WO2014075583A1 - 一种稳定的阿比特龙口服固体药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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composition
citrate
abiraterone
abiraterone acetate
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PCT/CN2013/086737
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王立
张涛
邓杰
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重庆医药工业研究院有限责任公司
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmaceutical preparations, and in particular relates to a stable abiraterone oral solid pharmaceutical composition and a preparation method thereof, the composition comprising abiraterone acetate, citrate and a medicinal adjuvant.
  • Abiraterone acetate chemical name: (3 ⁇ )-17-(3-port ratio 1 3 ⁇ 4 base) - androst-5,16-dien-3-ol acetate, the structure is as in Formula I Shown.
  • Abiraterone acetate can be converted to abiraterone in vivo.
  • Abiquitin is a cytochrome oxidase ⁇ 450 (CYP450) c 17 inhibitor that reduces androgen levels by inhibiting the key S in serotonin synthesis, CYP450cl7. Therefore, Abitrone not only inhibits the testes but also the androgens produced in other parts of the body such as the adrenal glands.
  • CYP450 cytochrome oxidase ⁇ 450
  • Androgen promotes the growth of prostate cancer cells.
  • advanced prostate cancer patients generally prefer castration therapy including drugs and surgery to reduce testicular synthesis of androgens, but this treatment can not inhibit the production of androgens in other parts of the body. .
  • US FDA In April 2011, abiraterone acetate was approved for the treatment of advanced prostate cancer. Because abiraterone acetate is endocrine therapy, it can inhibit the androgen produced in the testes and other parts of the body. Therefore, it has better curative effect and lower side effects than the current conventional treatment. It has created a new anti-androgen therapy. field.
  • abiraterone acetate Although abiraterone acetate is effective in the treatment of advanced prostate cancer, the poor stability of its preparation during storage has caused serious problems in formulation development.
  • the abiraterone acetate preparation is prone to degradation impurities due to various complicated factors during storage.
  • the relative retention times of these three degradation impurities and abiraterone acetate on HPLC are 0.45, 0.57, 0.60, respectively. Not conducive to the quality control of this product.
  • the present inventors investigated the stability of the preparation of various prescription samples during the storage process by studying the stability of the preparation of the abiraterone acetate raw material and a large number of prescriptions in the oral solid preparation research of abiraterone acetate. Surprisingly, it has been found that by adding citrate, the stability of the abiraterone acetate preparation during storage can be effectively improved, the generation of degradation impurities is remarkably reduced, and the important problem that plagues the development of acetaminophen acetate is solved, thereby completing the present invention.
  • An object of the present invention is to provide an albendazole oral solid pharmaceutical composition which is excellent in stability and which is preferably a tablet comprising abiraterone acetate, citrate and a medicinal adjuvant.
  • the composition is stable, suitable for long-term storage and quality, and is more suitable for industrial production.
  • the abiraterone oral solid pharmaceutical composition of the present invention comprises abiraterone acetate, citrate and a medicinal adjuvant, and the citrate is selected from the group consisting of sodium citrate and potassium citrate. And their hydrated form, preferably sodium citrate, wherein the weight ratio of decanoate (as anhydrous) to abiraterone acetate is 1:100 ⁇ 1:5, preferably 1:50 ⁇ 1: 10, more preferably 1:25 ⁇ 1: 15.
  • the abiraterone oral solid pharmaceutical composition of the present invention is microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch, mannitol, starch, sorbitol or any mixture thereof, and the weight thereof is 30% to 80% by weight of the composition; the disintegrant is crosslinked.
  • the binder is Povidone, starch syrup, hydroxypropyl ketone cellulose, hydroxypropyl cellulose, or any mixture thereof, weighs from 1% to 8% by weight of the composition.
  • the abiraterone oral solid pharmaceutical composition of the present invention preferably, the filler is microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch, mannitol, starch or any mixture thereof, more preferably Is microcrystalline cellulose, lactose or any mixture thereof, the weight of which is 30% ⁇ 80% by weight of the composition;
  • the disintegrant is croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch or cross-linked poly
  • the ketene is more preferably croscarmellose sodium, and the weight thereof is from 1% to 10% by weight of the composition;
  • the binder is povidone or hydroxypropyl ketone cellulose, more preferably povidone, Its weight is from 1% to 8% by weight of the composition.
  • the abiraterone oral solid pharmaceutical composition of the present invention wherein the content of abiraterone acetate is from 125 to 500 mg.
  • the abiraterone oral solid pharmaceutical composition of the present invention comprises abiraterone acetate, citrate, and a medicinal excipient selected from the group consisting of a filler, a disintegrant, a binder, and a lubricant.
  • abiraterone acetate 125 ⁇ 500 mg
  • the weight ratio of citrate (calculated as anhydrous substance) to abiraterone acetate is 1:100 ⁇ 1:5, preferably 1:50-1:10 More preferably, it is 1:25 ⁇ 1:15, wherein the citrate is sodium citrate or potassium citrate, and sodium citrate is preferred.
  • the filler is microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch, mannitol, starch, sorbitol or any mixture thereof,
  • the weight is 30% to 80% by weight of the composition
  • the disintegrant is croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, crospovidone or any of them a mixture, the weight of which is from 1% to 10% by weight of the composition
  • the binder is povidone, starch slurry, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose or any mixture thereof, the weight of which is a composition 1% to 8% by weight.
  • the abiraterone oral solid pharmaceutical composition of the present invention preferably, the filler is microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch, mannitol, starch or any mixture thereof, more preferably Is microcrystalline cellulose, lactose or any mixture thereof, the weight is 30% ⁇ 80% by weight of the composition;
  • the disintegrant is croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch or cross-linked poly
  • the ketene is more preferably croscarmellose sodium, and the weight thereof is from 1% to 10% by weight of the composition;
  • the binder is povidone or hydroxypropyl ketone cellulose, more preferably povidone, Its weight is from 1% to 8% by weight of the composition.
  • the abiraterone oral solid pharmaceutical composition of the present invention wherein the abiraterone acetate is contained in an amount of from 125 to 500 mg.
  • the abiraterone oral solid pharmaceutical composition of the present invention comprises abiraterone acetate, citrate, a filler, a disintegrant, a binder, and a lubricant, wherein the filler Is microcrystalline cellulose, lactose or any mixture thereof, the weight of which is 30% to 80% by weight of the composition, the disintegrant is croscarmellose sodium, and the weight is 1% by weight of the composition.
  • the binder is povidone, and the weight thereof is 1% to 8% by weight of the composition, and the citrate is sodium citrate, sodium citrate (calculated as anhydrate) and
  • the weight ratio of abiraterone acetate is 1:100 to 1:5, preferably 1:50 to 1:10, more preferably 1:25 to 1:15.
  • the abiraterone oral solid pharmaceutical composition of the invention wherein the abiraterone acetate is present in an amount of from 125 to 500 mg.
  • the formulation form of the composition is preferably a tablet. It is also an object of the present invention to provide a method of preparing an oral abiraterone solid pharmaceutical composition.
  • the invention provides a method of preparing an abiraterone oral solid pharmaceutical composition, the method comprising the steps of:
  • the citrate is sodium citrate or decanoic acid 4, preferably sodium citrate, sodium citrate or decanoic acid may be in the form of an anhydride or a hydrate, ⁇ The weight ratio of decanoate (as anhydrous) to abiraterone acetate is 1:100 ⁇ 1:5, preferably 1:50-1:10, more preferably 1:25 ⁇ 1:15, the filling
  • the agent is one of crystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch, mannitol, starch, sorbitol or any mixture thereof, preferably the filler is lactose, microcrystalline cellulose or a mixture thereof;
  • the disintegrant For croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, crospovidone or any mixture thereof, a preferred disintegrant is croscarmellose sodium;
  • the binder is povidone, starch slurry, hydroxypropyl cellulose,
  • the salts may be in the form of an anhydride or a hydrate, and when they are in the form of a hydrate, the weight ratio to abiraterone acetate should be in terms of an anhydride.
  • Comparative Examples 1 to 7 are formulations which do not contain citrate. Comparing the formulations of Comparative Examples 1 to 7 with the formulations of Examples 1 to 7, only the comparative examples have less pharmaceutically acceptable decanoate than the correspondingly numbered examples, and the remaining raw materials and ratios are identical. . Compare the prescriptions of the examples to see Table 2:
  • the size of the degradation impurities with relative retention times of abiraterone acetate of 0.45, 0.57, and 0.60 were calculated. These three impurities were named RRT45 in the present invention. RRT57, RRT60, the following are the same.
  • the degraded impurities of the examples and comparative examples 1 to 7 placed at 60 ⁇ 2 e C for 2 months were compared according to the above-described degradation impurity determination method and the comparative examples 1 to 7 were placed at 60 ⁇ 2 ° C. For the 2-month sample, the results are shown in Table 3.
  • Comparative Example 4 0.460 0.449 0.479 2.31
  • Example 5 0.095 0.112 0.120 0.85 Comparative Example 5 0.361 0.623 0.396 2.18
  • Example 6 0.184 0.294 0.281 1.52
  • Comparative Example 6 0.326 0.491 0.315 2.42
  • Example 7 0.228 0.318 0.306 1.91 Comparative Example 7 0.426 0.578 0.299 2.38
  • * indicates three degradation impurities with relative retention times of 0.45, 0.57, and 0.60 with abiraterone acetate.
  • the comparison of the degradation impurities of the above examples and Comparative Examples 1 to 7 showed that the two main degradation impurities RRT45, RRT57, and the same prescription were placed at 60 ⁇ 2°C for 2 months. Significantly lower with RRT60, indicating that citrate can significantly improve the stability of the various parts (composition).
  • the measurement examples and comparative examples 1 to 7 were measured in accordance with the above-described method for degrading impurities.
  • the stable oral abiraterone acetate solid composition of the present invention is completed by the present inventors through a large number of prescription studies, and the prescriptions listed in the above comparative examples are only a few test cases in which the inventors conducted a large number of prescription screenings. .
  • the stable oral abiraterone acetate solid composition of the present invention is completed by the present inventors through a large number of prescription studies, and the prescriptions listed in the above comparative examples are only a few test cases in which the inventors conducted a large number of prescription screenings. . It should be noted that the above-described embodiments are not to be considered as limiting the invention, and the scope of the invention should be determined by the scope of the claims. It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and improvements can be made without departing from the spirit and scope of the invention.

Abstract

一种稳定的阿比特龙口服固体药物组合物，其含有醋酸阿比特龙、枸橼酸盐喝药用辅料，枸橼酸盐与醋酸阿比特龙的重量比为1:100~1:5。

Description

一种稳定的阿比特龙口服固体药物组合物及其制备方法
本申请要求于 2012年 11 月 13 日提交中国专利局、 申请号为 201210451393.9、 发明名称为"一种稳定的阿比特龙口服固体药物组 合物及其制备方法"的中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用 结合在本申请中。
技术领域
本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种稳定的阿比特龙口服 固体药物组合物及其制备方法， 该组合物包含醋酸阿比特龙、枸橼酸 盐和药用辅料。
背景技术
醋酸阿比特龙 ( abiraterone acetate ), 化学名为： (3β)-17-(3-口比1 ¾ 基) -雄甾 -5,16-二烯 -3-醇醋酸酯， 其结构如式 I所示。
Figure imgf000002_0001
醋酸阿比特龙在体内可转化为阿比特龙，阿比特龙是一种细胞色 素氧化酶 Ρ450 (CYP450)c 17抑制剂， 通过抑制雄激素合成中的关键 S —— CYP450cl7而降低雄激素水平， 因此， 阿比特龙不仅对睾丸还 对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。
雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用， 目前， 晚期前列腺癌 患者一般首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成 雄激素，但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。 美国 FDA于 2011年 4月批准醋酸阿比特龙用于晚期前列腺癌的治疗。 由于醋酸阿 比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激 素， 因此相对于目前的常规治疗，其具有更好的疗效，更低的副作用， 开创了抗雄激素治疗的新领域。
虽然醋酸阿比特龙口服治疗晚期前列腺癌效果良好，但其制剂在 存放过程的稳定性差给制剂开发带来了严重困扰。醋酸阿比特龙制剂 在存放过程中由于受到各种复杂因素的影响， 容易产生降解杂质。 主 要降解杂质有三个，在本发明中分别命名为 RRT45、 RRT57、 RRT60, 这三个降解杂质与醋酸阿比特龙酯在 HPLC 上的相对保留时间分别 为 0.45、 0.57、 0.60, 这些降解杂质的产生不利于本品的质量控制。
本发明人在醋酸阿比特龙的口服固体制剂研究过程中，通过将醋 酸阿比特龙原料与大量处方进行制剂稳定性研究 ,考察在存放过程中 各种处方样品的降解杂质变化情况。 意外发现通过加入枸橼酸盐， 可 有效提高醋酸阿比特龙制剂存放过程中的稳定性 ,显著减少降解杂质 的产生， 解决了困扰醋酸阿比特制剂开发的重要难题， 从而完成了本 发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性良好的阿比特龙口服固体药物 组合物， 该组合物优选为片剂， 包含醋酸阿比特龙、 枸橼酸盐和药用 辅料。 该组合物稳定， 适合长期储存和保质， 更适合工业化生产。
为实现本发明的醋酸阿比特龙口服固体药物组合物，提供如下实 施方案。
在一实施方案中， 本发明的一种阿比特龙口服固体药物组合物， 含有醋酸阿比特龙、 枸橼酸盐和药用辅料， 枸橼酸盐选自枸橼酸钠、 枸橼酸钾和它们的水合物形式， 优选枸橼酸钠， 其中， 枸橼酸盐（以 无水物计） 与醋酸阿比特龙的重量比为 1 : 100〜1 :5 , 优选 1 :50〜1 : 10, 更优选 1 :25〜1 : 15。
在上述实施方案中， 本发明的阿比特龙口服固体药物组合物， 所 述填充剂为微晶纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、 甘露醇、 淀粉、 山梨醇 或者它们的任意混合物， 其重量为组合物重量的 30%〜80%； 所述崩 解剂为交联羧曱基纤维素钠、 低取代羟丙基纤维素、 羧曱基淀粉钠、 交联聚维酮或者它们的任意混合物， 其重量为组合物重量的 1%〜10%； 所述黏合剂为聚维酮、 淀粉浆、 羟丙曱基纤维素、 羟丙基 纤维素或它们的任意混合物， 其重量为组合物重量的 1%〜8%。
在上述实施方案中， 本发明的阿比特龙口服固体药物组合物， 优 选的， 所述填充剂为微晶纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、 甘露醇、 淀粉 或它们的任意混合物， 更优选为微晶纤维素、乳糖或它们的任意混合 物， 其重量为组合物重量的 30%〜80%； 所述崩解剂为交联羧曱基纤 维素钠、羧曱基淀粉钠或交联聚维酮，更优选为交联羧曱基纤维素钠， 其重量为组合物重量的 1%〜10%； 所述黏合剂为聚维酮或羟丙曱基纤 维素， 更优选聚维酮， 其重量为组合物重量的 1%〜8%。
在上述实施方案中， 本发明的阿比特龙口服固体药物组合物， 其 中， 醋酸阿比特龙的含量为 125〜500 mg。
在一具体实施方案中， 本发明的阿比特龙口服固体药物组合物， 包含醋酸阿比特龙、 枸橼酸盐， 以及选自填充剂、 崩解剂、 黏合剂和 润滑剂的药用辅料， 其中， 醋酸阿比特龙的含量为 125〜500 mg, 枸橼 酸盐 （以无水物计） 与醋酸阿比特龙的重量比为 1 : 100〜1 :5 , 优选 1 :50-1 : 10, 更优选 1 :25〜1 : 15 , 其中， 枸橼酸盐为枸橼酸钠或枸橼酸 钾， 优选枸橼酸钠。
在上述具体实施方案中， 本发明的阿比特龙口服固体药物组合 物， 所述填充剂为微晶纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、 甘露醇、 淀粉、 山梨醇或者它们的任意混合物， 其重量为组合物重量的 30%〜80%； 所述崩解剂为交联羧曱基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧曱基淀 粉钠、 交联聚维酮或者它们的任意混合物， 其重量为组合物重量的 1%〜10%； 所述黏合剂为聚维酮、 淀粉浆、 羟丙曱基纤维素、 羟丙基 纤维素或它们的任意混合物， 其重量为组合物重量的 1%〜8%。 在上述实施方案中， 本发明的阿比特龙口服固体药物组合物， 优 选的， 所述填充剂为微晶纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、 甘露醇、 淀粉 或它们的任意混合物， 更优选为微晶纤维素、 乳糖或它们的任意混合 物， 其重量为组合物重量的 30%〜80%； 所述崩解剂为交联羧曱基纤 维素钠、羧曱基淀粉钠或交联聚维酮，更优选为交联羧曱基纤维素钠， 其重量为组合物重量的 1%〜10%； 所述黏合剂为聚维酮或羟丙曱基纤 维素， 更优选聚维酮， 其重量为组合物重量的 1%〜8%。
在上述具体实施方案中， 本发明的阿比特龙口服固体药物组合 物， 其中， 醋酸阿比特龙的含量为 125〜500 mg。
在一优选具体实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组合 物， 包含醋酸阿比特龙、 枸橼酸盐、 填充剂、 崩解剂、 黏合剂和润滑 剂， 其中， 所述填充剂为微晶纤维素、 乳糖或它们的任意混合物， 其 重量为组合物重量的 30%〜80%, 所述崩解剂为交联羧曱基纤维素钠， 其重量为组合物重量的 1%〜10%, 所述黏合剂为聚维酮， 其重量为组 合物重量的 1%〜8%, 所述枸橼酸盐为枸橼酸钠， 枸橼酸钠 （以无水 物计） 与醋酸阿比特龙的重量比为 1 : 100〜1 :5 , 优选 1 :50〜1 : 10, 更优 选 1 :25〜1 : 15。
在上述优选具体实施方案中，本发明的阿比特龙口服固体药物组 合物， 其中， 醋酸阿比特龙的含量为 125〜500 mg。
在上述所有实施方案中， 所述组合物的制剂形式优选为片剂。 本发明的目的还在于提供了一种制备阿比特龙口服固体药物组合 物的方法。
在一实施方案中， 本发明的一种制备阿比特龙口服固体药物组合物 的方法， 该方法包括以下步骤：
a) 将醋酸阿比特龙与填充剂、崩解剂、粘合剂混合成均匀的粉末； b) 配制枸橼酸盐的水溶液；
c) 将适量的枸橼酸盐的水溶液加入到混合均勾的粉末中， 制粒； d) 过筛整粒，加入润滑剂， 混均后压片，得醋酸阿比特龙片成品。 上述本发明的方法， 所述枸橼酸盐为枸橼酸钠或枸橼酸 4甲， 优选 枸橼酸钠， 枸橼酸钠或枸橼酸甲可以是无水物或水合物形式， 枸橼酸 盐 （以无水物计） 与醋酸阿比特龙的重量比为 1 : 100〜1 :5 , 优选 1 :50-1 : 10, 更优选 1 :25〜1 : 15 , 所述的填充剂为 晶纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、甘露醇、淀粉、山梨醇中的一种或者它们的任意混合物， 优选填充剂为乳糖、微晶纤维素或其混合物； 所述的崩解剂为交联羧 曱基纤维素钠、 低取代羟丙基纤维素、 羧曱基淀粉钠、 交联聚维酮或 它们的任意混合物， 优选的崩解剂为交联羧曱基纤维素钠； 所述的黏 合剂为聚维酮、 淀粉浆、 羟丙曱基纤维素、 羟丙基纤维素或者它们的 任意混合物， 优选的黏合剂为羟丙曱基纤维素。 这些辅料的用量为常 规用量。
本发明的阿比特龙口服固体药物组合物或其制备方法， 其中， 所 述的枸橼酸盐优选的是枸橼酸钠和枸橼酸钟， 更优选的是枸橼酸钠， 枸橼酸盐 （枸橼酸钠和枸橼酸钟）可以是无水物形式或水合物形式， 当它们是水合物形式时， 其与醋酸阿比特龙的重量比应以无水物计。 具体实施方式
下述实施例用于进一步解译本发明，但并不表示本发明仅限于以 下实施例。
实施例 1〜7
为枸橼酸盐的处方， 详细处方见表 1 :
表 1 实施例 1~7的处方表（包含枸橼酸或其药学上可接受的盐）
Figure imgf000006_0001
甘露醇 250mg 125mg 淀粉 125mg 预胶化淀粉 250mg
交联羧甲基纤维
40mg 40mg 40mg 40mg 40mg
素钠
交联聚维酮 10mg
羧甲基淀粉钠 lOOmg 聚维酮 10mg 30mg 30mg 30mg lOOmg 羟丙甲基纤维素 30mg 30mg 十二烷基硫酸钠 25mg 25mg 25mg 25mg 25mg 25mg 25mg 硬脂酸镁 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 二氧化硅 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 制备工艺：
1. 取醋酸阿比特龙原料备用；
2. 分别将上述固体辅料过 80目筛备用；
3. 按各实施例确定的枸橼酸盐的量配制枸橼酸盐的水溶液， 纯 化水用量为处方总物料量的 35%;
4. 按各实施例确定的用量处方将醋酸阿比特龙和各辅料（除硬 脂酸镁和二氧化硅外） 混合均匀；
5. 将上述配制的枸橼酸盐水溶液加入到混合均匀的物料中制软 材， 软材过陣制得湿粒， 在 50°C ~ 60°C干燥， 干燥好的颗粒过筛整 粒后， 加入硬脂酸镁和二氧化硅混勾， 得到半成品；
6. 测定半成品含量， 计算片重。 依据半成品含量调节片重压片。 将以上实施例 1〜7制备的样品进行稳定性考察， 考察条件为：
1、 在 60±2°C条件下放置 2个月， 分别在 1月和 2月取样， 测定 各样品降解杂质的变化情况；
2、 在 40士 2°C、 RH75%士 5%条件下放置 6个月， 分别在 3月和 6 月取样， 测定各样品降解杂质的变化情况。 对比实施例 1 ~，
对比实施例 1〜7为不包含枸橼酸盐的处方。对比实施例 1〜7的处 方与实施例 1〜7的处方比较，仅是对比实施例比相应编号的实施例少 了药学上可接受的枸橼酸盐， 其余各原辅料及配比完全一致。 对比实 施例处方伴见表 2:
表 2对比实施例 1~7的处方表(不包含枸橼酸或其药学上可接受的盐）
Figure imgf000008_0001
制备工艺：
1. 取醋酸阿比特龙原料备用；
2. 分别将上述固体辅料过 80目筛备用;
3. 按各实施例确定的用量处方将醋酸阿比特龙和各辅料（除硬 脂酸镁和二氧化硅外） 混合均匀；
4. 将纯化水加入到混合均勾的物料中制软材， 纯化水用量为处 方总物料量的 35%, 软材过筛制得湿粒， 在 50°C ~ 60°C干燥， 干燥 好的颗粒过筛整粒后， 加入硬脂酸镁和二氧化硅混匀， 得到半成品； 5. 测定半成品含量， 计算片重。 依据半成品含量调节片重压片。 将以上对比实施例 1〜7 制备的样品进行稳定性考察， 考察条件 为：
1、 在 60±2°C条件下放置 2个月， 分别在 1月和 2月取样， 测定 各样品降解杂质的变化情况；
2、 在 40士 2°C、 RH75%士 5%条件下放置 6个月， 分别在 3月和 6 月取样， 测定各样品降解杂质的变化情况。 降解杂质测定方法
取供试品经研磨的细粉适量 （约含醋酸阿比特龙酯 75mg ), 置
25ml量瓶中， 加乙腈约 15ml, 超声使醋酸阿比特龙酯溶解， 用乙腈稀 译至刻度，摇勾，用 0.45μηι有机滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液； 精密量取 0.5ml, 置 100ml量瓶中， 用乙腈稀释至刻度， 摇匀， 作为对 照溶液。 照高效液相色谱法 (中国药典 2010年版二部附录 V D )试验， 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 （ ZORBAX Bonus-RP, 5 μιη , 250mm x4.6mm)为色"普柱， 以水为流动相 A, 乙腈为流动相 B, 按下 表进行梯度洗脱， 检测波长为 210nm。 精密量取对照溶液 20μ1, 注入 液相色谱仪， 调节检测灵敏度， 使主成分色谱峰的峰高约为满程的 20%。 再分别精密量取供试品溶液和对照溶液各 20μ1, 注入液相色谱 仪， 记录色语图。
Figure imgf000009_0001
依据供试品溶液色谱图和对照溶液色谱图，计算与醋酸阿比特龙 酯的相对保留时间分别为 0.45、 0.57、 0.60的降解杂质的大小， 这三 种杂质在本发明中分别命名为 RRT45、 RRT57、 RRT60, 以下皆同。 实施例和对比实施例 1~7在 60±2eC条件下放置 2个月的降解杂质对比 按上述降解杂质测定方法测定实施例和对比实施例 1〜7在 60±2°C 条件下放置 2个月的样品， 测定结果见表 3。
表 3 实施例和对比实施例 1~7在 60±2eC条件下放置 2个月降解杂质测 定结果
Figure imgf000010_0001
对比实施例 4 0.160 0.410 0.170 1.50 实施例 5 0.07 0.086 0.067 0.39 对比实施例 5 0.26 0.48 0.26 1.85 实施例 6 0.082 0.096 0.109 0.65 对比实施例 6 0.233 0.379 0.175 1.64 实施例 7 0.198 0.221 0.089 1.08 对比实施例 7 0.255 0.389 0.186 1.58 实施例 1 0.219 0.326 0.295 1.84 对比实施例 1 0.453 0.627 0.420 3.39 实施例 2 0.184 0.294 0.281 1.52 对比实施例 2 0.441 0.640 0.385 3.87 实施例 3 0.095 0.112 0.120 0.85 对比实施例 3 0.350 0.630 0.350 2.06 实施例 4 0.073 0.111 0.117 0.70
2月
对比实施例 4 0.460 0.449 0.479 2.31 实施例 5 0.095 0.112 0.120 0.85 对比实施例 5 0.361 0.623 0.396 2.18 实施例 6 0.184 0.294 0.281 1.52 对比实施例 6 0.326 0.491 0.315 2.42 实施例 7 0.228 0.318 0.306 1.91 对比实施例 7 0.426 0.578 0.299 2.38 注： *表示与醋酸阿比特龙的相对保留时间为 0.45、 0.57、 0.60的三个降解杂质。 以上实施例和对比实施例 1〜7的降解杂质对比测定结果表明 , 在 60±2°C条件下放置 2个月， 同一处方在加入枸橼酸盐后， 三个主要降 解杂质 RRT45、 RRT57、 和 RRT60明显降低， 说明枸橼酸盐可显著提 高各处方 （组合物） 的稳定性。 实施例和对比实施例 1~7在 40±2 "C、 RH75%±5% ^下放置 6个月的 降解杂质对比
按上述降解杂质测定方法测定实施例和对比实施例 1〜7在
40士 2°C、 RH75%士 5%条件下放置 2个月的样品， 测定结果见表 4。 实施例和对比实施例 1~7在 40±2 "C条件下放置 6个月降解杂质测 定结果
Figure imgf000012_0001
对比实施例 1 0.407 0.589 0.402 2.88 实施例 2 0.175 0.202 0.168 1.45 对比实施例 2 0.431 0.602 0.379 2.94 实施例 3 0.132 0.129 0.147 0.88 对比实施例 3 0.363 0.592 0.354 2.37 实施例 4 0.113 0.094 0.108 0.75 对比实施例 4 0.421 0.562 0.489 2.35 实施例 5 0.145 0.138 0.134 0.97 对比实施例 5 0.377 0.569 0.392 2.36 实施例 6 0.181 0.254 0.189 1.54 对比实施例 6 0.332 0.601 0.308 2.42 实施例 7 0.225 0.294 0.236 1.75 对比实施例 7 0.391 0.533 0.315 2.97 注： *表示与醋酸阿比特龙的相对保留时间为 0.45、 0.57、 0.60的三个降解杂质。
以上实施例和对比实施例 1〜7的降解杂质对比测定结果表明 , 在 40士 2°C、 RH75%士 5%条件下放置 6个月， 同一处方在加入枸橼酸盐后， 三个主要降解杂质 RRT45、 RRT57和 RRT60明显降低， 表明醋酸阿比 特龙口服固体组合物在加入枸橼酸盐后可显著提高其稳定性。
本发明的稳定的醋酸阿比特龙口服固体组合物是经本发明人经 大量的处方研究才完成的，以上对比实施例列出的处方仅仅是本发明 人进行大量处方筛选中的少部分试验例。
本发明的稳定的醋酸阿比特龙口服固体组合物是经本发明人经 大量的处方研究才完成的，以上对比实施例列出的处方仅仅是本发明 人进行大量处方筛选中的少部分试验例。应当指出的是， 上述实施方 式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限 定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发 明的精神和范围内， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也 应视为本发明的保护范围。

Claims

权 利 要 求
1.一种稳定的阿比特龙口服固体药物组合物，其特征在于该组合 物含有醋酸阿比特龙、 枸橼酸盐和药用辅料。
2.根据权利要求 1所述的组合物，枸橼酸盐与醋酸阿比特龙的重 量比为 1 :屬〜 1 :5。
3.根据权利要求 2所述的组合物，枸橼酸盐与醋酸阿比特龙的重 量比为 1 :50〜1 : 10。
4.根据权利要求 3所述的组合物，枸橼酸盐与醋酸阿比特龙的重 量比为 1 :25〜1 : 15。
5.根据权利要求 1-4任一所述的组合物， 所述枸橼酸盐选自枸橼 酸钠、 枸橼酸钾和它们的水合物形式。
6.根据权利要求 1所述的组合物， 所述药用辅料包含填充剂、崩 解剂、 黏合剂或润滑剂。
7.根据权利要求 6所述的组合物， 所述填充剂为微晶纤维素、 乳 糖、 预胶化淀粉、 甘露醇、 淀粉、 山梨醇或者它们的任意混合物， 其 重量为组合物重量的 30%〜80%。
8.根据权利要求 6所述的组合物，所述崩解剂为交联羧曱基纤维 素钠、 低取代羟丙基纤维素、 羧曱基淀粉钠、 交联聚维酮或者它们的 任意混合物， 其重量为组合物重量的 1%〜10%；
9.根据权利要求 6所述的组合物，所述黏合剂为聚维酮、淀粉浆、 羟丙曱基纤维素、 羟丙基纤维素或它们的任意混合物， 其重量为组合 物重量的 1%〜8%。
10. 根据权利要求 1 所述的组合物， 醋酸阿比特龙的含量为 125-500 mg, 其重量为组合物重量的 15%〜65%。
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