CN101716151A - 一种快速溶出的非那雄胺口服片剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种快速溶出的非那雄胺口服片剂及制备方法，该制剂以非那雄胺作为原料药，配以填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂等辅料制备而成。所采用的配方及制备工艺不仅使该制剂的含量均匀度易于符合要求，而且使片剂中的非那雄胺在水中能快速崩解及溶出，从而极大地提高此药物的溶出度，更有效的发挥治疗作用。

Description

一种快速溶出的非那雄胺口服片剂及制备方法

(一)技术领域：本发明属药物技术领域，具体的说，涉及一种5-α还原酶活性抑制剂非那雄胺口服片剂及其制备方法。

(二)背景技术：良性前列腺增生(BPH)是临床上的一种多发病症。在欧美国家，50岁以上男性患者中就有1名前列腺肥大者，医学研究表明，随着时间的推移，人体内的5α-还原酶的量会逐年增加，而这种酶使男性体内的雄激素睾丸酮转化为双氢睾丸酮，后者则促进前列腺体加快生长，并逐年肥大，其量愈多，前列腺肥大就愈甚，目前治疗主要靠外科手术，其副作用较多，且复发率也高。

非那雄胺为合成4-氮甾体激素化合物，为II型5-α还原酶特异抑制剂，它能显著减少循环的及前列腺内的双氢睾丸酮，长期用药，在双氢睾丸酮受到抑制的同时，前列腺体积也明显减小，最大尿流率增加，对梗阻性症状有明显改善。另外，非那雄胺由于对II型同工酶有选择作用，可减低秃发患者头皮组织中二氢睾酮的含量和减小细小毛囊的重量，因此小剂量长期服用，可用于治疗男性秃发，尤其适用于18～41岁的男性患者(中国专利94194471.9)。

非那雄胺国外由MERCK公司研制，1992年在加拿大、爱尔兰、意大利、美国和瑞典上市，93年在中国注册，国内先后有默沙东公司等企业获准生产原料及制剂，规格为每片5mg、1mg二种。

目前国内非那雄胺的主要剂型为普通片剂及分散片等剂型。由于非那雄胺几乎不溶于水，制剂规格较小，其片剂的工艺难度主要在于溶出度和含量均匀度，从生产角度，虽然可采用粉碎工艺用于生产，但非那雄胺制剂的生产已按照类激素药物进行管理，粉碎过程中易产生粉尘，对人体产生损害，同时也必须保证生产车间达到一定的防护要求，增加了企业在硬件方面的投入。

(三)发明内容：本发明的任务是为克服现有工业化生产的不足，提供一种工艺简单，易于工业化生产且最大限度地提高其溶出速率、溶出度及含量均匀度的非那雄胺片及其制备方法。

本发明采用药物溶解于含有增溶助溶剂的乙醇溶液并吸附于亲水性辅料载体，使药物不必采用粉碎工艺，减少了药品的污染。

本发明为了使片剂快速崩解和溶出，使用了一项速崩速溶技术。片剂优选并采用了二种或二种以上类型的崩解剂，分别用于外加和内加，使其发挥快速溶出效应；外加的崩解剂可以使片剂迅速崩解成颗粒，内加的崩解剂继续迅速发挥崩解分散的效应，使药物与溶出介质迅速接触；同时，非那雄胺在PVP₃₀的助溶作用及表面活性剂的增溶效应共同作用下，在以水为溶出介质中快速溶解释放，15分钟溶出度即可达到85％以上，溶出速率得到显著提高。

本发明的制备工艺采用药物溶解于含有增溶助溶剂的乙醇溶液并吸附于亲水性辅料载体，增加药物与溶出介质的比表面积，快速崩解后，在增溶剂和助溶剂的共同作用下，药物得以快速的溶出。同时，低剂量药物经过本发明工艺的混合分散，药物分散均匀度良好，所制成的制剂含量均匀度均符合要求。

采用上述技术方案制备的非那雄胺片剂，其原辅料组成和重量百分比如下：非那雄胺0.4～4％，填充剂70～80％，崩解剂15～25％，表面活性剂0.3～2％，润滑剂0.5～1％，粘合剂0.5～2.5％；

其中非那雄胺为主要活性物质；所述的填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、微粉硅胶中的一种或几种；所述的崩解剂为交联聚维酮加选自羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸镁；所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温-80、伯洛沙姆中的任何一种；所述粘合剂为聚维酮K₃₀(PVP K₃₀)。

本发明用50％～95％乙醇溶液为溶剂，其体积用量为非那雄胺片剂原辅料总重量的20～35％(ml/100g)。

本发明非那雄胺口服片剂，其制备方法包括下列步骤：

(1)将所用辅料分别过80～100目筛，备用；

(2)将过筛后的填充剂、内加的崩解剂放置在混合机中混合均匀，备用；

(3)将粘合剂聚维酮K₃₀溶解于50％～90％的乙醇溶液中，搅拌溶解，制成聚维酮K₃₀乙醇溶液，备用；

(4)将表面活性剂加入到步骤(3)制备的聚维酮K₃₀乙醇溶液中，搅拌溶解(必要时可适当加温)，再将非那雄胺加入，搅拌至完全溶解，制得含非那雄胺的PVP k₃₀浆液；

(5)取步骤(2)中混匀的辅料，用步骤(4)制备的含非那雄胺药物的聚维酮K₃₀(PVP K₃₀)乙醇溶液湿法混合均匀，制成软材，用制粒机制粒，于50-60℃烘箱干燥，整粒；然后加入作为外加的崩解剂、润滑剂，置混合机混匀；

(6)测颗粒水分及含量，计算片重，调节压力至3～8kg范围，压片，制成非那雄胺片剂。

本发明所述内加的崩解剂为羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；外加的崩解剂为交联聚维酮。

本发明制得的非那雄胺口服片剂，每片含非那雄胺为1mg和5mg二种规格。

本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明制备方法简单，易于工业化生产，制备的非那雄胺片剂具有含量均匀度好、崩解及溶出快的特点，克服常规制备方法的崩解释放缓慢，以及崩而不溶导致的溶出度偏低的问题，大幅提高非那雄胺的溶出度，从而提高了难溶性药物的生物利用度，使药物有效的发挥治疗作用。同时本发明采用的生产工艺，减少了原料药的粉碎、筛分等生产步骤，将其直接制成完全溶解的溶液，再进一步与其他辅料湿法分散混合，制成各种固体剂型，易于使含量均匀度符合要求，并极大地提高了药物的溶出度，在生产过程中避免了粉层污染，降低能耗，减少激素类药物对人体的长期危害，改善了对劳动者的保护，具有较好的社会经济效益。

(四)具体实施方式：下面的实施例，用于进一步说明和描述本发明，但并不意味着本发明仅限于此。

实施例1：非那雄胺片剂的制备

处方：

非那雄胺50g，乳糖500g，预胶化淀粉300g，微晶纤维素200g，羧甲基淀粉钠100g，交联聚维酮70g，羟丙基纤维素100g，硬脂酸镁10g，聚维酮K308g，十二烷基硫酸钠5g，95％乙醇300ml。

制备工艺

1)以上辅料分别过80目筛，备用；

2)将过筛的填充剂乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素，以及作为内加的崩解剂羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素，放置混合机混合均匀；

3)将粘合剂聚维酮K₃₀(PVP K₃₀)制成乙醇溶液，取表面活性剂十二烷基硫酸钠加入聚维酮K₃₀乙醇溶液中，溶解，水浴微温，再将非那雄胺加入上述溶液，搅拌至完全溶解；

4)取步骤2)混匀的辅料以及上述含非那雄胺的聚维酮K₃₀浆液以湿法混合均匀，制成软材，用制粒机16目网筛制粒，60℃烘箱干燥，20目筛整粒；

5)在步骤4)制得的干燥颗粒中，加入作为外加的崩解剂交联聚维酮、润滑剂硬脂酸镁，置混合机混匀；

6)测颗粒水分及含量，计算片重，压片，硬度6kg，制得每片含非那雄胺为5mg的片剂。

实施例2：非那雄胺片剂的制备

处方：

非那雄胺10g，乳糖300g，预胶化淀粉180g，微晶纤维素120g，羧甲基淀粉钠60g，交联聚维酮40g，羟丙基纤维素60g，硬脂酸镁6g，聚维酮K₃₀4.5g，十二烷基硫酸钠2.5g，95％乙醇150ml。

制备工艺：

1)以上辅料分别过100目筛，备用；

2)将过筛的填充剂乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素，以及作为内加的崩解剂羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素，放置混合机混合均匀；

3)将粘合剂聚维酮K₃₀(PVP K₃₀)制成乙醇溶液，取表面活性剂十二烷基硫酸钠加入聚维酮K₃₀的乙醇溶液中，溶解，水浴微温，再将非那雄胺加入上述溶液，搅拌至完全溶解；

4)取步骤2)混匀的辅料以及上述含非那雄胺的聚维酮K₃₀浆液以湿法混合均匀，制成软材，用制粒机16目网筛制粒，50℃烘箱干燥，20目筛整粒；

5)在步骤4)制得的干燥颗粒中，加入作为外加的崩解剂交联聚维酮、润滑剂硬脂酸镁，置混合机混匀；

6)测颗粒水分及含量，计算片重，压片，硬度5.5kg，制得每片含非那雄胺为1mg的片剂。

实施例3：非那雄胺片剂的制备

处方：

非那雄胺37g，乳糖350g，微晶纤维素350g，交联羧甲基淀粉钠80g，交联聚维酮80g，羟丙基纤维素86g，硬脂酸镁7g，聚维酮K₃₀5g，吐温-805g，50％乙醇350ml。

制备工艺：

1)以上辅料分别过100目筛，备用；

2)将过筛的填充剂乳糖、微晶纤维素，以及作为内加的崩解剂羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素，放置混合机混合均匀；

3)将粘合剂聚维酮K₃₀(PVP K₃₀)制成乙醇溶液，取表面活性剂吐温-80加入聚维酮K₃₀乙醇溶液中，溶解，水浴微温，再将非那雄胺加入上述溶液，搅拌至完全溶解；

4)取步骤2)混匀的辅料以及上述含非那雄胺的聚维酮K₃₀浆液以湿法混合均匀，制成软材，用制粒机16目网筛制粒，60℃烘箱干燥，20目筛整粒；

5)在步骤4)制得的干燥颗粒中，加入作为外加的崩解剂交联聚维酮、润滑剂硬脂酸镁，置混合机混匀；

6)测颗粒水分及含量，计算片重，压片，硬度3.5kg，制得每片含非那雄胺为5mg的片剂。

实施例4：非那雄胺片剂的制备

处方：

非那雄胺12.5g，微晶纤维素500g，羧甲基淀粉钠60g，交联聚维酮40g，羟丙基纤维素70g，硬脂酸镁6g，聚维酮K305g，吐温-806.5g，75％乙醇215ml。

制备工艺：

1)以上辅料分别过100目筛，备用；

2)将过筛的填充剂微晶纤维素以及作为内加的崩解剂羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素，放置混合机混合均匀；

3)将粘合剂聚维酮K₃₀(PVP K₃₀)制成乙醇溶液，取表面活性剂吐温-80加入聚维酮K₃₀乙醇溶液中，溶解，水浴微温，再将非那雄胺加入上述溶液，搅拌至完全溶解；

4)取步骤2)混匀的辅料以及上述含非那雄胺的聚维酮K₃₀浆液以湿法混合均匀，制成软材，用制粒机16目网筛制粒，50℃烘箱干燥，20目筛整粒；

5)在步骤4)制得的干燥颗粒中，加入作为外加的崩解剂交联聚维酮、润滑剂硬脂酸镁，置混合机混匀；

6)测颗粒水分及含量，计算片重，压片，硬度4kg，制得每片含非那雄胺为1mg的片剂。

实施例5：非那雄胺分散片的制备

处方：

非那雄胺20.5g，微晶纤维素715g，微粉硅胶50g，交联羧甲基纤维素钠82g，交联聚维酮82g，伯洛沙姆20g，硬脂酸镁5.5g，聚维酮K₃₀25g，90％乙醇300ml。

制备工艺：

1)以上辅料分别过100目筛，备用；

2)将过筛的填充剂微晶纤维素、微粉硅胶，以及作为内加的崩解剂交联羧甲基纤维素钠，放置混合机混合均匀；

3)将粘合剂聚维酮K₃₀(PVP K₃₀)制成乙醇溶液，取表面活性剂伯洛沙姆加入聚维酮K₃₀乙醇溶液中，溶解，水浴微温，再将非那雄胺加入上述溶液，搅拌至完全溶解；

4)取步骤2)混匀的辅料以及上述含非那雄胺的聚维酮K₃₀浆液以湿法混合均匀，制成软材，用制粒机18目网筛制粒，50℃烘箱干燥，20目筛整粒；

5)在步骤4)制得的干燥颗粒中，加入作为外加的崩解剂交联聚维酮、润滑剂硬脂酸镁，置混合机混匀；

6)测颗粒水分及含量，计算片重，压片，硬度4kg，制得每片含非那雄胺为5mg的分散片。

实施例6：非那雄胺分散片的制备

处方：

非那雄胺4.5g，乳糖333g，微晶纤维素395g，微粉硅胶50g，交联羧甲基纤维素钠84g，交联聚维酮83g，伯洛沙姆20g，硬脂酸镁5.5g，聚维酮K₃₀ 25g，70％乙醇300ml。

制备工艺：

1)以上辅料分别过80目筛，备用；

2)将过筛的填充剂乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶，以及作为内加的崩解剂交联羧甲基纤维素钠，放置混合机混合均匀；

3)将粘合剂聚维酮K₃₀(PVP K₃₀)制成乙醇溶液，取表面活性剂伯洛沙姆加入聚维酮K₃₀乙醇溶液中，溶解，水浴微温，再将非那雄胺加入上述溶液，搅拌至完全溶解；

4)取步骤2)混匀的辅料以及上述含非那雄胺的聚维酮K₃₀浆液以湿法混合均匀，制成软材，用制粒机18目网筛制粒，60℃烘箱干燥，20目筛整粒；

5)在步骤4)制得的干燥颗粒中，加入作为外加的崩解剂交联聚维酮、润滑剂硬脂酸镁，置混合机混匀；

6)测颗粒水分及含量，计算片重，压片，硬度5kg，制得每片含非那雄胺为1mg的分散片。

实施例7：非那雄胺片剂的制备

按照上述实施例1(5mg/片)样品与实施例3(1m/片)样品，与常规处方及制法制成的片剂样品2(5mg/片)与样品4(1mg/片)进行了比较，其崩解时间、溶出度及含量均匀度比较结果见表一：

表一各样品崩解时间、溶出度及含量均匀度比较

由此可见，按本发明制备的非那雄胺片剂在崩解时间、溶出度、含量均匀度方面均好于常规处方制备的非那雄胺片剂，提高了药物的生物利用度，可使药物有效的发挥治疗作用。

Claims (3)

1.一种能快速崩解、溶出的非那雄胺口服片剂，其特征是所述制剂的组成和重量百分比为：

非那雄胺   0.4～4％

填充剂     70～80％

崩解剂     15～25％

表面活性剂 0.3～2％

润滑剂     0.5～1％

粘合剂     0.5～2.5％

所说的填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、微粉硅胶中的一种或几种；

所说的崩解剂为交联聚维酮和选自加羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；

所说的表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温-80或伯洛沙姆中的一种；

所说的润滑剂为硬脂酸镁；

所说的粘合剂为聚维酮K₃₀。

2.根据权利要求1所述的非那雄胺口服片剂的制备方法，其特征是制备非那雄胺片剂经过下述步骤：

(1)将辅料分别过80-100目筛，备用；

(2)将过筛后的填充剂、内加的崩解剂放置在混合机中混合均匀，备用；

(3)将粘合剂聚维酮K₃₀溶解于50％～95％的乙醇溶液中，搅拌溶解，制成聚维酮K₃₀乙醇溶液，备用；

(4)将表面活性剂加入到上述制备的聚维酮K₃₀乙醇溶液中，搅拌溶解，再将非那雄胺加入，搅拌至完全溶解；

(5)取步骤(2)中混匀的辅料，用步骤(4)制备的含非那雄胺药物的聚维酮K₃₀乙醇溶液湿法混合均匀，制成软材，用制粒机制粒，于50-60℃烘箱干燥，整粒；然后加入作为外加的崩解剂、润滑剂，置混合机混匀；

(6)测颗粒水分及含量，计算片重，调节压力压片，制成非那雄胺片剂。

3.根据权利要求2所述的非那雄胺口服片剂的制备方法，其特征是所述的步骤(2)中的内加的崩解剂选自羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；步骤(5)中的外加崩解剂为交联聚维酮，所述的步骤(5)中的润滑剂为硬脂酸镁。