CN105640906A - 一种阿比特龙舌下片及其制备方法 - Google Patents
一种阿比特龙舌下片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种阿比特龙舌下片及其制备方法。该阿比特龙舌下片，按重量百分比计，包括以下组分：阿比特龙乙酸酯1.92%~4.03%；聚维酮12.78%~29.33%；十二烷基硫酸钠？1.28%~7.99%；辅料？余量。将各组分采用一定方法制备成为一种舌下片，以帮助病人提高对阿比特龙乙酸酯的吸收，降低用药后的不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种阿比特龙的口腔喷雾剂。
背景技术
醋酸阿比特龙，又称作醋酸阿比特龙酯，英文名为Abirateroneacetate，化学名为：(3beta)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-乙酸酯，英文化学名为17-(3-pyridyl)-5,16-androstadien-3beta-acetate或(3beta)-17-(3-pyridinyl)-Androsta-5,16-dien-3-olacetate(ester)；其化学结构如下所示：
醋酸阿比特龙是一种白色至淡白色、不吸潮的结晶粉末。其分子式为C26H33NO2，分子量391.55。醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物，辛醇-水分配系数为5.12(LogP)，特别不溶于水。
醋酸阿比特龙（abirateroneacetate）是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为阿比特龙，后者是CYP17（17α-羟化酶和C17,20-裂解酶）的选择性、不可逆甾体类抑制剂，通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。该产品由美国强生公司持有，首次于2011年4月28日获得美国FDA上市批准，用于和泼尼松或泼尼松龙联合治疗雄激素去势疗法和多西他赛化疗失败患者的去势抵抗性转移性前列腺癌（mCRPC），之后又于2012年12月10日批准扩大适应症人群，用于去势抵抗性晚期转移性前列腺癌的治疗。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，因此相对于目前的常规治疗，其具有更好的疗效，更低的副作用，开创了抗雄激素治疗的新领域。
虽然醋酸阿比特龙口服治疗晚期前列腺癌效果良好，但其口服片剂的服用剂量大，生物利用度低，且受食物的影响大，不良反应多。
目前市售的醋酸阿比特龙口服片剂（ZYTIGA），每天1次1000mg，如该药物与食物一起服用增加药物的吸收，从而有可能导致增加药物的暴露和高度改变药物暴露；因此应空腹服用此药物，至少应在饭前一小时或者至少在饭后两小时服用该药物。该药物与人血浆蛋白，白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度结合(>99%)，并在肝脏代谢，通过CYP3A4和SULT2A1代谢成无活性形式，两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性)，各占暴露的约43%。为了减少上述的无活性代谢产物，并提高阿比特龙乙酸酯生物利用度，所以发明了阿比特龙舌下片，其优点在于可以降低用药的不良反应，并提高疗效。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述问题，提供一种阿比特龙舌下片及其制备方法。
为了达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种阿比特龙舌下片，按重量百分比计，包括以下组分：
阿比特龙乙酸酯1.92%~4.03%；
聚维酮12.78%~29.33%；
十二烷基硫酸钠1.28%~7.99%；
辅料余量。
优选的，所述辅料按重量百分比计包括：交联聚维酮9.58%~13.29%；微晶纤维素15.97%~21.47%。
优选的，所述辅料按重量百分比计还包括：硬脂酸镁0.32%~0.96%；二氧化硅0.32%~0.83%。
优选的，所述辅料按重量百分比计还包括：甘露醇13.29%~51.44%。
优选的，所述辅料按重量百分比计还包括：甘露醇3.32%~12.86%；蔗糖9.97%~38.58%。一般情况下，甘露醇与蔗糖按照1比1或1比3进行配制。
优选的，所述辅料按重量百分比计还包括：草莓粉6.39%~13.29%。
一种阿比特龙舌下片的制备方法，具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将第三步的流体加入到辅料中，制粒，干燥，混匀，压片。
一种阿比特龙舌下片的制备方法，具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将交联聚维酮和微晶纤维素，混合，搅匀，加入第三步制得的半糊状流体，制成软材，制粒，干燥，过筛30目预处理；
第五步，加入硬脂酸镁和二氧化硅，混匀，压片。
一种阿比特龙舌下片的制备方法，具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮混合，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将甘露醇、交联聚维酮和微晶纤维素，混合，搅匀；
第五步，加入第三步制得的半糊状流体，制成软才，制粒，干燥，过筛30目预处理；
第六步，加入硬脂酸镁和二氧化硅，混匀，压片。
一种阿比特龙舌下片的制备方法，具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮混合，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将甘露醇、蔗糖、交联聚维酮和微晶纤维素，混合，搅匀；
第五步，加入第三步制得的半糊状流体，制成软才，制粒，干燥，过筛30目预处理；
第六步，加入硬脂酸镁、二氧化硅和草莓粉，混匀，压片。
本发明与现有技术相比，有益效果是：
1舌下吸收一般效率可以达到50%以上。因为吸收效率较高，在此基础上，药物剂量设计可以更加精确，最终，本品改为舌下吸收后明显降低了服用剂量，从而减少制造成本；
2目前已上市的阿比特龙乙酸酯是口服片剂（服用剂量为1000mg/次）经胃肠道代谢吸收后发现有86%为无效代谢产物，口服剂型的不良反应极有可能是其产生的，改为舌下吸收后可以减少无效代谢产物的形成，从而有效降低不良反应；
3由于舌下吸收较口服快，所以血药达峰（Tmax）也会短，但是阿比特龙的血药半衰期约12小时，药效比口服要长。
附图说明
图1是本发明的阿比特龙乙酸酯、阿比特龙乙酸酯外的其他原料和最终舌下片药片的DSC图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步描述说明。
如果无特殊说明，本发明的实施例中所采用的原料均为本领域常用的原料，实施例中所采用的方法，均为本领域的常规方法。
一种阿比特龙舌下片，按重量百分比计，包括以下组分：
阿比特龙乙酸酯1.92%~4.03%；
聚维酮12.78%~29.33%；
十二烷基硫酸钠1.28%~7.99%；
辅料余量。
其中，所述辅料按重量百分比计包括：
交联聚维酮9.58%~13.29%；
微晶纤维素15.97%~21.47%；
硬脂酸镁0.32%~0.96%；
二氧化硅0.32%~0.83%；
甘露醇13.29%~51.44%；（或甘露醇3.32%~12.86%、蔗糖9.97%~38.58%）
草莓粉6.39%~13.29%。
一种阿比特龙舌下片的制备方法，具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将第三步的流体加入到辅料中，制粒，干燥，混匀，压片。
一种阿比特龙舌下片的制备方法，具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将交联聚维酮和微晶纤维素，混合，搅匀；
第五步，加入第三步制得的半糊状流体，制成软材，制粒，干燥，过筛30目预处理；
第六步，加入硬脂酸镁和二氧化硅，混匀，压片。
一种阿比特龙舌下片的制备方法，具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮混合，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将甘露醇、交联聚维酮和微晶纤维素，混合，搅匀；
第五步，加入第三步制得的半糊状流体，制成软才，制粒，干燥，过筛30目预处理；
第六步，加入硬脂酸镁和二氧化硅，混匀，压片。
一种阿比特龙舌下片的制备方法，具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮混合，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将甘露醇、蔗糖、交联聚维酮和微晶纤维素，混合，搅匀；
第五步，加入第三步制得的半糊状流体，制成软才，制粒，干燥，过筛30目预处理；
第六步，加入硬脂酸镁、二氧化硅和草莓粉，混匀，压片。
实施例1-3：
实施例1-3采用总量1000g，各组分的百分比具体如下：
实施例1-3的制备方法如下：
具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将交联聚维酮和微晶纤维素，混合，搅匀；
第五步，加入第三步制得的半糊状流体，制成软材，制粒，干燥，过筛30目预处理；
第六步，加入硬脂酸镁和二氧化硅，混匀，压片。
实施例4-9：
实施例4-9采用重量计算，各组分的重量（g）配比具体如下：
实施例4的聚维酮分两次加入，具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮混合，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将甘露醇、交联聚维酮和微晶纤维素，混合，搅匀；
第五步，加入第三步制得的半糊状流体，制成软才，制粒，干燥，过筛30目预处理；
第六步，加入硬脂酸镁和二氧化硅，混匀，压片。
实施例5-8的制备方法具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮混合，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将甘露醇、交联聚维酮和微晶纤维素，混合，搅匀；
第五步，加入第三步制得的半糊状流体，制成软才，制粒，干燥，过筛30目预处理；
第六步，加入硬脂酸镁和二氧化硅，混匀，压片。
通过对主药阿比特龙乙酸酯、除它之外的其他原料以及最终产品舌下片药片的DSC图谱有以下结论：
该图谱证明阿比特龙乙酸酯-ABT，在舌下片内是无定型的，也就是说此时的阿比特龙乙酸酯是容易被吸收的。符合本发明的发明目的，达到了本发明的基本要求。
在此基础上，将含有易吸收的阿比特龙乙酸酯的舌下片采用吸收效率较高的设下用药方式，能够非常好地解决目前存在的问题。
Claims (10)
1.一种阿比特龙舌下片，其特征在于，按重量百分比计，包括以下组分：
阿比特龙乙酸酯1.92%~4.03%；
聚维酮12.78%~29.33%；
十二烷基硫酸钠1.28%~7.99%；
辅料余量。
2.根据权利要求1所述的一种阿比特龙舌下片，其特征在于，所述辅料按重量百分比计包括：
交联聚维酮9.58%~13.29%；微晶纤维素15.97%~21.47%。
3.根据权利要求2所述的一种阿比特龙舌下片，其特征在于，所述辅料按重量百分比计还包括：硬脂酸镁0.32%~0.96%；二氧化硅0.32%~0.83%。
4.根据权利要求3所述的一种阿比特龙舌下片，其特征在于，所述辅料按重量百分比计还包括：甘露醇13.29%~51.44%。
5.根据权利要求3所述的一种阿比特龙舌下片，其特征在于，所述辅料按重量百分比计还包括：甘露醇3.32%~12.86%；蔗糖9.97%~38.58%。
6.根据权利要求5所述的一种阿比特龙舌下片，其特征在于，所述辅料按重量百分比计还包括：草莓粉6.39%~13.29%。
7.根据权利要求1所述的一种阿比特龙舌下片的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将第三步的流体加入到辅料中，制粒，干燥，混匀，压片。
8.根据权利要求3所述的一种阿比特龙舌下片的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将交联聚维酮和微晶纤维素，混合，搅匀；
第五步，加入第三步制得的半糊状流体，制成软材，制粒，干燥，过筛30目预处理；
第六步，加入硬脂酸镁和二氧化硅，混匀，压片。
9.根据权利要求4所述的一种阿比特龙舌下片的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮混合，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将甘露醇、交联聚维酮和微晶纤维素，混合，搅匀；
第五步，加入第三步制得的半糊状流体，制成软材，制粒，干燥，过筛30目预处理；
第六步，加入硬脂酸镁和二氧化硅，混匀，压片。
10.根据权利要求6所述的一种阿比特龙舌下片的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
第一步，常温状态下将所述阿比特龙乙酸酯放入浓度为95%的乙醇中，快速搅拌5-10分钟，溶解；
第二步，加入聚维酮混合，快速搅拌，溶解；
第三步，加入十二烷基硫酸钠，加热到30℃-40℃，搅拌5分钟，呈半糊状；
第四步，将甘露醇、蔗糖、交联聚维酮和微晶纤维素，混合，搅匀；
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第六步，加入硬脂酸镁、二氧化硅和草莓粉，混匀，压片。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103800296A (zh) * | 2012-11-13 | 2014-05-21 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的阿比特龙口服固体药物组合物及其制备方法 |
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2016
- 2016-01-25 CN CN201610047440.1A patent/CN105640906A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103800296A (zh) * | 2012-11-13 | 2014-05-21 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的阿比特龙口服固体药物组合物及其制备方法 |
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