CN102304091B - 抗肿瘤活性的大黄素和5-氟尿嘧啶拼合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种抗肿瘤活性的大黄素和5-氟尿嘧啶拼合物及其制备方法，属于用于抗肿瘤药物的衍生物。本发明的大黄素和5-FU拼合的衍生物，为3-取代的1-（1,6,8-三甲氧基-3-甲基-9,10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶衍生物，其制备方法是以大黄素为原料，经6,8-二甲基化、2位羟甲基化、1位甲基化、再将2位羟甲基氯代，然后与5-FU的N1位连接，最后将得到的拼合物与不同的卤代烷或取代氯苄进行N3-烷基化，得到目标化合物。本发明的大黄素和5-氟尿嘧啶的拼合物对肿瘤细胞和正常细胞具有较好的选择性，可用于制备治疗癌症的药物。体外抗肿瘤实验表明，本发明提供的拼合物与5-FU及大黄素相比，对正常细胞的毒性明显降低。

Description

抗肿瘤活性的大黄素和5-氟尿嘧啶拼合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于抗肿瘤药物的衍生物，特别是一种具有抗肿瘤活性的大黄素和5-氟尿嘧啶拼合物及其制备方法。
背景技术
目前在肿瘤的治疗中同时使用两种或两种以上的抗肿瘤药物十分常见。如果组合能发挥协同作用，就可用低剂量的药物达到和使用单一药物同等或更优的治疗效果，减少不良反应的发生。许多组合是将具有不同机制的抗肿瘤药物合用，如破坏DNA结构与功能的烷化剂环磷酰胺与阻止DNA修复的抗代谢药物甲氨蝶呤合用，这样常可产生协同作用，提高治疗指数。这种组合给药的方式可以是将两种药物直接应用或者将两者通过一个连接键连接起来。
5-氟尿嘧啶(简写为5-FU)是一种抗代谢抗肿瘤药物，临床用来治疗各种实体瘤。虽然5-FU在肿瘤治疗中作为单一的制剂取得了一定的成功，但亲脂性弱、选择性低、半衰期短、口服吸收不稳定、且治疗剂量和中毒剂量接近等缺点给临床应用带来不便。因此对5-FU进行结构修饰，延长在体内的滞留时间，增强其靶向性及选择性，最大限度地减小其毒副作用已经成为研究热点。近年来药物化学家们把注意力放在了5-FU与其他活性化合物的拼合物的研究上，他们合成了5-FU-鬼臼毒素拼合物（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17, 3111-3117, 2009.）、5-FU-胆酸拼合物（Archiv der Pharmazie, 342, 513-520, 2009.）、5-FU-氨基酸拼合物（Molecules, 14, 3142-3152, 2009.）、5-FU-杂氮硅三环结合物（中国专利，公开号：CN1944442）、5-FU-果胶前药（中国专利，公开号：CN101269087）、5-FU-吲哚美辛结合物（中国专利，公开号：CN1962656）等。
大黄素(emodin)是中药大黄的主要成分，也存在于其它蓼科及豆科、鼠李科、百合科等药用植物中。在结构上，同临床常用的抗肿瘤药物阿霉素、米托蒽醌等一样，属于蒽醌类化合物。大黄素是三环共平面结构，具有DNA嵌入剂的基本特征，可破坏DNA的结构与功能。虽然它具有较好的抗肿瘤活性，但其选择性也较差，在抑制肿瘤细胞生长的同时，对正常细胞的生长同样起着较高的抑制作用。经对现有技术文献的检索发现，对大黄素进行结构改造主要集中在对其结构中羟基和甲基进行的修饰（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18, 5183-5193, 2010.）（European Journal of Medicinal Chemistry, 41, 1041-1047, 2006.）(Synthetic Communications, 38, 1096-1109, 2008.)（中国专利，公开号：CN101967105A）（中国专利，公开号：CN101941914A）（中国专利，公开号：CN101362702）（中国专利，公开号：CN1546451），这些文献报道的化合物虽然显示了较好的抗肿瘤活性，但均未进入临床实验，这表明仅仅修饰其结构中的甲基和羟基并不能完全克服大黄素结构本身的缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤活性的大黄素和5-氟尿嘧啶拼合物及其制备方法，解决5-氟尿嘧啶对肿瘤细胞的选择性小，毒副作用大、大黄素结构中羟基的存在而导致其细胞毒性较大，缺乏对肿瘤细胞和正常细胞的选择性的问题。
本发明是通过以下技术方案实现的，所述的抗肿瘤的大黄素和5-氟尿嘧啶拼合物，即3-取代的1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶衍生物，具有如下的结构通式：
Figure 917751DEST_PATH_IMAGE002
R为烷基或芳烷基。
所述的R具体为氢、甲基、乙基、丁基、巴豆基、异戊烯基、苄基、苯乙基、肉桂基、胡椒基、对甲基苄基、邻甲氧基苄基、邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对氰基苄基或邻氰基苄基。
方法步骤如下：
（1）1-羟基-6，8-二甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌与硫酸二甲酯在碳酸钾存在下反应，生成1，6，8-三甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌；
（2）1，6，8-三甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌与氯化亚砜反应，生成1，6，8-三甲氧基-2-氯甲基-3-甲基-9，10-蒽醌；
（3）1，6，8-三甲氧基-2-氯甲基-3-甲基-9，10-蒽醌与5-氟尿嘧啶在碳酸钾和碘化钾存在下反应，生成1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶；
（4）1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶与卤代烷或取代氯苄在在碳酸钾和碘化钾存在下反应，生成3-取代-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶。
或者所述的具体步骤如下：
（1）1，6，8-三甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌的合成：1-羟基-6，8-二甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌（656 mg, 2.0 mmol）溶于丙酮（50 ml）中，加入碳酸钾（1.38 g, 10 mmol），搅拌下滴加硫酸二甲酯（0.38 mL, 4.0 mmol）。回流16小时后，减压蒸除丙酮；加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析分离（二氯甲烷：甲醇 = 100: 1），得黄色固体554 mg；
（2）1，6，8-三甲氧基-2-氯甲基-3-甲基-9，10-蒽醌的合成：1，6，8-三甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌（547 mg, 1.6 mmol）溶于干燥二氯甲烷（5 ml）中，加入氯化亚砜（0.4 ml, 5.6 mmol），室温搅拌30分钟后减压蒸除二氯甲烷和过量氯化亚砜。柱层析分离（二氯甲烷：甲醇 = 100: 1），得黄色固体541 mg；
（3）1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶的合成：5-氟尿嘧啶（156 mg, 1.2 mmol），碳酸钾（166 mg, 1.2 mmol）溶于二甲亚砜（14 ml）中；80 ℃反应30分钟后，冷却至室温。向反应液中加入1，6，8-三甲氧基-2-氯甲基-3-甲基-9，10-蒽醌5（108 mg, 0.3 mmol）和碘化钾（50 mg, 0.3 mmol），然后室温搅拌5小时；用盐酸淬灭反应，加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥；柱层析分离（二氯甲烷：甲醇 = 6: 1），得黄色固体110 mg；
（4）3-取代-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶的合成：向溶有1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶（136 mg, 0.3 mmol） 的二甲亚砜溶液（10 ml）中加入碳酸钾（124 mg, 0.9 mmol），在80℃下反应30分钟；将上述反应液冷却至室温后，加入碘化钾（50 mg, 0.3 mmol）和卤代烷或取代氯苄，室温搅拌过夜；向反应液中加入水，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥；柱层析分离（二氯甲烷：甲醇 = 50： 1），得黄色固体。
大黄素与5-氟尿嘧啶的拼合物在在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明上述大黄素和5-FU拼合的衍生物是以大黄素为原料，经大黄素6,8-二甲基化、2位羟甲基化、1位甲基化、再将2位羟甲基氯代，然后与5-FU的N1位连接，最后将得到的拼合物与不同的卤代烷或取代氯苄进行N3-烷基化，得到目标化合物；运用上述合成方法合成了共计19个目标化合物，目标化合物的结构见表1。
表1大黄素和5-FU拼合物的结构：
Compd. R-
6 氢
7 甲基
8 乙基
9 正丁基
10 巴豆基
11 异戊烯基
12 苄基
13 苯乙基
14 肉桂基
15 胡椒基
16 对甲基苄基
17 邻甲氧基苄基
18 邻氟苄基
19 间氟苄基
20 对氟苄基
21 对氯苄基
22 对溴苄基
23 对氰基苄基
24 邻氰基苄基
体外抗肿瘤实验表明，本发明提供的拼合物与5-FU及大黄素相比，对正常细胞的毒性明显降低，对这些化合物进行进一步的研究和开发，将为研制临床上可用的高效低毒的抗肿瘤药物打下良好的基础。
本发明的优点及有益效果如下：
（1）将大黄素与5-氟尿嘧啶结合后，部分化合物的抗肿瘤活性优于5-氟尿嘧啶和大黄素，这样就可以在较低的给药剂量下维持5-氟尿嘧啶的治疗作用，从而改善了其治疗剂量和中毒剂量接近的缺点；
（2）在5-氟尿嘧啶的N3位引入各种烷基和取代芳基，可以有效地增加分子的脂溶性，改善了5-氟尿嘧啶脂溶性差的缺点；
（3）首次对大黄素的2位进行结构修饰并对其衍物进行了抗肿瘤活性筛选，丰富了大黄素类化合物的构效关系；
（4）将大黄素结构中的1, 6, 8位的三个羟基甲基化。羟基的存在会导致其细胞毒性较大，缺乏对肿瘤细胞和正常细胞的选择性，而烷基化后可降低蒽醌结构中羟基与DNA的嵌入作用，提高了选择性。
附图说明
图1为本发明化合物合成线路图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
在图1中，本发明所述目标化合物是以大黄素1为原料，经6，8位选择性甲基化得1-羟基-6，8-二甲氧基-3-甲基-9，10-蒽醌2，再经2位羟甲基化在大黄素的2位引入羟甲基得1-羟基-6，8-二甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌3，1位甲基化得1，6，8-三甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌4，再与氯化亚砜反应将羟甲基氯代得1，6，8-三甲氧基-2-氯甲基-3-甲基-9，10-蒽醌5，然后与5-氟尿嘧啶在碱性条件下拼合，最后再将生成的1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶6与不同的卤代烷或取代氯苄进行N3烷基化，得3-取代的1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶衍生物7-24。
实施例1：1-羟基-6，8-二甲氧基-3-甲基-9，10-蒽醌2
大黄素（4.05 g, 0.015 mol）溶于丙酮（150 ml）中，加入碳酸钾（8.28 g, 0.06 mol），搅拌下加入硫酸二甲酯（4.0 ml），回流5 h。蒸除丙酮，加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析分离（二氯甲烷），得黄色固体3.17 g，收率71%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
实施例2：1-羟基-6，8-二甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌3
1-羟基-6，8-二甲氧基-3-甲基-9，10-蒽醌2 （149 mg, 0.5 mmol）溶于甲醇（75 ml）中，加入氢氧化钠（1 M, 0.5 ml）。然后冰水浴冷却反应瓶，氮气保护，由注射器加入连二亚硫酸钠（131 mg, 0.75 mmol）水溶液，5分钟后加入37%甲醛水溶液（1 mL）。30分钟后，将反应液倒入含3%双氧水的冰水中。氧化30分钟后，用盐酸酸化至弱酸性。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析分离（二氯甲烷：甲醇 = 100: 1），得黄色固体135 mg，收率82%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ13.66 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
实施例3：1，6，8-三甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌4
1-羟基-6，8-二甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌3（656 mg, 2.0 mmol）溶于丙酮（50 ml）中，加入碳酸钾（1.38 g, 10 mmol），搅拌下滴加硫酸二甲酯（0.38 mL, 4.0 mmol）。回流16小时后，减压蒸除丙酮。加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析分离（二氯甲烷：甲醇 = 100: 1），得黄色固体554 mg，收率81 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H).
实施例4：1，6，8-三甲氧基-2-氯甲基-3-甲基-9，10-蒽醌5
1，6，8-三甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌4（547 mg, 1.6 mmol）溶于干燥二氯甲烷（5 ml）中，加入氯化亚砜（0.4 ml, 5.6 mmol），室温搅拌30分钟后减压蒸除二氯甲烷和过量氯化亚砜。柱层析分离（二氯甲烷：甲醇 = 100: 1），得黄色固体541 mg，收率94%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.87 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H).
实施例5：1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶6
5-氟尿嘧啶（156 mg, 1.2 mmol），碳酸钾（166 mg, 1.2 mmol）溶于二甲亚砜（14 ml）中。80 ℃反应30分钟后，冷却至室温。向反应液中加入1，6，8-三甲氧基-2-氯甲基-3-甲基-9，10-蒽醌5（108 mg, 0.3 mmol）和碘化钾（50 mg, 0.3 mmol），然后室温搅拌5小时。用盐酸淬灭反应，加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。柱层析分离（二氯甲烷：甲醇 = 6: 1），得黄色固体110 mg, 收率81 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.82 ((d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H),6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H).
实施例6：
3-取代-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶7-24的合成通法
向溶有1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶6 （136 mg, 0.3 mmol） 的二甲亚砜溶液（10 ml）中加入碳酸钾（124 mg, 0.9 mmol），在80℃下反应30分钟。将上述反应液冷却至室温后，加入碘化钾（50 mg, 0.3 mmol）和卤代烷或取代氯苄，室温搅拌过夜。向反应液中加入水，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析分离（二氯甲烷：甲醇 = 50： 1），得黄色固体7-24。
3-甲基-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶7
收率64.7 %; mp: 256-257 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.27, 180.98, 164.32, 161.98, 159.65, 156.85 (d, J = 29.1 Hz), 150.27, 145.3, 139.98 (d, J = 233.3 Hz), 136.33, 134.61,133.83, 126.01 (d, J = 33.2 Hz), 125.59, 124.89, 117.81, 105.35, 102.39, 63.07, 56.61, 55.96, 43.72, 28.56, 20.45; HRMS (ESI): 491.1231 for [M+Na]+ (calcd 491.1232 for C24H21FN2O7Na).
3-乙基-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶8
收率63.5 %; mp: 257-258 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H,), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.31, 181.01, 164.34, 161.99, 159.62, 156.80 (d, J = 25.1 Hz), 149.92, 145.31, 140.15 (d, J = 233.6 Hz), 136.34, 134.60, 134.01, 125.89 (d, J = 33.0 Hz), 125.62, 124.93, 117.82, 105.36, 102.41, 63.10, 56.60, 55.96, 43.35, 37.36, 20.43, 12.72; HRMS (ESI): 505.1392 for [M+Na]+ (calcd 505.1388 for C25H33FN2O7Na).
3-丁基-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶9
收率84.7 %; mp: 214-215 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H ), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.00 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H ), 2.53 (s, 3H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.25, 180.96, 164.29, 161.96, 159.58, 156.93 (d, J = 24.9 Hz), 150.06, 145.29, 140.10 (d, J = 233.5 Hz), 138.92, 136.28, 134.07, 125.85 (d, J = 33.1 Hz), 125.59, 124.90, 117.75, 105.30, 102.38, 63.09, 56.59, 55.94, 43.28, 42.00, 29.51, 20.44, 20.07, 13.71; HRMS (ESI): 533.1710 for [M+Na]+ (calcd 533.1701 for C27H27FN2O7Na).
3-（2-丁烯基）-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶10
收率70.4 %; mp: 215-216 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.85-5.76 (m, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.33, 181.01, 164.34, 162.00, 159.60, 156.71 (d, J = 24.9 Hz), 149.93, 145.34, 140.16 (d, J = 234.7 Hz), 136.34, 134.61,134.03, 130.99, 125.87 (d, J = 33.1 Hz), 125.64, 124.95, 123.71, 117.81, 105.38, 102.39, 63.14, 56.61, 55.97, 43.50, 43.21, 20.47, 17.70; HRMS (ESI): 531.1582 for [M+Na]+ (calcd 531.1545 for C27H25FN2O7Na).
3-（3-甲基-2-丁烯基）-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶11
收率80.5 %; mp: 260-261 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.71 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.30, 180.99, 164.32, 161.99, 159.60, 156.81 (d, J = 24.9 Hz), 150.04, 145.36, 140.20 (d, J = 233.6 Hz), 137.87, 136.32, 134.59,134.06, 125.74 (d, J = 33.1 Hz), 125.63, 124.93, 117.80, 117.70, 105.35, 102.39, 63.12, 56.60, 55.95, 43.18, 40.26, 25.71, 20.45, 18.11; HRMS (ESI): 545.1725 for [M+Na]+ (calcd 545.1701 for C28H27FN2O7Na).
3-苯甲基-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶12
收率74.2 %; mp: 212-213 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33-7.26 (m, 5H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 2.47 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.24, 180.93, 164.29, 161.97, 159.54, 156.99 (d, J = 25.1 Hz), 150.10, 145.32, 140.14 (d, J = 233.9 Hz), 136.26, 136.12, 134.57, 133.99, 129.08, 128.46, 127.88, 126.04 (d, J = 33.0 Hz), 125.59, 124.93, 117.72, 105.31, 102.38, 63.13, 56.60, 55.96, 45.15, 43.16, 20.46; HRMS (ESI): 567.1573 for [M+Na]+ (calcd 567.1545 for C30H25FN2O7Na).
3-苯乙基-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶13
收率53.2 %; mp: 199-200 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.31, 180.00, 164.32, 161.97, 159.58, 156.82 (d, J = 26.3 Hz), 149.96, 145.36, 140.03 (d, J = 233.8 Hz), 137.98, 136.32, 134.59, 133.94, 128.98, 128.47, 126.57, 126.02 (d, J = 32.9 Hz), 125.61, 124.93, 117.79, 105.35, 102.39, 63.13, 56.62, 55.97, 43.28, 33.50, 29.27, 20.48; HRMS (ESI): 581.1729 for [M+Na]+ (calcd 581.1701 for C31H27FN2O7Na).
3-肉桂基-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶14
收率83.7 %; mp: 200-201 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.27 (dt, J = 6.8 Hz, J = 16.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.24, 180.97, 164.27, 161.94, 159.59, 156.73 (d, J = 20.2 Hz), 149.89, 145.32, 140.08 (d, J = 234.1 Hz), 136.30, 136.26, 134.82, 134.54, 133.95, 128.51, 127.89, 126.54, 126.28 (d, J = 33.0 Hz), 125.57, 124.92, 121.98, 117.71, 105.28, 102.36, 63.10, 56.59, 55.96, 43.63, 43.48, 20.51; HRMS (ESI): 571.1858 for [M+H]+ (calcd 571.1881 for C32H28FN2O7).
3-胡椒基-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶15
收率83.4 %; mp: 189-190 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.31, 181.05, 164.34, 161.99, 159.56, 157.00 (d, J = 25.2 Hz), 150.10, 147.55, 147.24, 145.40, 140.14 (d, J = 234.0 Hz), 136.29, 134.59, 133.99, 129.84, 126.06 (d, J = 33.1 Hz), 125.60, 124.98, 123.08, 117.70, 109.90, 108.11, 105.33, 102.40, 101.03, 63.16, 56.60, 55.98, 44.97, 43.20, 20.50; HRMS (ESI): 611.1476 for [M+Na]+ (calcd 611.1443 for C31H25FN2O9Na).
3-（4-甲基苯甲基）-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶16
收率52.3 %; mp: 242-243 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.33, 180.98, 164.33, 162.00, 159.55, 156.99 (d, J = 25.1 Hz), 150.13, 145.36, 140.20 (d, J = 233.9 Hz), 137.66, 136.33, 134.63, 134.01, 133.18, 129.19,129.19, 129.13, 125.83 (d, J = 32.9 Hz), 125.65, 124.97, 117.81, 105.38, 102.37, 63.17, 56.62, 55.98, 44.93, 43.06, 21.15, 20.48; HRMS (ESI): 581.1745 for [M+Na]+ (calcd 581.1701 for C31H27FN2O7Na).
3-（2-甲氧基苯甲基）-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶17
收率89.8 %; mp: 242-243 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H,), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H,), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.4Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.33, 180.99, 164.32, 162.00, 159.58, 157.14, 157.00 (d, J = 25.1 Hz), 150.06, 145.38, 140.12 (d, J = 234.1 Hz), 136.33, 134.60, 134.14, 128.41, 126.91, 125.95 (d, J = 33.1 Hz), 125.65, 124.97, 123.78, 120.35, 117.87, 105.37, 102.38, 63.19, 56.63, 55.98, 55.46, 43.10, 40.75, 20.45; HRMS (ESI): 597.1684 for [M+Na]+ (calcd 597.1650 for C31H27FN2O8Na).
3-（2-氟苯甲基）-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶18
收率33.2 %; mp: 233-234 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.28, 180.94, 164.32, 161.96, 160.75 (d, J = 249.9 Hz), 159.55, 156.91 (d, J = 26.4 Hz), 149.94, 145.36, 140.05 (d, J = 234.4 Hz), 136.30, 134.63, 133.96, 129.38 (d, J = 3.9 Hz), 129.32 (d, J =9.3 Hz), 126.17 (d, J = 32.9 Hz), 125.63, 124.97, 124.09 (d, J = 3.7 Hz), 122.93 (d, J = 14.3 Hz), 117.76, 115.53 (d, J = 21.4 Hz), 105.36, 102.39, 63.18, 56.61, 55.97, 43.08, 39.21, 20.42; HRMS (ESI): 585.1485 for [M+Na]+ (calcd 585.1451 for C30H24F2N2O7Na).
3-（3-氟苯甲基）-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶19
收率40.1 %; mp: 229-230 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.28, 180.96, 164.34, 162.72 (d, J = 244.8 Hz), 162.00, 159.55, 156.90 (d, J = 25.3 Hz), 150.06, 145.31, 140.09 (d, J = 234.3 Hz), 138.37 (d, J = 7.4 Hz), 136.30, 134.65, 133.83, 129.97 (d, J = 8.1 Hz), 126.22 (d, J = 33.1 Hz), 125.63, 124.97, 124.70 (d, J = 2.8 Hz), 117.75, 115.97 (d, J = 21.7 Hz), 114.87 (d, J = 20.8 Hz), 105.34, 102.40, 63.15, 56.61, 55.97, 44.64, 43.23, 20.45; HRMS (ESI): 585.1473 for [M+Na]+ (calcd 585.1451 for C30H24F2N2O7Na).
3-（4-氟苯甲基）-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶20
收率59.6 %; mp: 248-249 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.28, 180.95, 164.34, 162.44 (d, J = 245.1 Hz), 162.00, 159.55, 156.94 (d, J = 25.3 Hz), 150.07, 145.27, 140.13 (d, J = 234.4 Hz), 136.30, 134.64, 133.91, 131.98 (d, J = 3.1 Hz), 131.24 (d, J = 8.2 Hz), 131.24 (d, J = 8.2 Hz), 126.09 (d, J = 33.1 Hz), 125.63, 124.96, 117.76, 115.29 (d, J = 21.3 Hz), 115.29 (d, J = 21.3 Hz), 105.36, 102.39, 63.15, 56.61, 55.97, 44.43, 43.18, 20.45; HRMS (ESI): 585.1476 for [M+Na]+ (calcd 585.1451 for C30H24F2N2O7Na).
3-（4-氯苯甲基）-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶21
收率61.1 %; mp: 232-233 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.27, 180.95, 164.34, 162.00, 159.55, 156.93 (d, J = 25.3 Hz), 150.04, 145.27, 140.09 (d, J = 234.4 Hz), 136.30, 134.65, 134.58, 133.85, 130.72, 128.62, 126.19 (d, J = 33.0 Hz), 125.62, 124.96, 117.75, 105.36, 102.39, 63.15, 56.61, 55.98, 44.49, 43.25, 20.47; HRMS (ESI): 579.1330 for [M+H]+ (calcd 579.1335 for C30H25FN2O7Cl).
3-（4-溴苯甲基）-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶22
收率47.8 %; mp: 234-235 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.25, 180.94, 164.33, 161.99, 159.55, 156.92 (d, J = 25.2 Hz), 150.03, 145.26, 140.07 (d, J = 234.6 Hz), 136.29, 135.09, 134.64, 133.84, 131.59, 131.03, 126.02 (d, J = 32.8 Hz), 125.61, 124.96, 122.02, 117.74, 105.35, 102.39, 63.14, 56.61, 55.97, 44.53, 43.29, 20.47; HRMS (ESI): 645.0664 for [M+Na]+ (calcd 645.0650 for C30H24FN2O7BrNa).
3-（4-氰基苯甲基）-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶23
收率76.4 %; mp: 260-261 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 4H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.24, 180.92, 164.38, 162.02, 159.57, 156.87 (d, J = 25.4 Hz), 150.00, 145.17, 141.20, 139.99 (d, J = 234.8 Hz), 136.29, 134.70, 133.69, 132.34, 132.34, 129.72, 129.72, 126.57 (d, J = 32.7 Hz), 125.62, 124.96, 118.60, 117.72, 111.84, 105.38, 102.44, 63.13, 56.62, 55.98, 44.74, 43.49, 20.46; HRMS (ESI): 592.1540 for [M+Na]+ (calcd 592.1497 for C31H24FN3O7Na).
3-（2-氰基苯甲基）-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶24
收率71.7 %; mp: 228-229 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.27, 180.94, 164.37, 162.02, 159.60, 156.94 (d, J = 25.7 Hz), 149.95, 145.33, 139.94 (d, J = 234.8 Hz), 139.47, 136.32, 134.71, 133.70, 133.10, 133.00, 127.98, 127.34, 126.62 (d, J = 33.0 Hz), 125.63, 124.99, 117.76, 117.17, 112.10, 105.39, 102.43, 63.18, 56.63, 55.99, 43.36, 43.43, 20.46; HRMS (ESI): 592.1524 for [M+Na]+ (calcd 592.1497 for C31H24FN3O7Na).
实施例7：化合物6-24的体外细胞活性测试
测定了本发明的拼合物对HO-8910人卵巢癌细胞、NCI-H460人非小细胞肺癌细胞、SGC-7901人胃癌细胞、HepG2人肝癌细胞、人肾上皮细胞293（正常细胞）的生长抑制作用，采用Alamar Blue 法，进行体外细胞毒测定。对数生长期的细胞加入不同浓度的拼合物，作用48小时后，测定其吸光度，计算抑制细胞生长达到50%时化合物的浓度。结果列于表2，以IC50值表示。
表2目标化合物对不同的肿瘤细胞和正常细胞的毒性IC50（μM）
Figure DEST_PATH_IMAGE006A

Claims (1)

1.一种具有抗肿瘤活性的大黄素和5-氟尿嘧啶拼合物，其特征是：为3-取代的1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶衍生物，结构通式如下：
Figure 112240DEST_PATH_IMAGE001
R具体为甲基、乙基、丁基、苄基、苯乙基、肉桂基、胡椒基、对甲基苄基、邻甲氧基苄基、邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对氰基苄基或邻氰基苄基。
2、一种权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的大黄素和5-氟尿嘧啶拼合物的制备方法，其特征是：所述方法包括以下步骤：
（1）1-羟基-6，8-二甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌与硫酸二甲酯在碳酸钾存在下反应，生成1，6，8-三甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌；
（2）1，6，8-三甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌与氯化亚砜反应，生成1，6，8-三甲氧基-2-氯甲基-3-甲基-9，10-蒽醌；
（3）1，6，8-三甲氧基-2-氯甲基-3-甲基-9，10-蒽醌与5-氟尿嘧啶在碳酸钾和碘化钾存在下反应，生成1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶；
（4）1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶与卤代烷或取代氯苄在碳酸钾和碘化钾存在下反应，生成3-取代-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶。
3、根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的大黄素和5-氟尿嘧啶拼合物的制备方法，其特征是：具体步骤如下：
（1）1，6，8-三甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌的合成：1-羟基-6，8-二甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌656 mg,溶于丙酮50 ml中，加入碳酸钾1.38 g,搅拌下滴加硫酸二甲酯0.38 mL；回流16小时后，减压蒸除丙酮；加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析分离二氯甲烷：甲醇 = 100: 1，得黄色固体554 mg；
（2）1，6，8-三甲氧基-2-氯甲基-3-甲基-9，10-蒽醌的合成：1，6，8-三甲氧基-2-羟甲基-3-甲基-9，10-蒽醌547 mg,溶于干燥二氯甲烷5 ml中，加入氯化亚砜0.4 ml,室温搅拌30分钟后减压蒸除二氯甲烷和过量氯化亚砜；柱层析分离二氯甲烷：甲醇 = 100: 1，得黄色固体541mg；
（3）1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶的合成：5-FU156 mg,碳酸钾166 mg,溶于二甲亚砜14 ml中；80 ℃反应30分钟后，冷却至室温；向反应液中加入1，6，8-三甲氧基-2-氯甲基-3-甲基-9，10-蒽醌108 mg,和碘化钾50 mg,然后室温搅拌5小时；用盐酸淬灭反应，加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥；柱层析分离二氯甲烷：甲醇 = 6: 1，得黄色固体110 mg；
（4）3-取代-1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶的合成：向溶有1-（1, 6, 8-三甲氧基-3-甲基-9, 10-蒽醌-2-甲基）-5-氟尿嘧啶136 mg,的二甲亚砜溶液10 ml中加入碳酸钾124 mg,在80℃下反应30分钟；将上述反应液冷却至室温后，加入碘化钾50 mg,和卤代烷或取代氯苄，室温搅拌过夜；向反应液中加入水，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥；柱层析分离二氯甲烷：甲醇 = 50： 1，得黄色固体。
4、根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的大黄素和5-氟尿嘧啶拼合物，其特征是：大黄素与5-氟尿嘧啶的拼合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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