CN107892686B - 一种染料木素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种染料木素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种染料木素衍生物及其制备方法和应用，本发明其工艺步骤是：(1)5‑氟尿嘧啶‑1‑乙酸的合成：5‑氟尿嘧啶与氯乙酸在碱水溶液中发生反应，生成5‑氟尿嘧啶‑1‑乙酸；(2)染料木素衍生物的制备：5‑氟尿嘧啶‑1‑乙酸与染料木素溶在有机溶剂中加入催化剂进行反应，过滤，滤饼干燥，制得一种新的染料木素衍生物。本发明衍生物在有机溶剂中有较好的溶解性，对肝癌细胞HepG2与卵巢癌细胞株SKOV‑3有较好的抑制率，有望开发出一种新的具有抗肿瘤作用的药物。

Description

一种染料木素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药产品技术领域，具体涉及一种染料木素衍生物及其制备方法和抗肿瘤应用。
背景技术
染料木素(Genistein)又称金雀异黄素、染料木黄酮、5，7，4′-三羟基异黄酮，主要是从大豆、三叶草、葛根、槐花、槐角、染料木(金雀花)和广豆根等豆科植物中提取出来的活性成分，是一种天然的酪氨酸激酶和大豆代谢物，被称为植物雌激素。染料木素为异黄酮类物质中活性功能最高的一种，为单一成分，是一种非雌激素类化合物，具有雌激素及抗雌激素的双重调节作用，同时广泛应用于制药、保健品等领域。经研究认为，染料木素具有如下功效：
(一)具有雌性激素及抗雌激素性质
(二)具有抗氧化作用
(三)可以抑制酪氨酸蛋白激酶(PTK)的活性
(四)可以抑制拓扑异购酶Ⅱ的活性
(五)抑制细胞周期：使细胞停止于G2/M期；诱导肿瘤细胞凋亡：通过上调相关促凋亡基因，下调相应抗凋亡基因，来促进肿瘤细胞的凋亡进而预防限制肿瘤的发生。因而具有诱发细胞程序性死亡、提高抗癌药效、抑制血管生成等作用。
由于染料木素药理活性的综述指明，染料木素具有明显的降血脂、抗癌、抗肿瘤、防治骨质疏松、抗氧化、抗动脉粥样硬化、雌激素样作用等生理活性，所以广泛应用于制药、保健品等领域，近年来染料木素已逐渐成为国内外学者研究的热点。由于染料木素的亲脂性、亲水性均较弱，故影响了其在体内的吸收，直接口服生物利用度低，存在较强的首过效应，难以达到临床治疗疾病的目的，限制了其临床应用。
因而，为了有效利用染料木素，对其进行化学结构修饰研究，进行前药分子设计、寻找新的活性化合物提供依据变得十分必要。
5-氟尿嘧啶是一种临床上广泛应用的抗癌药物,但由于其胃肠道反应,骨髓抑制等毒副作用太大,在实际应用中受到了限制。目前,5-氟尿嘧啶-1-基乙酸作为新的抗肿瘤活性体已被引入小肽分子中,以改善药物的性能。
本发明中的一种染料木素衍生物通过5-氟尿嘧啶-1-基乙酸与染料木素在催化剂的作用下，合成了一种新的衍生物，在有机溶剂中具有较好的溶解性，对肝癌细胞HepG2与卵巢癌细胞株SKOV-3有较好的抑制率，有望开发出一种新的具有抗肿瘤作用的药物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，目的是在于提供一种新的具有抗肿瘤作用的染料木素衍生物，该染料木素衍生物是通过5-氟尿嘧啶-1-基乙酸与染料木素在催化剂的作用下合成，所合成的染料木素衍生物对肝癌细胞HepG2与卵巢癌细胞株SKOV-3有较好的抑制率，在抗肿瘤药物制备领域具有十分好的前景。
为了解决上述问题，本发明采取的技术方案为：
一种染料木素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)5-氟尿嘧啶-1-乙酸的合成：首先，在配有回流冷凝器和磁力搅拌的三颈烧瓶中加入5-氟尿嘧啶0.5-5.0g和碱水溶液，然后向三颈烧瓶中缓慢滴加氯乙酸0.5-5.0g，滴加完毕后，在水浴20-90℃加热搅拌反应1-9h，反应结束后，反应液冷却至室温，调pH值至2，然后置于4℃冰箱冷却过夜，抽滤，烘干即得到针状晶体5-氟尿嘧啶-1-乙酸，具体反应式如下：
Figure BDA0001458957640000031
(2)染料木素衍生物的制备：取上述步骤(1)制备得到的5-氟尿嘧啶-1-乙酸0.1-1.0g于三颈烧瓶中，然后加入染料木素0.05-2.0g、催化剂0.05-3.0g和溶剂20-100ml，搅拌溶解后于水浴20-90℃加热回流反应过夜，反应结束后，分离出有机相，并向其中加入适量无水硫酸镁，干燥4h，抽滤，蒸干滤液，并于45℃下向所得粘稠物中加入50mL异丙醇溶剂，搅拌均匀后，再置于冰箱中冷却过夜，析出晶体，抽滤，滤饼真空干燥即得所述染料木素衍生物，具体反应式如下：
Figure BDA0001458957640000032
其中，所述步骤(1)中碱水溶液为选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠或碳酸氢钠水溶液中的一种或一种以上混合物的水溶液。
所述步骤(1)中碱水溶液pH至为7-14，优选8-10。
所述步骤(2)中溶剂为选自二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、溶剂油、正己烷、四氢呋喃、正庚烷、甲苯中的一种或一种以上的混合物。
所述步骤(2)中的反应温度为30-70℃。
所述步骤(2)中真空干燥的温度是30-80℃，优选40-60℃。
另外，本发明还要求保护所述制备方法所制备得到的染料木素衍生物。
本发明还要求保护所述染料木素衍生物在抗肿瘤药物中的应用，具体的，所述染料木素衍生物作为抗肿瘤药物能够抑制肝癌细胞HepG2与卵巢癌细胞株SKOV-3。
本发明提供的染料木素衍生物，具有以下的明显有益效果：
本发明通过5-氟尿嘧啶-1-基乙酸与染料木素在催化剂的作用下，合成了一种新的衍生物，在有机溶剂中具有较好的溶解性，从而会有较好的体内吸收和生物利用度，对肝癌细胞HepG2与卵巢癌细胞株SKOV-3有较好的抑制率，有望开发出一种新的副作用低的、生物利用度好的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为本发明染料木素衍生物的HPLC图谱；
图2为本发明染料木素衍生物的NMR图谱。
具体实施方式
下面以具体实施例子，进一步阐述本发明。下述实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
一种染料木素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)5-氟尿嘧啶-1-乙酸的合成：首先，在配有回流冷凝器和磁力搅拌的三颈烧瓶中加入1.6g 5-氟尿嘧啶和10wt％的碱水溶液30ml，然后向三颈烧瓶中缓慢滴加4ml0.525g/mL的氯乙酸溶液，滴加完毕后，在水浴60℃加热搅拌反应5h，反应结束后，反应液冷却至室温，调pH值至2，然后置于4℃冰箱冷却过夜，抽滤，烘干即得到针状晶体5-氟尿嘧啶-1-乙酸，具体反应式如下：
Figure BDA0001458957640000041
(2)染料木素衍生物的制备：取上述步骤(1)制备得到的5-氟尿嘧啶-1-乙酸0.5g于三颈烧瓶中，然后加入染料木素0.6g、催化剂0.6g以及70ml氯仿和60ml四氢呋喃，搅拌溶解后于水浴60℃加热回流反应过夜，反应结束后，分离出有机相，并向其中加入适量无水硫酸镁，干燥4h，抽滤，蒸干滤液，并于45℃下向所得粘稠物中加入50mL异丙醇溶剂，搅拌均匀后，再置于冰箱中冷却过夜，析出晶体，抽滤，滤饼真空干燥即得所述染料木素衍生物，具体反应式如下：
Figure BDA0001458957640000051
实施例2
一种染料木素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)5-氟尿嘧啶-1-乙酸的合成：首先，在配有回流冷凝器和磁力搅拌的三颈烧瓶中加入1.6g 5-氟尿嘧啶和10wt％的碱水溶液40ml，然后向三颈烧瓶中缓慢滴加4ml0.65g/mL的氯乙酸溶液，滴加完毕后，在水浴60℃加热搅拌反应5h，反应结束后，反应液冷却至室温，调pH值至2，然后置于4℃冰箱冷却过夜，抽滤，烘干即得到针状晶体5-氟尿嘧啶-1-乙酸，具体反应式如下：
Figure BDA0001458957640000052
(2)染料木素衍生物的制备：取上述步骤(1)制备得到的5-氟尿嘧啶-1-乙酸0.5g于三颈烧瓶中，然后加入染料木素1.1g、催化剂1.0g以及60ml二氯甲烷和30ml四氢呋喃，搅拌溶解后于水浴60℃加热回流反应过夜，反应结束后，分离出有机相，并向其中加入适量无水硫酸镁，干燥4h，抽滤，蒸干滤液，并于45℃下向所得粘稠物中加入45mL异丙醇溶剂，搅拌均匀后，再置于冰箱中冷却过夜，析出晶体，抽滤，滤饼真空干燥即得所述染料木素衍生物，具体反应式如下：
Figure BDA0001458957640000061
实施例3
一种染料木素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)5-氟尿嘧啶-1-乙酸的合成：首先，在配有回流冷凝器和磁力搅拌的三颈烧瓶中加入1.6g 5-氟尿嘧啶和10wt％的碱水溶液30ml，然后向三颈烧瓶中缓慢滴加4ml0.75g/mL的氯乙酸溶液，滴加完毕后，在水浴60℃加热搅拌反应5h，反应结束后，反应液冷却至室温，调pH值至2，然后置于4℃冰箱冷却过夜，抽滤，烘干即得到针状晶体5-氟尿嘧啶-1-乙酸，具体反应式如下：
Figure BDA0001458957640000062
(2)染料木素衍生物的制备：取上述步骤(1)制备得到的5-氟尿嘧啶-1-乙酸0.45g于三颈烧瓶中，然后加入染料木素0.6g、催化剂0.6g以及75ml二氯乙烷和45ml四氢呋喃，搅拌溶解后于水浴60℃加热回流反应过夜，反应结束后，分离出有机相，并向其中加入适量无水硫酸镁，干燥4h，抽滤，蒸干滤液，并于45℃下向所得粘稠物中加入50mL异丙醇溶剂，搅拌均匀后，再置于冰箱中冷却过夜，析出晶体，抽滤，滤饼真空干燥即得所述染料木素衍生物，具体反应式如下：
Figure BDA0001458957640000063
实施例4
对制得的新衍生物采用MTT法的抗肿瘤细胞毒活性测定实验：
a)对HepG2细胞抑制率
1.细胞株：取人肝癌细胞株HepG2,培养传代于含10％新生牛血清的RPMI1640培养液中，选择对数生长期细胞进行实验。
1.2药物及试剂：染料木素新的衍生物应用100％DMSO溶解，于-20℃保存，实验用时用水稀释，DMSO终浓度＜0.5％，不影响细胞生长。将5-氟尿嘧啶-1基乙酸用水溶解，并配成浓度剂量为100μg/mL和200μg/mL备用。
1.3MTT法检测药物对肿瘤细胞增殖的抑制
取对数生长期Hep G2细胞，以5×103/孔的密度接种于96孔板，培养24h后进行对照分别加入染料木素新的衍生物和5-氟尿嘧啶-1基乙酸的药物溶液。染料木素新的衍生物和5-氟尿嘧啶-1基乙酸的浓度剂量均分别为100μg/mL和200μg/mL。
每个剂量设8个复孔，加药后分别培养24h，每孔加MTT(5mg/ml)20μl，继续培养4h,加入DMSO150μl，振荡10min，用酶标仪(波长570nm)测定各孔的OD值，计算细胞增殖抑制率。抑制率(％)＝(未加药物处理的对照组OD值-药物处理组OD值)/未加药物处理的对照组OD值×100％。结果见下表1：
表1染料木素新的衍生物和5-氟尿嘧啶-1基乙酸对Hep G2细胞抑制率
Figure BDA0001458957640000071
从上表可以看出，本发明所制备的染料木素衍生物对Hep G2细胞具有较好的抑制效果，且优于5-氟尿嘧啶-1基乙酸对Hep G2细胞的抑制率。
b)对SKOV-3细胞抑制率
1.1细胞培养人卵巢癌细胞株SKOV-3来源于人卵巢浆液性腺癌。培养于RPMI1640培养液中(培养液含灭活的10％胎牛血清、1％青霉素和1％链霉素)，置于含5％CO2，37℃培养箱中培养。每次实验均选用处于对数生长期的细胞进行指标检测。
1.2药物及试剂：染料木素新的衍生物应用100％DMSO溶解，于-20℃保存,实验用时用水稀释，DMSO终浓度＜0.5％，不影响细胞生长。将5-氟尿嘧啶-1基乙酸用水溶解，并配成浓度剂量为100μg/mL和200μg/mL备用。
1.3细胞体外生长活性检测：采用四甲基偶氮唑蓝比色分析法检测100和200μg/mL染料木素新的衍生物溶液和5-氟尿嘧啶-1基乙酸溶液，分别作用于SKOV-3细胞24h后的吸光度(A)值。细胞个数为6000个/孔。SKOV-3细胞生长抑制率(％)＝(未加药物处理的对照组OD值-药物处理组OD值)/未加药物处理的对照组OD值×100％。结果见下表2：
表2染料木素新的衍生物和5-氟尿嘧啶-1基乙酸对SKOV-3细胞的抑制率
Figure BDA0001458957640000081
从上表可以看出染料木素新衍生物对卵巢癌细胞株SKOV-3有较好的抑制率，且优于5-氟尿嘧啶-1基乙酸对SKOV-3细胞的抑制率，有望开发出一种新的具有抗肿瘤作用的药物。
上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所作出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种染料木素衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)5-氟尿嘧啶-1-乙酸的合成：首先，在配有回流冷凝器和磁力搅拌的三颈烧瓶中加入0.5-5.0g 5-氟尿嘧啶和20-50mL的碱水溶液，然后向三颈烧瓶中缓慢滴加0.5-5.0g氯乙酸，滴加完毕后，在水浴20-90℃加热搅拌反应1-9h，反应结束后，反应液冷却至室温，调pH值至2，然后置于4℃冰箱冷却过夜，抽滤，烘干即得到针状晶体5-氟尿嘧啶-1-乙酸，具体反应式如下：
Figure 681236DEST_PATH_IMAGE001
；
(2)染料木素衍生物的制备：取上述步骤(1)制备得到的5-氟尿嘧啶-1-乙酸0.1-1.0g于三颈烧瓶中，然后加入0.05-2.0g染料木素、0.05-3.0g催化剂和20-100ml溶剂，搅拌溶解后于水浴20-90℃加热回流反应过夜，反应结束后，分离出有机相，并向其中加入适量无水硫酸镁，干燥4h，抽滤，蒸干滤液，并于45℃下向所得粘稠物中加入50mL异丙醇溶剂，搅拌均匀后，再置于冰箱中冷却过夜，析出晶体，抽滤，滤饼真空干燥即得所述染料木素衍生物，具体反应式如下：
Figure 706961DEST_PATH_IMAGE002
；
其中，所述步骤(1)中碱水溶液为选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠或碳酸氢钠水溶液中的一种或一种以上混合物的水溶液；
其中，所述步骤(1)中碱水溶液pH值为7-14；
其中，所述步骤(2)中溶剂为选自二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、溶剂油、正己烷、四氢呋喃、正庚烷、甲苯中的一种或一种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述染料木素衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中真空干燥的温度是30-80℃。
3.根据权利要求1-2任一项所述制备方法所制备得到的染料木素衍生物。
4.根据权利要求3所述染料木素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述染料木素衍生物作为抗肿瘤药物能够抑制肝癌细胞HepG2与卵巢癌细胞株SKOV-3。
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