CN104644575A - 一种罗氟司特分散片组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种罗氟司特分散片药物组合物，其特征在于，该分散片由罗氟司特、共聚维酮、硬脂富马酸钠和药学上可接受的辅料组成。采用本发明的技术方案制备的罗氟司特分散片分散均匀性好，普通片剂需在5分钟以上才能崩解完全，而本发明制备的罗氟司特分散片在70秒内便能够崩解完全并通过2号筛，远远少于中国药典规定的3分钟，崩解速度大大提高。同时，溶出度也较现有技术显著提高，在5min时溶出度能达到85%，15min时更能达到95%，生物利用度大大提高。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种罗氟司特分散片组合物及其制备方法。
背景技术
罗氟司特，英文名称为：Roflumilast，化学名为：3-（环丙基甲氧基）-N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酰胺，分子式为：C17H14Cl2F2N2O3，分子量为403.21，化学结构式为：
慢性阻塞性肺病（COPD）是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展。COPD主要累及肺脏，作为一种气道和肺部的慢性炎症性疾病，慢性阻塞性肺病已成为全球常见疾病和致人死亡的主要病因之一。罗氟司特作为一种抗炎药物，可有效改善中重度COPD患者的肺功能，减少严重COPD急性发作(加重)频率、缓解症状恶化。临床研究表明，罗氟司特能显著缓解COPD病情恶化并改善肺功能，且用量较低、不良反应较少。
中国专利CN102743353A公开了一种罗氟司特片制剂及其制备方法，该专利使用聚维酮K90作为黏合剂，但由于聚维酮K90黏度较大，其吸湿性较强，易导致样品在长期放置后溶出度受到较大程度的影响。中国专利CN102626410A公开了一种含有罗氟司特的药物组合物，该组合物将罗氟司特进行微粉化，控制90%或更多粒子的粒径在5～50μm。但众所周知，将药物粒子的粒径控制在5～50μm时，生产中可操作性非常差，且收率会很低，生产成本会大大提高。
同时，罗氟司特为难溶性药物，目前上市剂型均为普通片剂，且普遍存在溶出慢、生物利用度低的缺陷。为了提高罗氟司特的生物利用度，本领域技术人员正积极致力于将罗氟司特普通片剂改良为分散片。技术人员虽然可能知道如何将普通药物开发成分散片剂型，但对于罗氟司特来说，其不确定性因素很多而且难以预测，例如粘合剂、润滑剂的选择等。研究发现，如果辅料的选择和搭配不当，药物的溶出速度可能达不到预期的效果。
本发明人经过大量的试验摸索，研制成罗氟司特分散片，克服了传统剂型起效慢、生物利用度低的缺点，提高了其临床应用价值。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的罗氟司特分散片，同时提供一种工艺简单、溶出效果更好的罗氟司特分散片的制备方法。
本发明公开一种罗氟司特分散片药物组合物，该药物组合物由罗氟司特、共聚维酮、硬脂富马酸钠和药学上可接受的辅料组成。
本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，其药学上可接受的辅料是指填充剂和崩解剂。
其中，填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖和糊精中的1种或多种，优选甘露醇和乳糖。
其中，崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠中的1种或多种，优选交联聚维酮。
进一步的，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中罗氟司特、共聚维酮、硬脂富马酸钠的质量比为（0.1～1.0）：（0.3～2.0）：（0.3～1.3）。
更进一步的，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中罗氟司特、共聚维酮、硬脂富马酸钠的质量比为（0.2～0.8）：（0.5～1.6）：（0.4～1.0）。
再进一步的，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中罗氟司特、共聚维酮、硬脂富马酸钠的质量比为（0.4～0.6）：（0.8～1.2）：（0.5～0.8）。
优选的，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中罗氟司特、共聚维酮、硬脂富马酸钠的质量比为0.5：0.9：0.65。
进一步的，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.1～1.0mg |
| 共聚维酮 | 0.3～2.0mg |
| 硬脂富马酸钠 | 0.3～1.3mg |
| 甘露醇 | 38～56mg |
| 乳糖 | 6.5～20mg |
| 交联聚维酮 | 1.5～6.5mg |
更进一步的，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.2～0.8mg |
| 共聚维酮 | 0.5～1.6mg |
| 硬脂富马酸钠 | 0.4～1.0mg |
| 甘露醇 | 42～52mg |
| 乳糖 | 8.5～16mg |
| 交联聚维酮 | 2.5～5.0mg |
再进一步的，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.4～0.6mg |
| 共聚维酮 | 0.8～1.2mg |
| 硬脂富马酸钠 | 0.5～0.8mg |
| 甘露醇 | 45～50mg |
| 乳糖 | 10～14mg |
| 交联聚维酮 | 3.0～4.0mg |
优选的，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.5mg |
| 共聚维酮 | 0.9mg |
| 硬脂富马酸钠 | 0.65mg |
| 甘露醇 | 48mg |
| 乳糖 | 12mg |
| 交联聚维酮 | 3.3mg |
或者，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.1～1.0mg |
| 共聚维酮 | 0.3～2.0mg |
| 硬脂富马酸钠 | 0.3～1.3mg |
| 填充剂 | 48～68mg |
| 崩解剂 | 1.5～6.5mg |
进一步的，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.2～0.8mg |
| 共聚维酮 | 0.5～1.6mg |
| 硬脂富马酸钠 | 0.4～1.0mg |
| 填充剂 | 52～65mg |
| 崩解剂 | 2.5～5.0mg |
更进一步的，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.4～0.6mg |
| 共聚维酮 | 0.8～1.2mg |
| 硬脂富马酸钠 | 0.5～0.8mg |
| 填充剂 | 55～62mg |
| 崩解剂 | 3.0～4.0mg |
其中，填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖和糊精中的1种或多种。崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠中的1种或多种。
或者，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.5mg |
| 共聚维酮 | 0.9mg |
| 硬脂富马酸钠 | 0.65mg |
| 甘露醇 | 48mg |
| 蔗糖 | 12mg |
| 羧甲基淀粉钠 | 3.3mg |
或者，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.6mg |
| 共聚维酮 | 1.2mg |
| 硬脂富马酸钠 | 1.0mg |
| 糊精 | 38mg |
| 乳糖 | 20mg |
| 低取代羟丙基纤维素 | 4.0mg |
或者，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.8mg |
| 共聚维酮 | 0.8mg |
| 硬脂富马酸钠 | 0.5mg |
| 甘露醇 | 50mg |
| 微晶纤维素 | 10mg |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 3.0mg |
或者，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.2mg |
| 共聚维酮 | 1.6mg |
| 硬脂富马酸钠 | 0.8mg |
| 淀粉 | 45mg |
| 蔗糖 | 16mg |
| 羧甲基淀粉钠 | 1.5mg |
或者，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.4mg |
| 共聚维酮 | 2.0mg |
| 硬脂富马酸钠 | 1.3mg |
| 糊精 | 40mg |
| 蔗糖 | 18mg |
| 预胶化淀粉 | 4.0mg |
或者，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.5 |
| 共聚维酮 | 0.9 |
| 硬脂富马酸钠 | 0.65 |
| 甘露醇 | 60 |
| 交联聚维酮 | 2.5 |
| 预胶化淀粉 | 1.0 |
或者，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.5 |
| 共聚维酮 | 0.9 |
| 硬脂富马酸钠 | 0.65 |
| 甘露醇 | 40 |
| 糊精 | 20 |
| 预胶化淀粉 | 3.2 |
或者，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.5 |
| 共聚维酮 | 0.9 |
| 硬脂富马酸钠 | 0.65 |
| 糊精 | 12 |
| 蔗糖 | 28 |
| 淀粉 | 28 |
| 预胶化淀粉 | 1.5 |
或者，本发明提供的罗氟司特分散片药物组合物，每单位制剂中各组分的质量为：
| 罗氟司特 | 0.5 |
| 共聚维酮 | 0.9 |
| 硬脂富马酸钠 | 0.65 |
| 淀粉 | 60 |
| 交联聚维酮 | 3.0 |
本发明还提供了一种罗氟司特分散片药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
将处方量的罗氟司特与填充剂按质量比为1:（10～30）共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成5～15%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的填充剂、微粉化物料、处方量的崩解剂依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
其中，将处方量的罗氟司特与填充剂共微粉化步骤中，优选罗氟司特与填充剂的质量比为1：10、1：20或1：30。
采用本发明的技术方案，处方中联合使用罗氟司特、共聚维酮和硬脂富马酸钠，并将其质量比控制在（0.1～1.0）：（0.3～2.0）：（0.3～1.3）范围内，尤其当质量比为0.5：0.9：0.65时，制备的罗氟司特分散片各项指标均符合药品质量标准，并明显优于现有技术。
本发明制备的罗氟司特分散片具有以下优点：
（1）分散均匀性好。普通片剂需在5分钟以上才能崩解完全，而本发明制备的罗氟司特分散片在70秒内便能够崩解完全并通过2号筛，远远少于中国药典规定的3分钟，崩解速度大大提高，能在较短的时间内发挥药效，提高了患者的顺应性。
（2）本发明制备的罗氟司特分散片，在5min时溶出度能达到85%，15min时溶出度能达到95%；而普通片剂在5分钟时，溶出均低于35%，在30min时溶出不到90%。与现有技术相比，本发明制备的罗氟司特分散片溶出度显著提高。
（3）在药效方面，采用本发明的处方和工艺制备得到的罗氟司特分散片在血药峰浓度和血药达峰时间指标上均明显优于现有技术，曲线下面积也优于现有技术，生物利用度大大提高。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明的技术方案进行进一步描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1～3：（以1000片计，单位：g）
| 原辅料 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 罗氟司特 | 0.2 | 0.5 | 0.4 |
| 共聚维酮 | 0.3 | 0.9 | 0.5 |
| 硬脂富马酸钠 | 1.0 | 0.65 | 0.3 |
| 甘露醇 | 56 | 48 | 38 |
| 乳糖 | 6.5 | 12 | 20 |
| 交联聚维酮 | 1.5 | 3.3 | 6.5 |
实施例1制备方法：
将处方量的罗氟司特与甘露醇按质量比为1:10共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成10%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的甘露醇、微粉化物料和处方量的乳糖、交联聚维酮依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
实施例2制备方法同实施例1。
实施例3制备方法同实施例1。
实施例4～6：（以1000片计，单位：g）
| 原辅料 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 罗氟司特 | 0.1 | 0.5 | 0.2 |
| 共聚维酮 | 0.6 | 0.9 | 2 |
| 硬脂富马酸钠 | 1.2 | 0.65 | 1.0 |
| 甘露醇 | 42 | 48 | 56 |
| 蔗糖 | 16 | 12 | 9 |
| 羧甲基淀粉钠 | 5.5 | 3.3 | 2.5 |
实施例4制备方法：
将处方量的罗氟司特与甘露醇按质量比为1:10共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成10%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的甘露醇、微粉化物料和处方量的蔗糖、羧甲基淀粉钠依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
实施例5制备方法同实施例4。
实施例6制备方法同实施例4。
实施例7～9：（以1000片计，单位：g）
| 原辅料 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 |
| 罗氟司特 | 1.0 | 0.5 | 0.6 |
| 共聚维酮 | 0.5 | 1.0 | 1.2 |
| 硬脂富马酸钠 | 0.5 | 1.1 | 1.0 |
| 糊精 | 52 | 45 | 38 |
| 乳糖 | 10 | 14 | 20 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 4.0 | 3.0 | 4.0 |
实施例7制备方法：
将处方量的罗氟司特与糊精按质量比为1:20共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成5%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的糊精、微粉化物料和处方量的乳糖、低取代羟丙基纤维素依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
实施例8制备方法同实施例7。
实施例9制备方法同实施例7。
实施例10～12：（以1000片计，单位：g）
| 原辅料 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 |
| 罗氟司特 | 0.8 | 0.5 | 0.6 |
| 共聚维酮 | 0.8 | 1.2 | 0.3 |
| 硬脂富马酸钠 | 0.5 | 0.9 | 0.4 |
| 甘露醇 | 50 | 40 | 41 |
| 微晶纤维素 | 10 | 18 | 14 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 3.0 | 5.0 | 5.0 |
实施例10制备方法：
将处方量的罗氟司特与甘露醇按质量比为1:20共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成5%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的甘露醇、微粉化物料和处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
实施例11制备方法同实施例10。
实施例12制备方法同实施例10。
实施例13～15：（以1000片计，单位：g）
| 原辅料 | 实施例13 | 实施例14 | 实施例15 |
| 罗氟司特 | 0.2 | 0.4 | 0.5 |
| 共聚维酮 | 1.6 | 1.6 | 1.8 |
| 硬脂富马酸钠 | 0.8 | 1.3 | 0.5 |
| 淀粉 | 45 | 43 | 42 |
| 蔗糖 | 16 | 9 | 16 |
| 羧甲基淀粉钠 | 1.5 | 2.5 | 4.0 |
实施例13制备方法：
将处方量的罗氟司特与淀粉按质量比为1:30共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成15%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的淀粉、微粉化物料和处方量的蔗糖、羧甲基淀粉钠依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
实施例14制备方法同实施例13。
实施例15制备方法同实施例13。
实施例16～18：（以1000片计，单位：g）
| 原辅料 | 实施例16 | 实施例17 | 实施例18 |
| 罗氟司特 | 0.4 | 0.5 | 0.5 |
| 共聚维酮 | 2.0 | 1.3 | 1.2 |
| 硬脂富马酸钠 | 1.3 | 0.4 | 0.3 |
| 糊精 | 40 | 48 | 30 |
| 蔗糖 | 18 | 12 | 18 |
| 预胶化淀粉 | 4.0 | 3.0 | 6.5 |
实施例16制备方法：
将处方量的罗氟司特与糊精按质量比为1:30共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成15%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的糊精、微粉化物料和处方量的蔗糖、预胶化淀粉依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
实施例17制备方法同实施例16。
实施例18制备方法同实施例16。
实施例19～22：（以1000片计，单位：g）
| 原辅料 | 实施例19 | 实施例20 | 实施例21 | 实施例22 |
| 罗氟司特 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 共聚维酮 | 0.9 | 0.9 | 0.9 | 0.9 |
| 硬脂富马酸钠 | 0.65 | 0.65 | 0.65 | 0.65 |
| 甘露醇 | 60 | 40 | —— | —— |
| 糊精 | —— | 20 | 12 | —— |
| 蔗糖 | —— | —— | 28 | —— |
| 淀粉 | —— | —— | 28 | 60 |
| 交联聚维酮 | 2.5 | —— | —— | 3.0 |
| 预胶化淀粉 | 1.0 | 3.2 | 1.5 | —— |
实施例19制备方法：
将处方量的罗氟司特与甘露醇按质量比为1:10共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成10%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的甘露醇、微粉化物料和处方量的交联聚维酮、预胶化淀粉依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
实施例20制备方法：
将处方量的罗氟司特与甘露醇按质量比为1:10共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成10%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的甘露醇、微粉化物料和处方量的糊精、预胶化淀粉依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
实施例21制备方法：
将处方量的罗氟司特与蔗糖按质量比为1:10共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成10%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的蔗糖、微粉化物料和处方量的糊精、淀粉和预胶化淀粉依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
实施例22制备方法：
将处方量的罗氟司特与淀粉按质量比为1:10共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成10%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的淀粉、微粉化物料和处方量的交联聚维酮依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
实施例23～26：（以1000片计，单位：g）
| 原辅料 | 实施例23 | 实施例24 | 实施例25 | 实施例26 |
| 罗氟司特 | 0.1 | 0.6 | 1.0 | 0.8 |
| 共聚维酮 | 2.0 | 0.8 | 1.2 | 1.6 |
| 硬脂富马酸钠 | 0.5 | 1.3 | 0.4 | 0.8 |
| 甘露醇 | 52 | 50 | 45 | 42 |
| 乳糖 | 8.5 | 10 | 14 | 16 |
| 交联聚维酮 | 2.5 | 3.0 | 4.0 | 5.0 |
实施例23制备方法：
将处方量的罗氟司特与甘露醇按质量比为1:10共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成15%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的甘露醇、微粉化物料和处方量的乳糖、交联聚维酮依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
实施例24制备方法同实施例23。
实施例25制备方法同实施例23。
实施例26制备方法同实施例23。
实施例27～30：（以1000片计，单位：g）
| 原辅料 | 实施例27 | 实施例28 | 实施例29 | 实施例30 |
| 罗氟司特 | 0.3 | 0.7 | 0.9 | 0.5 |
| 共聚维酮 | 1.0 | 1.5 | 1.1 | 1.0 |
| 硬脂富马酸钠 | 0.9 | 0.6 | 0.7 | 0.6 |
| 甘露醇 | 46 | 44 | 49 | 47 |
| 乳糖 | 13 | 15 | 11 | 12.6 |
| 交联聚维酮 | 4.5 | 4.3 | 3.5 | 3.8 |
实施例27制备方法：
将处方量的罗氟司特与甘露醇按质量比为1:30共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成5%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的甘露醇、微粉化物料和处方量的乳糖、交联聚维酮依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
实施例28制备方法同实施例27。
实施例29制备方法同实施例27。
实施例30制备方法同实施例27。
实施例31～36：（以1000片计，单位：g）
| 原辅料 | 实施例31 | 实施例32 | 实施例33 | 实施例34 | 实施例35 | 实施例36 |
| 罗氟司特 | 0.1 | 1.0 | 0.2 | 0.8 | 0.4 | 0.6 |
| 共聚维酮 | 0.3 | 2.0 | 0.5 | 1.6 | 0.8 | 1.2 |
| 硬脂富马酸钠 | 0.3 | 1.3 | 0.4 | 1.0 | 0.5 | 0.8 |
| 甘露醇 | 38 | 56 | 42 | 52 | 45 | 50 |
| 乳糖 | 6.5 | 20 | 8.5 | 16 | 10 | 14 |
| 交联聚维酮 | 1.5 | 6.5 | 2.5 | 5.0 | 3.0 | 4.0 |
实施例31制备方法：
将处方量的罗氟司特与甘露醇按质量比为1:10共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成10%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的甘露醇、微粉化物料和处方量的乳糖、交联聚维酮依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
实施例32制备方法同实施例31。
实施例33制备方法同实施例31。
实施例34制备方法同实施例31。
实施例35制备方法同实施例31。
实施例36制备方法同实施例31。
试验例1分散均匀性试验
分别取本发明实施例1～36样品，照中国药典2010年版二部附录I A中分散均匀性检测方法进行检测。
检查法：取供试品6片，置250ml烧杯中，加15～25℃的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。观察各样品全部崩解并通过二号筛的时间，试验结果见下表1：
表1各实施例分散均匀性检测结果（单位：S）
结果表明，各实施例样品均在70秒内全部崩解并通过二号筛，远少于药典规定的3分钟，说明本发明实施例样品的分散均匀性较好。
对比例1样品：罗氟司特片，商品名：DALIRESP，规格：0.5mg，生产厂家：FORESTPHARMACEUTICALS,INC。
对比例2样品：按照中国专利申请号201210070877.9中实施例6提供的处方和制备方法，制备得到对比例2样品。
对比例3样品：按照中国专利申请号201210261940.7中实施例4提供的处方和制备方法，制备得到对比例3样品。
试验例2累积溶出百分率比较试验
分别取本发明实施例2、5、9、11、13、17、19、22、24、27、30样品和对比例1、2、3样品各6片，按中国药典2010年版二部附录XC第二法项下规定，检测各样品的累积溶出百分率。
检测方法：溶出介质：pH4.0醋酸盐缓冲液1000ml；浆法，转速为50转/分钟；温度：37±1℃分别于5min、10min、15min、30min取样进行检测，试验结果见表2。
表2累积溶出百分率比较结果
从试验结果并结合溶出行为可以看出，本发明实施例样品崩解迅速，在5min时溶出度均在85%以上，而对比例1-3样品崩解非常缓慢，在5min时样品的溶出度均低于35%，远低于本发明实施例样品；在30min时，本发明实施例样品溶出度均在97%以上，而对比例1-3样品溶出度均＜90%，对比例1样品的累积溶出百分率最高，为89.5%，仍低于本发明实施例样品。说明本发明实施例样品崩解迅速，溶出效果更好。
试验例3影响因素试验
取本发明实施例2、5、9、11、13、17、19、22、24、27、30样品和对比例1、2、3样品，在高温60℃、高湿（RH75%±5%）和光照（4500lx±500lx）条件下放置10天，并于10天后取样进行溶出度的检测。
溶出度检测方法：溶出介质：pH4.0醋酸盐缓冲液1000ml；浆法，转速为50转/分钟；温度：37±1℃，于15分钟取样进行测定，试验结果见表3。
表3影响因素试验溶出度结果比较（单位：%）
| 样品 | 0天 | 高温60℃ | 高湿（RH75%±5%） | 光照（4500Lx±500Lx） |
| 实施例2 | 95.5 | 95.7 | 94.4 | 94.8 |
| 实施例5 | 95.4 | 95.5 | 94.7 | 94.5 |
| 实施例9 | 96.3 | 96.2 | 95.3 | 96.2 |
| 实施例11 | 95.7 | 95.4 | 94.8 | 95.3 |
| 实施例13 | 94.8 | 95.1 | 95.0 | 95.4 |
| 实施例17 | 96.5 | 96.8 | 95.7 | 96.4 |
| 实施例19 | 93.9 | 93.6 | 94.2 | 93.7 |
| 实施例22 | 92.7 | 92.1 | 91.6 | 92.5 |
| 实施例24 | 94.2 | 95.0 | 94.8 | 95.2 |
| 实施例27 | 94.9 | 95.5 | 94.7 | 95.5 |
| 实施例30 | 95.1 | 95.3 | 95.4 | 95.2 |
| 对比例1 | 83.4 | 83.6 | 70.4 | 81.3 |
| 对比例2 | 82.1 | 81.5 | 72.3 | 80.4 |
| 对比例3 | 83.5 | 84.2 | 71.5 | 82.9 |
从上述结果可以看出，在高温60℃、高湿（RH92.5%）和光照（4500Lx±500Lx）条件下放置10天后，本发明实施例样品的溶出度均基本未发生变化；对比例1～3样品在高温60℃和光照（4500lx±500lx）条件下放置10天后，样品的溶出度也未发生明显变化，但均明显低于相同条件下本发明实施例样品的溶出度；对比例1～3样品在高湿（RH92.5%）条件下放置10天后，溶出度明显降低。说明本发明实施例样品的溶出度远高于相同条件下的对比例1～3样品。
试验例4人体药代动力学试验
对比例1样品：罗氟司特片，商品名：DALIRESP，规格：0.5mg，生产厂家：FORESTPHARMACEUTICALS,INC。
将本发明实施例2、17、30制备的罗氟司特分散片与对比例1样品罗氟司特片进行人体药代动力学临床对比试验，入选12例健康受试者（男女各半），采用4×4试验设计（每个周期间清洗一周），分别给予口服本发明的罗氟司特分散片和对比例1的罗氟司特片，采用LC/MS/MS法测定血浆中罗氟司特的浓度。采用WinNonLin6.1药代动力学软件，分别拟合单次口服0.5mg罗氟司特后，罗氟司特的经时血药浓度数据。用非房室法求出药动学参数，其中AUC0-t、AUC0-∞按统计矩计算，Cmax、Tmax为实测值，并进行各组间的药代动力学参数的比较。
使用SPSS10.0统计学软件对各组的药代动力学参数进行统计分析，根据分析目的和分析对象的情况分别作方差分析、独立样本t检验和配对t检验。结果见下表：
表4罗氟司特分散片与普通片的主要药动学参数比较
从表4试验结果可以看出，与对比例1样品比较，本发明实施例2样品、实施例17样品、实施例30样品在血药峰浓度、血药达峰时间上均明显优于对比例1样品。同时，实施例2样品在曲线下面积指标上也明显优于对比例1样品，实施例17、30样品在曲线下面积指标上也优于对比例1样品，说明本发明实施例制备的罗氟司特分散片与对比例1罗氟司特片相比，药代动力学参数明显改善，尤其是实施例2样品，其相对生物利用度达到116%。
从上述结果可以看出，采用本发明技术方案制备得到的罗氟司特分散片，分散均匀性较好，崩解较快，溶出度较高，能在较短的时间内发挥药效，市场价值明显优于市售的罗氟司特普通片；且罗氟司特分散片服用方便，既可以像普通片一样吞服，也可以咀嚼含吮，更可以在水中分散后送服，尤其适合老、幼和吞服困难的患者，有效满足了不同患者的需要，提高了患者的顺应性。此外本发明采用湿法制粒压片工艺，制备过程无需特殊生产设备，有利于工业化大生产，较现有技术具有明显进步。
Claims (12)
1.一种罗氟司特分散片药物组合物，其特征在于，该分散片由罗氟司特、共聚维酮、硬脂富马酸钠和药学上可接受的辅料组成。
2.根据权利要求1所述的罗氟司特分散片药物组合物，其特征在于，药学上可接受的辅料是指填充剂和崩解剂。
3.根据权利要求2所述的罗氟司特分散片药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖和糊精中的1种或多种；崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠中的1种或多种。
4.根据权利要求1所述的罗氟司特分散片药物组合物，其特征在于，每单位制剂中罗氟司特、共聚维酮、硬脂富马酸钠的质量比为（0.1～1.0）：（0.3～2.0）：（0.3～1.3）。
5.根据权利要求4所述的罗氟司特分散片药物组合物，其特征在于，每单位制剂中罗氟司特、共聚维酮、硬脂富马酸钠的质量比为（0.2～0.8）：（0.5～1.6）：（0.4～1.0）。
6.根据权利要求5所述的罗氟司特分散片药物组合物，其特征在于，每单位制剂中罗氟司特、共聚维酮、硬脂富马酸钠的质量比为（0.4～0.6）：（0.8～1.2）：（0.5～0.8）。
7.根据权利要求6所述的罗氟司特分散片药物组合物，其特征在于，每单位制剂中罗氟司特、共聚维酮、硬脂富马酸钠的质量比为0.5：0.9：0.65。
8.根据权利要求1～7任一项所述的罗氟司特分散片药物组合物，其特征在于，每单位制剂中各组分的质量为：
9.根据权利要求8所述的罗氟司特分散片药物组合物，其特征在于，每单位制剂中各组分的质量为：
10.根据权利要求9所述的罗氟司特分散片药物组合物，其特征在于，每单位制剂中各组分的质量为：
11.根据权利要求10所述的罗氟司特分散片药物组合物，其特征在于，每单位制剂中各组分的质量为：
12.一种制备权利要求1～11任一项所述的罗氟司特分散片药物组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将处方量的罗氟司特与填充剂按质量比为1：（10～30）共微粉化，过筛得微粉化物料，备用；将处方量的共聚维酮配制成5～15%（w/w）的水溶液，备用；将剩余量的填充剂、微粉化物料、处方量的崩解剂依次加入混合料斗中混合，得到罗氟司特分散片预混粉末；将罗氟司特分散片预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；将湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片，即得。
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