CN106831375B - 一种具有抗肿瘤活性的查耳酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种具有抗肿瘤活性的查耳酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106831375B CN106831375B CN201611237007.0A CN201611237007A CN106831375B CN 106831375 B CN106831375 B CN 106831375B CN 201611237007 A CN201611237007 A CN 201611237007A CN 106831375 B CN106831375 B CN 106831375B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxy
- chalcone
- cancer cells
- activity
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的查尔酮类化合物及其制备方法和用途，属于药物合成及应用技术领域。本发明首次通过芳香醛和芳香酮在氢氧化钠催化下合成出2’‑羟基‑2,3‑二甲氧基查耳酮，其结构式如式I所示，并对其进行了体外和体内肿瘤细胞抑制活性的测试。体外细胞实验显示该化合物对人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞SW620和人肝癌细胞HepG2有较强的抑制活性，并且对人结肠癌细胞SW620和人肝癌细胞HepG2的抑制活性明显优于对照药品5‑氟尿嘧啶。在肝癌小鼠体内实验中，抑制肿瘤增殖活性明显优于对照药品5‑氟尿嘧啶。本发明的提出为肿瘤治疗提供了一种新的有效的技术手段，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的抗肿瘤化合物及其制备方法，特别涉及2’-羟基-2’,3’二甲氧基查耳酮的制备方法，还涉及该化合物在抗肿瘤中的应用，本发明属于药物合成与应用技术领域。
背景技术
查耳酮类化合物是一类主要由芳香醛与芳香酮通过Claisen-Schmidt缩合反应生成，结构中含有1,3-二苯基丙烯酮结构的化合物。
查耳酮类化合物的二个苯基上有不同取代基团，表现出不同的生物活性。其中2’-羟基-2’,3’二甲氧基查耳酮化合物，未见到有抗肿瘤活性报道。
本发明首次通过芳香醛和芳香酮在氢氧化钠催化下合成出2’-羟基-2’,3’二甲氧基查耳酮，并对其进行了体外和体内肿瘤细胞抑制活性的测试。体外测试结果显示该化合物对人肺癌细胞A549，人结肠癌细胞SW620和人肝癌细胞HepG2有较强的抑制活性。其对人结肠癌细胞SW620和人肝癌细胞HepG2的抑制活性明显优于对照药品5-氟尿嘧啶。在肝癌小鼠体内实验中，抑制肿瘤增殖活性明显优于对照药品5-氟尿嘧啶。
在此基础上，本发明发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的查耳酮类化合物及其制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明的一种具有抗肿瘤活性的查尔酮类化合物，为2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮，其结构式如式I所示：
进一步的，本发明还提出了一种制备所述的具有抗肿瘤活性的查尔酮类化合物的方法，包括以下步骤：
将2-羟基苯乙酮和2,3-二甲氧基苯甲醛溶于无水乙醇中，在氢氧化钠催化下，室温反应48小时，反应液用稀盐酸调节pH到中性，加水析出沉淀，抽滤，少量水洗，干燥，即得。
在本发明的一个具体实施例中，优选的，所述方法包括以下步骤：
取1.20mL 2-羟基苯乙酮和1.663g 2,3-二甲氧基苯甲醛，溶于80mL乙醇，滴加1.5mL 50％(w/w)NaOH溶液，反应48h。反应液用稀盐酸调pH至中性后，加1倍体积量的水析出沉淀，抽滤，得黄色固体，少量水洗，干燥，称重，得2.072g浅黄色固体，即为2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮固体。
更进一步的，本发明还提出了所述的查尔酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
其中，优选的，所述的肿瘤包括肝癌、结肠癌及肺癌。
相较于现有技术，本发明的有益效果是：
1、本发明在处理反应液时，采用稀盐酸或NaOH调节pH到中性，较通常调pH3-4方法，避免了查耳酮结构中甲氧基破坏，产率提高10～30％左右。同时，减少盐酸的用量，降低了合成成本，避免了对环境的负面影响。
2、本发明涉及的2’-羟基-2’,3’二甲氧基查耳酮，有明显的抗肿瘤细胞活性，优于对照药品5-氟尿嘧啶。
附图说明
图1为2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮氢核磁共振谱图；
图2为2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮在小鼠肝癌模型中对肿瘤生长影响的时间曲线；
注：9a(H)、9a(M)、9a(L)分别表示2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮的高、中、低剂量组；
图3为2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮在小鼠肝癌模型中对肿瘤生长变化率影响的时间曲线；
注：9a(H)、9a(M)、9a(L)分别表示2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮的高、中、低剂量组。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
实施例1 2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮的制备
具体的制备步骤如下：
取1.20mL 2-羟基苯乙酮和1.663g 2,3-二甲氧基苯甲醛，溶于80mL乙醇，滴加1.5mL 50％NaOH溶液，反应48h。反应液用稀盐酸调pH至中性后，加1倍量的水析出沉淀，抽滤，得黄色固体，少量水洗。干燥，称重，得2.072g浅黄色2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮固体。收率为74.8％。
合成路线如下：
2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮氢谱如图1所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.87(s,1H,HO-17),8.21(d,J＝15.6Hz,1H,CH-9),7.93(d,J＝8.1Hz,1H,CH-1),7.76(d,J＝15.6Hz,1H,CH-8),7.50(t,J＝7.7Hz,1H,CH-3),7.29(d,J＝7.9Hz,1H,CH-11),7.12(t,J＝8.0Hz,1H,CH-2),7.04(d,J＝8.5Hz,1H,CH-13),7.00(d,J＝8.1Hz,1H,CH-4),6.95(t,J＝7.6Hz,1H,CH-12),3.91(d,J＝4.4Hz,6H,CH3O-20,21).
实施例2 2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮在三种肿瘤细胞中的活性测定
1、溶液的配制：
10％FBS培养液的配制：购买HyClone RPMI Medium Modified 1640培养基，每瓶500mL，加入10％的胎牛血清和1％的双抗溶液，培养基的配制在超净工作台上进行，后放置冰箱4℃保存。
PBS缓冲液的配制：PBS磷酸缓冲液粉末，加入去离子水，充分溶解，高压灭菌后放置冰箱4℃保存
MTT溶液的配制：MTT干粉0.25g，溶于50mLPBS缓冲液中，用0.22μM滤膜过滤除菌后，放置冰箱-12℃保存。
药品母液配制方法：将药物溶于40μL DMSO中，加入2mL10％FBS，混合均匀，取400μL混合液稀释10倍，配制成4mL 200μM浓度药物母液。
2、肿瘤细胞
本发明抗肿瘤活性测定所用3种肿瘤细胞：人肝癌细胞HepG2，人结肠癌细胞SW620和人肺癌细胞A549。
3、抗肿瘤活性测定
3.1抗人肝癌细胞HepG2的活性测试
HepG2细胞使用的培养液为含1％双抗和10％的胎牛血清的PRMI1640细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)取96孔板，边缘孔用无菌PBS充填，每孔加入100μL细胞悬液(细胞悬液浓度为50000个/mL，每孔约5000个细胞)。
(2)加完细胞的96孔板放入培养箱培养，待贴壁后第二天给药。
(3)将药品母液分别稀释不同倍数，配制成2μM、20μM、50μM、100μM浓度的药物溶液，加入到已贴壁细胞板的相应孔中，调整每孔的浓度分别为1μM、10μM、25μM、50μM、100μM，37℃恒温培养箱孵育48h。
(4)药物作用结束后，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，培养3-4h。
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL DMSO，37℃温箱孵育10分钟或摇床低速振荡10分钟，之后用酶标仪检测490nm下各孔的OD值。
(6)根据OD值计算2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮和5-氟尿嘧啶的IC50值。
3.2抗人结肠癌细胞SW620的活性测试
操作方法同人肝癌细胞HepG2活性测试。
3.3抗人肺癌细胞A549的活性测试
操作方法同人肝癌细胞HepG2活性测试。
4、结果
2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮的抗肿瘤细胞活性测试结果如下表1所示：
表1 2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮的抗肿瘤活性测试结果
实施例3 2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮在肝癌小鼠体内的活性测定
1、肝癌细胞的处理
将复苏的HepG2细胞加入含有10％胎牛血清的DMEM培养液中，置于37℃，5％CO2含量的培养箱中培养。细胞覆盖率达到80％时，使用0.25％胰酶消化，磷酸盐缓冲液清洗细胞，重新加入新鲜的培养液。继续扩增培养细胞，直到数量达到实验需求。
2、肝癌小鼠模型制备及分组
取4～6周龄雄性SPF级BALB/c nu裸鼠32只，皮下注射HepG2肿瘤细胞(5×106个/只)，两周后皮下肿瘤形成。测量形成的肿瘤体积，将裸鼠随机进行分组。全部裸鼠分为五组，分别为阴性对照组、阳性对照组(氟尿嘧啶组)、2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮高(H)、中(M)、低(L)剂量组。
3、实验步骤
培养HepG2肝癌细胞，当细胞覆盖率达到80％，数量达到实验所需时，收集细胞，制成浓度为5×107个/ml的细胞悬液。将细胞悬液注射到裸鼠体侧髋关节皮下，注射体积为110μL。肿瘤形成后，根据实验设计对裸鼠进行分组，依次是对照组、阳性对照组、2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮高、中、低剂量组。根据分组情况，分别给予腹腔注射不同剂量的不同药物，分组及给药情况如表2所示。裸鼠给药后，每隔24小时观察小鼠的生理状态、体重、肿瘤形态和大小的变化。给药后两周，处死裸鼠，分离肿瘤，保存于-80℃备用，根据实验数据评价药物的肿瘤生长抑制作用(注：9a为2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮，以下同)。
表2分组及给药情况
4、实验结果
4.1通过2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮对肿瘤生长影响曲线(图2)和对肿瘤生长变化率影响的时间曲线(图3)可以发现，与阴性对照组比较，各个剂量组的2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮能够显著抑制肿瘤的生长，并且呈现出较为明显的量效关系。其中，高剂量组的2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮抑制肿瘤生长的效果最为明显，其对肿瘤生长抑制作用与10倍摩耳浓度的5-氟尿嘧啶相当。因此，表明羟基-2,3-二甲氧基查耳酮的抗肿瘤活性明显优于对照药品5-氟尿嘧啶。
4.2给药后各组药物对小鼠身体状态的影响
除了2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮低剂量组以外，其余各组小鼠的体重到实验结束时均有增加，并且在每天观察中，各组小鼠也非常活跃，说明2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮在一次给药的情况下并不会对裸鼠的身体状态造成太大的影响。
Claims (3)
1.式I所示的2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮在制备抗肝癌药物中的用途，
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮通过以下步骤制备得到：
将2-羟基苯乙酮和2,3-二甲氧基苯甲醛溶于无水乙醇中，在氢氧化钠催化下，室温反应48小时，反应液用稀盐酸调节pH到中性，加水析出沉淀，抽滤，少量水洗，干燥，即得。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮通过以下步骤制备得到：
取1.20mL 2-羟基苯乙酮和1.663g 2,3-二甲氧基苯甲醛，溶于80mL乙醇，滴加1.5mL50％(w/w)NaOH溶液，反应48h。反应液用稀盐酸调pH至中性后，加1倍体积量的水析出沉淀，抽滤，得黄色固体，少量水洗，干燥，称重，得2.072g浅黄色固体，即为2’-羟基-2,3-二甲氧基查耳酮固体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611237007.0A CN106831375B (zh) | 2016-12-28 | 2016-12-28 | 一种具有抗肿瘤活性的查耳酮类化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611237007.0A CN106831375B (zh) | 2016-12-28 | 2016-12-28 | 一种具有抗肿瘤活性的查耳酮类化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106831375A CN106831375A (zh) | 2017-06-13 |
| CN106831375B true CN106831375B (zh) | 2020-11-13 |
Family
ID=59114110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201611237007.0A Active CN106831375B (zh) | 2016-12-28 | 2016-12-28 | 一种具有抗肿瘤活性的查耳酮类化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106831375B (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL232665B1 (pl) * | 2017-07-31 | 2019-07-31 | Univ Przyrodniczy We Wroclawiu | 2’-hydroksy-4-propoksychalkon i sposób otrzymywania 2’-hydroksy- 4-propoksychalkonu. |
| CN110894182B (zh) * | 2018-09-30 | 2022-07-19 | 中南大学湘雅医院 | 针对Fyn-CD147信号通路靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 |
| CN110963906B (zh) * | 2018-09-30 | 2022-07-22 | 中南大学湘雅医院 | 针对Fyn-CD147信号通路靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 |
| CN110963905B (zh) * | 2018-09-30 | 2023-06-27 | 中南大学湘雅医院 | 针对Fyn-CD147信号通路靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 |
| CN110028421A (zh) * | 2018-12-11 | 2019-07-19 | 兰州市肺科医院 | 一种查耳酮类化合物及制备方法与用途 |
| CN111269104B (zh) * | 2020-01-23 | 2023-08-04 | 温州医科大学 | 一种查尔酮类似物及其应用 |
| CN115624544A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-01-20 | 甘肃中医药大学 | 查耳酮类似物作为活性物质在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105967991A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-09-28 | 哈尔滨医科大学 | 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和用途 |
-
2016
- 2016-12-28 CN CN201611237007.0A patent/CN106831375B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105967991A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-09-28 | 哈尔滨医科大学 | 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Aurones as histone deacetylase inhibitors: indentification of key features;Vincent Zwick等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20141013;第24卷(第23期);第5498页Scheme 1 * |
| Vincent Zwick等.Aurones as histone deacetylase inhibitors: indentification of key features.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2014,第24卷(第23期), * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106831375A (zh) | 2017-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106831375B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的查耳酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN105967991B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN107602367B (zh) | 4’-羟基-3’-甲氧基查尔酮衍生物、其制备方法以及在抗肿瘤中的应用 | |
| CN110305166B (zh) | 一种以姜黄素衍生物为配体的钌(ii)配合物及其制备方法和应用 | |
| CN107892686B (zh) | 一种染料木素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN113072595B (zh) | 一种低毒性Pt配合物及其制备方法与应用 | |
| CN109675053A (zh) | 鬼臼毒素及其衍生物的靶向制剂及其制备方法 | |
| CN102234258B (zh) | 含笑内酯的制备方法 | |
| CN111848690A (zh) | 一种能抑制炎症及免疫逃逸的抗癌四价铂配合物及制备方法 | |
| CN103102331B (zh) | 含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途 | |
| CN110407792B (zh) | 源于草酸青霉的黑麦酮酸类化合物Secalonic acid J及制备方法 | |
| CN104826124A (zh) | 一种白杨素与胺类环糊精的包合物 | |
| CN102731442B (zh) | 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途 | |
| CN107417580A (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的棉酚‑l‑精氨酸席夫碱类化合物及其合成方法 | |
| CN104193686B (zh) | N-没食子酰胺-嘧啶基苯磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102492006A (zh) | 一类角环素类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN104098554A (zh) | 水飞蓟宾氨基酸席夫碱的合成制备方法及其用途 | |
| CN110698511B (zh) | 以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的锡配合物及其合成方法 | |
| CN104262130B (zh) | 一种海洋微生物来源的萘醌类化合物、制备方法及其用途 | |
| CN110156816B (zh) | 一种四氢吡唑并哌嗪类化合物及其制备方法及应用 | |
| CN107382944B (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的香豆素棉酚衍生物及其合成方法 | |
| CN107382941B (zh) | 黄酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110183471B (zh) | 一种哌嗪类衍生物及制备方法及应用 | |
| CN111407767B (zh) | 一种磺胺间甲氧嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN106866955B (zh) | 一种含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物及其制备和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |