溶出度，且仅通过简单的制备工艺即可获得。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种度他雄胺组合物。
背景技术
度他雄胺(dutasteride)是5α-还原酶抑制剂，可以将男性双氢睾酮(dihydroteststerone)最多 降低到9％，改善前列腺症状评分(IPSS)，增加最大尿流率(Qmax)，前列腺容积持续减少效 果均已得到证实，目前由GSK以“Avodat”的商品名在市场上销售。
另外，所述度他雄胺在化学性质上，水的溶解度极低，只有0.9μg/mL，因此现有市售产品“Avodat” 被开发成含液态或悬浮态药物的软胶囊剂。但所述软胶囊在四十度以上温度下胶囊形状会发生凹陷 的现象，低温下因软胶囊和油硬化而发生溶出偏差问题。
韩国专利第10-1055412号公开了一种通过使用自乳化药物传递系统来制备度他雄胺片的方法。 然而，制备方法由于需要两次涂覆，工艺复杂，而且溶出度低于市售样品。
专利号为CN 104257665 A，公开了度他雄胺口服固体制剂及其制备方法，该方法主要是通过将 空白丸芯进行上药包衣，虽然该工艺获得样品溶出度高，但该工艺生产过程较为复杂，且微丸上药 容易造成粘丸现象，难以量产化。
本发明的目的是针对以上不足之处，我们惊奇地发现，采用硬脂酸聚氧乙烯十二酯能够显著 的提高度他雄胺在片剂中的溶出度，更惊奇地发现，度他雄胺和硬脂酸聚氧乙烯十二酯组合 后，其制备方法仅采用普通片剂的加工方法即可完成，不需要特殊设备和特殊工艺。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供了一种度他雄胺组合物。通过该方法，提高了度他雄胺 在片剂中的溶出度，而且制备工艺简单易放大生产。
度他雄胺(dutasteride)是5α-还原酶抑制剂，可以将男性双氢睾酮(dihydroteststerone)最多 降低到9％，改善前列腺症状评分(IPSS)，增加最大尿流率(Qmax)，前列腺容积持续减少效果 均已得到证实，目前由GSK以“Avodat”的商品名在市场上销售，图1为度他雄胺结构式。
其在水中溶解度极低只有0.9μg/mL，因此现有市售产品“Avodat”被开发成含液态或悬 浮态药物的软胶囊剂。但所述软胶囊在四十度以上温度下胶囊形状会发生凹陷的现象，低温 下因软胶囊和油硬化而发生溶出偏差问题。
硬脂酸聚氧乙烯酯是一系列硬脂酸的聚氧乙烯基化衍生物，为非离子型表面活性剂，由 硬脂酸聚氧乙烯基化而成，通常被用作水包油型乳化膏和洗剂的乳化剂，其亲水性或亲脂性 依赖于乙氧基单元的数目，虽然硬脂酸聚氧乙烯酯主要用作局部用制剂中的乳化剂，但在大 量动物毒性实验，被广泛用于制剂和化妆品上，基本上是无毒和无刺激性物质。在我们的研 究过程中，我们惊奇的发现，采用硬脂酸聚氧乙烯十二酯能够显著的提高度他雄胺在片剂中 的溶出度，更惊奇地发现，度他雄胺和硬脂酸聚氧乙烯十二酯共同组合，其制备方法仅采用 普通片剂的加工方法即可完成，不需要特殊设备和特殊工艺。
具体实现方案如下：
将占组合物总重量的0.2％～5％度他雄胺和占组合物总重量0.5％～10％的硬脂酸聚氧乙烯十 二酯共同溶解在水中，加入羟丙基纤维素，搅拌溶解成粘合剂；称取微晶纤维素、低取代羟 丙基纤维素混合均匀，边搅拌边加入粘合剂，制成软材、过筛、干燥、整粒、压片即得。
附图说明
图1示出了本申请度他雄胺的结构式。
图2示出了本申请的比较例和实施例的溶出度比较试验的曲线图。
具体实施例
以下实施例用于进一步解释和理解本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1：
处方：
度他雄胺：0.5g
硬脂酸聚氧乙烯十二酯：0.5g
微晶纤维素：81.5g
羟丙基纤维素：2.5g
低取代羟丙纤维素：10g
硬脂酸镁：5g
制备方法：
1)称取0.5g硬脂酸聚氧乙烯十二酯加入到一定量的水中，搅拌溶解度，得到溶液1；
2)称取0.5g的度他雄胺加入到溶液1中，搅拌溶解，得到溶液2；
3)称取2.5g的羟丙基纤维素，加入到溶液2中，搅拌溶解，得粘合剂溶液；
4)称取微晶纤维素81.5g，低取代羟丙纤维素10g，混合均匀，边搅拌边加入粘合剂溶液，制得 软材；软材过24目筛网，得到湿颗粒；
5)将湿颗粒放入烘箱内，40℃烘干；
6)干颗粒加入硬脂酸镁5g进行总混，压片，即得。
实施例2：
处方：
度他雄胺：0.2g
硬脂酸聚氧乙烯十二酯：3g
微晶纤维素：81.3g
羟丙基纤维素：2.5g
低取代羟丙纤维素：10g
硬脂酸镁：3g
制备方法：
1)称取3g硬脂酸聚氧乙烯十二酯加入到一定量的水中，搅拌溶解度，得到溶液1；
2)称取0.5g的度他雄胺加入到溶液1中，搅拌溶解，得到溶液2；
3)称取2.5g的羟丙基纤维素，加入到溶液2中，搅拌溶解，得粘合剂溶液；
4)称取微晶纤维素81.3g，低取代羟丙纤维素10g，混合均匀，边搅拌边加入粘合剂溶液，制得 软材；软材过24目筛网，得到湿颗粒；
5)将湿颗粒放入烘箱内，40℃烘干；
6)干颗粒加入硬脂酸镁3g进行总混，压片，即得
实施例3：
度他雄胺：0.5g
硬脂酸聚氧乙烯十二酯：5g
微晶纤维素：79g
羟丙基纤维素：2.5g
低取代羟丙纤维素：10g
硬脂酸镁：3g
制备方法：
1)称取5g硬脂酸聚氧乙烯十二酯加入到一定量的水中，搅拌溶解，得到溶液1；
2)再称取0.5g的度他雄胺加入到溶液1中，搅拌溶解，得到溶液2；
3)称取2.5g的羟丙基纤维素，加入到溶液2中，搅拌溶解，得粘合剂溶液；
4)称取微晶纤维素79g，低取代羟丙纤维素10g，混合均匀，边搅拌边加入粘合剂溶液，制得 软材；软材过24目筛网，得到湿颗粒；
5)将湿颗粒放入烘箱内，40℃烘干；
6)干颗粒加入硬脂酸镁3g进行总混，压片，即得
实施例4
度他雄胺：0.5g
硬脂酸聚氧乙烯十二酯：7g
微晶纤维素：77g
羟丙基纤维素：2.5g
低取代羟丙纤维素：10g
硬脂酸镁：3g
制备方法：
1)称取7g硬脂酸聚氧乙烯十二酯加入到一定量的水中，搅拌溶解，得到溶液1；
2)再称取0.5g的度他雄胺加入到溶液1中，搅拌溶解，得到溶液2；
3)称取2.5g羟丙基纤维素，加入到溶液2中，搅拌溶解，得粘合剂溶液；
4)称取微晶纤维素77g，低取代羟丙纤维素10g，混合均匀，边搅拌边加入粘合剂溶液，制得 软材；软材过24目筛网，得到湿颗粒；
5)将湿颗粒放入烘箱内，40℃烘干；
6)干颗粒加入硬脂酸镁3g进行总混，压片，即得
实施例5
度他雄胺：0.5g
硬脂酸聚氧乙烯十二酯：10g
微晶纤维素：74g
羟丙基纤维素：2.5g
低取代羟丙纤维素：10g
硬脂酸镁：3g
制备方法：
1)称取10g硬脂酸聚氧乙烯十二酯加入到一定量的水中，搅拌溶解，得到溶液1；
2)称取0.5g的度他雄胺加入到溶液1中，搅拌溶解，得到溶液2；
3)称取2.5g的羟丙基纤维素，加入到溶液2中，搅拌溶解，得粘合剂溶液；
4)称取微晶纤维素74g，低取代羟丙纤维素10g，混合均匀，边搅拌边加入粘合剂溶液，制的 软材；软材过24目筛网，得到湿颗粒；
5)将湿颗粒放入烘箱内，40℃烘干；
6)干颗粒加入硬脂酸镁3g进行总混，压片，即得
对比实施例1
处方：
度他雄胺：0.5g
十二烷基硫酸钠：4g
微晶纤维素：80g
羟丙基纤维素：2.5g
低取代羟丙纤维素：10g
硬脂酸镁：3g
制备方法：
1)称取4g十二烷基硫酸钠加入到一定量的水中，搅拌溶解，得到溶液1；
2)称取0.5g度他雄胺加入到溶液1中，搅拌溶解，得到溶液2；
3)称取2.5g羟丙基纤维素，加入到溶液2中，搅拌溶解，得粘合剂溶液；
4)称取微晶纤维素80g，低取代羟丙纤维素10g，混合均匀，边搅拌边加入粘合剂溶液，制得 软材；软材过24目筛网，得到湿颗粒；
5)将湿颗粒放入烘箱内，40℃烘干；
6)干颗粒加入硬脂酸镁进行总混，压片，即得
对比实施例2
度他雄胺：0.5g
硬脂酸聚氧乙烯二十酯：10g
微晶纤维素：74g
羟丙基纤维素：2.5g
低取代羟丙纤维素：10g
硬脂酸镁：3g
制备方法：
1)称取10g硬脂酸聚氧乙烯二十酯加入到一定量的水中，搅拌溶解，得到溶液1；
2)称取0.5g度他雄胺加入到溶液1中，搅拌溶解，得到溶液2；
3)称取2.5g羟丙基纤维素，加入到溶液2中，搅拌溶解，得粘合剂溶液；
4)称取微晶纤维素74g，低取代羟丙纤维素10g，混合均匀，边搅拌边加入粘合剂溶液，制得 软材；软材过24目筛网，得湿颗粒；
5)将湿颗粒放入烘箱内，40℃烘干；
6)干颗粒加入硬脂酸镁3g进行总混，压片，即得
对比实施例3
度他雄胺：0.5g
硬脂酸聚氧乙烯四十酯：10g
微晶纤维素：74g
羟丙基纤维素：2.5g
低取代羟丙纤维素：10g
硬脂酸镁：3g
制备方法：
1)称取10g硬脂酸聚氧乙烯四十酯加入到一定量的水中，搅拌溶解，得到溶液1；
2)称取0.5g度他雄胺，加入到溶液1中，搅拌溶解，得到溶液2；
3)称取2.5g羟丙基纤维素，加入到溶液2中，搅拌溶解，得粘合剂溶液；
4)称取微晶纤维素74g，低取代羟丙纤维素10g，混合均匀，边搅拌边加入粘合剂溶液，制得 软材；软材过24目筛网，得到湿颗粒；
5)将湿颗粒放入烘箱内，40℃烘干；
6)干颗粒加入硬脂酸镁3g进行总混，压片，即得
对比实施例4
度他雄胺：0.5g
脱氧胆酸钠：10g
微晶纤维素：74g
羟丙基纤维素：2.5g
低取代羟丙纤维素：10g
硬脂酸镁：3g
制备方法：
1)称取10g脱氧胆酸钠加入到一定量的水中，搅拌溶解，得到溶液1；
2)称取0.5g度他雄胺加入到溶液1中，搅拌溶解，得到溶液2；
3)称取2.5g羟丙基纤维素，加入到溶液2中，搅拌溶解，得粘合剂溶液；
4)称取微晶纤维素74g，低取代羟丙纤维素10g，混合均匀，边搅拌边加入粘合剂溶液，制得 软材；软材过24目筛网，得湿颗粒；
5)将湿颗粒放入烘箱内，40℃烘干；
6)干颗粒加入硬脂酸镁3g进行总混，压片，即得
实施例6：溶出度测定
比较自制实施例1-5、对比实施例1-4的度他雄胺固体制剂与上市销售的度他雄胺软胶囊(商品 名：AVODART)的溶出行为。
溶出条件：含0.2％十二烷基硫酸钠的0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50 转。
检测结果详见表1和附图2。
表1样品累积溶出度
| 时间点(min) | 0 | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 |
| 实施例1 | 0 | 80.3 | 95.2 | 98.2 | 100.1 | 100.4 |
| 实施例2 | 0 | 82.1 | 95.1 | 98.1 | 100.3 | 100.6 |
| 实施例3 | 0 | 81.1 | 95.2 | 98.2 | 100.6 | 100.6 |
| 实施例4 | 0 | 80.3 | 95.3 | 98.1 | 100.5 | 100.5 |
| 实施例5 | 0 | 80.5 | 95.2 | 98.3 | 100.8 | 100.4 |
| AVODART | 0 | 41.6 | 71.3 | 82.1 | 91.2 | 92.1 |
| 对比实施例1 | 0 | 22.3 | 40.1 | 57.4 | 60.3 | 62.1 |
| 对比实施例2 | 0 | 22.2 | 41.2 | 57.2 | 60.2 | 62.3 |
| 对比实施例3 | 0 | 22.6 | 41.2 | 57.3 | 61.4 | 63.1 |
| 对比实施例4 | 0 | 15.2 | 28.1 | 37.2 | 41.2 | 42.3 |
由表结果可知，本发明的度他雄胺口服固体制剂在实施例1-5所制得的样品30min溶出度明显 高于比上市的度他雄胺软胶囊(商品名Avodart)。
对比实施例1～4中，未使用硬脂酸聚氧乙烯十二酯增溶剂，其溶出度明显低于上市上市度他雄 胺软胶囊(商品名Avodart)，达不到市场需求。
综上所述，本发明度他雄胺与硬脂酸聚氧乙烯十二酯组合物，不仅提高了度他雄胺溶出度， 而且制备工艺简单，易于量产化。
Claims (8)
1.一种度他雄胺组合物，其特征是：组合物包括度他雄胺、硬脂酸聚氧乙烯十二酯、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等成分，特别是使用硬脂酸聚氧乙烯十二酯的表面活性剂，可显著提高度他雄胺溶出度，且仅仅通过简单的制备工艺即可获得。
2.根据权利要求1所述的一种度他雄胺组合物，其特征是：所述的度他雄胺的结构式为图1所示。分子式为C27H30F6N2O2，度他雄胺占组合物总重量0.2％～5％。
3.如权利要求1所述的一种度他雄胺药物组合物，其特征是：所述的硬脂酸聚氧乙烯十二酯占组合物总重量0.5％～10％。
4.如权利要求1所述的一种度他雄胺药物组合物，其特征是：填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇等；粘合剂为羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等；崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂为硬脂酸镁。
5.如权利要求4所述的一种度他雄胺药物组合物，其特征是：填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇等，优选微晶纤维素。
6.如权利要求4所述的一种度他雄胺药物组合物，其特征是：粘合剂为羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等，优选羟丙基纤维素。
7.根据权利要求1所述的一种度他雄胺组合物，其特征是：所述的组合物为片剂。
8.根据权利要求1所述的简单工艺，其特征是：将度他雄胺、硬脂酸聚氧乙烯十二酯溶解作为粘合剂，然后将其他辅料混合、制粒、干燥、混合、压片。
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