CN102234258B - 含笑内酯的制备方法 - Google Patents

含笑内酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102234258B
CN102234258B CN2010101536855A CN201010153685A CN102234258B CN 102234258 B CN102234258 B CN 102234258B CN 2010101536855 A CN2010101536855 A CN 2010101536855A CN 201010153685 A CN201010153685 A CN 201010153685A CN 102234258 B CN102234258 B CN 102234258B
Authority
CN
China
Prior art keywords
smile
lactone
preparation
sphaelactone
parithenolide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2010101536855A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102234258A (zh
Inventor
陈悦
张泉
翟佳黛
马维维
范洪霞
张福武
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Accendatech Co Ltd
Nankai University
Original Assignee
Accendatech Co Ltd
Nankai University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Accendatech Co Ltd, Nankai University filed Critical Accendatech Co Ltd
Priority to CN2010101536855A priority Critical patent/CN102234258B/zh
Priority to PCT/CN2011/072779 priority patent/WO2011131102A1/zh
Publication of CN102234258A publication Critical patent/CN102234258A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102234258B publication Critical patent/CN102234258B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种含笑内酯的制备方法及其用途，制备方法是以小白菊内酯为原料，适当的酸为催化剂，在一定的溶剂和反应温度下，即可得到本发明含笑内酯；本发明还提供了含笑内酯的药用用途，含有治疗有效量的含笑内酯及药学上可接受的载体的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。本发明的制备方法解决了含笑内酯制备产率低的技术缺陷，使得含笑内酯的产率达到了60％以上，而且含笑内酯在治疗白血病方面同小白菊内酯的效果几乎等同，而且其对正常细胞无明显杀伤作用。

Description

含笑内酯的制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地说，本发明涉及一种含笑内酯的制备方法及其以该药物为有效成分的治疗癌症或辅助治疗肿瘤的药物组合物及其用途，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用。 
背景技术
肿瘤极大威胁着人类健康，我国现有癌症患者约200万人，每年新发160万例，这是一个不小的群体，抗肿瘤研究是当今生命科学领域极具挑战性且意义重大的领域。过去的治疗方法侧重于对癌细胞的铲除和杀伤，目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，是典型的双面刃药物，而且难以根除癌症，不少癌症的复发比例较高。恶性肿瘤的高复发率一直是困扰肿瘤医生的难题，越来越多的研究证实肿瘤细胞群体中存在少数能使群体扩增的肿瘤干细胞。它们通常处于慢周期状态，对化疗药物敏感性低，是肿瘤复发的根源。因此肿瘤干细胞的发现给肿瘤治疗带来新的靶标，针对肿瘤干细胞的药物研究为彻底治愈癌症提供可能。 
近年来，从天然产物中寻找抗癌活性化合物已经成为抗癌药物的开发热点，前20年间，全世界推出的药物小分子新化学实体中，有61％可追溯到天然产物。天然产物在某些治疗领域出现率非常高：78％的抗菌化合物和74％的抗肿瘤化合物都是天然产物，或从某个天然产物衍生而来，实践证明，天然产物在抗癌药物发现中的独特作用重新引起高度重视。传统治疗肿瘤的化疗药物均存在耐药问题，尤其是肿瘤干细胞更不敏感。抗癌中药博大精深，高效低毒，从中有可能筛选出高效杀伤肿瘤干细胞，从而治疗恶性肿瘤的药物。 
倍半萜内酯类化合物小白菊内酯(Parthenolide)是从小白菊中提取的化合物，最初被用来治疗皮肤感染、风湿病以及偏头痛。近期研究表明，小白菊内酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、肾癌、肺癌、结肠腺癌、成神经管细胞瘤等癌细胞的生长，在动物模型上小白菊内酯还能治疗紫外线引起的皮肤癌。对其作用机理研究发现，小白菊内酯能抑制转录因子NF-κB的激活，其活性可能主要来源于p65/NF-κB亚基的Cys38上的巯基与含笑内酯发生了Michael加成反应，由于NF-κB是调控肿瘤侵袭、转移、药物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高肿瘤对于抑瘤剂所引起的细胞凋亡的敏感性。最近，纽约罗切斯特大学医学院的Jordan，C.T.博士及其同事发现小白菊内酯能够在基本不损伤正常干细胞的情况下，针对性地消灭引发急性和慢性骨髓性白血病的干细胞，从而有可能根本上遏制白血病复发，小白菊内酯这一独特的作用机制，已引起人们的广泛关注。 
含笑内酯属愈创木烷型倍半萜内酯类化合物，文献报道[J.Nat.Prod.1993，56，90-98；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，11，1503-1510]的合成方法收率低(13～26％)、副反应多，而且在反应中使用的催化剂为三氟化硼乙醚络合物，三氟化硼易燃、剧毒、强腐蚀性，这就大大限制了工业上的应用。含笑内酯的制备方法需要进一步改善，提高其制备效率，而且本发明还发现了含笑内酯的新的药用用途。 
发明内容
含笑内酯的结构如下结构式(I)，分子式为C15H20O3，分子量为248，性状为白色无定型粉末。 
Figure GSA00000096231800021
本发明提供了制备含笑内酯的制备方法和含笑内酯的新的药用用途。 
具体地，本发明提供了一种制备上式(I)的含笑内酯的方法，该方法包括在适当的有机溶剂中使小白菊内酯在适当的酸催化剂的催化下制备得到含笑内酯。 
优选地，上述制备含笑内酯的方法包括如下步骤： 
称取适量小白菊内酯和酸催化剂，加入适当的有机溶剂，搅拌反应0.5～48小时，将反应液倾入适量冰水中，萃取，洗涤，干燥，减压浓缩得含笑内酯。 
更优选地，上述制备含笑内酯的方法包括如下步骤： 
称取适量小白菊内酯和酸催化剂，加入适当的有机溶剂，在适当温度(-5℃～110℃)下，搅拌0.5～48小时，将反应液倾入适量冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层依次用适量饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，适量无水硫酸钠干燥，减压浓缩得含笑内酯。为获得纯化含笑内酯，可以通过硅胶柱层析纯化得含笑内酯纯品。 
上述方法中，有机溶剂优选选自四氢呋喃、乙醚、苯、甲苯、二氯甲烷和氯仿中一种或多种。 
酸催化剂优选选自甲基磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸和乙酸中的一种或多种。 
上述方法中，有机溶剂优选为甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种。 
上述方法中，酸催化剂优选为对甲基苯磺酸。 
本发明还提供了含笑内酯制备治疗癌症的药物的用途，其中癌症优选为白血病。 
本发明还提供了一种治疗癌症的药物组合物，该组合物中含有有效量的含笑内酯以及药学上可接受的载体，其中癌症优选为白血病。 
本发明还提供了一种含有含笑内酯的组合物制备治疗癌症或辅助治疗癌症的药物的用途，其中癌症优选为白血病。 
本发明的含笑内酯在制备成治疗癌症的药物后，可以直接使用含笑内酯化合物，或者以含笑内酯的药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99％、优选为0.5-90％重量的含笑内酯化合物，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。 
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射和口服两种形式给药，注射可以是静脉注射或肌肉注射。 
有益效果 
本发明提供的含笑内酯的制备方法解决了含笑内酯制备产率低的技术缺陷，使得含笑内酯的产率达到了60％以上，本发明还发现含笑内酯的新的药物用途，含笑内酯在治疗白血病方面同小白菊内酯的效果几乎等同，而且其对正常细胞无明显杀伤作用。 
具体实施方式
为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。 
实施例1：含笑内酯的制备 
室温下，将500mg小白菊内酯、34mg对甲基苯磺酸溶解于50mL甲苯中，回流反应12小时，将反应液倾入适量冰水中，用乙酸乙酯萃取，然后将乙酸乙酯层分别用200mL的5％碳酸氢钠和300mL饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得含笑内酯的粗品，然后用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得300mg含笑内酯，收率为60％。 
制备得到的含笑内酯的谱图数据如下： 
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.14(d，J＝3.2Hz，1H)，5.45(d，J＝2.8Hz，1H)，3.76(t，J＝10.4Hz，1H)，2.61-2.68(m，3H)，1.98-2.36(m，6H)，1.67-1.77(m，2H)，1.62(s，3H)，1.28(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ168.8，137.8，130.8，129.9，118.6，83.5，79.2，57.6，48.5，37.2，33.9，29.1，24.8，22.9，21.7。 
谱图数据表明实施例1的方法制备得到的化合物是结构式(I)的含笑内酯。 
实施例2：含笑内酯的药理作用 
2.1体外细胞测试：取白血病干细胞标记的癌细胞，将细胞配成2×105/mL细胞悬液，加入96孔板圆底细胞培养板内，分别加入小白菊内酯(阳性对照)、含笑内酯(实施例1制备产品)，使其浓度均为：25.0μM、50.0μM，每一测试浓度5孔，置37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养18小时，用MTT法在酶联检测仪570nm波长测得吸光度(A)值。计算出本发明化合物对白血病细胞的抑制作用。 
表1加入含笑内酯后，癌症干细胞和正常细胞的存活率(％) 
Figure GSA00000096231800051
活性测试结果表明，含笑内酯对白血病干细胞的杀伤率与阳性对照药小白菊内酯相当，且含笑内酯对正常供者的细胞无明显的杀伤作用。 
2.2体内活性评价：利用已建立的人原发白血病免疫缺陷鼠模型来分析含笑内酯对LSC细胞的抑制活性。 
用50μM药物浓度的含笑内酯处理不同原发白血病病人骨髓标本后，经尾静脉移植入经放射线照射的NOD/SCID小鼠体内，分别于移植后4周、6周、8周、12周采集小鼠的外周血，分析人CD45+CD33+CD19-细胞占小鼠外周血细胞的比例，如大于1％且细胞分群明显，即提示移植成功，处死小鼠，分离小鼠骨髓细胞后，分析人CD45+CD33+CD19-细胞占小鼠骨髓细胞的比例，进一步确认移植成功与否。小鼠骨髓细胞进行相关检测后，冻存，并接种下一代免疫 缺陷鼠。小鼠的骨髓，肝、脾细胞染色后进行常规病理检查与分析。接种后12周人CD45+CD33+CD19-细胞占小鼠骨髓细胞的比例小于1％的，认为移植不成功，分离小鼠骨髓细胞，进行相应检测。根据移植率及成瘤率判断化合物对LSC的作用。 
利用流式细胞分选技术分离正常供者的HSC/HPC，以不同浓度的含笑内酯化合物处理HSC/HPC 18小时后接种经放射线照射的NOD/SCID小鼠体内，8周后观察药物对移植率的影响。 
测试结果表明，在含笑内酯50μM药物浓度下，能选择性清除白血病干细胞，而对正常供者的干细胞无明显损伤。 
实施例3：含笑内酯的注射液 
将实施例1制备的含笑内酯用少量的DMSO溶解，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。 
实施例4：含笑内酯的粉针剂 
将实施例1制备的含笑内酯用少量的DMSO溶解后，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。 
实施例5：含笑内酯的粉剂 
将实施例1制备的含笑内酯与赋形剂按照重量比为9∶1的比例混合，制成粉剂。 
实施例6：含笑内酯的片剂 
将实施例1制备的含笑内酯与赋形剂按照重量比为5∶1的比例混合，制粒压片，得含笑内酯的片剂。 
实施例7：含笑内酯的口服液 
将实施例1制备的含笑内酯按常规口服液制法制成口服液。 
实施例8：含笑内酯的胶囊 
将实施例1制备的含笑内酯与赋形剂按照重量比为5∶1的比例混合，制成胶囊。 
实施例9：含笑内酯的胶囊 
将实施例1制备的含笑内酯与赋形剂按照重量比为3∶1的比例混合，制成胶囊。 
本发明的用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。 

Claims (1)

1.一种制备含笑内酯的方法，该方法包括在适当有机溶剂中使小白菊内酯在酸催化剂的催化下制备得到含笑内酯，该方法包括如下步骤：
室温下，将500mg小白菊内酯、34mg对甲基苯磺酸溶解于50mL甲苯中，回流反应12小时，将反应液倾入适量冰水中，用乙酸乙酯萃取，然后将乙酸乙酯层分别用200mL的5％碳酸氢钠和300mL饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得含笑内酯的粗品，然后用硅胶柱层析，石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20，得300mg含笑内酯。
CN2010101536855A 2010-04-23 2010-04-23 含笑内酯的制备方法 Active CN102234258B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010101536855A CN102234258B (zh) 2010-04-23 2010-04-23 含笑内酯的制备方法
PCT/CN2011/072779 WO2011131102A1 (zh) 2010-04-23 2011-04-14 含笑内酯的制备方法及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010101536855A CN102234258B (zh) 2010-04-23 2010-04-23 含笑内酯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102234258A CN102234258A (zh) 2011-11-09
CN102234258B true CN102234258B (zh) 2013-12-11

Family

ID=44833707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010101536855A Active CN102234258B (zh) 2010-04-23 2010-04-23 含笑内酯的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN102234258B (zh)
WO (1) WO2011131102A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104211669B (zh) * 2013-06-05 2018-01-19 天津尚德药缘科技股份有限公司 含笑内酯衍生物，及其制备方法和用途
WO2015006893A1 (zh) * 2013-07-15 2015-01-22 天津尚德药缘科技有限公司 倍半萜内酯类化合物及其衍生物在制备药物中的用途
CN104382894A (zh) * 2014-11-24 2015-03-04 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） 含笑内酯在制备治疗耐药白血病的药物中的用途
CN111803489B (zh) * 2020-07-10 2021-08-06 温州医科大学附属第一医院 含笑内酯及其衍生物在垂体腺瘤治疗中的应用
CN114948939A (zh) * 2022-04-29 2022-08-30 浙江百越生物技术有限公司 小白菊内酯在制备辅助抗癌药物中的用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101978959B (zh) * 2010-10-18 2012-08-15 天津尚德药缘科技有限公司 含笑内酯及其衍生物用于治疗癌症的用途

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AU Neukirch, Hannes *
Castaneda-Acosta, Jose *
Fischer, Nikolaus H. *
Kaneider,Nicole C. *
Medicinal Chemistry》.2003,第11卷(第7期),第1503-1510页. *
Vargas, David.Biomimetic transformations of parthenolide.《Journal of Natural Products》.1993,第56卷(第1期),第90-98页. *
Wiedermann, Christian J.Parthenolide and its photochemically synthesized 1(10)Z isomer: chemical reactivity and structure-activity relationship studies in human leucocyte chemotaxis.《Bioorganic & Medicinal Chemistry》.2003,第11卷(第7期),第1503-1510页.
Wiedermann, Christian J.Parthenolide and its photochemically synthesized 1(10)Z isomer: chemical reactivity and structure-activity relationship studies in human leucocyte chemotaxis.《Bioorganic &amp *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102234258A (zh) 2011-11-09
WO2011131102A1 (zh) 2011-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102234259B (zh) 含笑内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途
CN101978959B (zh) 含笑内酯及其衍生物用于治疗癌症的用途
CN102234258B (zh) 含笑内酯的制备方法
CN106831375B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的查耳酮类化合物及其制备方法和用途
CN103265560B (zh) 棉酚/棉酮衍生物及其制备方法和抗肿瘤药物中的应用
CN111039847B (zh) 厚朴酚衍生物及其制备方法和应用
CN107793424A (zh) 小白菊内酯衍生物，其药物组合物及其用途
CN103739549B (zh) 一种萘酰亚胺-氨基酸化合物及其修饰的量子点的制备、应用
CN104523664A (zh) 姜黄素类抗肿瘤药物及其应用
CN102525929A (zh) 甘草次酸修饰的汉黄芩素脂质体制剂及其制备方法
CN106748939B (zh) 一类新型溴酚氨基硫脲类化合物及其制备和药物与用途
CN104098643A (zh) 闭花木酮Cleistanone的二乙胺衍生物、制备方法及其用途
CN104447938B (zh) 闭花木酮的o-(哌嗪基)乙基衍生物、制备方法及其用途
CN104188984B (zh) 闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物在制备抗菌药物中的应用
EP2817008A2 (en) Glucose derivatives bound to arsenic for use in the treatment of tumour
CN102731442A (zh) 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途
CN100582101C (zh) 抗肿瘤剂
CN103864765A (zh) 含有五元杂环的苯并氮杂卓类衍生物、其制备方法和用途
CN102786458B (zh) 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN107445931A (zh) 土木香内酯衍生物，其药物组合物及其制备方法和用途
CN106366088A (zh) 小白菊内酯衍生物，其药物组合物及其制备方法和用途
CN103554116B (zh) 一种分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物及其制备方法
CN103351383A (zh) 5-氟尿嘧啶氮氧自由基抗肿瘤药物
CN1785985A (zh) 一种去甲斑蝥酸钠药物化合物及其制备方法与应用
CN106496035B (zh) 一种具有抗癌活性的五倍子酸酰化衍生物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: TIANJIN SUNTECH MEDICINE MARGIN TECHNOLOGY CO., LT

Free format text: FORMER NAME: ACCENDA TECH CO., LTD.

CP03 Change of name, title or address

Address after: 300384 Tianjin Huayuan Industrial Zone Orchid Road No. 5 B block 927

Patentee after: ACCENDATECH CO., LTD.

Patentee after: Nankai University

Address before: 300384 Tianjin city Alex Hua Tian Huayuan Industrial Zone Road, No. 2 Torch Hotel auxiliary building room 324

Patentee before: Accenda Tech Co., Ltd.

Patentee before: Nankai University